KR20140049028A - 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 바이사이클릭 방향족 카복스아미드 및 우레아 유도체 - Google Patents

바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 바이사이클릭 방향족 카복스아미드 및 우레아 유도체 Download PDF

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토마스 크리스토프
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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 바이사이클릭 방향족 카복스아미드 및 우레아 유도체, 이러한 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물 및 또한 통증 및 추가의 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 이들 화합물에 관한 것이다.

Description

바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 바이사이클릭 방향족 카복스아미드 및 우레아 유도체{SUBSTITUTED BICYCLIC AROMATIC CARBOXAMIDE AND UREA DERIVATIVES AS VANILLOID RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 바이사이클릭 방향족 카복스아미드 및 우레아 유도체, 이러한 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물 및 또한 통증 및 추가의 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 이들 화합물에 관한 것이다.
통증, 특히 신경병증성 통증의 치료는 의학에서 매우 중요하다. 효과적인 통증 치료가 세계적으로 요구되고 있다. 만성 및 비-만성 통증 상태의 환자에 중점을 두고 목표-지향된 치료를 위한 조치가 절실하게 요구되는데, 이러한 조치는 통증에 대해 성공적이고 만족스러운 환자를 위한 치료를 의미하는 것으로 이해되고, 이러한 요구는 또한 적용된 진통제 분야 또는 기본적인 통각에 관한 조사에서 최근에 나타난 많은 과학적 연구에서 문서화된다.
종종 캡사이신 수용체로 칭명되기도 하는 아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1)는 통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증의 치료에 대한 적합한 출발점이다. 이러한 수용체는 특히 바닐로이드, 예를 들면, 캡사이신, 열 및 양성자에 의해 자극되며, 통증 발생에서 중요한 역할을 한다. 또한, 이는 다수의 추가의 생리학적 및 병리생리학적 과정에 중요하고, 다수의 추가 장애들, 예를 들면, 편두통, 우울증, 신경퇴행성 질환, 인지 장애, 불안 상태, 간질, 기침, 설사, 가려움증, 염증, 심혈관계 장애, 섭식 장애, 의약품 의존성, 의약품 오용 및 요실금의 치료에 적합한 표적이다.
바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 자체에 대한 친화도(효력, 효능)와 관련하여 필적할만하거나 보다 우수한 특성을 갖는 추가의 화합물들이 요구된다.
따라서, 대사 안정성, 수성 매질에서의 용해도 또는 화합물의 침투성을 개선시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 인자들은 경구 생체이용률에 대한 유리한 효과를 가질 수 있거나, PK/PD(약동학적/약력학적) 프로파일을 변경시킬 수 있고; 이는, 예를 들면, 더 유리한 효과 기간을 유도할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 바람직하게는 종래 기술 화합물들에 비해 이점을 갖는 신규 화합물들을 제공하는 것이다. 당해 화합물들은 특히 약제학적 조성물, 바람직하게는 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물에서 약리학적 활성 성분으로서 적합해야 한다.
이러한 목적은 특허청구범위의 주제 및 본원에서 기술된 주제에 의해 달성된다.
놀랍게도, 하기 기재된 바와 같은 화학식 I의 치환된 화합물이 아형 1 바닐로이드 수용체(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 우수한 친화도를 나타내고, 따라서 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은, 임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 수화물 형태의 화학식 I의 치환된 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R0은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-10 지방족 잔기; C3-10 지환족 잔기 또는 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기[이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징되고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다]; 아릴 또는 헤테로아릴[이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징되고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다]이고;
X는 N 또는 CH이고;
R1은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 지방족 잔기; C3-6 지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기[이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]이고;
R2는 R0; O-R0; S-R0; NH2; N-H(R0) 또는 N(R0)2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3이고;
R3은 H이거나, C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고;
R4a는 H이거나, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 지방족 잔기, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-6 지환족 잔기, 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴이고;
Y는 O, S, 또는 N-CN, 바람직하게는 O이고;
Z는 N 또는 C-R4b이고,
단, T1이 C-R5이고, U1이 C-R6이고, V가 C-R7이고, U2가 CR8이고, T2가 CR9인 경우, Z는 N이고;
R4b는 H이거나, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 지방족 잔기이거나;
R4a 및 R4b는, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-6 지환족 잔기를 형성하고;
T1은 N 또는 C-R5이고,
U1은 N 또는 C-R6이고,
V는 N 또는 C-R7이고,
U2는 N 또는 C-R8이고,
T2는 N 또는 C-R9이고,
단, 변수 T1, U1, V, U2 및 T2 중 0, 1, 또는 2개, 바람직하게는 0 또는 1개는 동시에 질소원자이고,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-10-지환족 잔기, 바람직하게는 C3-6-지환족 잔기, 또는 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기, 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기[이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]를 형성하거나, 아릴 또는 헤테로아릴[이들은, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]을 형성하고;
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; NO2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NHR0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NHR0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2-R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 또는 S(=O)2-N(R0)2이고;
여기서, "지방족 그룹" 및 "지방족 잔기"는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 분지되거나 분지되지 않을 수 있고, 포화되거나 포화되지 않을 수 있고;
"지환족 잔기" 및 "헤테로지환족 잔기"는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 포화되거나 포화되지 않을 수 있고;
"지방족 그룹", "지방족 잔기", "지환족 잔기" 및 "헤테로지환족 잔기"에 관하여 "일치환 또는 다치환된"은, 각각의 경우, 서로 독립적으로, 상응하는 잔기 또는 그룹에 관하여, 하나 이상의 수소원자를 F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =N(OH); =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; CO-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NHR0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NHR0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2-R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 및 S(=O)2-N(R0)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 서로 독립적으로 치환함을 의미하고;
"아릴" 및 "헤테로아릴"에 관하여 "일치환 또는 다치환된"은, 상응하는 잔기에 관하여, 각각의 경우, 서로 독립적으로, 하나 이상의 수소원자를 F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; CO-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NHR0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 및 S(=O)2-N(R0)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 서로 독립적으로 치환함을 의미한다.
용어 "단일 입체이성체"는 본 발명의 의미에서 개별 에난티오머 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 용어 "입체이성체들의 혼합물"은 본 발명의 의미에서 라세미체 및 임의의 혼합비의 에난티오머들 및/또는 부분입체이성질체들의 혼합물들을 포함한다.
용어 "생리학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 의미에서 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물의 염 및 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기의 염을 포함한다.
용어 "C1-10 지방족 잔기", "C1-8 지방족 잔기" 및 "C1-4 지방족 잔기"는 본 발명의 의미에서 분지되거나 분지되지 않을 수 있고, 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 각각 1 내지 10개, 또는 1 내지 8개, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는, 비환식의 포화되거나 포화되지 않은 지방족 탄화수소 잔기, 즉, 각각 C1-10 알카닐 (C1-10 알킬), C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐 뿐만 아니라 C1-8 알카닐 (C1-8 알킬), C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐 뿐만 아니라 C1-4 알카닐 (C1-4 알킬), C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐을 포함한다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합(C=C-결합)을 포함하고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합(C≡C-결합)을 포함한다. 바람직하게는, 지방족 잔기는 알카닐(알킬) 및 알케닐 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 알카닐(알킬) 잔기이다. 바람직한 C1-10 알카닐 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C1-8 알카닐 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C1-4 알카닐 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-10 알케닐 잔기는 에테닐(비닐), 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-8 알케닐 잔기는 에테닐(비닐), 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-4 알케닐 잔기는 에테닐(비닐), 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3) 및 부테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-10 알키닐 잔기는 에티닐, 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-8 알키닐 잔기는 에티닐, 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 및 옥티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-4 알키닐 잔기는 에티닐, 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3) 및 부티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "C3-6 지환족 잔기" 및 "C3-10 지환족 잔기"는 본 발명의 목적을 위해 각각 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자 및 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 함유하는 사이클릭 지방족 탄화수소를 의미하고, 여기서, 탄화수소는, 각각의 경우, 포화되거나 포화되지 않고(방향족이 아니고), 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 지환족 잔기는 지환족 잔기의 임의의 목적하는 가능한 환 원을 통해 각각 상위 일반 구조식에 결합될 수 있다. 지환족 잔기는 또한 추가의 포화된, (부분적으로) 포화되지 않은 (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템과 축합될 수 있고, 즉, 각각 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기(이들은 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)와 축합될 수 있다. C3-10 지환족 잔기는 추가로, 예를 들면, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 바이사이클로[2.2.2]옥틸의 경우처럼, 단독으로 또는 다중으로 브릿징될 수 있다. 바람직한 C3-10 지환족 잔기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 아다만틸,
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, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C3-6 지환족 잔기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 C3-10 지환족 및 C3-6 지환족 잔기는 C5-6 지환족 잔기, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐이다.
용어 "3 내지 6원 헤테로지환족 잔기" 및 "3 내지 10원 헤테로지환족 잔기"는 본 발명의 목적을 위해 각각 3 내지 6, 즉, 3, 4, 5 또는 6개의 환 원 및 3 내지 10, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 환 원을 갖는 포화되거나 포화되지 않은(방향족이 아닌) 헤테로지환족 잔기를 의미하고, 여기서, 각각의 경우, 적어도 하나, 경우에 따라, 또한 2 또는 3개의 탄소원자가 O, S, S(=O)2, N, NH 및 N(C1-8 알킬), 예를 들면, N(CH3)로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되고, 바람직하게는 O, S, N, NH 및 N(C1-8 알킬), 예를 들면, N(CH3)으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되고, 상기 환 원들은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 헤테로지환족 잔기는, 달리 지시되지 않는 한, 헤테로지환족 잔기의 임의의 목적하는 가능한 환 원을 통해 상위 일반 구조식에 결합될 수 있다. 헤테로지환족 잔기는 또한 추가의 포화된, (부분적으로) 포화되지 않은 (헤테로)지환족 또는 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템과 축합될 수 있고, 즉, 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기(이들은 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)와 축합될 수 있다. 바람직한 헤테로지환족 잔기는 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 디아제파닐, 디티올라닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디옥세파닐, 디하이드로인데닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로인돌리닐, 디하이드로이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 옥사제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피리도인돌릴, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로카볼리닐, 테트라하이드로이속사졸롤릴, 테트라하이드로피리디닐, 티아졸리디닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "아릴"은 본 발명의 목적을 위해 6 내지 14, 즉, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 환 원, 바람직하게는 6 내지 10, 즉, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 환 원을 갖는 방향족 탄화수소를 의미하고, 이는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 각각의 아릴 잔기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 아릴 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 아릴의 임의의 목적하는 가능한 위치에 존재할 수 있다. 아릴은 아릴 잔기의 임의의 목적하는 가능한 환 원을 통해 상위 일반 구조식에 결합될 수 있다. 아릴 잔기는 또한 추가의 포화된, (부분적으로) 포화되지 않은 (헤테로)지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템과 축합될 수 있고, 즉, 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기(이들은 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)와 축합될 수 있다. 축합된 아릴 잔기의 예는 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥사닐이다. 바람직하게는, 아릴은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 플루오레닐 및 안트라세닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 특히 바람직한 아릴은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 본 발명의 목적을 위해 적어도 1개, 경우에 따라, 또한 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 사이클릭 방향족 잔기를 나타내고, 여기서, 헤테로원자는 각각 서로 독립적으로 그룹 S, N 및 O로부터 선택되고, 헤테로아릴 잔기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고; 헤테로아릴 상의 치환의 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 헤테로아릴의 임의의 목적하는 가능한 위치에 존재할 수 있다. 상위 일반 구조식에 대한 결합은, 달리 지시되지 않는 한, 헤테로아릴 잔기의 임의의 목적하는 가능한 환 원을 통해 수행될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 14개 이하의 환 원을 갖는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있고, 여기서, 환 시스템은 추가의 포화된, (부분적으로) 포화되지 않은 (헤테로)지환족 또는 방향족 또는 헤테로방향족 환과 함께, 즉, 지환족, 헤테로지환족, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기(이들은 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)와 함께 형성될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 경우, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴복살리닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 푸릴(푸라닐), 이미다졸릴, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸리닐, 페나지닐, 티에닐(티오페닐), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족 잔기로서의 잔기와 관련하여 용어 "C1-4 지방족 그룹을 통해 또는 C1-8 지방족 그룹을 통해 브릿징된"은 본 발명의 목적을 위해 이들 잔기가 상기 정의된 의미를 갖고, 각각의 이들 잔기가 각각 C1-4 지방족 그룹을 통해 또는 C1-8 지방족 그룹을 통해 각각의 상위 일반 구조식에 결합된다는 것을 의미한다. C1-4 지방족 그룹 및 C1-8-지방족 그룹은 모든 경우에 분지되거나 분지되지 않고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. C1-4 지방족 그룹은 모든 경우에 또한 포화되거나 포화되지 않을 수 있고, 즉, C1-4 알킬렌 그룹, C2-4 알케닐렌 그룹 또는 C2-4 알키닐렌 그룹일 수 있다. C1-8-지방족 그룹에 동일하게 적용되고, 즉, C1-8-지방족 그룹은 모든 경우에 또한 포화되거나 포화되지 않을 수 있고, 즉, C1-8 알킬렌 그룹, C2-8 알케닐렌 그룹 또는 C2-8 알키닐렌 그룹일 수 있다. 바람직하게는, C1-4-지방족 그룹은 C1-4 알킬렌 그룹 또는 C2-4 알케닐렌 그룹, 더욱 바람직하게는 C1-4 알킬렌 그룹이다. 바람직하게는, C1-8-지방족 그룹은 C1-8 알킬렌 그룹 또는 C2-8 알케닐렌 그룹, 더욱 바람직하게는 C1-8 알킬렌 그룹이다. 바람직한 C1-4 알킬렌 그룹은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-4 알케닐렌 그룹은 -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)- 및 -C(CH2CH3)=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-4 알키닐렌 그룹은 -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2- 및 -C≡C-C≡C-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C1-8 알킬렌 그룹은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2- 및 -CH2-(CH2)4-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-8 알케닐렌 그룹은 -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- 및 -CH=CH2-CH-CH=CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 C2-8 알키닐렌 그룹은 -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -C≡C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-CH2- 및 -C≡C-CH2-C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "지방족 잔기", "지방족 그룹", "지환족 잔기" 및 "헤테로지환족 잔기"와 관련하여, 용어 "일치환 또는 다치환된"은 본 발명의 의미에서, 상응하는 잔기 또는 그룹과 관련하여, 하나 이상의 수소원자를 F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =N(OH); =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; CO-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NHR0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NHR0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2-R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 및 S(=O)2-N(R0)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 서로 독립적으로 단일 치환 또는 다중 치환, 예를 들면, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환함을 의미한다. 다치환된 잔기 및 그룹과 관련하여 용어 "다치환된"은 상이하거나 동일한 원자 상에서 이들 잔기 및 그룹의 다치환됨을 포함하고, 예를 들면, CF3, CH2CF3 또는 1,1-디플루오로사이클로헥실의 경우처럼 동일 탄소원자 상에서 삼치환됨, 또는 CH(OH)-CH=CH-CHCl2 또는 1-클로로-3-플루오로사이클로헥실의 경우처럼 여러 지점에서 삼치환됨을 포함한다. 치환체는, 경우에 따라, 또한 부분적으로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 다중 치환은 동일한 치환체 또는 상이한 치환체를 사용하여 수행될 수 있다.
