KR20140043380A - Ｘｌｈｅｄ 표현형의 변경을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 외배엽 부속기관과 같은 임의의 EDA-의존성 구조의 형성에 요구되는 최적 치료 반응 윈도우와 상호관련되어 있는, EDA 효능제, 특히 EDI200의 시기적 투여(temporal administration)를 위한 방법에 관한 것이다. 기재되어 있는 방법의 사용은, 유전적 장애, 특히, XLHED와 관련된 비정상적 표현형을 보정하거나 변경하기 위해, 표적화된 치료학적 투약 및 투여 용법의 설계를 가능하게 한다.
Description
서열목록에 대한 참조
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 제출된다. 상기 서열 목록은, 2012년 5월 10일에 생성된 3,610bytes 크기의 파일명 2003.1000PCT_SEQLST.txt의 파일로서 제공된다. 상기 전자 형식의 서열 목록의 정보는 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2011년 5월 13일 출원된 미국 가특허 출원 제61/485,677호에 대해 우선권을 주장하고, 이의 내용은 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 XLHED로 진단되거나 또는 XLHED를 앓고 있는 개체의 표현형을 변경하고/하거나 변형하기 위한 조성물, 방법, 분석 및 키트에 관한 것이다.
X-연결된 저발한성 외배엽 이형성증(XLHED: X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia)은 사람, 개, 마우스 및 소에서 동정된 질환이다. 사람 질환의 서브세트는 초기 발생 동안 모공 및 치아 싹(tooth bud)의 형태형성에 관여하는 것으로 밝혀진 단백질 엑토디스플라신(ectodysplasin)(EDA, 서브타입 EDA-A1)을 암호화하는 EDA 유전자(이전에 ED1)에서의 결함에 기여하였다. 질환 표현형은 성기거나 부재인 털, 손실되고/되거나 기형인 치아, 저형성(hypoplastic) 에크린선, 재발성 양성 감염, 및 기관지염 및 폐렴에 대해 증가된 감수성이다(Reed et al., 1970; Nordgarden et al., 2001). 발한 불능에 의해 야기되는 고열로 인하여 영향을 받은 어린이에서의 이환율 및 사망률은 유의하다. 유의한 이환율은 기도 감염의 위험 증가, 안구 건조로 인한 안질환뿐만 아니라 저작 곤란, 성장 지연, 열악한 외형, 및 치아 이상(지연된 생치, 원뿔형 치아 크라운(펙(peg)-형태의 치아) 및 부분적 무치증)으로 인한 언어 장애를 포함한다. 보다 큰 사이즈로 블랙 6 스트레인으로부터 선택된 마우스에서 XLHED의 제1 모델이 동정되었고, 이는 이상 털 및 치아 발생을 지닌 서브-스트레인의 자발적 출현을 초래하였다. 영향을 받은 동물(태비 고양이(tabby cat)의 털 무늬와 이형접합체 암컷의 털 무늬의 유사함으로 인하여 지명된 "태비 마우스")에는 정상 치아, 털 및 한선 형태형성에 중요한 수용체 결합 및 신호전달에 필요한 도메인의 부재를 초래하는 프레임-시프트 돌연변이로 인하여, 기능성 EDA 단백질이 결여되어 있다(Ferguson et al., 1997; Srivastava et al., 1997). 그 결과, 이들 마우스는 한선을 갖지 않고, 꼬리에 털을 갖지 않는다. 현재, 태비 마우스는 XLHED에 대해 널리 사용되는 모델이다.
발명의 요약
TNF 계열 리간드 엑토디스플라신 A(EDA) 및 이의 수용체 EDAR은 털, 치아 및 에크린 한선과 같은 피부 부속기관의 적절한 발생에 요구된다. "기능 손실" EDA 돌연변이는 X-연결된 저발한성 외배엽 이형성증(XLHED), 재조합 EDA의 시기적절한 투여에 의해 마우스 및 개에서 완화될 수 있는 병태를 야기한다.
본 발명에 의하면, EDA 효능제, 특히 EDI200의 시기적 투여(temporal administration) 방법이 제공되고, 이는 외배엽 부속기관과 같은 임의의 EDA-의존성 구조의 형성에 요구되는 치료학적 반응 윈도우(window)와 상호관련이 있다.
다른 EDA-의존성 구조는 별개의 시점에서 유도될 수 있고, 상이한 용량 또는 노출 시간을 요구할 수 있다. 흥미롭게도, 몇몇 구조들은 이들의 발생 시점 후 수일까지 유도될 수 있다. 이러한 특성은 치료학적 목적을 위해 EDAR 효능제를 고려하는 경우에 흥미롭다.
한 실시형태에서, 면역글로불린의 일부에 융합된 단백질의 세포외 도메인으로 이루어진 EDA-A1의 재조합 형태(본원에 EDI200, Fc:EDA1 또는 Fc-EDA로서 나타냄)를 이용하여 출생 후뿐만 아니라 포유동물 태아에서도 표현형 이상을 바로잡는다. EDI200은 EDA 신호전달에 요구되는 정상 활성 형태의 수용체 결합 도메인을 함유한다. 생체내 EDI200 활성의 지속기간을 조절하기 위해, 대조군으로서, 면역글로불린의 Fc 부분에 융합된 EDA 수용체의 세포외 도메인으로 이루어진 재조합 단백질 EDAR-Fc를 EDI200의 억제제로서 사용하였다.
XLHED을 지닌 환자에서 나타나는 바와 같은 EDA 신호전달의 부재와 관련된 이상 표현형을 바로잡기 위해, 포유동물에서의 EDA 수용체(EDAR) 발현의 시간 경과가 존재하고, EDI200(Fc:EDA1)의 투여에 대한 효능의 고유한 윈도우가 존재한다는 것이 본원에서 입증되었다.
도 1은, 마우스를 자궁내 치료한 경우에 보호 털(guard hair)이 구제(rescue)됨을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 3x3 패널이다. 패널 A: 임신 E11.5, E13.5, E14.5, E16.5, E17.5일의 임신한 EDA-결핍 태비 마우스 또는 P1(출생일), P2, P3, P4 또는 P5의 신생 태비 마우스 새끼에게 iv로(어미) 또는 ip로(신생 마우스) 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 이어서, 24시간 후에 잔존하는 EDI200을 차단하기 위해 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 치료된 어미의 새끼 마우스, 또는 치료된 새끼 마우스를 보호털의 존재(화살표)에 대해 이유(weaning)시에 분석하였다. 미치료 WT 및 태비 대조군은 비교를 위해 나타낸다. 치료 시기는 사진의 상부에 나타낸다. 보호털 유도에 관해 가장 적절한 치료 시기를 나타낸다. 패널 B: 결과의 도식적 표현. 태비 마우스에서의 피부-유도된 부속기관의 EDA-의존성 발달에 관련된 기간은, 배아 임신일(E11.5, E12.5 등) 및 출산-후 생후일(P1, P2 등, P1이 출생일임)로서 나타낸 시간을 이용하여 24시간 기간으로 나뉜다(직사각형). 직사각형 내의 표시는, 태비 마우스 표현형이 복귀된 정도를 말한다(---: 복귀되지 않음, 태비 마우스와 유사. +: 몇몇의 복귀. ++: 광범위한 복귀, WT와 유사. nd: 측정되지 않음.). 위의 곡선은 태비 마우스에서 보호털 형성에 대한 추론된 치료 기회 윈도우를 나타낸다.
도 2는 마우스를 자궁내 및 출산 후 치료한 경우에 한선이 구제됨을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 3x3 패널이다. 패널 A: 임신 E11.5, E13.5, E14.5, E16.5, E17.5일의 임신한 EDA-결핍 태비 마우스 또는 P1(출생일), P2, P3, P4 또는 P5의 신생 태비 마우스 새끼에게 iv로(어미) 또는 ip로(신생 마우스) 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 이어서, 24시간 후에 잔존하는 EDI200을 차단하기 위해 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 치료된 어미의 새끼 마우스, 또는 치료된 새끼 마우스를 요오드/전분 발한 시험을 이용하여 한선의 존재에 대해 이유시에 분석하였다. 한선 입구는 흑색 점으로 나타낸다. 미치료 WT 및 태비 대조군은 비교를 위해 나타낸다. 치료 시기는 사진의 상부에 나타낸다. 한선 유도에 관해 가장 적절한 치료 시기를 나타낸다. 패널 B: 결과의 도식적 표현. 태비 마우스에서의 피부-유도된 부속기관의 EDA-의존성 발달에 관련된 기간은, 배아 임신일(E11.5, E12.5 등) 및 출산-후 생후일(P1, P2 등, P1이 출생일임)로서 나타낸 시간을 이용하여 24시간 기간으로 나뉜다(직사각형). 직사각형 내의 표시는, 태비 마우스 표현형이 복귀된 정도를 말한다(---: 복귀되지 않음, 태비 마우스와 유사. +: 몇몇의 복귀. ++: 광범위한 복귀, WT와 유사. nd: 측정되지 않음.). 위의 곡선은 태비 마우스에서 한선 형성에 대한 추론된 치료 기회 윈도우를 나타낸다.
