KR20140030931A - Ｌｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅ Ｄ의 최초 전합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 감초의 주요 활성성분으로 항염증효과를 탁월하게 나타내는 Licochalcone D의 합성을 benzaldehyde 유도체 화합물과 acetophenone 유도체 화합물과의 Claisen-Schmidt condensation 반응으로 chalcone 화합물을 합성한 후 water accelerated [3,3]-sigmatropic rearrangement 반응을 통하여 최초로 전합성하는 방법의 개발을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

Ｌｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅ Ｄ의 최초 전합성 {First total synthesis of Licochalcone D}
본 발명은 항염증효과를 탁월하게 나타내는 감초의 주요 활성성분 Licochalcone D의 효율적 합성법으로 benzaldehyde 유도체 화합물과 acetophenone 유도체 화합물과의 Claisen-Schmidt condensation 반응으로 chalcone 화합물을 합성한 후 water accelerated [3,3]-sigmatropic rearrangement 반응을 통하여 최초로 전합성하는 방법의 개발에 관한 것이다.
Licochalcone D는 탁월한 항염증작용 [Int. Immunopharmacol. 2010, 10, 769 & Int. Immunopharmacol. 2009, 9, 499] 을 갖는 물질로서 감초 (Glycyrrhiza inflata)의 주요성분이다 [Phytochemistry, 1992, 31, 3229]. Licorice의 주요 활성성분들인 Licochalcone A, Licochalcone B, Licochalcone C, Licochalcone D, echinatin 및 isoliquiritigenin 중 Licochalcone D가 항염증 인자인 degranulation에 대한 저해능력 및 LPS 유도된 PKA 활성에 대한 억제능력이 가장 좋았고 반면에 독성은 가장 적었다. Licochalcone D는 새로운 생리활성이 계속 밝혀지고 있으나 아직 전합성이 보고되어 있지 않아 자연계에서 분리되는 제한된 양으로는 원활한 생리활성 및 메커니즘에 관한 연구가 이루어 질 수 없다. 따라서 Licochalcone D에 대한 화학적 전합성 개발의 필요성에 대한 요구가 증대되고 있다.
다음의 반응식 1은 상기 반응을 도식적으로 표시한 것이다.
(반응식 1)
Figure pat00001
Licochalcone D의 전합성은 상업적으로 구할 수 있는 4-hydroxybenzaldehyde (화학식 1)을 3-chloro-3-methyl-1-butyne와 염기를 이용한 etherification 반응으로 aryl butynyl ether (화학식 2)를 합성하고 Lindlar 촉매를 이용한 수소환원반응으로 butenylacetophenone (화학식 3)을 합성한다. 한편, 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde (화학식 4)는 diisopropylethylamine (DIBAH 또는 iPr2NEt로 약식 표시)과 chloromethylethylether와 선택적인 반응을 통해 3,4-diethoxymethylether (di-EOM) protected benzaldehyde (화학식 5)를 합성 한 후 염기조건에서 methylation 반응으로 methoxybenzaldehyde (화학식 6)을 합성한다. 합성된 butenylacetophenone (화학식 3)과 methoxybenzaldehyde (화학식 6)을 NaOH, EtOH을 이용한 Claisen-Schmidt condensation 반응을 시켜 EOM protected chalcone (화학식 7)을 합성한다. 여기에 sealed tube에서 EtOH/water (4/1, v/v), 120oC, 15 시간 반응시켜 [3,3]-sigmatropic rearrangement 반응으로 Licochalcone D (화학식 8)를 합성한다. 기존의 sigmatropic rearrangement 반응은 [1,3]-와 [3,3]-sigmatropic rearrangement 반응이 동시에 진행된 혼합물이 생성되며 원하지 않는 deprenylation으로 인한 물질도 함께 생성되는 문제점을 갖고 있다.