"지방족 잔기" 및 "지방족 그룹"의 바람직한 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; =NH; R0; (C1-8 알킬렌)-OH; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; O-(C1-8 알킬렌)-OH; O-(C1-8 알킬렌)-O-C1-8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-S(=O)2-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H) 및 S(=O)2-N(R0 또는 H)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"지방족 잔기" 및 "지방족 그룹"의 특히 바람직한 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; C1-8 지방족 잔기; 아릴; 헤테로아릴; C3-6 지환족 잔기; 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기; C1-4 지방족 그룹을 통해 브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3-6 지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족; CHO; C(=O)-C1-8 지방족 잔기; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8 지방족 잔기; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; C(=O)-NH2; C(=O)NH-C1-8 지방족 잔기; C(=O)N(C1-8 지방족 잔기)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8 지방족 잔기)(아릴); C(=O)N(C1-8 지방족 잔기)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1-8 지방족 잔기; OCF3; O-(C1-8 지방족 잔기)-OH; O-(C1-8 지방족 그룹)-O-C1-8 지방족 잔기; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)-C1-8 지방족 잔기; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1-8 지방족 잔기; NH-(C1-8 지방족 그룹)-OH; N(C1-8 지방족 잔기)[(C1-8 지방족 그룹)-OH]; N(C1-8 지방족 잔기)2; NH-C(=O)-C1-8 지방족 잔기; NH-S(=O)2-C1-8 지방족 잔기; N(C1-8 지방족 잔기)[S(=O)2-C1-8 지방족 잔기]; NH-S(=O)2-NH2; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8 지방족 잔기; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2-C1-8 지방족 잔기; S(=O)2 아릴; S(=O)2 헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8 지방족 잔기; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8 지방족 잔기; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"지방족 잔기" 및 "지방족 그룹"의 가장 바람직한 치환체는 F; Cl; Br; I; CF3; C(=O)-NH2; C(=O)NH-C1-8 지방족 잔기; C(=O)N(C1-8 지방족 잔기)2; OH; O-C1-8 지방족 잔기; O-(C1-8 지방족 잔기)-OH; O-(C1-8 지방족 그룹)-O-C1-8 지방족 잔기; NH2; NH-C1-8 지방족 잔기; N(C1-8 지방족 잔기)2; NH-(C1-8 지방족 그룹)-OH; N(C1-8 지방족 잔기)[(C1-8 지방족 그룹)-OH]; NH-C(=O)-C1-8 지방족 잔기; NH-S(=O)2-C1-8 지방족 잔기; N(C1-8 지방족 잔기)[S(=O)2-C1-8 지방족 잔기]; NH-S(=O)2-NH2; SH; S-C1-8 지방족 잔기; S(=O)2-C1-8 지방족 잔기; 및 S(=O)2-NH-C1-8 지방족 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"지환족 잔기" 및 "헤테로지환족 잔기"의 바람직한 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; =NH; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; O-(C1-8 알킬)-OH; O-(C1-8 알킬)-O-C1-8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-S(=O)2-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H) 및 S(=O)2-N(R0 또는 H)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"지환족 잔기" 및 "헤테로지환족 잔기"의 특히 바람직한 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; C1-8 지방족 잔기; 아릴; 헤테로아릴; C3-6 지환족 잔기; 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기; C1-4 지방족 그룹을 통해 브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3-6 지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족; CHO; C(=O)-C1-8 지방족 잔기; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8 지방족 잔기; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1-8 지방족 잔기; C(=O)N(C1-8 지방족 잔기)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8 지방족 잔기)(아릴); C(=O)N(C1-8 지방족 잔기)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1-8 지방족 잔기; OCF3; O-(C1-8 지방족 그룹)-OH; O-(C1-8 지방족 그룹)-O-C1-8 지방족 잔기; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)-C1-8 지방족 잔기; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1-8 지방족 잔기; N(C1-8 지방족 잔기)2; NH-C(=O)-C1-8 지방족 잔기; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8 지방족 잔기; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2-C1-8 지방족 잔기; S(=O)2 아릴; S(=O)2 헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8 지방족 잔기; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8 지방족 잔기; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여, 용어 "일치환 또는 다치환된"은 본 발명의 의미에서, 상응하는 잔기 또는 그룹과 관련하여, 하나 이상의 수소원자를 F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; CO-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NHR0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 및 S(=O)2-N(R0)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 서로 독립적으로 단일 치환 또는 다중 치환, 예를 들면, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환함을 의미한다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"의 바람직한 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; O-(C1-8 알킬)-O-C1-8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-S(=O)2-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H) 및 S(=O)2-N(R0 또는 H)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"의 특히 바람직한 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C1-8 지방족 잔기; 아릴; 헤테로아릴; C3-6 지환족 잔기; 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기; C1-4 지방족 그룹을 통해 브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3-6 지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족; CHO; C(=O)-C1-8 지방족 잔기; C(=O)아릴; C(=O)헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8 지방족 잔기; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1-8 지방족 잔기; C(=O)N(C1-8 지방족 잔기)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8 지방족 잔기)(아릴); C(=O)N(C1-8 지방족 잔기)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1-8 지방족 잔기; OCF3; O-(C1-8 지방족 그룹)-OH; O-(C1-8 지방족 그룹)-O-C1-8 지방족 잔기; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)-C1-8 지방족 잔기; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1-8 지방족 잔기; N(C1-8 지방족 잔기)2; NH-C(=O)-C1-8 지방족 잔기; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8 지방족 잔기; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2-C1-8 지방족 잔기; S(=O)2 아릴; S(=O)2 헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8 지방족 잔기; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8 지방족 잔기; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 화합물은 치환체, 예를 들면, R1, R2 및 R3(1세대 치환체)으로 정의되고, 이들은 부분적으로, 경우에 따라, 자체 치환된다(2세대 치환체). 정의에 따라서, 상기 치환체의 치환체들은 부분적으로 재치환될 수 있다(3세대 치환). 예를 들면, R1 = C1-4 지방족 잔기(1세대 치환체)이면, C1-4 지방족 잔기는 부분적으로, 예를 들면, NH-C1-4 지방족 잔기(2세대 치환체)로 치환될 수 있다. 이는 작용 그룹 R1= (C1-4 지방족 잔기-NH-C1-4 지방족 잔기)를 생성한다. 이어서, NH-C1-4 지방족 잔기는 부분적으로, 예를 들면, Cl(3세대 치환체)로 재치환될 수 있다. 전체적으로, 이는 작용 그룹 R1 = C1-4 지방족 잔기-NH-C1-4 지방족 잔기를 생성하고, 여기서, NH-C1-4 지방족 잔기의 C1-4 지방족 잔기는 Cl로 치환된다.
그러나, 바람직한 양태에서, 3세대 치환체는 재치환되지 않을 수 있다. 즉, 4세대 치환체가 존재하지 않는다.
또다른 바람직한 양태에서, 2세대 치환체는 재치환되지 않을 수 있다. 즉, 임의의 3세대 치환체가 존재하지 않는다. 다시 말해, 이 양태에서, 화학식 I의 경우에, 예를 들어, 작용 그룹 R1 내지 R9는 각각, 경우에 따라, 치환될 수 있지만, 각각의 치환체는 부분적으로 재치환되지 않을 수 있다.
몇몇 경우에, 본 발명에 따르는 화합물은, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기(이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)이거나 이러한 잔기를 포함하는 치환체로 정의되거나, 환 원 또는 환 원들로서 이들을 연결하는 탄소원자(들) 또는 헤테로원자(들)와 함께 환, 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴(이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)을 형성하는 치환체로 정의된다. 이러한 방식으로 형성된 이들 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 및 (헤테로)방향족 환 시스템 모두는 경우에 따라, 지환족, 바람직하게는 C3-6 지환족 잔기, 또는 헤테로지환족 잔기, 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기로, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로, 예를 들면, C3-6 지환족 잔기, 예를 들면, 사이클로펜틸, 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기, 예를 들면, 모르폴리닐, 또는 아릴, 예를 들면, 페닐, 또는 헤테로아릴, 예를 들면, 피리딜로 축합될 수 있고, 여기서, 이러한 방식으로 축합된 지환족 또는 헤테로지환족 잔기, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 부분적으로 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다.
몇몇 경우에, 본 발명에 따르는 화합물은 각각 지환족 잔기 또는 헤테로지환족 잔기(이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)이거나 이들을 포함하는 치환체로 정의되거나, 환 원 또는 환 원들로서 이들을 연결하는 탄소원자(들) 또는 헤테로원자(들)와 함께 환, 예를 들면, 지환족 또는 헤테로지환족 환 시스템을 형성하는 치환체로 정의된다. 이러한 방식으로 형성된 이들 지환족 또는 헤테로지환족 환 시스템 및 (헤테로)지환족 환 시스템은 모두, 경우에 따라, 바람직하게는 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴로, 또는 지환족 잔기, 바람직하게는 C3-6 지환족 잔기, 또는 헤테로지환족 잔기, 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기로, 예를 들면, 페닐과 같은 아릴 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴, 또는 사이클로헥실과 같은 지환족 잔기, 또는 모르폴리닐과 같은 헤테로지환족 잔기로 축합될 수 있고, 여기서, 이러한 방식으로 축합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 또는 지환족 또는 헤테로지환족 잔기는 부분적으로 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 화학식에 사용된 기호
Figure pct00003
는 상응하는 잔기의 상위 일반 구조식으로의 결합을 나타낸다.
잔기가 한 분자 내에서 다중 발생하면, 이 잔기는 여러 치환체에 대해 각각 상이한 의미를 가질 수 있고: 예를 들면, R1 및 R2가 모두 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기이면, 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기는, 예를 들면, R1의 경우에는 모르폴리닐을 나타낼 수 있고, R2의 경우에는 피페라지닐을 나타낼 수 있다.
잔기, 예를 들면, 잔기 R0가 한 분자 내에서 다중 발생하면, 이 잔기는 다양한 치환체에 대해 각각 상이한 의미를 가질 수 있다.
잔기 내의 용어 "(R0 또는 H)"는 R0 및 H가 임의의 가능한 조합으로 이 잔기 내에서 발생할 수 있음을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 잔기 "N(R0 또는 H)2"는 "NH2", "NHR0" 및 "N(R0)2"를 나타낼 수 있다. "N(R0)2"의 경우처럼, R0이 한 잔기 내에서 다중 발생하면, R0은 각각 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고: "N(R0)2"의 당해 예에서, R0은, 예를 들면, 아릴을 두번 나타내어 작용 그룹 "N(아릴)2"를 생성할 수 있거나, R0은 아릴을 한번, C1-10 지방족 잔기를 한번 나타내어 작용 그룹 "N(아릴)(C1-10 지방족 잔기)"를 생성할 수 있다.
용어 "생리학적으로 적합한 산에 의해 형성된 염" 또는 "생리학적으로 허용되는 산의 염"은 본 발명의 의미에서 각각의 활성 성분과 - 특히 사람 및/또는 기타 포유동물에게 사용될 경우, 생리학적으로 적합한 무기 또는 유기산과의 염을 의미한다. 생리학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 당산, 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2, 3 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신, 히푸르산, 인산, 아스파르트산이다. 시트르산 및 염산이 특히 바람직하다.
용어 "생리학적으로 적합한 염기에 의해 형성된 염" 또는 "생리학적으로 허용되는 염기의 염"은 본 발명의 의미에서 - 예를 들면, 적합한 작용 그룹의 탈양성화시에 음이온으로서의 - 본 발명에 따르는 각각의 화합물과, - 하나 이상의 양이온 또는 염기와의 - 바람직하게는 - 특히 사람 및/또는 기타 포유동물에게 사용될 경우 생리학적으로 허용되는 - 하나 이상의 무기 양이온과의 염을 의미한다. 알칼리 및 알칼리 토금속의 염, 특히 (일-) 또는 (이)나트륨, (일-) 또는 (이)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또한 암모늄 염[NHxR4-x]+(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 지방족 잔기이다)이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-a의 화합물을 갖는다:
[화학식 I-a]
Figure pct00004
R1 내지 R3, R4a, R8, R9, X, n, Y, V, T1, U1 및 Z는 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 바람직한 양태와 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖는다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은,
R1 내지 R3, R4a, X, n, Y, T1, U1, V, U2, T2 및 Z는 상기 정의된 의미를 갖고,
단, T1이 C-R5이고, U1이 C-R6이고, V가 C-R7이고, U2가 CR8이고, T2가 CR9인 경우,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기, 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기[이들은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]를 형성하거나, 헤테로아릴[이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]을 형성하고,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로 상기 정의된 의미 중 하나를 갖는, 화학식 I을 갖는다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은,
R1 내지 R3, R4a, X, n, Y, T1, U1, V, U2, T2 및 Z는 상기 정의된 의미를 갖고,
단, R2가 O-R0, S-R0, NH(R0) 또는 N(R0)2이고 R0이 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기 또는 헤테로아릴인 경우, 상기 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기 또는 상기 헤테로아릴은 이들 잔사 각각의 환원으로서 탄소원자를 통해 O-R0, S-R0, NH(R0) 및 N(R0)2 각각의 산소, 황 또는 질소 원자에 결합되는, 화학식 I을 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 화학식 I-b, I-c, I-d 및/또는 I-e를 갖는다:
[화학식 I-b]
Figure pct00005
[화학식 I-c]
Figure pct00006
[화학식 I-d]
Figure pct00007
[화학식 I-e]
Figure pct00008
상기 화학식 I-b 내지 I-e에서, 특정한 라디칼, 변수 및 지수는 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 바람직한 양태와 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖는다.
화학식 Ib의 화합물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 화학식 I-f, I-g, I-h 및/또는 I-i를 갖는다:
[화학식 I-f]
Figure pct00009
[화학식 I-g]
Figure pct00010
[화학식 I-h]
Figure pct00011
[화학식 I-i]
Figure pct00012
상기 화학식 I-f 내지 I-i에서, 특정한 라디칼, 변수 및 지수는 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 바람직한 양태와 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태는 화학식 I-j, I-k, I-l 및/또는 I-m을 갖는다:
[화학식 I-j]
Figure pct00013
[화학식 I-k]
Figure pct00014
[화학식 I-l]
Figure pct00015
[화학식 I-m]
Figure pct00016
상기 화학식 I-j 내지 I-m에서, 특정한 라디칼, 변수 및 지수는 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 바람직한 양태와 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서,
R1 내지 R3, R4a, X, n, Y, T1, U1, V, U2, T2 및 Z는 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 바람직한 양태와 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖고,
단, 변수 T1, U1, V, U2 및 T2 중 0, 1, 또는 2개, 바람직하게는 0 또는 1개는 동시에 질소 원자이고,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께,
C3-10-지환족 잔기, 바람직하게는 C3-6-지환족 잔기[이들은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]를 형성하거나,
3 내지 10원 헤테로지환족 잔기, 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기[이들은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]를 형성하거나,
아릴[이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]형성하거나;
헤테로아릴[이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]형성하고;
단,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 디하이드로피라졸릴 및/또는 피라졸릴을 형성할 수 없고, 즉, 디하이드로피라졸릴을 형성할 수 없거나, 피라졸릴을 형성할 수 없거나, 디하이드로피라졸릴 및 피라졸릴 둘 다를 형성할 수 있고,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; NO2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NHR0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NHR0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2-R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 또는 S(=O)2-N(R0)2이거나, 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 바람직한 양태와 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖는다.
본 발명의 측면에서, 용어 "단, R5와 R6은 함께 또는 R6과 R7은 함께 또는 R7과 R8은 함께 또는 R8과 R9는 함께, 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 디하이드로피라졸릴 및/또는 피라졸릴을 형성할 수 없음"은, 바람직하게는 치환체들의 쌍, R5 및 R6이 함께 또는 R6 및 R7이 함께 또는 R7 및 R8이 함께 또는 R8 및 R9가 함께, 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 디하이드로피라졸릴 및/또는 피라졸릴 모이어티(moiety)를 형성할 수 없음을 의미하고,
예를 들면, 화학식 I 내의 부분 구조
Figure pct00017
가 특히 부분 구조
Figure pct00018
, 예를 들면, 부분 구조
Figure pct00019
을 나타낼 수 없음을 의미한다.
본 발명의 또다른 특히 바람직한 양태에서,
R1 내지 R3, R4a, X, n, Y, T1, U1, V, U2, T2 및 Z는 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 바람직한 양태와 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖고,
단, 변수 T1, U1, V, U2 및 T2 중 0, 1, 또는 2개, 바람직하게는 0 또는 1개는 동시에 질소 원자이고,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께,
C3-10-지환족 잔기, 바람직하게는 C3-6-지환족 잔기[이들은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]를 형성하거나,
3 내지 10원 헤테로지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기[상기 잔기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 상기 잔기는 보다 바람직하게는 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 디아제파닐, 디티올라닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디옥세파닐, 디하이드로인데닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로인돌리닐, 디하이드로이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 옥사제파닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피리도인돌릴, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로카볼리닐, 테트라하이드로이속사졸롤릴, 테트라하이드로피리디닐, 티아졸리디닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹(이들 그룹은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)으로부터 선택되고, 상기 잔기는 보다 더 바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디하이드로푸라닐, 디옥사닐 및 디옥솔라닐로 이루어진 그룹(이들 그룹은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)으로부터 선택된다]를 형성하거나;
아릴[이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다]을 형성하거나;