도 3은 마우스를 자궁내 및 출산 후 치료한 경우에 꼬리털이 구제됨을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 3x3 패널이다. 패널 A: 임신 E11.5, E13.5, E14.5, E16.5, E17.5일의 임신한 EDA-결핍 태비 마우스 또는 P1(출생일), P2, P3, P4 또는 P5의 신생 태비 마우스 새끼에게 iv로(어미) 또는 ip로(신생 마우스) 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 이어서, 24시간 후에 잔존하는 EDI200을 차단하기 위해 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 치료된 어미의 새끼 마우스, 또는 치료된 새끼 마우스를 요오드/전분 발한 시험을 이용하여 한선의 존재에 대해 이유시에 분석하였다. 미치료 WT 및 태비 대조군은 비교를 위해 나타낸다. 치료 시기는 사진의 상부에 나타낸다. 꼬리털 유도에 관해 가장 적절한 치료 시기를 나타낸다. 패널 B: 결과의 도식적 표현. 태비 마우스에서의 피부-유도된 부속기관의 EDA-의존성 발달에 관련된 기간은, 배아 임신일(E11.5, E12.5 등) 및 출산-후 생후일(P1, P2 등, P1이 출생일임)로서 나타낸 시간을 이용하여 24시간 기간으로 나뉜다(직사각형). 직사각형 내의 표시는, 태비 마우스 표현형이 복귀된 정도를 말한다(---: 복귀되지 않음, 태비 마우스와 유사. +: 몇몇의 복귀. ++: 광범위한 복귀, WT와 유사. nd: 측정되지 않음.). 위의 곡선은 태비 마우스에서 꼬리의 등측 및 배측의 꼬리털 형성에 대한 추론된 치료 기회 윈도우를 나타낸다.
도 4는 꼬리털이 며칠 지연되어 유도될 수 있음을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 패널이다. 패널 A: WT 마우스의 꼬리 사진은 출생(P1)으로부터 이유(P21)까지 매일 촬영했다. 꼬리의 등면 및 배면은 각각 좌측 및 우측이다. 꼬리의 등면 상의 털은 P6(화살표)에 처음으로 분명하다. 가장 적절한 시기만을 나타낸다. 패널 B: P1에 EDI200로 치료하고, 2시간 후에 과량의 EDAR-Fc로 치료한 EDA-결핍 태비 마우스의 사진은 출생(P1)으로부터 이유(P21)까지 매일 촬영하였다. 꼬리의 등면 상의 털은 P10(화살표), 즉 WT 마우스에서보다 약 4일 후에 처음으로 분명하다. 가장 적절한 시기만을 나타낸다. 패널 C: 도 3의 패널 B와 마찬가지로, 대략 4일은 태비 마우스에서 등 꼬리털이 유도될 수 있는 E16.5, 및 패널 B에 나타낸 실험에서 치료 개시 시기인 P1로 구분됨을 나타낸다. 이는, 패널 A 및 패널 B에 나타낸 결과와 함께, P1에 EDI200으로 치료된 태비 마우스에서의 등 꼬리털 형성이 WT 마우스에 비해 약 4일 지연되어 시작됨을 시사한다.
도 5는 마우스를 자궁내 및 출산 후 치료한 경우에 눈이 구제됨을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 패널이다. 패널 A: 임신 E11.5, E13.5, E14.5, E16.5, E17.5일의 임신한 EDA-결핍 태비 마우스 또는 P1(출생일), P2, P3, P4 또는 P5의 신생 태비 마우스 새끼에게 iv로(어미) 또는 ip로(신생 마우스) 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 이어서, 24시간 후에 잔존하는 EDI200을 차단하기 위해 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 한 예에서, 임신한 마우스에게 E18.5에 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 새끼는 임의의 EDAR-Fc 부재 하에 P2에 1mg/kg의 EDI200을 다시 투여받았다. 치료된 어미의 새끼 마우스, 또는 치료된 새끼 마우스를 눈 외형에 대해 이유시에 분석하였다. 미치료 WT 및 태비 대조군은 비교를 위해 나타낸다. 치료 시기는 사진의 상부에 나타낸다. 눈 복귀에 관해 가장 적절한 치료 시기를 나타낸다. E18.5 및 P3에 치료된 마우스에 대해, 3마리 마우스 중 1마리만이 명백하게 복귀된 눈 표현형을 가졌음에 주의한다. 패널 B: 결과의 도식적 표현. 태비 마우스에서의 피부-유도된 부속기관의 EDA-의존성 발달에 관련된 기간은, 배아 임신일(E11.5, E12.5 등) 및 출산-후 생후일(P1, P2 등, P1이 출생일임)로서 나타낸 시간을 이용하여 24시간 기간으로 나뉜다(직사각형). 직사각형 내의 표시는, 태비 마우스 표현형이 복귀된 정도를 말한다(---: 복귀되지 않음, 태비 마우스와 유사. +: 몇몇의 복귀. ++: 광범위한 복귀, WT와 유사. nd: 측정되지 않음.). 위의 곡선은 태비 마우스에서 꼬리의 등측 및 배측의 꼬리털 형성에 대한 추론된 치료 기회 윈도우를 나타낸다.
도 6은 마우스를 자궁내 및 출산 후 치료한 경우에 다양한 치아가 다양한 시점에 구제됨을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 패널이다. 패널 A: 임신 E11.5, E13.5, E14.5, E16.5, E17.5일의 임신한 EDA-결핍 태비 마우스 또는 P1(출생일), P2, P3, P4 또는 P5의 신생 태비 마우스 새끼에게 iv로(어미) 또는 ip로(신생 마우스) 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 이어서, 24시간 후에 잔존하는 EDI200을 차단하기 위해 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 한 예에서, 임신한 마우스에게 E14.5에 EDI200을 투여하였지만, 24시간 후(E14.5(정지하지 않음))에 EDAR-Fc를 주사하지 않았다. 치료된 어미의 새끼 마우스, 또는 치료된 새끼 마우스를 약 1개월령에 희생시켰고, 하악에서 치아 형태에 대해 분석하였다. 미치료 WT 및 태비 대조군은 비교를 위해 나타낸다. 치료 시기는 사진의 상부에 나타낸다. 치아 유도에 관해 가장 적절한 치료 시기를 나타낸다. 채워진 백색 화살표: WT 유래의 제2 큰어금니의 특징적 형태. 채워지지 않은 백색 화살표: 제1 큰어금니의 전방부. 얇은 화살표: 제3 큰어금니. 태비 마우스에서 제3 큰어금니(사진의 좌측의 작은 큰어금니)는 존재하거나 부재할 수 있음은 주목할만하다. 패널 B: 결과의 도식적 표현. 태비 마우스에서의 피부-유도된 부속기관의 EDA-의존성 발달에 관련된 기간은, 배아 임신일(E11.5, E12.5 등) 및 출산-후 생후일(P1, P2 등, P1이 출생일임)로서 나타낸 시간을 이용하여 24시간 기간으로 나뉜다(직사각형).
직사각형 내의 표시는, 태비 마우스 표현형이 복귀된 정도를 말한다(---: 복귀되지 않음, 태비 마우스와 유사. +: 몇몇의 복귀. ++: 광범위한 복귀, WT보다 작거나 WT보다 큼. nd: 측정되지 않음.). 위의 곡선은 태비 마우스의 하악에서 큰어금니 형성에 대한 추론된 치료 기회 윈도우를 나타낸다. M1, M2, M3: 큰어금니 1, 2, 및 3.
도 7은 본원에 기재된 실험의 일반적 절차의 다이아그램이다. 패널 A. EDA-결핍 유기체(이 경우에는 마우스)에서, 내인성 EDA가 제조되지 않거나 불활성이지만, EDA 수용체는 신호전달-적격형(signaling-competent form)으로 발현된 상태를 유지한다. 재조합 EDA를 Fc-EDA의 형태로 제공하는 것은, EDAR 신호전달 경로를 활성화하기 위해, 그리고 A-결핍 표현형의 일부 또는 전부를 구제하기 위해 충분하다. 내인성 EDAR이 반응을 보일 수 있는 시기에 적용되면, 치료가 유효하다. 패널 B. Fc-EDA의 투여는, 신생 EDA-결핍 마우스에 직접적으로 이루어지거나, 또는 임신한 어미에게 Fc-EDA를 투여함으로써 태아에게 간접적으로 이루어질 수 있다. Fc-부분은 태반 경유 운송을 가능하게 하고, 따라서 태아에의 접근을 가능하게 한다. Fc-EDA 투여의 용량 및 시점은 선택될 수 있다. 패널 C: 치료된 EDA-결핍 동물에서의 Fc-EDA 작용은 바람직한 시간 간격 후에 과량의 EDAR-Fc를 투여함으로써 차단될 수 있다. 또한, EDAR-Fc는 태반 경유 운송 시스템에 의해 태아 순환에 도달할 수 있다.
도 2는 마우스를 자궁내 및 출산 후 치료한 경우에 한선이 구제됨을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 3x3 패널이다. 패널 A: 임신 E11.5, E13.5, E14.5, E16.5, E17.5일의 임신한 EDA-결핍 태비 마우스 또는 P1(출생일), P2, P3, P4 또는 P5의 신생 태비 마우스 새끼에게 iv로(어미) 또는 ip로(신생 마우스) 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 이어서, 24시간 후에 잔존하는 EDI200을 차단하기 위해 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 치료된 어미의 새끼 마우스, 또는 치료된 새끼 마우스를 요오드/전분 발한 시험을 이용하여 한선의 존재에 대해 이유시에 분석하였다. 한선 입구는 흑색 점으로 나타낸다. 미치료 WT 및 태비 대조군은 비교를 위해 나타낸다. 치료 시기는 사진의 상부에 나타낸다. 한선 유도에 관해 가장 적절한 치료 시기를 나타낸다. 패널 B: 결과의 도식적 표현. 태비 마우스에서의 피부-유도된 부속기관의 EDA-의존성 발달에 관련된 기간은, 배아 임신일(E11.5, E12.5 등) 및 출산-후 생후일(P1, P2 등, P1이 출생일임)로서 나타낸 시간을 이용하여 24시간 기간으로 나뉜다(직사각형). 직사각형 내의 표시는, 태비 마우스 표현형이 복귀된 정도를 말한다(---: 복귀되지 않음, 태비 마우스와 유사. +: 몇몇의 복귀. ++: 광범위한 복귀, WT와 유사. nd: 측정되지 않음.). 위의 곡선은 태비 마우스에서 한선 형성에 대한 추론된 치료 기회 윈도우를 나타낸다.