따라서, 본 발명은 이러한 문제점을 해결하고자 butenylacetophenone (화학식 3)과 methoxybenzaldehyde (화학식 6)의 Claisen-Schmidt condensation 반응을 이용해 protected chalcone 화합물 (화학식 7)을 합성 후 물을 첨가한 혼합용매 시스템을 sealed tube 하에 반응시키는 방법을 개발하여 반응속도를 가속화시킴으로 원하지 않는 [1,3]-sigmatropic rearrangement 반응과 deprenylation 반응이 일어나지 않고 선택적으로 [3,3]-sigmatropic rearrangement 반응만 일어나 Licochalcone D (화학식 8) 합성의 선택성 및 효율성을 높이는 최초의 전합성 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 Claisen-Schmidt condensation 반응으로 protected chalcone 화합물을 합성한 후 물을 첨가한 혼합용매 시스템을 sealed tube 하에 반응시켜 [3,3]-sigmatropic rearrangement 반응으로 Licochalcone D만을 합성하는 방법을 제공한다. Claisen-Schmidt condensation 반응 전에 [3,3]-sigmatropic rearrangement 반응을 하게 되면 선택성이 떨어져 혼합물이 발생하게 되고 제일 마지막 반응단계에서 [3,3]-sigmatropic rearrangement 반응과 EOM deprotection 반응이 한단계 반응으로 동시에 진행되는데 순서를 바꾸면 deprotection 반응을 따로 더 하게 되어 반응단계가 한단계 더 늘어나 수율과 효율성이 떨어지게 된다. 따라서 반응순서 역시 Licochalcone D의 선택적, 효율적 합성에 매우 중요하다.
화학식 1과 화학식 4의 화합물로부터 화학식 8의 Licochalcone D를 제조하는데 있어 화학식 3과 화학식 6의 Claisen-Schmidt condensation 반응을 거쳐 chalcone (화학식 7)을 합성한 후 물을 첨가한 혼합용매 시스템을 sealed tube 하에 반응시켜 [3,3]-sigmatropic rearrangement 반응만 선택적으로 일어나게 하는 최초의 Licochalcone D의 전합성 방법이다 (전체수율 15%).
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 4-hydroxybenzaldehyde는 하기 화학식 1로 표시된다:
Figure pat00002
상기 식에서, 4-hydroxybenzaldehyde는 알드리치등의 시약회사에서 쉽게 구입할 수 있으며 아세톤 용매에 녹여서 사용한다.
Figure pat00003
상기식에서 4-(1,1- dimethylprop -2- ynyloxy ) acetophenone 은 출발물질 (화학식 1)로부터 염기를 이용한 etherification 반응으로 얻어진다.
Figure pat00004
상기식에서 4-(1,1- dimethylprop -2- enyloxy ) acetophenone은 화학식 2로부터 Lindlar 촉매를 이용한 수소환원반응으로 얻어진다.
Figure pat00005
상기 식에서, 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde는 알드리치등의 시약회사에서 쉽게 구입할 수 있으며 methylene chloride 용매에 녹여서 사용한다.
Figure pat00006
상기식에서 3,4- diethoxymethoxy -2- hydroxybenzaldehyde 는 화학식 4의 선택적 protection 반응으로 얻어진다. 상기 R은 알킬, 시클로 알킬, benzyl, tetrahydropyranyl (THP), methoxymethyl (MOM), ethoxymethyl (EOM), t-buthyldimethylsilyl (TBDMS) 또는 trimethylsilyl (TMS) 일 수 있다.
Figure pat00007
상기식에서 3,4- diethoxymethoxy -2- methoxybenzaldehyde 는 화학식 5의 methylation 반응으로 얻어진다. 상기 R은 알킬, 시클로 알킬, benzyl, tetrahydropyranyl (THP), methoxymethyl (MOM), ethoxymethyl (EOM), t-buthyldimethylsilyl (TBDMS) 또는 trimethylsilyl (TMS) 일 수 있다.