헤테로아릴[상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 푸릴 (푸라닐), 이미다졸릴, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사조일, 이소티아졸릴, 인돌릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸리닐, 페나지닐, 티에닐(티오페닐), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아지닐로 이루어진 그룹(상기 그룹은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴은 보다 바람직하게는 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사조일, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 푸리닐, 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹(상기 그룹은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]을 형성하고,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; NO2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NHR0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NHR0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2-R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 또는 S(=O)2-N(R0)2이거나, 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 바람직한 양태와 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태에서, X는 N이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 양태에서, X는 CH이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 양태에서,
R1은 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
R1은 C3-6 지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, OCF3, C(=O)-OH 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
바람직하게는,
R1은 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R1은 C3-6 지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, OCF3 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
보다 바람직하게는
R1은 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R1은 C3-6 지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
보다 더 바람직하게는,
R1은 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R1은 C3-6 지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않는다.
더욱 보다 바람직하게는,
R1은 CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직하게는,
R1은 3급-부틸, CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 3급-부틸, CF3 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 3급-부틸 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또한 또다른 바람직한 양태에서,
R2는 C1-10 지방족 잔기, O-C1-10 지방족 잔기, S-C1-10 지방족 잔기, NH-C1-10 지방족 잔기, N(C1-10 지방족 잔기)2이고, 여기서, 각각의 경우 서로 독립적으로, 상기 C1-10 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고; 여기서, 상기한 잔기 각각은, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징될 수 있고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
R2는 C3-10 지환족 잔기, O-C3-10 지환족 잔기, O-(C1-8 지방족 그룹)-C3-10 지환족 잔기, S-C3-10 지환족 잔기, S-(C1-8 지방족 그룹)-C3-10 지환족 잔기, NH-C3-10 지환족 잔기, NH-(C1-8 지방족 그룹)-C3-10 지환족 잔기, N(C1-10 지방족 잔기)(C3-10 지환족 잔기), 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기, O-(3 내지 10원 헤테로지환족 잔기), O-(C1-8 지방족 그룹)-(3 내지 10원 헤테로지환족 잔기), S-(3 내지 10원 헤테로지환족 잔기), S-(C1-8 지방족 그룹)-(3 내지 10원 헤테로지환족 잔기), NH-(3 내지 10원 헤테로지환족 잔기), NH-(C1-8 지방족 그룹)-(3 내지 10원 헤테로지환족 잔기), N(C1-10 지방족 잔기)(3 내지 10원 헤테로지환족 잔기)이고, 여기서, 각각의 경우 서로 독립적으로, 상기 C1-10 지방족 잔기, 상기 C1-8 지방족 그룹, 상기 C3-10 지환족 잔기 및 상기 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기는 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고; 여기서, 상기한 잔기 각각은, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징될 수 있고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
R2는 아릴, O-아릴, O-(C1-8 지방족 그룹)-아릴, S-아릴, S-(C1-8 지방족 그룹)-아릴, NH-아릴, NH-(C1-8 지방족 그룹)-아릴, N(C1-10 지방족 잔기)(아릴), 헤테로아릴, O-헤테로아릴, O-(C1-8 지방족 그룹)-헤테로아릴, S-(헤테로아릴), S-(C1-8 지방족 그룹)-(헤테로아릴), NH-(헤테로아릴), NH-(C1-8 지방족 그룹)-(헤테로아릴), N(C1-10 지방족 잔기)(헤테로아릴)이고, 여기서, 각각의 경우 서로 독립적으로, C1-10 지방족 잔기, C1-8 지방족 그룹, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고; 여기서, 상기한 잔기 각각은, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징될 수 있고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,
R2는 화학식 T1인 하위구조이다:
[화학식 T1]
Figure pct00020
상기 화학식 T1에서,
E는 O, S, 또는 NR11이고,
R11은 H이거나, C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, NH2, NH-C1-4 알킬 및 N(C1-4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고;
o는 0 또는 1이고;
R10a 및 R10b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I이거나; C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, NH2, NH-C1-4 알킬 및 N(C1-4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이고;
G는 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나;
G는 C3-10 지환족 잔기 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로-지방족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나;
G는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 양태에서, 잔기
R2는 화학식 T1인 하위구조이고, o는 0이다.
바람직하게는, 잔기
R2는 화학식 T1인 하위구조이고, 여기서,
E는 O, S, 또는 NR11이고,
R11은 H이거나; 치환되지 않은 C1-4 지방족 잔기이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
o는 0 또는 1이고;
R10a 및 R10b는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I이거나; 치환되지 않은 C1-4 지방족 잔기이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이고;
G는 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나;
G는 C3-10 지환족 잔기 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로-지방족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나;
G는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, SH, S-C1-4 알킬, C1-4 알킬, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
보다 바람직하게는, 잔기
R2는 화학식 T1인 하위구조이고, 여기서,
E는 O, S, 또는 NR11, 바람직하게는 O 또는 S이고,
R11은 H이거나, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
o는 0 또는 1이고;
R10a 및 R10b는 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이고;
G는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 알킬, 및 O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나;
G는 C3-6 지환족 잔기이고, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; G는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기이고, 바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
G는 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
보다 더 바람직하게는, 잔기
R2는 화학식 T1인 하위구조이고, 여기서,
E는 O, S, 또는 NR11, 바람직하게는 O 또는 S이고,
R11은 H이거나, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
o는 0 또는 1이고;
R10a 및 R10b는 서로 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이고;
G는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나;
G는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, G는 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
G는 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
더욱 보다 바람직하게는, 잔기
R2는 화학식 T1인 하위구조이고, 여기서,
E는 O 또는 S이고,
o는 0 또는 1이고;
R10a 및 R10b는 서로 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 H이고;
m은 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이고;
G는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나;
G는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
G는 페닐 또는 피리딜이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬) 및 N(C1-4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
가장 바람직하게는,
R2는, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, O-CH3, CH3, CH(CH3)2, N(CH3)2, 3급-부틸 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐; 바람직하게는, 각각 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, O-CH3, CH3, CH(CH3)2, N(CH3)2, 3급-부틸 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 일치환 또는 이치환된 페닐; 보다 바람직하게는, F, Cl, CH3, OCH3, CH(CH3)2 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 메타 위치에서 일치환된 페닐이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 1 또는 2, 가장 특히 바람직하게는 1이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 양태에서, Y는 O 또는 S, 바람직하게는 O이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또한 또다른 바람직한 양태에서,
R3은 H이거나, C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
바람직하게는,
R3은 H이거나, C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
보다 바람직하게는,
R3은 H이거나, 치환되지 않은 C1-4 지방족 잔기이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으부터 선택된다.
특히,
R3은 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸이고, 보다 바람직하게는 H이다.
R4a가 H 또는 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
R4a가 C3-6 지환족 잔기이고, 상기 C3-6 지환족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
R4a가 아릴이고, 상기 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, S(=O)2OH 및 NH-S(=O)2-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
R4b가 H 또는 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
R4a 및 R4b가, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-6 지환족 잔기를 형성하고, 상기 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, S(=O)2OH, 벤질, 페닐, 피리딜 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 양태가 또한 바람직하다.
바람직하게는, R4a는 H 또는 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R4a는 C3-6 지환족 잔기이고, 상기 C3-6 지환족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R4a는 아릴이고, 상기 아릴은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, S(=O)2OH 및 NH-S(=O)2-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
R4b는 H 또는 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R4a 및 R4b는, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-6 지환족 잔기를 형성하고, 상기 C3-6 지환족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C(=O)-OH, C1-4 알킬, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3 및 S(=O)2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
더욱 바람직하게는, R4a는 H 또는 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R4a는 C3-6 지환족 잔기이고, 상기 C3-6 지환족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R4a는 아릴, 바람직하게는 페닐이고, 이들은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, S(=O)2OH 및 NH-S(=O)2-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
R4b는 H 또는 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R4a 및 R4b는, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-6 지환족 잔기를 형성하고, 상기 C3-6 지환족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
더욱 더 바람직하게는,
R4a는 H, 또는 치환되지 않은 C1-4 지방족 잔기이고, 바람직하게는 H이거나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R4a는 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환되지 않은 C3-6 지환족 잔기이거나,
R4a는 페닐이고, 상기 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, C(=O)-OH, CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, S(=O)2OH 및 NH-S(=O)2-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
R4b는 H 또는 C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R4a 및 R4b는, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 C3-6 지환족 잔기를 형성하고, 이들은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다.
더욱 더 바람직하게는, R4a는 H; 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, OH, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), C1-4 알킬 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
R4b는 H, 메틸 또는 에틸이거나,
R4a 및 R4b는, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다.
R4a가 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R4b가 H, 메틸 또는 에틸이거나,
R4a 및 R4b가, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R4a가 H, 메틸 또는 에틸이고,
R4b가 H, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 H 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 H이거나,
R4a 및 R4b가, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 환을 형성하는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 더욱 더 특히 바람직하다.
R4a가 H, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 H 또는 메틸이고,
R4b가 H, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 H 또는 메틸인, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또한 또다른 바람직한 양태에서,
Z는 N이고, R4a는 H이거나;
Z는 CR4b이고, R4a 및 R4b는 각각 H이거나;
Z는 CR4b이고, R4a는 메틸이고, R4b는 H이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태에서,
T1은 N 또는 C-R5이고,
U1은 N 또는 C-R6이고,
V는 N 또는 C-R7이고,
U2는 C-R8이고,
T2는 C-R9이고,
단, 변수 T1, U1 및 V 중 0, 1, 또는 2개, 바람직하게는 0 또는 1개는 동시에 질소 원자이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 양태에서, 화학식 T2
Figure pct00021
인 하위구조는 화학식 T2-a, T2-b, T2-c, T2-d, T2-e, T2-f, T2-g, T2-h 및 T2-i인 하위구조들 중 하나 이상을 나타낸다:
[화학식 T2-a]
Figure pct00022
[화학식 T2-b]
Figure pct00023
[화학식 T2-c]
Figure pct00024
[화학식 T2-d]
Figure pct00025
[화학식 T2-e]
Figure pct00026
[화학식 T2-f]
Figure pct00027
[화학식 T2-g]
Figure pct00028
[화학식 T2-h]
Figure pct00029
[화학식 T2-i]
Figure pct00030
상기 화학식 T2-a 내지 T2-i에서, R5, R6, R7, R8 및 R9는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 상기 정의된 의미 중 하나이거나, 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 바람직한 양태와 관련하여 본원에서 기술된 의미를 갖는다.
특히 바람직한 화학식 T2인 하위구조는 화학식 T2-a, T2-b, T2-c 및 T2-i이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태에서,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
한쌍으로(in pairs) 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-10-지환족 잔기, 바람직하게는 C3-6-지환족 잔기, 또는 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기, 바람직하게는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기를 형성하고, 이들 잔기는, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬렌-OH, CF3, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, =O, OCF3, OH, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, SO2-C1-4 알킬, NH2, =NH, =N(OH), NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬렌-OH, CF3, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OCF3, OH, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 중 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, NO2, OH, OCF3, OCF2H, OCFH2, OCF2Cl, OCFCl2, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, C(=O)-H, C(=O)-OH, C(=O)-NH2, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, SH, SCF3, SCF2H, SCFH2, SCF2Cl, SCFCl2, S(=O)2-OH, S(=O)2-NH2, S-C1-4 알킬, SO2-C1-4 알킬이거나,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 중 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
C3-6-지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, CF3, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, =O, OCF3, OH, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, SO2-C1-4 알킬, NH2, =NH, =N(OH), NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 차환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고; 여기서, 상기 C3-6-지환족 잔기 또는 상기 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기는, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징될 수 있고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 중 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, CF3, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OCF3, OH, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고; 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징될 수 있고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SH, S-C1-4 알킬, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
바람직하게는,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-6-지환족 잔기(바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 형성하고; 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기(바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디하이드로푸라닐, 디옥사닐 및 디옥솔라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, CF3, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OH, SH, S-C1-4 알킬, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 헤테로아릴(바람직하게는 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사조일, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 푸리닐, 및 티아디아졸릴로부터 선택된다)을 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, CF3, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OCF3, OH, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, NO2, OH, OCF3, OCF2H, OCFH2, OCF2Cl, OCFCl2, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬-OH, O-C1-4 알킬-O-C1-4 알킬, C(=O)-H, C(=O)-OH, C(=O)-NH2, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, SH, SCF3, SCF2H, SCFH2, SCF2Cl, SCFCl2, S(=O)2-OH, S(=O)2-NH2, S-C1-4 알킬, SO2-C1-4 알킬이거나,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