도 3은 마우스를 자궁내 및 출산 후 치료한 경우에 꼬리털이 구제됨을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 3x3 패널이다. 패널 A: 임신 E11.5, E13.5, E14.5, E16.5, E17.5일의 임신한 EDA-결핍 태비 마우스 또는 P1(출생일), P2, P3, P4 또는 P5의 신생 태비 마우스 새끼에게 iv로(어미) 또는 ip로(신생 마우스) 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 이어서, 24시간 후에 잔존하는 EDI200을 차단하기 위해 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 치료된 어미의 새끼 마우스, 또는 치료된 새끼 마우스를 요오드/전분 발한 시험을 이용하여 한선의 존재에 대해 이유시에 분석하였다. 미치료 WT 및 태비 대조군은 비교를 위해 나타낸다. 치료 시기는 사진의 상부에 나타낸다. 꼬리털 유도에 관해 가장 적절한 치료 시기를 나타낸다. 패널 B: 결과의 도식적 표현. 태비 마우스에서의 피부-유도된 부속기관의 EDA-의존성 발달에 관련된 기간은, 배아 임신일(E11.5, E12.5 등) 및 출산-후 생후일(P1, P2 등, P1이 출생일임)로서 나타낸 시간을 이용하여 24시간 기간으로 나뉜다(직사각형). 직사각형 내의 표시는, 태비 마우스 표현형이 복귀된 정도를 말한다(---: 복귀되지 않음, 태비 마우스와 유사. +: 몇몇의 복귀. ++: 광범위한 복귀, WT와 유사. nd: 측정되지 않음.). 위의 곡선은 태비 마우스에서 꼬리의 등측 및 배측의 꼬리털 형성에 대한 추론된 치료 기회 윈도우를 나타낸다.
도 4는 꼬리털이 며칠 지연되어 유도될 수 있음을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 패널이다. 패널 A: WT 마우스의 꼬리 사진은 출생(P1)으로부터 이유(P21)까지 매일 촬영했다. 꼬리의 등면 및 배면은 각각 좌측 및 우측이다. 꼬리의 등면 상의 털은 P6(화살표)에 처음으로 분명하다. 가장 적절한 시기만을 나타낸다. 패널 B: P1에 EDI200로 치료하고, 2시간 후에 과량의 EDAR-Fc로 치료한 EDA-결핍 태비 마우스의 사진은 출생(P1)으로부터 이유(P21)까지 매일 촬영하였다. 꼬리의 등면 상의 털은 P10(화살표), 즉 WT 마우스에서보다 약 4일 후에 처음으로 분명하다. 가장 적절한 시기만을 나타낸다. 패널 C: 도 3의 패널 B와 마찬가지로, 대략 4일은 태비 마우스에서 등 꼬리털이 유도될 수 있는 E16.5, 및 패널 B에 나타낸 실험에서 치료 개시 시기인 P1로 구분됨을 나타낸다. 이는, 패널 A 및 패널 B에 나타낸 결과와 함께, P1에 EDI200으로 치료된 태비 마우스에서의 등 꼬리털 형성이 WT 마우스에 비해 약 4일 지연되어 시작됨을 시사한다.
도 5는 마우스를 자궁내 및 출산 후 치료한 경우에 눈이 구제됨을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 패널이다. 패널 A: 임신 E11.5, E13.5, E14.5, E16.5, E17.5일의 임신한 EDA-결핍 태비 마우스 또는 P1(출생일), P2, P3, P4 또는 P5의 신생 태비 마우스 새끼에게 iv로(어미) 또는 ip로(신생 마우스) 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 이어서, 24시간 후에 잔존하는 EDI200을 차단하기 위해 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 한 예에서, 임신한 마우스에게 E18.5에 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 새끼는 임의의 EDAR-Fc 부재 하에 P2에 1mg/kg의 EDI200을 다시 투여받았다. 치료된 어미의 새끼 마우스, 또는 치료된 새끼 마우스를 눈 외형에 대해 이유시에 분석하였다. 미치료 WT 및 태비 대조군은 비교를 위해 나타낸다. 치료 시기는 사진의 상부에 나타낸다. 눈 복귀에 관해 가장 적절한 치료 시기를 나타낸다. E18.5 및 P3에 치료된 마우스에 대해, 3마리 마우스 중 1마리만이 명백하게 복귀된 눈 표현형을 가졌음에 주의한다. 패널 B: 결과의 도식적 표현. 태비 마우스에서의 피부-유도된 부속기관의 EDA-의존성 발달에 관련된 기간은, 배아 임신일(E11.5, E12.5 등) 및 출산-후 생후일(P1, P2 등, P1이 출생일임)로서 나타낸 시간을 이용하여 24시간 기간으로 나뉜다(직사각형). 직사각형 내의 표시는, 태비 마우스 표현형이 복귀된 정도를 말한다(---: 복귀되지 않음, 태비 마우스와 유사. +: 몇몇의 복귀. ++: 광범위한 복귀, WT와 유사. nd: 측정되지 않음.). 위의 곡선은 태비 마우스에서 꼬리의 등측 및 배측의 꼬리털 형성에 대한 추론된 치료 기회 윈도우를 나타낸다.
도 6은 마우스를 자궁내 및 출산 후 치료한 경우에 다양한 치아가 다양한 시점에 구제됨을 나타내는 WT 및 태비 마우스의 사진의 패널이다. 패널 A: 임신 E11.5, E13.5, E14.5, E16.5, E17.5일의 임신한 EDA-결핍 태비 마우스 또는 P1(출생일), P2, P3, P4 또는 P5의 신생 태비 마우스 새끼에게 iv로(어미) 또는 ip로(신생 마우스) 1mg/kg의 EDI200을 투여하였고, 이어서, 24시간 후에 잔존하는 EDI200을 차단하기 위해 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 한 예에서, 임신한 마우스에게 E14.5에 EDI200을 투여하였지만, 24시간 후(E14.5(정지하지 않음))에 EDAR-Fc를 주사하지 않았다. 치료된 어미의 새끼 마우스, 또는 치료된 새끼 마우스를 약 1개월령에 희생시켰고, 하악에서 치아 형태에 대해 분석하였다. 미치료 WT 및 태비 대조군은 비교를 위해 나타낸다. 치료 시기는 사진의 상부에 나타낸다. 치아 유도에 관해 가장 적절한 치료 시기를 나타낸다. 채워진 백색 화살표: WT 유래의 제2 큰어금니의 특징적 형태. 채워지지 않은 백색 화살표: 제1 큰어금니의 전방부. 얇은 화살표: 제3 큰어금니. 태비 마우스에서 제3 큰어금니(사진의 좌측의 작은 큰어금니)는 존재하거나 부재할 수 있음은 주목할만하다. 패널 B: 결과의 도식적 표현. 태비 마우스에서의 피부-유도된 부속기관의 EDA-의존성 발달에 관련된 기간은, 배아 임신일(E11.5, E12.5 등) 및 출산-후 생후일(P1, P2 등, P1이 출생일임)로서 나타낸 시간을 이용하여 24시간 기간으로 나뉜다(직사각형).
직사각형 내의 표시는, 태비 마우스 표현형이 복귀된 정도를 말한다(---: 복귀되지 않음, 태비 마우스와 유사. +: 몇몇의 복귀. ++: 광범위한 복귀, WT보다 작거나 WT보다 큼. nd: 측정되지 않음.). 위의 곡선은 태비 마우스의 하악에서 큰어금니 형성에 대한 추론된 치료 기회 윈도우를 나타낸다. M1, M2, M3: 큰어금니 1, 2, 및 3.
도 7은 본원에 기재된 실험의 일반적 절차의 다이아그램이다. 패널 A. EDA-결핍 유기체(이 경우에는 마우스)에서, 내인성 EDA가 제조되지 않거나 불활성이지만, EDA 수용체는 신호전달-적격형(signaling-competent form)으로 발현된 상태를 유지한다. 재조합 EDA를 Fc-EDA의 형태로 제공하는 것은, EDAR 신호전달 경로를 활성화하기 위해, 그리고 A-결핍 표현형의 일부 또는 전부를 구제하기 위해 충분하다. 내인성 EDAR이 반응을 보일 수 있는 시기에 적용되면, 치료가 유효하다. 패널 B. Fc-EDA의 투여는, 신생 EDA-결핍 마우스에 직접적으로 이루어지거나, 또는 임신한 어미에게 Fc-EDA를 투여함으로써 태아에게 간접적으로 이루어질 수 있다. Fc-부분은 태반 경유 운송을 가능하게 하고, 따라서 태아에의 접근을 가능하게 한다. Fc-EDA 투여의 용량 및 시점은 선택될 수 있다. 패널 C: 치료된 EDA-결핍 동물에서의 Fc-EDA 작용은 바람직한 시간 간격 후에 과량의 EDAR-Fc를 투여함으로써 차단될 수 있다. 또한, EDAR-Fc는 태반 경유 운송 시스템에 의해 태아 순환에 도달할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가 중 하나에 의해 보통 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 특징으로 하는 방법의 실행 또는 시험에서 본원에 기재된 것과 동일하거나 동등한 방법 및 재료가 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료는 하기에 기재되어 있다.
정의
편의를 위해, 본 명세서, 실시예 및 특허청구범위에 사용된 소정 용어 및 어구의 의미가 하기에 제공된다. 본 정의는 전혀 제한적인 것을 의미하지 않고, 본 발명의 소정 양상의 보다 명확한 이해를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "활성화"는, 예를 들면, 기저 수준 초과의 증가, 억제된 상태로부터 기저 수준으로의 복원, 및 기저 수준 초과의 경로 자극을 포함하는, 신호전달 경로 또는 생물학적 반응의 임의의 변경을 말한다.
용어 "정렬된 발달 윈도우"는 표현형의 발달에 있어서 2개 이상의 종 사이의 상호관련된 타임프레임을 의미한다. 정렬된 발달 윈도우는, 2개의 종의 발달이 일치하는 경우의 치료 윈도우를 반영할 수 있다. 또한, 정렬된 발달 윈도우는 "선행하는", "지연된" 또는 "연장된" 치료 윈도우를 정의하는 기준을 제공할 수 있다. 본원에서 용어 "정렬된"의 사용은 윈도우의 시작 및 정지가 정확하게 일치함을 암시함을 의미하는 것은 아니다. 당해 분야 숙련가는, 임의의 두 유기체(동일한 종일지라도)들은 정확히 동일한 시점에 정확히 동일한 방식으로 발생하지 않을 것임을 이해한다. 따라서, 종내 및 종간 변이가 발생함이, 그리고 "정렬된"은 당해 분야 숙련가 중 하나에 의해 허용되는 정렬된 발달 윈도우(약간의 변이 포함)를 말한다는 것을 의미함이 이해된다.
용어 "생물학적 샘플" 또는 "생체 샘플"은, 유기체(예를 들면, 사람 환자)로부터 또는 유기체의 구성성분(예를 들면, 세포) 또는 체액(예를 들면, 혈액, 혈청, 객담, 뇨 등)으로부터 수득된 샘플을 말한다. 샘플은 임의의 생물학적 조직, 기관, 기관계 또는 유체로 이루어질 수 있다. 샘플은 환자로부터 유도된 샘플인 "임상학적 샘플"일 수 있다. 이러한 샘플로는 객담, 혈액, 혈액 세포(예를 들면, 백혈구 세포), 양수, 혈장, 정액, 골수, 및 조직 또는 핵, 미세 또는 펀치 니들 생검 샘플, 뇨, 복막액 및 흉수, 또는 이들로부터의 세포가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 생물학적 샘플로는 조직학적 목적을 위해 취한 동결 절편과 같은 조직의 절편이 포함될 수 있다. 또한, 생물학적 샘플은 "환자 샘플"로서도 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "상호관련된다" 또는 "상호관련"은 2개 이상의 무작위 변수 또는 관찰된 데이터값 사이의 관계를 말한다. 상호관련은, 통계학적 방법 또는 시험에 의한 분석시에 사용된 통계학적 시험의 유의한 역치를 만족시킴이 발견된 경우에 통계학적일 수 있다.
"발달 윈도우"는, 유기체에서 하나 이상의 표현형이 정상적으로 발달하는 경우의 타임프레임이다.
용어 "배아"는 발달의 과정에서 태어나지 않은 새끼를 의미한다.
용어 "배아 단계"는 발달에서 배아가 통과하는 임의의 페이즈를 말한다. 배아 단계는 카네기(Carnegie) 단계 시스템 및 타일러(Theiler) 단계 시스템을 포함하는 몇몇의 방법에 의해 분류되었다.
용어 "세포 유형"은 제공된 공급원(예를 들면, 조직, 기관) 유래의 세포, 또는 제공된 분화 상태로의 세포, 또는 제공된 병리학 또는 유전적 구성과 관련된 세포를 말한다.
용어 "병태"는 임의의 세포, 기관, 기관계 또는 유기체의 상태를 말한다. 병태는 실체(entity)의 질환 상태를 반영하거나 실체의 생리학적 표시 또는 상황을 단순화할 수 있다. 병태는, 질환의 육안 표시와 같은 표현형 병태 또는 병태와 관련된 근본적인 유전자 또는 단백질 발현 프로파일과 같은 유전형 병태로서 특징확인될 수 있다.
용어 "검출가능한"은 중합효소 연쇄 반응(PCR: polymerase chain reaction),
역전사효소-(RT) PCR, 차등 디스플레이(differential display), 및 노던 분석(Northern analyse), 또는 당해 분야 숙련가에게 잘 알려져 있는 임의의 방법의 표준 기술을 통해 검출가능한 RNA 발현 패턴을 말한다. 유사하게, 단백질 발현 패턴은 웨스턴 블롯과 같은 표준 기술을 통해 "검출"될 수 있다.
치료 목적을 위한 "포유동물"은 사람, 가축, 및 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예를 들면, 개, 말, 고양이, 소, 원숭이 등을 포함하는 포유동물로서 분류되는 임의의 동물을 말한다. 바람직하게, 포유동물은 사람이다.
어구 "치료 방법" 또는 이의 동의 어구는, 예를 들면, XLHED에 적용되는 경우, 개체에서 질환 또는 병태와 관련된 표현형 표시 및/또는 부작용을 감소시키거나, 제거하거나 또는 변경하기 위해, 또는 상기 질환 또는 병태의 증상을 완화시키기 위해 고안된 작용의 절차 또는 과정을 말한다. 질환 또는 장애의 "치료 방법"은 질환 또는 장애, 기타 장애가 실제로 완전히 제거될 것임 또는 질환 또는 기타 장애의 증상이 실제로 완전히 완화될 것임을 반드시 의미하는 것은 아니다. 흔히, 암의 치료 방법은 성공 가능성이 낮더라도 행할 것이지만, 개체의 병력 및 추정된 생존 예상률이 제공된 경우라도 암의 치료 방법은 종합적으로 이로운 과정의 작용인 것으로 여겨진다.
본원에서 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은, 일반적으로 주사에 의한 장내 및 국부 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피부내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내, 경막외 및 간질내 주사 및 주입이 포함된다.
용어 "출산 전"은 출생 전 또는 임신 동안을 의미한다.
용어 "출산 후"는 출생 후를 의미한다.
용어 "표현형 표시"는 질환의 육안 표시를 말한다.
용어 "예측"은, 특정한 사건이 발생할 것이거나, 발생할 가능성이 있거나, 발생한다는 언급 또는 주장을 의미한다.
용어 "예후"는, 특정한 생물학적 사건이 발생할 것이거나 발생할 가능성이 있거나, 발생한다는 언급 또는 주장을 의미한다.
용어 "진행" 또는 "질환 진행"은 질환 또는 병태의 진전 또는 악화, 또는 질환 또는 병태를 향한 진전 또는 악화를 의미한다.
용어 "대상체"는 사람 또는 기타 척추동물, 특히 포유동물의 환자를 말하고, 본 발명에 따른 방법을 이용하여 검사 또는 치료하는 것을 희망하는 임의의 개체가 포함된다. 그러나, "환자"는, 증상 또는 질환이 존재함을 자동적으로 암시하는 것이 아님이 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 치료를 필요로 하는 사람을 말한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 달리 나타내지 않는 한, 질환 또는 병태의 표현형 징후를 부분적으로 또는 완전하게, 회복시키거나, 완화하거나, 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "치료"는 달리 나타내지 않은 한, 치료의 작용을 말한다.
용어 "치료 결과"는 하나 이상의 치료의 결과를 의미한다. 치료 결과는 양성 또는 음성일 수 있다. "양성" 결과와 같은 치료 결과의 유형은 객관적으로 또는 주관적으로 측정될 수 있다. 예를 들면, 양성 결과는 그 병태의 환자의 주관적 특징(예를 들면, "기분"이 나아짐)으로 반영될 수 있거나, 또는 장애의 객관적 측정(예를 들면, 털 성장의 증가, 치아 형태 또는 발한능)에 의해 나타내어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 윈도우"는, 타임프레임 내에 약제학적 조성물의 투여가 적어도 소정 양성 치료 결과를 발휘하는 타임프레임을 말한다. 치료 윈도우는 시간, 일, 주, 개월 또는 년으로 측정될 수 있다. 또한, 이들은, 유기체가 자궁내에 있는 경우에 수정 직후 배아 착상 전에 한 시점에, 또는 출생 전 또는 후의 임의의 시점에 발생할 수 있다. 결론적으로, 수태(conception)로부터 출생(자궁내 포함)까지 유기체에 대한 치료 윈도우가 어미의 치료 관점에서 특징확인될 수 있음이 당연하다. 이러한 예에서, 어미를 약제학적 조성물과 접촉시키는 것은 어미의 치료로서 나타냈을지라도 배아 또는 태아의 "치료"와 유사하다. 치료 윈도우는 "정렬된 발달 윈도우"와 일치할 수 있다. 치료 윈도우는 선행하거나, 지연되거나, 또는 연장될 수 있다.
용어 "연장된 치료 윈도우"는, 타임프레임 동안에, 정렬된 발달 윈도우에만 기초한 치료 윈도우보다 지속기간이 더 긴 치료가 투여될 수 있는 타임프레임을 의미한다. 연장된 치료 윈도우는 정렬된 발달 윈도우의 시작 또는 종료와 일치하여 시작하거나 종료할 수 있고, 시간상 보다 이전으로 또는 보다 이후로 연장할 수 있다. 또한, 이들은 정렬된 발달 윈도우보다 길 수 있고, 시간상 보다 이전 및 보다 이후 둘 다로 연장되어 하나 이상의 정렬된 발달 윈도우를 포함할 수 있다. 확장된 치료 윈도우는 시간, 일, 주, 개월, 또는 년의 단위로 표현될 수 있다. 확장된 치료 윈도우는 정렬된 발달 윈도우를 구성하는 정상 발달 윈도우보다 1 내지 20%, 2 내지 30%, 5 내지 50% 이상 길 수 있다. 이들은 3x, 4x, 5x 이상 길 수 있다.
용어 "지연된 치료 윈도우"는, 타임프레임 동안에, 정렬된 발달 윈도우에만 기초한 치료 윈도우보다 늦게 시간상 이후에 시작하는 치료가 투여될 수 있는 타임프레임을 의미한다. 지연된 치료 윈도우는 정렬된 발달 윈도우 후의 소정 시점에서 시작하고, 시간상 보다 이후로 연장한다. 이들은 무기한 연장될 수 있고, 하나 이상의 후속적 정렬된 발달 윈도우를 포함할 수 있다. 지연된 치료 윈도우는 시간, 일, 주, 개월, 또는 년의 단위로 표현될 수 있다. 지연된 치료 윈도우는 정렬된 발달 윈도우를 구성하는 정상 발달 윈도우보다 1 내지 20%, 2 내지 30%, 5 내지 50% 이상 길 수 있다. 이들은 3x, 4x, 5x 이상 길 수 있다. 지연된 치료 윈도우가 정렬된 발달 윈도우보다 긴 경우, 지연된 치료 윈도우는, 단순하게 보다 이후의 시간에서 시작하는 확장된 치료 윈도우임으로 정의된다.