C3-6-지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, 및 NH-C(=O)-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고; 여기서, 상기 C3-6-지환족 잔기 또는 상기 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기는, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징될 수 있고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, 및 O-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, CF3, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, OCF3, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고; 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징될 수 있고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, 및 O-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
보다 바람직하게는,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-6-지환족 잔기(바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 형성하거나, 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기(바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디하이드로푸라닐, 디옥사닐 및 디옥솔라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬 및 O-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴(바람직하게는 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사조일, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 푸리닐, 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, 및 O-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, NO2, OH, OCF3, OCF2H, OCFH2, OCF2Cl, OCFCl2, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬-OH, C1-4 알킬, C1-4 알킬렌-OH, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, SH, SCF3, SCF2H, SCFH2, SCF2Cl, SCFCl2, S-C1-4 알킬, SO2-C1-4 알킬이거나,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
C3-6-지환족 잔기이고, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 3 내지 6, 바람직하게는 5 내지 6원 헤테로지환족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않고; 여기서, 상기 C3-6-지환족 잔기 또는 상기 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기는 각각의 경우 치환되지 않은 C1-8 지방족 그룹으로 임의로 브릿징될 수 있거나,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
페닐 또는 피리딜이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, CF3, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, OCF3, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고; 여기서, 여기서, 페닐 또는 피리딜은, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹으로 임의로 브릿징될 수 있다.
보다 더 바람직하게는,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-6-지환족 잔기(바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 형성하거나, 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기(바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디하이드로푸라닐, 디옥사닐 및 디옥솔라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬 및 NH-C(=O)-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴(바람직하게는 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사조일, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 푸리닐, 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬 및 NH-C(=O)-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, SCF3, SO2-C1-4 알킬이거나,
사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는, 치환되지 않은 C3-6-지환족 잔기이거나,
치환되지 않은 페닐 또는 피리딜이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는
X는 N 또는 CH이고,
R1은 3급-부틸, CF3 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 3급-부틸 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 화학식 T1인 하위구조이고:
화학식 T1
Figure pct00031
상기 화학식 T1에서,
E는 O 또는 S이고,
o는 0 또는 1이고;
R10a 및 R10b는 서로 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 H이고;
m은 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이고;
G는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나;
G는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
G는 페닐 또는 피리딜이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬) 및 N(C1-4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
n은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1이고,
R3은 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸이고, 보다 바람직하게는 H이고,
R4a는 H, 메틸, 또는 에틸이고,
Y는 O이고,
Z는 N 또는 CR4b이고,
바람직하게는 R4a가 H인 경우, N이거나,
바람직하게는 R4a 및 R4b가 각각 H인 경우, CR4b이거나,
바람직하게는 R4a가 메틸이고, R4b가 H인 경우, CR4b이고,
R4b는 H, 메틸, 또는 에틸, 바람직하게는 H 또는 메틸, 보다 바람직하게는 H이거나,
R4a 및 R4b는, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 환을 형성하고,
T1은 N 또는 C-R5이고,
U1은 N 또는 C-R6이고,
V는 N 또는 C-R7이고,
U2는 C-R8이고,
T2는 C-R9이고,
단, 변수 T1, U1 및 V 중 0, 1, 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1개는 동시에 질소 원자이고,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-6-지환족 잔기(사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 형성하거나, 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기(바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디하이드로푸라닐, 디옥사닐 및 디옥솔라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬 및 NH-C(=O)-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
R5와 R6은 함께 또는
R6과 R7은 함께 또는
R7과 R8은 함께 또는
R8과 R9는 함께,
한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴(바람직하게는 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사조일, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 푸리닐, 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬 및 NH-C(=O)-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬-OH, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, SCF3, SO2-C1-4 알킬이거나,
사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 치환되지 않은 C3-6-지환족 잔기이거나,
치환되지 않은 페닐 또는 피리딜인, 화학식 I의 화합물이다.
임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 형태의, 다음 그룹으로부터의 본 발명에 따르는 화합물들이 특히 바람직하다:
1. 1-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
2. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)우레아;
3. 1-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
4. 1-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
5. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)우레아;
6. 1-((2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아;
7. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아;
8. N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판아미드;
9. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)우레아;
10. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)우레아;
11. 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-2-일)우레아;
12. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-3-일)우레아;
13. N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴놀린-3-일)아세트아미드;
14. N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴놀린-3-일)프로판아미드;
15. N-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴놀린-3-일)프로판아미드;
16. N-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(퀴놀린-3-일)프로판아미드;
17. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-4-일)우레아;
18. 1-(이소퀴놀린-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
19. 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(이소퀴놀린-4-일)우레아;
20. 1-(이소퀴놀린-1-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
21. 1-(이소퀴놀린-3-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
22. 1-(1H-인돌-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
23. 1-(1H-인돌-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
24. 1-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
25. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일)우레아;
26. 1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
27. 1-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
28. 1-(7-플루오로벤조[d]옥사졸-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
29. 1-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
30. 1-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
31. N-(5-(3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드;
32. 1-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
33. 1-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
34. 1-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
35. N-(6-(3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드;
36. 1-(1H-인돌-7-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
37. 1-(2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
38. 1-(1H-인돌-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
39. 1-((2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-인돌-4-일)우레아;
40. 1-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
41. 1-(1-아세틸-1H-인돌-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
42. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-4-일)우레아;
43. 1-(2-3급-부틸-1H-인돌-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
44. 1-(1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
45. 1-((2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아;
46. 1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
47. 1-((2-부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
48. 1-((2-(사이클로부틸메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
49. 1-(1-아세틸-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
50. 1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
51. 1-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
52. 1-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)우레아;
53. 1-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-3-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)우레아;
54. 1-(2-사이클로펜틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)우레아;
55. 1-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
56. 1-(6-메틸-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
57. 1-(5-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
58. 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
59. 1-(벤조[d]티아졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
60. 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
61. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
62. 1-(4-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)벤질)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
63. 1-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
64. 1-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
65. 1-((2-이소프로폭시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
66. 1-((2-(네오펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
67. 1-((2-부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
68. 1-((2-사이클로부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
69. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-6-일)우레아;
70. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(2-메틸퀴놀린-6-일)우레아;
71. 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-7-일)우레아;
72. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-8-일)우레아;
73. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(2-메틸퀴놀린-8-일)우레아;
74. 1-(4-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)벤질)-3-(2-메틸퀴놀린-8-일)우레아;
75. 1-(이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
76. 1-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아;
77. 1-((2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아;
78. 1-(1-메틸이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
79. 1-(1-클로로이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
80. 1-(1-메톡시이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
81. 1-(1-(2-하이드록시에톡시)이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
82. 1-(3-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
83. 1-(이소퀴놀린-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
84. 1-(이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
85. 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(이소퀴놀린-8-일)우레아;
86. 1-(1-메틸이소퀴놀린-8-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
87. 1-(3-메틸이소퀴놀린-8-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
88. 1-(5-메톡시이소퀴놀린-8-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
89. 1-(4-하이드록시퀴나졸린-8-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
90. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴녹살린-5-일)우레아;
91. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴나졸린-7-일)우레아;
92. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-2-일)우레아;
93. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-7-일)우레아;
94. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(프탈라진-6-일)우레아;
95. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴나졸린-6-일)우레아;
96. 1-(이소퀴놀린-8-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
97. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1,7-나프티리딘-8-일)우레아.
또한, 2,000nM 미만, 바람직하게는 1,000nM 미만, 특히 바람직하게는 300nM 미만, 가장 특히 바람직하게는 100nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 75nM 미만, 추가로 바람직하게는 50nM 미만, 가장 바람직하게는 10nM 미만의 농도에서, 사람 VR1 유전자로 형질감염된 CHO K1 세포를 사용하는 FLIPR 검정에서, 100nM의 농도로 존재하는 캡사이신의 50% 치환을 일으키는 본 발명에 따르는 화합물이 바람직할 수 있다.
당해 프로세스에서, Ca2+ 유입량은 이후에 기술된 바와 같이 형광 화상 플레이트 판독기(FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) 중에서 Ca2+-민감성 염료(type Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, the Netherlands)의 도움으로 FLIPR 검정으로 정량화한다.
상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체 및 또한 각각의 상응하는 산, 염기, 염 및 용매화물은 독물학적으로 안전하고, 따라서 약제학적 조성물 중의 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한, 각각 적합한 경우, 상기 화학식 I의 화합물의 순수한 입체이성체들, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성질체들 중 하나, 상기 화학식 I의 화합물의 라세미체 형태 또는 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들, 특히 에난티오머들 및/또는 부분입체이성질체들의 혼합물들의 형태, 또는 각각 상응하는 염 형태, 또는 각각 상응하는 용매화물 형태로의 상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 적합한 경우, 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 이러한 약제학적 조성물은 특히 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 특히 적합하다. 즉, 이들은 효능적 또는 길항적 효과를 발휘한다.
또한, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1에 의해 적어도 부분적으로 매개된 장애 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 성인 및 유아 및 아기를 포함하는 아동에게 투여하기에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 액체, 반고체 또는 고체 약제학적 형태, 예를 들어, 주입 용액, 점적제, 주스, 시럽, 스프레이, 현탁액, 정제, 패치, 캡슐제, 플라스터, 좌제, 연고, 크림, 로션, 겔, 에멀젼, 에어로졸 형태 또는 다중미립자 형태, 예를 들어, 적합한 경우, 정제로 되도록 압축되고, 캡슐 내로 붓거나 액체 중에 현탁되는, 펠릿 또는 과립 형태로서 발견되고, 이와 똑같은 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 적합한 경우, 상기 화학식 I의 화합물의 순수한 입체이성체들, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성질체들 중 하나, 상기 화학식 I의 화합물의 라세미체 형태 또는 임의의 목적하는 혼합 비율의 입체이성체들, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성질체들의 혼합물들의 형태, 또는 적합한 경우 상응하는 염 형태, 또는 각각 상응하는 용매화물 형태로의 상기 기재된 화학식 I의 하나 이상의 치환된 화합물 이외에, 통상적으로, 예를 들어, 부형제, 충전제, 용매, 희석제, 표면 활성 물질, 염료, 방부제, 블라스팅 제제(blasting agents), 활주성 첨가제, 윤활제, 방향제 및 결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 생리학적으로 적합한 약제학적 보조제를 추가로 함유한다.