용어 "선행하는 치료 윈도우"는, 타임프레임 동안에, 정렬된 발달 윈도우에만 기초한 치료 윈도우보다 시간상 이전에 시작하는 치료가 투여될 수 있는 타임프레임을 의미한다. 선행하는 치료 윈도우는 예측되는 정렬된 발달 윈도우의 시작 전에 시작한다. 또한, 이들은 정렬된 발달 윈도우보다 길 수 있고, 하나 이상의 정렬된 발달 윈도우로 및 하나 이상의 정렬된 발단 윈도우 이상으로 연장할 수 있다. 선행하는 치료 윈도우는 시간, 일, 주, 개월 또는 년의 단위로 표현될 수 있다. 선행하는 치료 윈도우는, 정렬된 발단 윈도우를 구성하는 정상 발달 윈도우보다 1 내지 20%, 2 내지 30%, 5 내지 50% 이상 길 수 있다. 이들은 3x, 4x, 5x 이상 길 수 있다. 선행하는 치료 윈도우가 정렬된 발달 윈도우보다 긴 경우, 선행하는 치료 윈도우는, 단순하게 보다 이전의 시간에서 시작하는 확장된 치료 윈도우임으로 정의된다.
용어 "치료학적 유효제"는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 관찰되고 있는, 조직, 기관, 시스템, 유기체, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의료학적 반응을 유발하는 조성물을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 관찰되고 있는, 조직, 기관, 시스템, 유기체, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의료학적 반응을 유발하는 대상 화합물 또는 병용물의 양을 의미한다. 이와 관련하여, 생물학적 또는 의료학적 반응은 치료 결과를 포함한다.
표현형 표시의 변경 또는 변형
본 발명은, 외배엽 이형성증, 구체적으로 XLHED와 관련된 각종 표현형 표시의 보정, 변경 또는 완화 방법을 제공한다. 외배엽 이형성증의 표현형 표시로는, 손실된 치아 또는 비정상적 형태의 치아(제1, 제2 또는 제3 큰어금니, 또는 제1 또는 제2 작은어금니, 송곳니 또는 제1 또는 제2 앞니 중 어느 하나가 포함되지만, 이들에 한정되지 않음), 한선, 마이봄선(Meibomian gland), 상기도의 선(glands of the upper respiratory tract), 피지선, 타액선 및 기타 선(gland)의 비정상적 형태 또는 결여, 각종 유형 털의 결여 또는 비정상적 형태, 및 탈모가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
XLHED와 관련된 표현형 표시의 보정, 변경 및/또는 완화는, EDA 수용체에 대한 리간드의 재조합 형태의 투여에 의해 달성된다. 이러한 재조합 EDA 조성물로는, 2004년 10월 25일에 출원된 미국 특허 출원 USSN 10/503,999호의 계속출원인 2010년 4월 8일에 출원된 미국 특허 출원 USSN 12/756,268호, 2002년 8월 21일에 출원된 국제 출원 제PCT/EP2002/009354호의 35 U.S.C. 섹션 371 국내 단계 진입 출원이고 미국을 지정하며 2002년 2월 10일에 출원된 독일 출원 제10205368.5호 및 2002년 2월 11일에 출원된 독일 출원 제10205583.1호에 대한 우선권 이익을 주장하는, 현재 특허허여된 미국 특허 7,736,657호에 상세하게 기재되어 있는 것들이 포함되고, 상기 문헌들의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다.
본 발명의 한 실시형태에서, 재조합 융합 단백질은 EDI200(즉, Fc-EDA, Fc:EDA1)이다. EDI200은 사람 IgG1의 Fc 영역 및 EDA-A1의 수용체 결합 도메인(종양 괴사 인자(TNF) 도메인)으로 이루어진 완전 사람화된 Fc 융합 단백질이다. 생물학적 활성 단백질은 당화되고, 6개의 동일한 Fc:EDA-A1 모노머 종들로 이루어진 헥사머로서 주로 존재한다. 상기 모노머 종들의 380개의 아미노산 서열은 본원에서 서열번호 1로서 제공된다.
투여(
administration
) 및 투약(
dosing
)
치료될 유기체가 사람과 같은 포유동물인 경우, 상기 조성물은, 경구, 복강내, 또는 두개내(예를 들면, 뇌심실내, 실질내 및 척수강내), 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 비강, 직장 및 국부(협측 및 설하 포함) 투여를 포함한 비경구 경로를 포함하지만 이들에 한정되는 않는, 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 소정 실시형태에서, 상기 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다.
일반적으로, EDI200의 적합한 용량은 수용자, 환자 또는 개체의 체중 kg당 1일당 0.01 내지 200.0mg의 범위 내, 일반적으로 체중 kg당 1일당 1 내지 50mg의 범위일 것이다. 예를 들면, EDI200은 단일 용량당 0.05mg/kg, 0.5mg/kg, 1mg/kg, 1.5mg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg, 3.5mg/kg, 7mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg, 30mg/kg, 40mg/kg, 또는 50mg/kg으로 투여될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 1일 1회 투여될 수 있거나, 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3회 이상의 서브-용량으로서 또는 심지어 제어 방출 제형을 통한 연속 주입 또는 전달을 이용하여 투여될 수 있다. 이러한 경우, 각각의 서브-용량에 함유된 EDI200은 총 1일 용량을 달성하기 위해 상응하게 보다 적어야 한다. 또한, 투약은 1, 2, 3회 이상의 용량의 다중-투약 계획에 따를 수 있다. 또한, 투여 용량 단위는 예를 들면, 수일 기간에 걸쳐 지속 방출을 제공하는 종래 지속 방출 제형을 이용하는 수일에 걸친 전달을 위해 구성될 수 있다. 지속 방출 제형은 당해 분야에 잘 공지되어 있고, 특정 부위에, 예를 들면, 본 발명의 제제에 대해 사용될 수 있는 특정 부위에 제제를 전달하는데 특히 유용하다. 이러한 실시형태에서, 상기 투여 용량 단위는 상기 1일 용량의 상응하는 배수의 용량을 함유한다.
임의의 특정 표현형 또는 증상에 대한 단일 용량의 효과는, 후속 용량이 3, 4, 또는 5일 이하의 간격, 또는 1, 2, 3, 또는 4주 이하의 간격으로 투여되도록, 길게 지속될 수 있다.
당해 분야 숙련가는, 질환 또는 장애의 중증도, 이전의 치료, 대상체의 일반 건강상태 및/또는 연령, 및 기타 질환 존재를 포함하지만 이들에 한정되는 않는 소정 인자가 대상체를 효과적으로 치료하는데 요구되는 용량 및 시기에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 치료학적 유효량의 조성물을 이용한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료들을 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 개별 약제학적 조성물에 대한 유효 용량의 추정값 및 생체내 반감기는 종래 방법을 이용하여 또는 적절한 동물 모델을 이용한 생체내 시험에 기초하여 이루어질 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에서 특징으로 하는 EDI200 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 제형을 포함한다. 또한, 본 발명은 화합물의 병용 또는 치료 용법의 병용을 고려하고, 이들의 각각은 EDI200을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 핵심요소로서 갖는다. 본 발명의 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 희망되는지의 여부에 따라, 그리고 치료되는 부위에 따라 다수의 방법으로 투여될 수 있다. 투여는 국부(예를 들면, 경피 패치에 의함), 폐(예를 들면, 분말의 흡입 또는 취입 또는 분무기에 의한 투여를 포함하는 에어로졸); 기관내, 비강내, 표피 및 경피, 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여로는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사 또는 주입; 예를 들면, 이식된 장치를 통한 피부하; 또는 예를 들면, 실질내, 척수강내 또는 뇌심실내에 의한 두개내 투여가 포함된다. EDI200은 특정 조직을 표적으로 하는 방식으로 전달될 수 있다.
국부 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형으로는 경피 패치제, 연고제, 로션제, 크림제, 겔제, 드롭제, 좌제, 스프레이제, 액제 및 분말제가 포함된다. 종래 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등을 필요로 하거나 요구될 수 있다. 코팅된 콘돔, 글로브 등도 유용할 수 있다. 적합한 국부 제형으로는, EDI200이 지질, 리포솜, 지방산, 지방산 에스테르, 스테로이드, 킬레이트제 및 계면활성제와 같은 국부 전달제와의 혼합물로 존재하는 것들이 포함된다.
본 발명의 한 실시형태에서, EDI200을 포함하는 약제학적 조성물을 이용한 치료를 받는 대상체, 환자, 또는 개체는 비정상 표현형을 발현하는 개체의 어미이다. 이러한 예에서, 어미는 수태(수정)-후 임의의 시점에서 치료될 수 있다.
한 실시형태에서, 어미는 수정 3일 이내에 치료된다. 다른 실시형태에서, 어미는 배야의 착상 전에 치료된다. 한 실시형태에서, 어미는 배아의 착상 후에 치료된다. 어미는 배아의 임신 동안 임의의 시점에서 또는 출산 후에 치료될 수 있다. 임신 동안에 치료되는 경우, 치료는 수 시간, 수일, 또는 수주에 걸쳐 연속적일 수 있다. 치료는 비연속적이거나 간헐적일 수 있다. 어미의 배아의 임신 동안 치료되는 경우, 치료는 어미의 배아의 하나 이상의 특정 카네기 단계 동안에 시간상 순차적으로 또는 별도로 이루어질 수 있다. 한 실시형태에서, 어미는, 어미의 새끼가 어미가 수유할 때의 어미로부터 유효량의 EDI200을 투여받을 수 있는 경우에 치료된다. 이러한 실시형태에서, 어미는 새끼의 출생 전에(또는 후에) 임의의 시점에 치료될 수 있고, 여기서, EDI200은 어미의 유즙액(예를 들면, 모유)에서 발견될 수 있다.