사용되는 생리학적으로 적합한 보조제 및 또한 상기 보조제 양의 선택은, 약제학적 조성물이, 예를 들어, 피부, 점막 및 눈의 감염에 대해, 경구, 피하, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 구강, 직장 또는 국소 적용되는지의 여부에 좌우된다. 정제, 당의정, 캡슐제, 과립제, 펠릿, 점적제, 주스 및 시럽 형태의 제제는 바람직하게는 경구 적용에 적합하고; 용액, 현탁액, 용이하게 재구성가능한 무수 제제 및 스프레이는 또한 바람직하게는 비경구, 국소 및 흡입 적용에 적합하다. 저장소 중에 용해된 형태 또는 플라스터로 본 발명에 따르는 약제학적 조성물에 사용된 본 발명에 따르는 치환된 화합물은 적합한 경피 적용 제제이고, 적합한 경우 피부 침투 촉진제가 첨가된다. 경구 또는 경피 적용가능한 제제 형태는 본 발명에 따르는 각각의 치환된 화합물을 지연 방식으로 방출시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, in particular in Part 8, Chapters 76 to 93]에 기술되어 있는 것과 같이, 당업계에 공지된 통상의 수단, 장치, 방법 및 공정의 도움으로 제조된다. 상응하는 기술이 본원에 인용되어 도입되고 명세서의 일부를 형성한다. 환자에게 투여되는 상기 기재된 화학식 I의 본 발명에 따른 각각의 치환된 화합물의 양은 다양할 수 있고, 예를 들면, 환자의 체중 또는 연령 및 적용 형태, 징후 및 장애의 중증도에 의존한다. 통상적으로, 본 발명에 따른 하나 이상의 이러한 화합물은 환자 체중 1kg당 0.001 내지 100mg, 바람직하게는 0.05 내지 75mg, 특히 바람직하게는 0.05 내지 50mg이 투여된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경 장애; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 섭식 장애; 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방; 이뇨; 나트륨뇨배설의 억제; 심혈관계에 대한 영향; 각성 개선; 상처 및/또는 화상의 치료; 절단된 신경 치료; 성욕 개선; 운동 활성의 조절; 불안 감소; 국소 마취, 및/또는 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 촉발된, 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바람직하지 않는 부작용의 억제에 적합하다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 편두통; 우울증; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 보다 바람직하게는 기억 장애; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 요실금; 과민성 방광(OAB); 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
가장 특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명은 또한 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극에 사용하기 위한, 화학식 I의 치환된 화합물 및 적합한 경우 화학식 I의 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개된 장애 및/또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 치환된 화합물 및, 적합한 경우 화학식 I의 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.
특히, 따라서, 본 발명은 또한 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경 장애; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 섭식 장애; 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방; 이뇨; 나트륨뇨배설의 억제; 심혈관계에 대한 영향; 각성 개선; 상처 및/또는 화상의 치료; 절단된 신경 치료; 성욕 개선; 운동 활성의 조절; 불안 감소; 국소 마취, 및/또는 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 촉발된, 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바람직하지 않는 부작용의 억제에 사용하기 위한, 화학식 I의 치환된 화합물 및 적합한 경우 화학식 I의 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제에 관한 것이다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 치환된 화합물 및 적합한 경우 화학식 I의 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제가 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 또한 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개된 장애 및/또는 질환, 예를 들면, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경 장애; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 섭식 장애; 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애 및/또는 질환의 치료 및/또는 예방; 이뇨; 나트륨뇨배설의 억제; 심혈관계에 대한 영향; 각성 개선; 상처 및/또는 화상의 치료; 절단된 신경 치료; 성욕 개선; 운동 활성의 조절; 불안 감소; 국소 마취, 및/또는 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 촉발된, 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바람직하지 않는 부작용의 억제에 사용하기 위한, 화학식 I의 치환된 화합물 및 적합한 경우 화학식 I의 치환된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 측면은 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 조절, 바람직하게는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 억제 및/또는 바닐로이드 수용체 1-(VR1/TRPV1) 자극을 위한 방법이고, 또한 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 적어도 부분적으로 바닐로이드 수용체 1에 의해 매개된 장애 및/또는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이고, 바람직하게는, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경 장애; 축삭 손상; 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 섭식 장애; 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애 및/또는 질환을 치료 및/또는 예방하고; 이뇨하고; 나트륨뇨배설을 억제하고; 심혈관계에 대해 영향을 미치고; 각성을 개선하고; 상처 및/또는 화상을 치료하고; 절단된 신경을 치료하고; 성욕을 개선하고; 운동 활성을 조절하고; 불안을 감소시키고; 국소 마취시키고/시키거나, 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 촉발된, 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바람직하지 않는 부작용을 억제하는 방법이다.
통증에 대한 효과는, 예를 들면, 문헌[참조: Bennett or Chung model, Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363]에, 꼬리 회피 실험[참조: D'Amour und Smith, J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)]에 의해 또는 포르말린 시험[참조: D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174]에 의해 제시될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 상기한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 하나 이상의 화합물을 반응 매질 중에서, 적합한 경우, 하나 이상의 적합한 커플링 시약의 존재하에, 적합한 경우, 하나 이상의 염기의 존재하에, D가 OH 또는 Hal인 화학식 III의 화합물(여기서, Z는 C-R4b이고, 여기서, R4b는 상기한 의미 중의 하나를 갖는다)과 반응 매질 중에서 적합한 경우, 하나 이상의 적합한 커플링 시약의 존재하에, 적합한 경우, 하나 이상의 염기의 존재하에, 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, Z는 CR4b이다)을 형성하거나, 화학식 II의 하나 이상의 화합물을 반응 매질 중에서 페닐 클로로포르메이트의 존재하에, 적합한 경우, 하나 이상의 염기 및/또는 하나 이상의 커플링제의 존재하에 반응시켜 화학식 IV의 화합물 형성하고, 상기한 화합물을 적합한 경우, 정제시키고/시키거나 분리하고, 화학식 IV의 화합물을 반응 매질 중에서 적합한 경우, 하나 이상의 적합한 커플링 시약의 존재하에, 적합한 경우, 하나 이상의 염기의 존재하에, 화학식 V의 화합물(여기서, Z는 N이다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, Z는 N이다)을 형성하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 II]
Figure pct00032
[화학식 III]
Figure pct00033
[화학식 I]
Figure pct00034
[화학식 IV]
Figure pct00035
[화학식 V]
Figure pct00036
상기 화학식 I 내지 V에서,
X, R1, R2, R3, R4a, R4b, Y, T1, U1, V, T2, U2 및 n은 상기 의미 중의 하나를 갖고,
Hal은 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 Cl이다.
상기 기재된 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한, 상기 기재된 화학식 II 또는 V의 화합물과 특히 D가 OH인 상기 기재된 화학식 III의 카복실산의 반응은, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, (1,2)-디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 반응 매질 중에서, 적합한 경우, 바람직하게는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(EDCI), 디이소프로필카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디노-1-일-메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 커플링 시약의 존재하에, 적합한 경우, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 -70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 상기 기재된 화학식 II 또는 V의 화합물과 D가 Hal인 상기 기재된 화학식 III의 카복실산 할라이드(여기서, Hal은 이탈 그룹으로서 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬원자이다)의 반응은 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 상응하는 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 반응 매질 중에서, 적합한 경우, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 디이소프로필아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 -70℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
상기 기재된 화학식 II, III, IV 및 V의 화합물은 각각 시판되고/되거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 이들 화합물을 제조하는 방법은, 예를 들어, WO 제2007/045462-A2호, WO 제2008/125342-A2호 및 WO 제2008/125337-A2호에 기재되어 있다. 이러한 참조문헌의 상응하는 부분은 본 명세서의 일부인 것으로 간주된다.
본 발명에 따르는 화합물을 합성하기 위해 적용될 수 있는 모든 반응들은 각각, 예를 들면, 압력 또는 성분의 첨가 순서에 대하여, 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 통상적인 조건하에 수행될 수 있다. 적합한 경우, 당해 분야의 숙련가는 간단한 예비 시험을 수행하여 각각의 조건하에 최적의 절차를 결정할 수 있다. 상기 기재된 반응을 사용하여 수득된 중간체 및 최종 생성물은 각각, 목적하는 경우 및/또는 필요한 경우, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법을 사용하여 정제되고/되거나 분리될 수 있다. 적합한 정제 방법은, 예를 들면, 추출 방법 및 크로마토그래피 방법, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 크로마토그래피이다. 본 발명에 따르는 화합물을 합성하기 위해 적용될 수 있는 반응 순서의 모든 공정 단계 뿐만 아니라 중간체 또는 최종 생성물의 각각의 정제 및/또는 분리는 부분적으로 또는 완전하게 불활성 기체 대기하에, 바람직하게는 질소 대기하에 수행될 수 있다.
본 발명에 따르는 치환된 화합물은 이의 유리 염기, 이의 유리 산 및 또한 상응하는 염의 형태, 특히 생리학적으로 적합한 염, 즉, 생리학적으로 허용되는 염의 형태 모두로 분리될 수 있다.
본 발명에 따르는 각각의 치환된 화합물의 유리 염기는, 예를 들면, 무기 또는 유기 산과, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 당산, 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2, 3 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸 글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산과의 반응에 의해 상응하는 염, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다. 상기 화학식 I의 각각의 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체의 유리 염기는 또한 유리 산 또는 당 첨가제의 염, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜을 사용하여 상응하는 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 치환된 화합물의 유리 산은 적합한 염기와의 반응으로 상응하는 생리학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다. 이의 예는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염[NHxR4-x]+(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R은 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 지방족 잔기이다)을 포함한다.
본 발명에 따른 치환된 화합물 및 상응하는 입체이성체는, 적합한 경우, 또한 이들 화합물의 상응하는 산, 상응하는 염기 또는 염은, 또한 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법으로 이의 용매화물, 바람직하게는 이의 수화물 형태로 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 치환된 화합물이 이의 제조 후 이의 입체이성체의 혼합물 형태, 바람직하게는 이의 라세미체 형태 또는 이의 다양한 에난티오머들 및/또는 부분입체이성질체들의 기타 혼합물들 형태로 수득되는 경우, 이들은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 통상적인 방법으로 분리되고, 적합한 경우, 단리될 수 있다. 예로서 크래마토그래피 분리 방법, 특히 정상압력 또는 승압하의 액체 크로마토그래피 방법, 바람직하게는 MPLC 및 HPLC 방법, 및 분별 결정화 방법을 포함한다. 이러한 방법들은 키랄 정지 상 HPLC를 사용하거나 키랄 산, 예를 들면, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산 또는 (+)-10-캄포르설폰산에 의한 결정화에 의해 형성된 개별적인 에난티오머, 예를 들면, 부분입체이성질체성 염이 서로 분리되도록 한다.
이하 기재된 반응 및 반응식에 사용된 화학약품 및 반응 성분은 시판되거나, 각각 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
일반적 반응식(반응식 1):
Figure pct00037
단계 j1에서, 화학식 II의 화합물을, 적절한 경우 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에, 페닐 클로로포르메이트를 사용하는 것과 같은, 당업자에게 공지된 방법들을 사용하여 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있다. 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 비대칭 우레아를 제조하기 위한 본 명세서에 기재된 방법들 이외에도, 적절한 경우, 활성화된 카본산 유도체 또는 이소시아네이트의 사용에 기초하는, 당업자에게 친숙한 추가 공정들이 존재한다.
단계 j2에서, 화학식 V의 아민을 화학식 I(여기서, Z = N)의 우레아로 전환시킬 수 있다. 이것은 화학식 IV의 화합물을, 적절한 경우 염기의 존재하에, 당업자에게 친숙한 방법들을 사용하여 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
단계 j3에서, 화학식 II의 아민을 화학식 I(여기서, A = C-R4b)의 아미드로 전환시킬 수 있다. 이것은, 예를 들어, 적절한 경우 염기의 존재하에, 당업자에게 친숙한 방법들을 사용하여 D가 Hal인 화학식 III의 산 할라이드, 바람직하게는 클로라이드와 반응시키거나, 적절한 경우 적합한 커플링 시약, 예를 들어 HATU 또는 CDI의 존재하에, 적절한 경우 염기의 첨가와 함께, D가 OH인 화학식 III의 산과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 또한, 화학식 II의 화합물을, 적절한 경우 염기의 존재하에, 당업자에게 친숙한 방법들을 사용하여 화학식 IIIa의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I(여기서, Z = C-R4b)의 아미드로 전환시킬 수 있다.
[화학식 IIIa]
Figure pct00038
일반적 반응식(반응식 2):
화학식 I(여기서, Z = N)에 따른 화합물들은 일반적 반응식 2에 따른 반응 순서에 의해서도 제조될 수 있다:
Figure pct00039
단계 j4에서, 화학식 V의 화합물을, 적절한 경우 커플링 시약 및/또는 염기의 존재하에, 페닐 클로로포르메이트를 사용하는 것과 같은, 당업자에게 공지된 방법들을 사용하여 화학식 Va(여기서, Z = N)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 페닐 클로로포르메이트를 사용하여 비대칭 우레아를 제조하기 위한 본 명세서에 기재된 방법들 이외에도, 적절한 경우, 활성화된 카본산 유도체 또는 이소시아네이트의 사용에 기초하는, 당업자에게 친숙한 추가 공정들이 존재한다.
단계 j5에서, 화학식 II의 아민을 화학식 I(여기서, Z = N)의 우레아로 전환시킬 수 있다. 이것은 화학식 Va의 화합물을, 적절한 경우 염기의 존재하에, 당업자에게 친숙한 방법들을 사용하여 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
반응 단계 j1 내지 j5를 수행하기 위한 당업자에게 친숙한 방법들은, 예를 들어, 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A 및 B, Springer, 5th edition, 2007; team of authors, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons]과 같은 유기 화학에서의 표준 작업들로부터 추론될 수 있다. 또한, 추가의 방법들 및 또한 참조 문헌들은, 예를 들어, 네덜란드 암스테르담 소재의 엘세비어(Elsevier)의 Reaxys® 데이터베이스 또는 미국 워싱턴주 소재의 아메리칸 케미컬 소사이어티(American Chemical Society)의 SciFinder® 데이터베이스와 같은 통상의 데이터베이스들로부터 유래할 수 있다.
이하, 본 발명을 다수의 실시예들을 통해 설명하겠다. 이 기술내용은 단지 예시를 목적으로 하며 본 발명의 일반적인 주제를 한정하지 않는다.
실시예
용어 "당량"("eq.")은 몰 당량을 의미하고, "RT"는 실온(23±7℃)을 의미하고, "M"은 몰/ℓ 단위의 농도를 표시하고, "aq."는 수성을 의미하고, "sat."는 포화된을 의미하고, "sol."은 용액을 의미하고, "conc."은 농축된을 의미한다.
추가의 약어들:
d 일(day)
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
염수 염화나트륨 포화 용액
CC 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
ether 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
H2O 물
m/z 질량-대-전하 비
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
min 분
MS 질량 분석법
NEt3 트리에틸아민
TLC 박층 크로마토그래피
THF 테트라하이드로푸란
v/v 용적 대 용적
w/w 중량 중의 중량
제조된 화합물들의 수율은 최적화하지 않았다.
모든 온도는 보정하지 않았다.
명백하게 기술되지 않은 모든 출발 재료는 시판 중이거나(예를 들어, 아크로스(Acros), 아보카도(Avocado), 알드리치(Aldrich), 아폴로(Apollo), 바쳄(Bachem), 플루카(Fluka), 플루오로켐(FluoroChem), 랭캐스터(Lancaster), 맨체스터 오가닉스(Manchester Organics), 매트릭스사이언티픽(MatrixScientific), 메이브릿지(Maybridge), 머크(Merck), 로바틴(Rovathin), 시그마(Sigma), 티씨아이(TCI), 오크우드(Oakwood) 등과 같은 공급사들에 대한 상세 사항은, 예를 들어 각각 미국 샌 라몬 소재의 MDL의 Symyx® Available Chemicals Database 또는 미국 워싱턴 DC 소재의 ACS의 SciFinder® Database에서 찾을 수 있다), 이의 합성이 전문가 문헌에 이미 명료하게 기술되어 있거나(실험 가이드라인은, 예를 들어 각각 네덜란드 암스테르담 소재의 엘세비어(Elsevier)의 Reaxys® Database 또는 미국 워싱턴 DC 소재의 ACS의 SciFinder® Database에서 검색할 수 있다), 당업자에게 공지된 통상의 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
컬럼 크로마토그래피를 위해 사용된 정지상은 다름슈타트 소재의 이. 머크(E. Merck)로부터의 실리카 겔 60(0.04 내지 0.063㎜)이다.
크로마토그래피를 위한 용매들 또는 용리액들의 혼합비들은 v/v 단위로 명시된다.
모든 중간체 생성물들 및 실시예 화합물들은 1H-NMR 분광분석법을 사용하여 분석적으로 특성확인하였다. 또한, 모든 실시예 화합물들 및 선택된 중간체 생성물들에 대해 질량 분석 시험(MS, [M+H]+에 대한 m/z)을 수행하였다.
실시예 화합물의 합성:
실시예 화합물 1, 5, 8 내지 9, 11 내지 12, 14 내지 15, 17 내지 24, 26 내지 27, 29 내지 49, 51 내지 80 및 82 내지 97은 본 명세서에 기술된 방법들 중 하나에 의해 수득하였다. 실시예 화합물 2 내지 4, 6 내지 7, 10, 13, 16, 25, 28, 50 및 81은 본 명세서에 기술된 방법들 중 하나에 의해 수득할 수 있다. 당업자들은 특정한 실시예 화합물을 수득하기 위해 사용하여야 하는 방법을 알고 있다.
선택된 실시예 화합물의 상세한 합성
실시예 1의 합성: 1-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)-3-((2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아
Figure pct00040
단계 1: H2SO4(100㎖) 중의 N-메틸피리디논(A)(3g, 27.49mmol)의 용액에 실온에서 HNO3(60%)(0.3㎖, 137.45mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. TLC는 출발 재료가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하였다. 상기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 1-메틸-3,5-디니트로피리딘-2(1H)-온(B)(1.19g, 22%)을 수득하였다.
단계 2: 메탄올(50㎖) 중의 1-메틸-3,5-디니트로피리딘-2(1H)-온(B)(947㎎, 4.76mmol), 사이클로헥산온(0.5㎖, 5.70mmol) 및 암모니아 용액(1M)의 혼합물을 N2하에 3시간 동안 70℃로 가열하였다. TLC는 출발 재료가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-니트로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(C)(340㎎, 44%)을 수득하였다.
단계 3: 3-니트로-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘(C)(340㎎, 2.07mmol)을 메탄올에 용해시켰다. 여기에 Pd/C(40㎎)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 N2하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 재료가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 상기 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 목적하는 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-아민(D)(250㎎, 90%)을 수득하였다.
단계 4: 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-아민(D)(250㎎, 1.86mmol)을 아세토니트릴에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 피리딘(0.18㎖, 2.23mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.26㎖, 2.05mmol)를 첨가하고, N2하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 재료가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 페닐 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일카바메이트(E)(372㎎, 78%)를 수득하였다.
단계 5: DMF 중의 페닐 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일카바메이트(E)(80㎎, 0.31mmol)의 용액에 실온에서 DMAP(38㎎, 0.31mmol) 및 (2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(F)(90㎎, 0.33mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 14시간 동안 50℃로 가열하였다. TLC는 출발 재료가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 1-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아(실시예 화합물 1)(104㎎, 76%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H, Ar-H), 7.72 (br.s, 1H, Ar-H), 7.70 (d, 1H, J=7.68 Hz, Ar-H), 7.23 (d, 1H, J=7.71 Hz, Ar-H), 6.89 (br.s, 1H, Ar-NH) 5.69 (br.s, 1H, RCO-NH), 4.49 (s, 2H, Ar-CH2), 3.35 (d, 2H, J=12.63 Hz, 피페리딘-H), 2.91 (m, 6H, 인단 및 피페리딘-H), 2.13 (m, 2H, 인단-H), 1.72 (d, 2H, J=10.98 Hz, 피페리딘-H), 1.54 (m, 1H, 피페리딘-H), 1.19 (m, 2H, 피페리딘-H), 0.96 (d, 3H, J=6.42 Hz, 피페리딘-CH3).
실시예 5의 합성: 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)우레아
Figure pct00041
단계 1: 1H-피라졸-3-아민(427㎎, 5.139mmol)을 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 상기 교반된 용액에, 12M HCl(0.5㎖)에 이어, 과립화된 염화아연(300㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 가열하고, 상기 혼합물에, 적절한 1,3-디카보닐 화합물(나트륨 2-니트로-1,3-디옥소프로판-2-이드)의 공급원 5.139mmol의 에탄올(5㎖) 중 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 빙냉수(15㎖)에 붓고, 수득된 용액을 진한 수성 암모니아로 알칼리화시키고, 상기 생성물을 트리클로로메탄 추출에 의해 단리하였다. 상기 생성물 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(279㎎, 33%)(A)을 단리하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 10% 탄소 상 팔라듐(40㎎)을 에탄올 및 테트라하이드로푸란 중의 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(A)(308㎎, 1.876mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 H2(기체)로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민(B)(73㎎)이 89% 수율로 수득되었다.
단계 3: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민(B)(212㎎, 1.58mmol)을 아세토니트릴에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 피리딘(0.15㎖, 1.896mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.2㎖, 1.659mmol)를 첨가하고, N2하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 출발 재료가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 페닐 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트(C)(285㎎, 71%)를 수득하였다.
단계 4: 아세토니트릴 중의 페닐 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일카바메이트(C)(84㎎, 0.329mmol)의 용액에 실온에서 DMAP(40㎎, 0.329mmol) 및 (2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(D)(90㎎, 0.329mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 50℃로 가열하였다. TLC는 출발 재료가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)우레아(실시예 화합물 5)(102㎎, 71%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 9.23 (s, 1H, Ar-H), 9.10 (bs, 1H, Ar-NH), 8.48 (d, 1H, J=2.37 Hz, Ar-H), 8.08 (d, 1H, J=2.4 Hz, Ar-H), 7.83 (d, 1H, J=7.71 Hz, Ar-H) 7.44 (d, 1H, J=7.68 Hz, Ar-H), 7.12 (bt, 1H, RCO-NH), 6.65 (s, 1H, Ar-H), 4.37 (d, 2H, Ar-CH2), 3.41 (d, 2H, J=12.63 Hz, 피페리딘-Hs), 2.80 (t, 2H, 피페리딘-Hs), 1.73 (d, 2H, J=10.98 Hz, 피페리딘-Hs), 1.56 (bs, 1H, 피페리딘-Hs), 1.30 (t, 2H, 피페리딘-Hs), 0.97 (d, 3H, J=6.39 Hz, 피페리딘-CH3).
실시예 11의 합성: 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-2-일)우레아
Figure pct00042
단계 1: 2-아미노퀴놀린(300㎎, 2.08mmol)을 아세토니트릴에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 피리딘(0.2㎖, 2.5mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.27㎖, 2.18mmol)를 각각 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 페닐 퀴놀린-2-일카바메이트(296㎎, 54%)를 수득하였다.
단계 2: 페닐 퀴놀린-2-일카바메이트(A)(60㎎, 0.23mmol) 및 (2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(69㎎, 0.24mmol)을 디메틸 설폭사이드에 용해시켰다. 이어서, 트리에틸아민(0.06㎖, 0.45mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-2-일)우레아(실시예 화합물 11)(55㎎, 53%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.17(d, 1H, J=9.18 Hz, Ar-H), 7.86(m, 3H, Ar-H), 7.67(t, 1H, J=6.78 Hz, Ar-H), 7.46(m, 2H, Ar-H), 7.10(d, 1H, J=10.32 Hz, Ar-H), 4.58(s, 2H, Ar-CH2), 4.05(m, 1H), 2.15(m, 2H, 사이클로헥산-CH2), 1.81(m, 2H, 사이클로헥산-CH2), 1.62(m, 중첩됨, 6H, 사이클로헥산-CH2).
실시예 12의 합성: 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-3-일)우레아
Figure pct00043
단계 1: 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)(1.1eq.)을 염화메틸렌에 용해시킨 3-아미노퀴놀린(1eq.)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, (2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(0.98eq.)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 12시간 후, 용매를 증발시키고, 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100 내지 200; 용리액: n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 목적하는 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-3-일)우레아(실시예 화합물 12)(100㎎, 42%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, 1H, J=2.55 Hz, Ar-H), 8.54 (s, 1H, Ar-H), 8.45 (d, 1H, J=2.76 Hz, Ar-H), 7.85 (d, 1H, J=8.07 Hz, Ar-H), 7.57-7.65 (m, 2H, Ar-H) 7.38-7.52 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (d, 1H, J=7.66 Hz, Ar-H), 6.23 (bt, 1H, J=12.63 Hz, ArCH2-NH), 4.40-4.50 (m, 2H, Ar-CH2), 3.20-3.33 (m, 2H, 피페리딘-H), 2.70-2.82 (m, 2H, 피페리딘-H), 1.55-1.68 (m, 2H, 피페리딘-H), 1.47 (m, 1H, 피페리딘-H), 1.09-1.30 (m, 2H, 피페리딘-H), 0.88 (d, 3H, J=6.39 Hz, 피페리딘-CH3).
실시예 17의 합성: 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-4-일)우레아
Figure pct00044
단계 1: 4-니트로퀴놀린-N-옥사이드(100㎎, 0.53mmol) 및 Fe(264㎎, 4.24mmol)을 아세트산 2㎖에 용해시키고, 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Na2CO3을 사용하여 pH ≥ 7로 염기성화시켰다. 상기 용액을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켜, 목적하는 퀴놀린-4-아민(A)(76㎎, 99%)을 수득하였다.
단계 2: 퀴놀린-4-아민(A)(76㎎, 0.53mmol)을 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.09㎖, 0.63mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.07㎖, 0.55mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 정제 없이 후속 단계에 직접 사용되는 조 물질 페닐 퀴놀린-4-일카바메이트를 수득하였다.
단계 3: 페닐 퀴놀린-4-일카바메이트(조 물질 139㎎, 0.53mmol) 및 (2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(144㎎, 0.53mmol)을 디메틸 설폭사이드에 용해시켰다. 이어서, 여기에 트리에틸아민(0.15㎖, 1.06mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-4-일)우레아(실시예 화합물 17)(67㎎, 29%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.65(d, 1H, J=5.31 Hz, Ar-H), 8.25(d, 1H, J=5.31 Hz, Ar-H), 8.15(d, 1H, J=8.22 Hz, Ar-H), 7.99(d, 1H, J=8.4 Hz, Ar-H), 7.89(d, 1H, J=7.89 Hz, Ar-H), 7.78(t, 1H, J=5.49 Hz, Ar-H), 7.64(t, 1H, J=8.25 Hz, Ar-H), 7.35(d, 1H, J=7.68 Hz, Ar-H), 4.55(s, 2H, Ar-CH2), 3.50(m, 2H, 피페리딘-CH2), 2.92(m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.79(m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.59(m, 1H, 피페리딘-CH), 1.48(m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.02(d, 3H, J=6.42Hz, 피페리딘-CH3).
실시예 18의 합성: 1-(이소퀴놀린-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아
Figure pct00045
단계 1: 250㎖ 둥근 플라스크에서, 4-브로모이소퀴놀린(1g, 4.81mmol), 벤조페논 이민(2.41㎖, 14.42㎖), Pd(OAc)2(33㎎, 0.14mmol), BINAP(299㎎, 0.05mmol), DPPF(266g, 0.05mmol) 및 트리에틸아민(0.17㎖, 1.20mmol)을 15분 동안 진공 농축시킨 다음, 실온에서 20분 동안 50㎖ 무수 톨루엔에 용해시켰다. Cs2CO3(2.35g, 7.21mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(디페닐메틸렌)-이소퀴놀린-4-아민(853㎎, 58%)을 수득하였다.
단계 2: N-(디페닐메틸렌)이소퀴놀린-4-아민(650㎎, 2.14mmol)을 테트라하이드로푸란 25㎖ 및 에탄올 25㎖에 용해시키고, 얼음욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 2M HCl(4.5㎖)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 Na2CO3을 사용하여 pH ≥ 7로 염기성화시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이소퀴놀린-4-아민(296㎎, 97%)을 수득하였다.
단계 3: 이소퀴놀린-4-아민(296㎎, 2.05mmol)을 아세토니트릴에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 피리딘(0.20㎖, 2.46mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.27㎖, 2.15mmol)를 각각 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 페닐 이소퀴놀린-4-일카바메이트(318㎎, 59%)를 수득하였다.
단계 4: 페닐 이소퀴놀린-4-일카바메이트(72㎎, 0.27mmol) 및 (2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(78㎎, 0.29mmol)을 디메틸 설폭사이드에 용해시켰다. 이어서, 여기에 트리에틸아민(0.08㎖, 0.54mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 1-(이소퀴놀린-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아(실시예 화합물 18)(60㎎, 50%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.02 (s, 1H, Ar-H), 8.80 (s, 1H, Ar-H), 8.15 (d, 1H, J=8.04 Hz, Ar-H), 8.09 (d, 1H, J=8.25 Hz, Ar-H), 7.89 (m, 중첩됨, 2H, Ar-H), 7.75 (t, 1H, J=7.53 Hz, Ar-H), 7.37 (d, 1H, J=7.68 Hz, Ar-H), 4.52 (s, 2H, Ar-CH2), 3.48 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 2.90 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.78 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.58 (m, 1H, 피페리딘-CH), 1.44 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.01 (d, 3H, J=6.39 Hz, 피페리딘-CH3).
실시예 19의 합성: 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(이소퀴놀린-4-일)우레아
Figure pct00046
단계 1 내지 3: 실시예 18에 대해 기술된 바와 같다.
단계 4: 페닐 이소퀴놀린-4-일카바메이트(68㎎, 0.26mmol) 및 (2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(78㎎, 0.27mmol)을 디메틸 설폭사이드에 용해시켰다. 이어서, 여기에 트리에틸아민(0.08㎖, 0.52mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(이소퀴놀린-4-일)우레아(실시예 화합물 19)(16㎎, 14%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.01 (s, 1H, Ar-H), 8.79 (s, 1H, Ar-H), 8.14 (t, 2H, J=9.15 Hz, Ar-H), 7.87 (m, 중첩됨, 2H, Ar-H), 7.75(t, 1H, J=8.25 Hz, Ar-H), 7.48 (d, 1H, J=7.68 Hz, Ar-H), 4.42 (s, 2H, Ar-CH2), 4.03 (m, 1H, 사이클로헥산-CH), 2.15 (m, 2H, 사이클로헥산-CH2), 1.82 (m, 2H, 사이클로헥산-CH2), 1.66 (m, 중첩됨, 6H, 사이클로헥산-CH2).
실시예 20의 합성: 1-(이소퀴놀린-1-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로-메틸)-피리딘-3-일)메틸)우레아
Figure pct00047
단계 1: 이소퀴놀린-1-아민(300㎎, 2.08mmol)을 아세토니트릴에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 피리딘(0.02㎖, 2.50mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.27㎖, 2.18mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 페닐 이소퀴놀린-1-일카바메이트(285㎎, 52%)를 수득하였다.
단계 2: 페닐 이소퀴놀린-1-일카바메이트(80㎎, 0.30mmol) 및 (2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(87㎎, 0.32mmol)을 디메틸 설폭사이드에 용해시켰다. 이어서, 여기에 트리에틸아민(0.08㎖, 0.61mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-(이소퀴놀린-1-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아(실시예 화합물 20)(46mg, 34%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.58 (t, 1H, Ar-CH2-NH), 9.82 (s, 1H, Ar-H), 8.67 (s, 1H, J=8.43 Hz, Ar-H), 8.08 (d, 1H, J=5.85 Hz, Ar-H), 7.92 (d, 1H, J=7.86 Hz, Ar-H), 7.85 (m, 2H, Ar-H), 7.66 (t, 1H, J=7.14 Hz, Ar-H), 7.45 (m, 2H, Ar-H), 4.58 (d, 2H, J=5.67 Hz, Ar-CH2), 3.50 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 2.85 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.76 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.57 (m, 1H, 피페리딘-CH), 1.38 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 0.98 (d, 3H, J=6.42 Hz, 피페리딘-CH3).
실시예 21의 합성: 1-(이소퀴놀린-3-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아
Figure pct00048
단계 1: 이소퀴놀린-3-아민(300㎎, 2.08mmol)을 아세토니트릴에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 피리딘(0.20㎖, 2.50mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.27㎖, 2.18mmol)를 각각 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 페닐 이소퀴놀린-3-일카바메이트(456㎎, 83%)를 수득하였다.
단계 2: 페닐 이소퀴놀린-3-일카바메이트(100㎎, 0.38mmol) 및 (2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민(109㎎, 0.40mmol)을 디메틸 설폭사이드에 용해시켰다. 이어서, 여기에 트리에틸아민(0.11㎖, 0.76mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-(이소퀴놀린-3-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아(실시예 화합물 21)(130㎎, 77%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.99 (s, 1H, Ar-H), 7.97 (d, 1H, J=8.22 Hz, Ar-H), 7.87 (d, 1H, J=7.53 Hz, Ar-H), 7.76 (d, 1H, J=8.43 Hz, Ar-H), 7.67 (d, 1H, J=6.96 Hz, Ar-H), 7.63 (s, 1H, Ar-H), 7.47 (t, 1H, J=6.96 Hz, Ar-H), 7.33 (d, 1H, J=7.68 Hz), 4.58 (s, 2H, Ar-CH2), 3.51 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 2.92 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.79 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.59 (m, 1H, 피페리딘-CH), 1.48 (m, 2H, 피페리딘-CH2), 1.02 (d, 3H, J=6.24 Hz, 피페리딘-CH3).
질량 분광계 데이터는 다음 표 1a 및 1b에서의 실시예 화합물에 대한 예로서 하기에 언급된다:
[표 1a]
Figure pct00049
[표 1b]
Figure pct00050
약리학적 방법
I. 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 대해 수행된 작용성 조사(functional testing)
래트-종 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1)에 대해 시험되는 물질의 효능적 또는 길항적 효과를 다음 검정으로 측정할 수 있다. 당해 검정에서, 수용체 채널을 통한 Ca2+의 유입은 형광 화상 플레이트 리더(Fluorescent Imaging Plate Reader; FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA)에서 Ca2+-민감성 염료(type Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)의 도움으로 정량화한다.
방법:
완전한 배지: 10용적% FCS(소태아 혈청, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany, 열-불활성화됨); 2mM L-글루타민(Sigma, Munich, Germany); 1중량% AA 용액(항생제/항진균제(antimyotic) 용액, PAA, Pasching, Austria) 및 25ng/mL NGF 배지(2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)를 함유하는 50mL HAMS F12 영양소 혼합물(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany).
세포 배양 플레이트: 투명 베이스를 갖는 폴리-D-라이신-피복된, 블랙 96-웰 플레이트(96 웰 블랙/투명 플레이트, BD Biosciences, Heidelberg, Germany)를, PBS(Ca-Mg-비함유 PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)에 의해 100㎍/㎖ 농도로 희석된 라미닌(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)으로 추가로 피복한다. 100㎍/㎖의 라미닌 농도의 분취량을 제거하고, -20℃에서 저장한다. 분취량을 1:10의 비율로 PBS를 사용하여 라미닌 10㎍/㎖로 희석하고, 각각 용액 50㎕를 세포 배양 플레이트의 오목부로 피펫팅한다. 세포 배양 플레이트를 37℃에서 2시간 이상 항온배양하고, 과량의 용액을 흡인 제거하고, 오목부를 각각 PBS로 2회 세척한다. 피복된 세포 배양 플레이트를 세포의 공급 직전까지 제거되지 않는 과량의 PBS와 함께 저장한다.
세포의 제조:
참수한 래트로부터 척추를 제거하고, 이를 AA 용액(항생제/항진균제 용액, PAA, Pasching, Austria) 1용적%(용적 퍼센트)와 혼합된 차가운 HBSS 완충액(행크스 완충된 염수 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany), 즉, 빙욕에 위치된 완충액으로 즉시 넣는다. 척추를 길이 방향으로 자르고, 근막과 함께 척수관으로부터 제거한다. 이어서, 배근 신경절(DRG)을 제거하고, 다시 AA 용액 1용적%와 혼합된 차가운 HBSS 완충액 중에 저장한다. 모든 혈액 잔류물 및 척수 신경이 제거된 DRG를 각각의 경우 차가운 타입 2 콜라게나제(PAA, Pasching, Austria) 500㎕에 옮기고, 37℃에서 35분 동안 항온배양한다. 트립신(PAA, Pasching, Austria) 2.5용적%를 첨가한 다음, 37℃에서 10분 동안 계속 항온배양한다. 완전히 항온배양한 후, 효소 용액을 조심스럽게 피펫팅하고, 남은 DRG 각각에 500㎕의 완전한 배지를 첨가한다. DRG를 각각 수회 현탁시키고, 주사기를 사용하여 1번, 12번 및 16번 캐뉼러를 통해 빼내고, 완전한 배지로 15㎖까지 충전된 50㎖들이 팔콘(Falcon) 튜브로 옮긴다. 각각의 팔콘 튜브의 내용물을 각각 70㎛ 팔콘 필터 부재를 통해 여과하고, 1200rpm 및 실온에서 10분 동안 원심분리한다. 생성되는 펠렛을 각각 완전한 배지 250㎕ 중에 용해시키고, 세포 수를 측정한다.
현탁액 중의 세포 수를 1㎖ 당 3 x 105로 설정하고, 당해 현탁액 150㎕를 각각 상기 기재된 바와 같이 피복된 세포 배양 플레이트의 오목부에 도입한다. 배양기에서, 플레이트를 2 내지 3일 동안 37℃에서, 5용적% CO2 및 95% 상대 습도하에 정치시킨다. 이어서, 세포에 30분 동안 37℃에서 HBSS 완충액(행크스 완충된 염수 용액, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany) 중의 2μM Fluo-4 및 0.01용적% 플루로닉(Pluronic) F127(Molecular Probes Europe BV, Leiden, Netherlands)을 적하하고, HBSS 완충액으로 3회 세척하고, 실온에서 15분 동안 추가로 항온배양 후, FLIPR 검정에서 Ca2+ 측정을 위해 사용한다. 이러한 경우, Ca2+-의존 형광성은 물질 첨가 전후에 측정한다(λex = 488nm, λem = 540nm). 정량화는 경시적으로 최고 형광 세기(FC, 형광 계수)를 측정하여 수행한다.
FLIPR 검정:
FLIPR 프로토콜은 2개의 물질 첨가로 구성된다. 먼저, 시험되는 화합물(10μM)을 세포 상에서 피펫팅하고, Ca2+ 유입을 대조군(캡사이신 10μM)과 비교한다. 이는 10μM 캡사이신(CP) 첨가 후 Ca2+ 신호에 기초하는 활성화(%)로 결과를 제공한다. 5분의 항온배양 후, 캡사이신 100nM을 적용하고, Ca2+ 유입을 또한 측정한다.
탈감작 효능제 및 길항제는 Ca2+ 유입의 억제를 야기한다. 10μM 캡사제핀에 의한 최대 달성가능한 억제와 비교한 억제율(%)을 계산한다.
삼중 검정(n=3)을 수행하고, 이들을 3회 이상 독립적인 실험으로 반복한다(N=4).
시험되는 화학식 I의 화합물의 상이한 농도에 의해 야기되는 치환 백분율로부터 출발하여, 캡사이신의 50% 치환을 야기하는 IC50 억제 농도를 계산하였다. 시험 물질에 대한 Ki 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식[참조: Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]에 의한 전환으로 수득하였다.
약리학적 데이터
바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체)에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 친화도는 상기 기술된 바와 같이 측정하였다(약리학적 방법 I).
본 발명에 따르는 화합물은 VR1/TRPV1 수용체에 대해 뛰어난 친화도를 나타낸다(표 2).
표 2에서, 이하 약어는 다음 의미를 갖는다:
Cap = 캡사이신
AG = 효능제
NE = 효과 없음
"@" 기호 다음 값은 억제율(퍼센트로서)이 각각 측정되는 농도를 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00051