한 실시형태에서, 어미는 카네기 단계 17 내지 23 내에서 EDI200을 포함하는 약제학적 조성물과 1회 이상 접촉한다. 한 실시형태에서, 어미는 카네기 단계 17과 22 사이에 치료된다. 한 실시형태에서, 어미는 카네기 단계 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23 중 하나 동안에 치료된다. 또한, 치료는 전체로 또는 부분적으로 하나 이상의 단계에 걸칠 수 있다.
사람에 대한 치료 윈도우의 측정은, 발달 단계가 정렬된 하나 이상의 대표 동물 모델로부터의 상호관련된 데이터를 통해 달성될 수 있다. 당해 분야에서 허용되는 이러한 정렬은 카네기 및 타일러 단계의 정렬이다. 추가로, 본 발명에 의하면, 이러한 정렬된 치료 윈도우의 범위는 변할 수 있다. 변이는 당해 분야에 알려져 있는 발달 과정 차이의 기타 증거에 기초할 수 있다. 예를 들면, 표현형이 정렬된 발달 윈도우 이외에 구제되는 것으로 나타나면, 치료 윈도우가 조정되어 이들 데이터가 설명될 수 있다. 한 예에서, 마우스에서의 꼬리털 개시는 여전히, 동물이 EDI200으로 치료된 경우의 정상 발달 4일 후에 발생할 수 있다. 이러한 경우에, 치료 윈도우는 보다 늦은 카네기 또는 타일러 단계와 일치할 것이고, 따라서 지연된 또는 확대된 치료 윈도우일 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해, 치료 윈도우는, 치료가 의문의 표현형의 정상 발달 과정 전에, 의문의 표현형의 정상 발달 과정 후에, 또는 확장되어 단일 발달 윈도우 또는 정렬된 발단 윈도우 보다 더 포괄하는 투약 스케쥴에 따라 필요할 수 있도록, 발달에 있어서의 차이에 의해 증강될 수 있다.
출생한 새끼에서의 비정상 표현형을 변경하거나 변형할, 어미에 대해 이용할 수 있는 치료 윈도우의 측정은, 배아의 연령과 상호관계를 제공하는 임신한 어미 혈액 또는 혈청에서의 마커를 측정함으로써 이루어질 수 있다. 이러한 측정으로는 사람 융모성 고나도트로핀(hCG), 호르몬(예를 들면, 에스트로겐, 테스토스테론, 프로게스테론), 글루코스, 단백질 등을 포함하는 어미 또는 태아 상태의 기타 생물 지표가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 배아 또는 태아의 물리적 측정은 적절한 치료 윈도우를 알릴 수 있다. 이들 측정은 비와과적이지만 정확하다는 이점을 갖는다. 이러한 방법으로는 초음파를 통해 수득된 태아 측정이 포함된다.
배아 또는 태아가 EDI200과 같은 본 발명의 조성물을 이용한 치료를 필요로 하면, 내시경, 외과술 또는 현미경-외과술 기술을 통해 배아에 상기 조성물을 직접 전달하는 방법이 이용가능한 경우가 남아 있다. 이러한 방법에 의한 전달은 태아의 세포, 조직, 기관 또는 기관계에의 또는 태아 주위의 양수에의 전달일 수 있다.
또한, 본 발명은 출생 후 새끼의 치료를 제공한다. 변경되는 표현형에 의존하여, 소정 치료 윈도우는 출생 후에 개방된 상태로 남아 있다. 새끼의 치료는 출생 후 임의의 시점에, 바람직하게는 생후 1년 내에 이루어질 수 있다.
한 실시형태에서, 치아 형태가 비정상인 것으로 나타나는 경우, EDI200을 포함하는 약제학적 조성물을 이용한 보다 늦은 치료가 가능하다.
사람 배아 단계
사람 임신의 처음 60일에 걸쳐서, 23개의 별도의 형태학적 "카네기" 단계(작업이 카네기 기관에서 시작되었기 때문에 이와 같이 명명됨)를, 체절의 수 및 배아 길이와 같은 이러한 특성의 평균에 기초하여 확인하였다. 배아의 외적 특성에 기초하여 배아에 카네기 단계(1 내지 23번)를 지정한다. 단계는 척추동물 배아의 외적 및/또는 내적 형태학적 발달에 기초하고, 연령 또는 크기 중 어느 하나에 직접적으로 의존하는 것은 아니다. 적절한 사람 배아 기간은 23개의 카네기 단계로 나뉜다. 이들은 표 1에 요약한다.
마우스 배아 단계
마우스 배아는 각종 기준에 따라 단계지정될 수 있고, 이의 가장 일반적인 것은 타일러에 의해 문헌["The House Mouse: Atlas of Mouse Development" (Springer-Verlag, New York, 1989)]에 기재된 것들이다. 표 2의 데이터는 F1 하이브리드(C57BL X CBA) 마우스 사이의 교잡 배아를 나타낸다. 당해 표는 EMAP eMouse Atlas Project(http://www.emouseatlas.org)로부터 발췌하였다. "dpc" 칸은, 질전(vaginal plug)이 발견된 후 아침을 0.5dpc(또는 E0.5)로 지정하여 수태 후 일수를 나타낸다.
배아 단계의 비교
사람이 대략 266일인 것이 비하여 마우스 새끼는 난자의 수정 후 19일만에 완전히 발달되어 태어나지만, 출생시의 마우스는 사람과 동일한 분화 세포 유형 및 조직을 포함한다. 그러나, 수정 후 발달의 처음 100시간 정도 동안에 마우스 및 사람 배아는 사실상 서로 가시적으로 구분되지 않는다. 이들 유사성은 수년에 걸쳐 상호관계 및 비교가 갱신되면서 여러번 문서화되었다.
결론적으로, 설치류(마우스 또는 래트)와 사람 사이의 발달의 소정 윈도우, 또는 정렬된 발달 윈도우가 존재함 및 이들 윈도우가 종에 걸쳐 우수한 발달 상호관계를 제공함은 당해 분야 숙련가에게 잘 확립되어 있다. 이와 같이, 비-사람 종에서 확인된 치료 윈도우는 사람 종에 대한 치료 윈도우로 전환될 수 있다. 사람에서의 효능 예측에 있어서 동물 모델에 대한 의존도는 다르지 않다. 표 3은 기타 종 이외의 사람, 마우스 및 래트 사이의 실험되어온 비교 및 계산된 단계들을 제공한다.
[표 3b]
사람 대상체의 치료 윈도우를 확인하는 다른 수단은 발달의 직접 및/또는 간접 마커의 사용을 포함한다. 본 발명의 한 실시형태에서, 임신령의 마커는 EDI200의 투여 시점을 결정하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 착상 후, 발달하는 태반(융합세포영양막: syncitiotrophoblast) 내의 세포는 사람 융모성 고나도트로핀(hCG)을 합성하고 어미의 혈류로 분비한다. 혈청 hCG의 주요 기능은 어미의 난소 내에 황체를 유지하고, 따라서 임신 초기를 유지하는 것이다. 그러나, 표 4로부터 나타내어질 수 있는 바와 같이, 어미의 혈청 내의 hCG 수준은 배아 또는 태아의 임신령 범위에 관한 지표를 제공한다. 당해 표는 뉴 사우스 웨일스 대학(UNSW: University of New South Wales)의 마크 힐 박사(Dr. Mark Hill)의 웹사이트로부터 개작되었다.
상기 표로부터, hCG의 측정은 배아의 발단 단계에 관해 임상의에게 공지할 수 있고, 따라서 표현형의 변경에 대한 최적 결과를 제공하기 위한 EDI200의 투여 시점이 결정될 수 있음이 명백하다.
가장 적절한 투여의 치료학적 윈도우를 측정하는 다른 수단으로는 오'라힐리(O'Rahilly)에 의해 검토 및 기재된 방법[문헌: O'Rahilly R, et al, et al, Developmental Stages in Human Embryos: Revised and New Measurements. Cells Tissues Organs 2010; 192:73-84]과 같은 방법이 포함되고, 상기 문헌은 이의 전문이 본원에 포함된다. 이들 방법에서, 최대 길이 또는 GL(GL; 하지를 제외한 배아 또는 태아의 길이로서 정의됨)은 초음파를 통해 측정하였고, 임신 일수 또는 카네기 단계와 상호관련되어 있다. 표 5는 오'라힐리의 발견을 요약한다. 따라서, 타일러 및 카네기 챠트에 추가하여, 실제 측정은 배아 또는 태아의 초음파를 통해 이루어질 수 있고, EDI200의 투여는 본 발명에 의해 교시된 바와 같이 최대 치료학적 효능을 제공할 경우의 시점에 이루어질 수 있다.
또한, 치료 또는 발달 윈도우는 "임신 동안" 출생시 성숙과 관련된 시점에서, 자립의 시점에 관한 시점에서, 제1 생치의 출현 또는 완료의 시점에서, 영구 생치시로서 정의될 수 있다. 표 6에서, 비교 시간은 마우스, 개 및 사람에 대해 열거된다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
실시예
1. 재조합
EDA
(
Fc
:
EDA1
)에 대한 조직 반응성
맵핑
TNF 계열 리간드 엔도디스플라신 A(EDA) 및 이의 수용체 EDAR은 털, 치아 및 에크린 한선과 같은 피부 부속기관의 적절한 발달에 요구된다. "기능 손실" EDA 돌연변이는, 재조합 EDA 또는 EDI200의 투여 즉시 마우스 및 개에서 완화될 수 있는 병태인 X-연결된 저발한성 외배엽 이형성증(XLHED)을 유발한다.
EDI200에 대한 조직의 시기적 반응성(temporal responsiveness)뿐만 아니라 외배엽 부속기관과 같은 임의의 EDA-의존성 구조의 형성에 요구되는 용량 및 상기 구조의 형성에 필요한 EDI200 신호전달의 지속기간을 측정하기 위해, 하기 실험을 행하였다.