Claims (15)

  1. 임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 치환된 화합물.
    화학식 I
    Figure pct00052

    상기 화학식 I에서,
    R0은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-10 지방족 잔기; C3-10 지환족 잔기 또는 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기[이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징되고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다]; 아릴 또는 헤테로아릴[이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징되고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다]이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    R1은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 지방족 잔기이고; R1은 C3-6 지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고;
    R2는 R0; O-R0; S-R0; NH2; NH(R0) 또는 N(R0)2이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    R3은 H이거나, C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고;
    R4a는 H이거나, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-4 지방족 잔기, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3-6 지환족 잔기, 또는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴이고;
    Y는 O, S, 또는 N-CN이고;
    Z는 N 또는 C-R4b이고, 단, T1이 C-R5이고, U1이 C-R6이고, V가 C-R7이고, U2가 CR8이고, T2가 CR9인 경우, Z는 N이고;
    R4b는 H이거나, C1-4 지방족 잔기이고, 상기 C1-4 지방족 잔기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되거나;
    R4a 및 R4b는, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-6 지환족 잔기를 형성하고, 상기 C3-6 지환족 잔기는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환되고;
    T1은 N 또는 C-R5이고,
    U1은 N 또는 C-R6이고,
    V는 N 또는 C-R7이고,
    U2는 N 또는 C-R8이고,
    T2는 N 또는 C-R9이고,
    단, 변수 T1, U1, V, U2 및 T2 중 0, 1, 또는 2개는 동시에 질소 원자이고,
    R5와 R6은 함께 또는
    R6과 R7은 함께 또는
    R7과 R8은 함께 또는
    R8과 R9는 함께,
    각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-10-지환족 잔기 또는 3 내지 10원 헤테로지환족 잔기(이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)를 형성하거나, 아릴 또는 헤테로아릴(이들은, 각각의 경우 치환되거나 일치환 또는 다치환된다)을 형성하고,
    R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; NO2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NHR0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NHR0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2-R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 또는 S(=O)2-N(R0)2이고;
    여기서, "지방족 그룹" 및 "지방족 잔기"는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 분지되거나 분지되지 않을 수 있고, 포화되거나 포화되지 않을 수 있고;
    "지환족 잔기" 및 "헤테로지환족 잔기"는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 포화되거나 포화되지 않을 수 있고;
    "지방족 그룹", "지방족 잔기", "지환족 잔기" 및 "헤테로지환족 잔기"에 관하여 "일치환 또는 다치환된"은, 각각의 경우, 서로 독립적으로, 상응하는 잔기 또는 그룹에 관하여, 하나 이상의 수소원자를 F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =N(OH); =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; CO-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NHR0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NHR0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2-R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 및 S(=O)2-N(R0)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 서로 독립적으로 치환함을 의미하고;
    "아릴" 및 "헤테로아릴"에 관하여 "일치환 또는 다치환된"은, 상응하는 잔기에 관하여, 각각의 경우, 서로 독립적으로, 하나 이상의 수소원자를 F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)-H; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; CO-NH2; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2-OH; O-S(=O)2-OR0; O-S(=O)2-NH2; O-S(=O)2-NHR0; O-S(=O)2-N(R0)2; NH2; NHR0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2-OH; NH-S(=O)2-R0; NH-S(=O)2-OR0; NH-S(=O)2-NH2; NH-S(=O)2-NHR0; NH-S(=O)2-N(R0)2; NR0-S(=O)2-OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2-OR0; NR0-S(=O)2-NH2; NR0-S(=O)2-NHR0; NR0-S(=O)2-N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OH; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NH2; S(=O)2-NHR0; 및 S(=O)2-N(R0)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 서로 독립적으로 치환함을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1임을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 O임을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 CF3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가 화학식 T1인 하위구조임을 특징으로 하는, 치환된 화합물:
    화학식 T1
    Figure pct00053

    상기 화학식 T1에서,
    E는 O, S, 또는 NR11이고,
    R11은 H이거나, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    o는 0 또는 1이고;
    R10a 및 R10b는 서로 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    G는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸이고, 이들은, 각각의 경우 치환되지 않거나;
    G는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, OCF3, CF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    G는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4a가 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, NO2, CN, CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, OH, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), C1-4 알킬 및 O-C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환되고;
    R4b가 H, 메틸 또는 에틸이거나,
    R4a 및 R4b가, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성함을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z가 N이고, R4a가 H이거나;
    Z가 CR4b이고, R4a 및 R4b가 각각 H이거나;
    Z가 CR4b이고, R4a가 메틸이고, R4b가 H임을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 하위구조로서의 화학식 T2
    Figure pct00054

    가 화학식 T2-a, T2-b, T2-c, T2-d, T2-e, T2-f, T2-g, T2-h 및 T2-i인 하위구조들 중 하나 이상을 나타냄을 특징으로 하는, 치환된 화합물:
    [화학식 T2-a]
    Figure pct00055

    [화학식 T2-b]
    Figure pct00056

    [화학식 T2-c]
    Figure pct00057

    [화학식 T2-d]
    Figure pct00058

    [화학식 T2-e]
    Figure pct00059

    [화학식 T2-f]
    Figure pct00060

    [화학식 T2-g]
    Figure pct00061

    [화학식 T2-h]
    Figure pct00062

    [화학식 T2-i]
    Figure pct00063
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5와 R6이 함께 또는
    R6과 R7이 함께 또는
    R7과 R8이 함께 또는
    R8과 R9가 함께,
    한쌍으로(in pairs) 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-6-지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기를 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, CF3, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OH, SH, S-C1-4 알킬, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
    R5와 R6이 함께 또는
    R6과 R7이 함께 또는
    R7과 R8이 함께 또는
    R8과 R9가 함께,
    한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, CF3, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OCF3, OH, SH, S-C1-4 알킬, SCF3, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
    R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
    H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, CF2H, CFH2, CF2Cl, CFCl2, NO2, OH, OCF3, OCF2H, OCFH2, OCF2Cl, OCFCl2, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, C(=O)-H, C(=O)-OH, C(=O)-NH2, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, SH, SCF3, SCF2H, SCFH2, SCF2Cl, SCFCl2, S(=O)2-OH, S(=O)2-NH2, S-C1-4 알킬, SO2-C1-4 알킬이거나,
    R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
    C3-6-지환족 잔기 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, 및 NH-C(=O)-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고; 여기서, 상기 C3-6-지환족 잔기 또는 상기 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기는, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징될 수 있고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, 및 O-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체는 각각 서로 독립적으로
    아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들은, 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, CF3, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, OCF3, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 상기 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, CF3 및 OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고; 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은, 각각의 경우, C1-8 지방족 그룹을 통해 임의로 브릿징될 수 있고, 상기 C1-8 지방족 그룹은 다시, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, 및 O-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있음을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가 N 또는 CH이고,
    R1이 3급-부틸, CF3 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2가 화학식 T1인 하위구조이고:
    화학식 T1
    Figure pct00064

    상기 화학식 T1에서,
    E가 O 또는 S이고,
    o가 0 또는 1이고;
    R10a 및 R10b가 서로 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    G가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나;
    G가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, 및 SCF3으로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    G가 페닐 또는 피리딜이고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 알킬, OCF3, C1-4 알킬, CF3, SCF3, NH2, NH(C1-4 알킬) 및 N(C1-4 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
    n이 1, 2 또는 3이고,
    R3이 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸이고, 보다 바람직하게는 H이고,
    R4a가 H, 메틸, 또는 에틸이고,
    Y가 O이고,
    Z가 N 또는 CR4b이고,
    R4b가 H, 메틸, 또는 에틸이거나,
    R4a 및 R4b가, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 환을 형성하고,
    T1이 N 또는 C-R5이고,
    U1이 N 또는 C-R6이고,
    V가 N 또는 C-R7이고,
    U2가 C-R8이고,
    T2가 C-R9이고,
    단, 변수 T1, U1 및 V 중 0, 1, 또는 2개는 동시에 질소 원자이고 ,
    R5와 R6이 함께 또는
    R6과 R7이 함께 또는
    R7과 R8이 함께 또는
    R8과 R9가 함께,
    한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, C3-6-지환족 잔기, 또는 3 내지 6원 헤테로지환족 잔기를 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬 및 NH-C(=O)-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되거나,
    R5와 R6이 함께 또는
    R6과 R7이 함께 또는
    R7과 R8이 함께 또는
    R8과 R9가 함께,
    한쌍으로 각각의 경우 서로 독립적으로, 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 아릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고, 이들은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, C(=O)-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, O-C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, OH, SO2-C1-4 알킬, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬 및 NH-C(=O)-C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되고,
    R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각의 나머지 치환체가 각각 서로 독립적으로
    H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCF3, O-C1-4 알킬, O-C1-4 알킬렌-OH, C1-4 알킬, C1-4 알킬-OH, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)2, NH-SO2-C1-4 알킬, NH-C(=O)-C1-4 알킬, SCF3, SO2-C1-4 알킬이거나,
    사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 치환되지 않은 C3-6-지환족 잔기이거나,
    치환되지 않은 페닐 또는 피리딜임을 특징으로 하는, 치환된 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    임의로 단일 입체이성체 형태 또는 입체이성체들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 형태의 다음 그룹으로부터 선택되는, 치환된 화합물:
    1. 1-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    2. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)우레아;
    3. 1-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    4. 1-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    5. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)우레아;
    6. 1-((2-(3-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아;
    7. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(2-메틸티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)우레아;
    8. N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판아미드;
    9. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)우레아;
    10. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)우레아;
    11. 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-2-일)우레아;
    12. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-3-일)우레아;
    13. N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴놀린-3-일)아세트아미드;
    14. N-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴놀린-3-일)프로판아미드;
    15. N-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-2-(퀴놀린-3-일)프로판아미드;
    16. N-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-2-(퀴놀린-3- yl)프로판아미드;
    17. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-4-일)우레아;
    18. 1-(이소퀴놀린-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    19. 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(이소퀴놀린-4-일)우레아;
    20. 1-(이소퀴놀린-1-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    21. 1-(이소퀴놀린-3-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    22. 1-(1H-인돌-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    23. 1-(1H-인돌-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    24. 1-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    25. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일)우레아;
    26. 1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    27. 1-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    28. 1-(7-플루오로벤조[d]옥사졸-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    29. 1-(벤조[d]티아졸-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    30. 1-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    31. N-(5-(3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드;
    32. 1-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    33. 1-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    34. 1-(2-아미노벤조[d]티아졸-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    35. N-(6-(3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레이도)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드;
    36. 1-(1H-인돌-7-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    37. 1-(2,3-디메틸-1H-인돌-7-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    38. 1-(1H-인돌-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    39. 1-((2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-인돌-4-일)우레아;
    40. 1-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    41. 1-(1-아세틸-1H-인돌-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    42. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-4-일)우레아;
    43. 1-(2-3급-부틸-1H-인돌-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    44. 1-(1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    45. 1-((2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1H-인다졸-4-일)우레아;
    46. 1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    47. 1-((2-부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    48. 1-((2-(사이클로부틸메톡시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    49. 1-(1-아세틸-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    50. 1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    51. 1-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    52. 1-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)우레아;
    53. 1-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-3-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)우레아;
    54. 1-(2-사이클로펜틸-4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)우레아;
    55. 1-(6-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    56. 1-(6-메틸-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    57. 1-(5-클로로-1H-인다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    58. 1-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    59. 1-(벤조[d]티아졸-4-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    60. 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    61. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
    62. 1-(4-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)벤질)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
    63. 1-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
    64. 1-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
    65. 1-((2-이소프로폭시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
    66. 1-((2-(네오펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
    67. 1-((2-부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
    68. 1-((2-사이클로부톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-5-일)우레아;
    69. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-6-일)우레아;
    70. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(2-메틸퀴놀린-6-일)우레아;
    71. 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-7-일)우레아;
    72. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-8-일)우레아;
    73. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(2-메틸퀴놀린-8-일)우레아;
    74. 1-(4-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)벤질)-3-(2-메틸퀴놀린-8-일)우레아;
    75. 1-(이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    76. 1-((6-3급-부틸-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아;
    77. 1-((2-(4-(디메틸아미노)-4-페닐피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(이소퀴놀린-5-일)우레아;
    78. 1-(1-메틸이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    79. 1-(1-클로로이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    80. 1-(1-메톡시이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    81. 1-(1-(2-하이드록시에톡시)이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    82. 1-(3-클로로-1-메톡시이소퀴놀린-5-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    83. 1-(이소퀴놀린-6-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    84. 1-(이소퀴놀린-7-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    85. 1-((2-(사이클로헥실티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(이소퀴놀린-8-일)우레아;
    86. 1-(1-메틸이소퀴놀린-8-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    87. 1-(3-메틸이소퀴놀린-8-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    88. 1-(5-메톡시이소퀴놀린-8-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    89. 1-(4-하이드록시퀴나졸린-8-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아;
    90. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴녹살린-5-일)우레아;
    91. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴나졸린-7-일)우레아;
    92. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-2-일)우레아;
    93. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴놀린-7-일)우레아;
    94. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(프탈라진-6-일)우레아;
    95. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(퀴나졸린-6-일)우레아;
    96. 1-(이소퀴놀린-8-일)-3-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)우레아; 및
    97. 1-((2-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-3-(1,7-나프티리딘-8-일)우레아.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 치환된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경 장애; 축삭 손상; 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 호흡기 질환, 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 섭식 장애, 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 섭식 장애; 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환 및/또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한; 이뇨를 위한; 나트륨뇨배설의 억제를 위한; 심혈관계에 대한 영향을 주기 위한; 각성 개선을 위한; 상처 및/또는 화상의 치료를 위한; 절단된 신경 치료를 위한; 성욕 개선을 위한; 운동 활성의 조절을 위한; 불안 감소를 위한; 국소 마취를 위한, 및/또는 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제, 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 촉발된, 부작용, 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바람직하지 않는 부작용의 억제를 위한, 치환된 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 내장성 통증 및 관절 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 통각과민; 이질통; 작열통; 편두통; 우울증; 신경 장애; 축삭 손상; 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신경퇴행성 질환; 인지 기능장애, 바람직하게는 인지 결핍 상태, 특히 바람직하게는 기억 장애; 간질; 호흡기 질환, 바람직하게는 천식, 기관지염 및 폐렴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호흡기 질환; 기침; 요실금; 과민성 방광(OAB); 위장관의 장애 및/또는 손상; 십이지장 궤양; 위 궤양; 과민성 장 증후군; 뇌졸중; 눈 자극; 피부 자극; 신경증 피부 질환; 알레르기성 피부 질환; 건선; 백반; 단순 포진; 염증, 바람직하게는 장, 눈, 방광, 피부 또는 코 점막의 염증; 설사; 가려움증; 골다공증; 관절염; 골관절염; 류마티스 질환; 섭식 장애, 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 섭식 장애; 의약품 의존; 의약품의 오용; 의약품 의존에 따른 금단 증상; 의약품에 대한 내성 발달, 바람직하게는 천연 또는 합성 아편유사제에 대한 내성 발달; 약물 의존; 약물의 오용; 약물 의존에 따른 금단 증상; 알코올 의존; 알코올의 오용 및 알코올 의존에 따른 금단 증상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 장애 및/또는 질환을 치료 및/또는 예방하고; 이뇨하고; 나트륨뇨배설을 억제하고; 심혈관계에 대해 영향을 미치고; 각성을 개선하고; 상처 및/또는 화상을 치료하고; 절단된 신경을 치료하고; 성욕을 개선하고; 운동 활성을 조절하고; 불안을 감소시키고; 국소 마취시키고/시키거나, 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제, 바람직하게는 캡사이신, 레시니페라톡신, 올바닐, 아르바닐, SDZ-249665, SDZ-249482, 누바닐 및 캡사바닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 1(VR1/TRPV1 수용체) 효능제의 투여에 의해 촉발된, 부작용, 바람직하게는 고열, 고혈압 및 기관지 수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바람직하지 않는 부작용을 억제하는 방법.
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