간략하게, 당해 방법은, EDA-결핍 동물(예를 들면, 태비 마우스 스트레인)에게 생물학적 활성 Fc-EDA 융합 단백질, EDI200을 선택된 용량(예를 들면, 1mg/kg)으로 그리고 발달의 특정 시점에 투여하고, 이어서, 소정 시간 간격(예를 들면, 24시간) 후에 과량의 EDA 억제제(예를 들면, 30mg/kg으로의 융합 단백질 EDAR-Fc)를 투여하는 것으로 구성된다. 당해 방법은 자궁내 및 출산 후 둘 다 적용가능하였다. 따라서, 당해 방법은 EDA-결핍 마우스에서 EDAR 효능제(EDI200)의 투여 시점, 노출 지속기간 및 용량의 제어를 제공한다. 연구의 결과는 크게 성공적이었다. 상이한 EDA-의존성 구조는 별도의 시점에서 유도될 수 있고, 상이한 용량 또는 노출 시간을 요구할 수 있음이 측정되었다. 흥미롭게도, 몇몇 구조들은 이들의 정상 발달 시간 후 수일까지 유도될 수 있다. 이러한 발견은 EDAR 효능제 및 치료학적 목적을 위한 효능 윈도우를 고려할 때 매우 흥미로운 것이다.
동물 연구
태비 마우스 및 이들의 야생형 대응체를 EDI200의 생체내 평가에 사용하였다. 태비 마우스 스트레인은 Eda Ta / Eda Ta 및 Eda Ta /Y 돌연변이체로서 사육된 하얀배 아구티(white-bellied agouti) B6CBAa A w -J /A- Eda Ta /J(000314; Jackson Laboratory)였다. WT 마우스 스트레인은 +/+ 및 +/Y 대조군으로서 사육된 동일한 유전적 배경에 있었다.
마우스에서 태비 표현형은 엑토디스플라신-A1 결핍증의 결과였다(Srivastava et al. 1997). 이러한 마우스 스트레인은 XLHED의 동물 모델이었고, 유전자 발현및 EDI200 효능 연구에 사용되었다. WT 스트레인 마우스는 태비 스트레인 마우스에 대한 대조군 동물이었다. 수컷 및 암컷 동물은 시험 그룹에 무작위로 배정되었다. 마우스는 "office veterinaire cantonal 여 canton de Vaud"의 허가로, 기관 및 스위스 연방 수의 사무소 가이드라인에 따라 취급하였다.
자궁내
치료
태비 암컷 및 수컷을 밤새 메이팅시켰고, 이어서 분리하였다. 마우스를 매일 체중측정하여 체중 증가를 모니터링하였다. 임신한 마우스에게 Fc-EDA1(EDI200; 150㎕ PBS 중의)을 1mg/kg(예를 들면, 25g의 암컷에 대해 25㎍)으로 정맥내(i.v.) 주사하였다. 24시간 후에 암컷에게 hEDAR-Fc를 25 내지 30mg/kg(예를 들면, 25g의 암컷에 대해 200㎕ 중의 4.3mg/ml로의 EDAR-Fc 750)으로 i.v. 주사하였다.
출생일을 기록하였고, 그 후 매일 꼬리 및 눈의 사진을 촬영하였다. 이유시(출생 후 21일)에, 꼬리의 사진, 꼬리 끝의 사진, 보호털의 사진, 이개후방 영역의 사진, 및 눈의 사진을 촬영하였다. 또한, 본원에 각각의 전문이 인용에 의해 포함되어 있는 PCT 공개 공보 제 WO 2010/113117호 및 이의 우선권 문헌에 기재되어 있는 발한 시험을 행하였다. 출생 후 30일에, 동물을 희생시켰고, 기관지의 조직분석(알시안 블루 염색 및 헤마톡신린/에오신(H&E) 염색), 눈꺼풀의 조직분석(H&E) 및 발바닥의 조직분석(H&E)을 행하였다. 두개골을 수거하여 준비하였고, 윗 큰어금니와 아래 큰어금니의 사진을 촬영하였다.
출산 후 치료
출생시, 새끼는 차이나 잉크에 침지된 30-게이지 니들을 이용한 발바닥의 구멍으로 라벨링하였다. 출생일(P1) 또는 P2, P3, P4 또는 P5일에 15㎕ 중의 1mg/kg의 Fc-EDA를 복강내 주사하였다. 24시간 후에 동일한 경로를 통해 hEDAR-Fc를 투여하였다. 자궁내 치료에 대해 상기 기재된 바와 같이 마우스의 분석을 행하였다.
표현형 보정의 평가
한선, 큰어금니, 기관선, 마이봄선, 꼬리털, 귀 뒤 털의 존재, 꼬리 뒤틀림 및 눈 외형에 관한 태비 표현형의 보정을 위해, 동물(살아있는 동물 또는 분리된 두개골 또는 조직 절편)을 육안으로 평가하였다.
발한 시험
에탄올 중의 3%(w/v) 요오드 용액을 이용하여 뒷발을 페인팅하였다. 일단 건조되면, 미네랄 오일 중의 40%(w/v) 전분 현탁액을 이용하여 뒷발을 페인팅하였다. 1 내지 2분 후에 사진을 촬영하였다. 전분 요오드 시험을 측정하여 흑색 점이 보였을 때 액체 매질 존재의 지표이고 한선의 존재와 일치하는 양성인 것으로 하였다.
발견의 개요
출생 전에 또는 출생 후 7일에 EDI200에 대한 24-시간 노출은, 상이한 EDA-의존성 발달 과정이 상이한 치료 기회 윈도우를 가짐을 나타냈다. 몇몇 과정은 WT 표현형의 복귀를 위해 EDI200에 대한 짧은 노출을 요구하는 한편, 다른 과정들은 보다 긴 노출을 요구하는 것으로 보인다. 이것은, 진행 중인 다-단계 발달 과정으로 인한 것일 수 있다. 또한, 발달 동안 임의의 한 시점에서 행한 24h 치료는, 다중 투여도 유용할 수 있고 다중 표현형에 대해 보다 광범위한 적용을 제공할 수 있음을 시사하는 제한된 세트의 EDA-의존성 표현형을 구제할 수 있음을 측정할 수도 있었다. 결과적으로, EDA1이 활성인 경우에 발단 페이즈에 걸쳐 분포된 다중 EDI200 치료는 WT 표현형의 최대 복구를 달성하는 것으로 기대될 수 있다.
용량에 관하여, 마우스에서, 1mg/kg의 EDI200는 24시간보다 오래 동안 활성으로 존재함이 측정되었다. 또한, 정맥내 투여된 2㎍ EDI200에 대한 신생 태비 마우스의 3.5시간 초과의 노출이 꼬리털의 성장을 보정하기에 충분함은 사전에 발견되었다(Swee et al 2009). EDI200의 제거 반감기(45시간)가 생물학적 효과를 수득하기 위해 필요한 노출 기간보다 적어도 10회 이상 긴 것으로 측정됨에 관하여, EDI200의 제거 반감기는 적어도 꼬리털 유도가 고려되는 경우에 치료학적 활성/효능에 관한 제한 인자가 아니다.
실시예 2: 출산-전 및 출산-후 표현형의 보정
EDI200에 대한 출산전 마우스의 노출에 의해 태비 표현형의 양상을 보정하기 위한 EDI200의 능력에 대해 광범위한 시간 프레임을 평가하기 위해, 임신한 태비 마우스에게 발달의 선택된 배아일에 유효량의 EDI200을 정맥내 투여하였다. 24시간 후에, EDI200 순환을 유지하는 것을 방해/중화하기 위해 마우스에게 과량의 EDAR-Fc를 정맥내 투여하였다.
EDI200에 대한 신생 마우스의 노출에 의해 태비 표현형의 양상을 보정하기 위한 EDI200의 능력을 평가하기 위해, 태비 새끼에게 유효량의 EDI200을 출생 후 각종 일에 복강내 경로에 의해 투여하였다. 24시간 후에, EDI200 순환을 유지하는 것을 방해/중화하기 위해 마우스에게 과량의 EDAR-Fc를 복강내 경로에 의해 투여하였다. 일반적 접근을 위해 도 7을 참조한다.
연구 설계는 하기와 같았다: 임신한 태비 마우스를, 1mg/kg의 EDI200을 이용하여 표시된 배아일(E11.5 또는 E13.5 또는 E14.5 또는 E16.5 또는 E17.5)에 iv 치료하였고, 이어서 24시간 후에 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 대안으로, 신생 태비 새끼에게 (P1, P2, P3, P4 또는 P5에) 1mg/kg의 EDI200을 ip 주사하였고, 이어서 24시간 후에 30mg/kg의 EDAR-Fc를 투여하였다. 소정 경우에, EDI200을 투여하였지만, EDAR-Fc는 (예를 들면, E14.5 또는 P1에) 생략되었다. 나타낸 경우, EDI200은 상이한 시점(E18.5 및 P3)에 반복적으로 투여되었고, EDAR-Fc는 생략되었다. 음성 대조군 그룹에서, 배아일 E13.55에, 임신한 태비 마우스에게 1mg/kg EDI200 및 30mg/kg EDAR-Fc 둘 다를 정맥내 투여하였다. 미치료된 WT 마우스를 대조군으로서 포함하였다. 꼬리털의 발달은 3주 동안 매일 모니터링하였고, 태비 표현형 보정의 일반 평가를 표현형의 외형 평가를 위해 출산 후 대략 P23일에 및 치아 형태 및 분석 조직 절편의 평가를 위해 P30일에 행하였다. 리터당 3마리의 새끼를 분석하여 EDI200에 대한 출산 전 노출의 효과를 평가하였고, 그룹당 3마리의 동물을 분석하여 EDI200에 대한 출산 후 노출의 효과를 평가하였다. 한선, 큰어금니, 기관선, 마이봄선, 꼬리털, 귀 뒤 털의 존재, 꼬리 뒤틀림 및 눈 외형에 관한 태비 표현형의 보정을 위해, 동물(살아있는 동물 또는 분리된 두개골 또는 조직 절편)을 육안으로 평가하였다.
출생 전 처음 8일에 또는 출생 후 5일에 1mg/kg의 EDI200에 대한 24-시간 노출에 관한 이러한 조사에서, 하기 표현형의 태비 마우스는 EDI200 치료에 의해 표시된 시간 간격으로 보정되었음이 발견되었다. 대조군 동물에 비교한 EDI200 치료 효과의 대표적 사진은 도 1 내지 도 6에 나타내어지고, 하기를 참조한다:
a. E13.5일에 EDI200 및 EDAR이 둘 다 투여된 임신한 태비 마우스의 새끼에서 태비 표현형은 전혀 보정되지 않았다(데이터 나타내지 않음).
b. EDAR-Fc에 대한 후속적인 노출 부재시 E14.5에 EDI200에 대한 배아의 노출은, E15.5에 EDAR-Fc가 후속적으로 투여된 동일한 치료(도 6 참조 및 데이터 나타내지 않음)에 비교하여 추가의 WT 특성(몇몇 한선, 몇몇 꼬리털, 귀 뒤 털, 큰어금니 형태)을 복구시켰다.
c. 보호털의 발달(E13.5 내지 E15.5). 보호털은 E14.5에 EDI200 치료에 의해 구제되었고, E14.5에서 24h 노출에 의해 방해되지 않았다(3/3 마우스). E13.5에서의 24h 노출은 약간의 보호털만을 구제하였다(2/3 마우스). 실험된 초기 또는 후기 시점에서 효과는 나타나지 않았다. 도 1 참조.
d. 한선의 발달(E17.5 내지 P5). EDI200 치료에 의해 약간의 한선이 구제되었고, 방해되지 않았으며, P1에서의 EDI 치료에 의해 많은 한선이 구제되었고, 방해되지 않았다. 한선은 E16.5 또는 보다 이전에 24h 노출에 의해 전혀 구제되지 않았다. 한선은 E17.5(약간의 한선) 또는 P1 내지 P5(많은 한선)에서의 EDI200에 대한 24h 노출에 의해 구제되었다. 도 2 참조.
e. 치아의 발달(E13.5 내지 E16.5). 제1 큰어금니는 E14.5에서의 EDI200 치료에 의해 구제되었고, 방해되지 않았다. 24h 자극 치료 그룹에 대해서, 부분적으로 확장된 큰어금니를 갖는 효과는 E14에서 보여졌다(2/3 마우스). 제2 큰어금니는 E14.5 또는 E16.5에서의 치료에 의해 구제되었다(각각의 시점에서 3/3 마우스). 도 6 참조.
f. 꼬리털의 발달(E16.5 내지 P4). 꼬리털은 E14.5에서의 EDI200 치료에 의해 등면 상에서 구제되었고, 방해되지 않았으며, P1에서의 EDI200 치료에 의해서 구제되었고, 방해되지 않았다. 또한, 등 꼬리털은 E16.5, E17.5, P1 또는 P2에서의 24h 노출에 의해 구제되었다. 꼬리털은 E14.5에서의 EDI200 치료에 의해 배면 상에서 구제되었고, 방해되지 않았으며, P1에서의 치료에 의해서 구제되었고, 방해되지 않았다. 또한, 배 꼬리털은 P1, P2 또는 P3에서의 24h 노출에 의해 구제되었다. 초기 또는 후기 시점에서 효과는 전혀 관찰되지 않았다. 도 4 참조.
g. 태비 마우스에서의 눈 복귀는 이러한 실험에서 E14.5 또는 P1에서의 치료에 의해서 사용된 용량으로 임의의 24h 기간에서 구제된 것으로 보이지 않고, 방해되지 않는다. 그러나, 눈 복귀는 보다 긴 EDI200 치료시(E18.5 및 P3, EDAR-Fc로의 방해 없음. 그러나, 이러한 경우, 1/3 새끼의 눈 외형이 복귀되었다.)에 달성될 수 있었다. 도 5 참조.
h. 귀 뒤 털의 발달(E14.5 내지 E16.5). 귀 뒤 털은 E14.5에서의 EDI200 치료에 의해 구제되었고, 방해되지 않았다. 몇몇은 E14.5에서의 24h 노출에 의해 구제되었고, E16.5에서는 약간 구제되었다(데이터 나타내지 않음).
i. 꼬리 뒤틀림에 대한 EDI200 치료의 명백한 영향은 확립되지 않았다.
실시예 3: 용량 측정
표현형을 변경 또는 보정하기 위한 EDI200의 완전한 치료학적 활성을 얻기 위해 필요한 최소 노출 시간을 측정하기 위해, 스위(Swee) 등의 방법을 행하였다(Swee LK, Ingold-Salamin K, Tardivel A, Willen L, Gaide O, Favre M, Demotz S, Mikkola M, Schneider P. (2009) J. Biol. Chem. 284: 27567-27576).
이전 연구에서와 같이, 2㎍ EDI200의 투여 후 3.5시간보다 이전의 EDAR-Fc의 주사는 꼬리털의 성장을 예방하였지만, EDAR-Fc는 EDI200 치료 후 3.5시간 초과시 주사된 경우 더 이상 효과적이지 않았음이 발견되었다.
EDI200의 제거 반감기(45시간)가 생물학적 효과를 얻기 위해 필요한 노출 기간보다 적어도 10배 이상 긴 것으로 측정됨을 고려할 때, 적어도 꼬리털 유도가 고려되는 경우에는, EDI200의 제거 반감기는 이의 치료학적 활성을 제한하지 않을 것이다.
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Sequence
<400> 1
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
1 5 10 15
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
20 25 30
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
35 40 45
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
50 55 60
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
65 70 75 80
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
85 90 95
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
100 105 110
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
115 120 125
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
130 135 140
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
145 150 155 160
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
165 170 175
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
180 185 190
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
195 200 205
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
210 215 220
Gly Lys Ala Asp Lys Ala Gly Thr Arg Glu Asn Gln Pro Ala Val Val
225 230 235 240
His Leu Gln Gly Gln Gly Ser Ala Ile Gln Val Lys Asn Asp Leu Ser
245 250 255
Gly Gly Val Leu Asn Asp Trp Ser Arg Ile Thr Met Asn Pro Lys Val
260 265 270
Phe Lys Leu His Pro Arg Ser Gly Glu Leu Glu Val Leu Val Asp Gly
275 280 285
Thr Tyr Phe Ile Tyr Ser Gln Val Glu Val Tyr Tyr Ile Asn Phe Thr
290 295 300
Asp Phe Ala Ser Tyr Glu Val Val Val Asp Glu Lys Pro Phe Leu Gln
305 310 315 320
Cys Thr Arg Ser Ile Glu Thr Gly Lys Thr Asn Tyr Asn Thr Cys Tyr
325 330 335
Thr Ala Gly Val Cys Leu Leu Lys Ala Arg Gln Lys Ile Ala Val Lys
340 345 350
Met Val His Ala Asp Ile Ser Ile Asn Met Ser Lys His Thr Thr Phe
355 360 365
Phe Gly Ala Ile Arg Leu Gly Glu Ala Pro Ala Ser
370 375 380
Claims (11)
- 외배엽 이형성증으로 진단되거나 외배엽 이형성증을 갖는 것으로 의심되는 포유동물 유기체에게 EDI200을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 외배엽 이형성증으로 진단되거나 외배엽 이형성증을 갖는 것으로 의심되는 포유동물 유기체에서의 외배엽 이형성증의 하나 이상의 표현형 표시를 변경시키는 방법으로서,
상기 외배엽 이형성증의 표현형 표시는, 치아 손실, 치아의 비정상적 형태, 한선의 비정상적 형태 또는 결여, 마이봄선(Meibomian gland)의 결여, 상기도의 선(glands of the upper respiratory tract)의 결여, 피지선의 결여, 타액선의 결여, 또는 각종 유형 털의 결여 또는 비정상적 형태 및 탈모로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 투여는 상기 포유동물 유기체의 임신 동안에 이루어지는,
외배엽 이형성증으로 진단되거나 외배엽 이형성증을 갖는 것으로 의심되는 포유동물 유기체에게 EDI200을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 외배엽 이형성증으로 진단되거나 외배엽 이형성증을 갖는 것으로 의심되는 포유동물 유기체에서의 외배엽 이형성증의 하나 이상의 표현형 표시를 변경시키는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 외배엽 이형성증이 저발한성(hypodydroitic) 외배엽 이형성증인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 EDI200을 포함하는 약제학적 조성물이 어미의 치료에 의해 상기 유기체에게 투여되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 어미의 치료가, 자궁내 주사, 정맥내 주사, 또는 동맥내 주사로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법에 의해 비경구로 이루어지는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이, 수정 후 착상 전, 착상 후, 임신 5 내지 9주 사이; 임신 6 내지 8주 사이, 임신 6주 동안, 임신 7주 동안, 임신 8주 동안, 및 임신 8주 후로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임신 기간 동안에 투여되는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 표현형 표시가 각종 유형 털의 결여 또는 비정상적 형태 또는 탈모이고, 상기 투여가 임신 6 내지 8주 사이에 이루어지는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 표현형 표시가 각종 유형 털의 결여 또는 비정상적 형태 또는 탈모이고, 상기 투여가 지연된 치료 윈도우 동안에 이루어지는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 지연된 치료 윈도우가 4 내지 10일을 포함하는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 표현형 표시가 한선의 비정상적 형태 또는 결여이고, 상기 투여가 임신 8주 후 또는 출생 후에 이루어지는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 표현형 표시가 치아 손실 또는 치아의 비정상적 형태이고, 상기 투여가 임신 5 내지 9주 사이에 이루어지는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 치아 손실 또는 치아의 비정상적 형태가, 제1, 제2 또는 제3 큰어금니, 또는 제1 또는 제2 작은어금니, 송곳니 또는 제1 또는 제2 앞니 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
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