Figure pat00008
상기식에서 ( E )-3-(2,3,4- protectedphenyl )-1-[4-(1,1- dimethylprop -2-enyloxy)phenyl]prop-2-en-1-one 은 화학식 3과 화학식 6, NaOH, EtOH을 이용한 Claisen-Schmidt condensation 반응으로 얻어진다. 상기 R은 알킬, 시클로 알킬, benzyl, tetrahydropyranyl (THP), methoxymethyl (MOM), ethoxymethyl (EOM), t-buthyldimethylsilyl (TBDMS) 또는 trimethylsilyl (TMS) 일 수 있다.
Figure pat00009
상기식에서 ( E )-3-(3,4- dihydroxy -2- methoxyphenyl )-1-[4- hydroxy -3-(3- methylbut -2- enyl ) phenyl ] prop -2- en -1- one (LicochalconeD) 화학식 7에 물을 첨가한 혼합용매 시스템을 sealed tube, EtOH/water (4/1, v/v)하에 반응시킨 [3,3]-sigmatropic rearrangement 반응으로 얻어진다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
4-Hydroxybenzaldehyde (화학식 1)으로부터 화학식 2의 합성방법
질소분위기 하에 화학식 1 (700 mg, 5.141 mmol)과 potassium carbonate (1.776 g, 12.853 mmol)을 넣은 후 컨덴서에 장착 시키고 acetone (25 mL)을 채워준다. 치환기인 3-chloro-3-methyl-1-butyne (0.693ml, 6.169mmol)을 천천히 넣어준다. 18시간동안 환류 시켜주고 반응이 끝나면 potassium carbonate를 걸러내고 용매를 감압증류 후 methylene chloride로 추출하여준다. Na2SO4로 건조시켜 filter 후 EtOAc/Hexane=1/4로 실리카겔 컬럼분리하여 무색투명한 액체인 목적화합물 2를 얻었다.
수율 : 839 mg, 81%
R f 0.52 (EtOAc/Hexane=1/4); 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.90 (2H, dd, J=8.7, 3.0 Hz), 7.25 (2H, dd, J=8.7, 3.0 Hz), 2.64 (1H, s), 2.56 (3H, s), 1.70 (6H, s). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) 196.7, 159.8, 131.1, 129.8, 119.2, 85.1, 74.7, 72.3, 29.6, 26.5.
실시예 2
화학식 3의 합성방법
One-neck flask에 수소분위기하에서 화학식 2 (160 mg, 0.791 mmol)와 무게비 5%의 Pd-CaCO3 (8 mg), Quinoline (3 mg, 0.023 mmol)을 ethanol (2.2 mL)에 넣고 실온에서 4시간동안 교반시켜준다. 반응이 끝나면 Paladium을 Celite filter에 methanol로 씻어서 걸러준 후 감압증류 시키고 methylene chloride로 추출하여준다. Na2SO4로 건조시켜 filter 후 EtOAc/Hexane=1/7로 실리카겔 컬럼분리하여 옅은 황토색 액체인 목적화합물 3을 얻었다.
수율 : 154 mg, 96%
R f 0.56 (EtOAc/Hexane=1/4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.83 (2H, dd, J=9.0, 2.1 Hz), 6.99 (2H, dd, J=9.0, 2.1 Hz), 6.12 (1H, dd, J=17.4, 10.8 Hz), 5.21 (1H, br d, J=17.4 Hz), 5.19 (1H, br d, J=10.8 Hz), 2.54 (3H, s), 1.52 (6H, s). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 196.7, 160.6, 143.6, 130.5, 129.7, 119.4, 113.9, 80.3, 27.3, 26.4.
실시예 3
화학식 4로부터 화학식 5의 합성방법
화학식 2의 화합물 (680mg, 3.09mmol)을 methyl 4-ethoxymethoxyphenyl ketone (화학식 3; 899mg, 4.63mmol)과 EtOH (30mL)에 용해시킨다. 여기에 KOH (519mg, 9.27mmol)를 물 (3mL)에 녹여 천천히 넣은 준 후 상온에서 72시간 교반 시켜준다. 2N HCl 용액을 넣어 중화시킨 후 EtOAc 로 추출한다. 유기용매 층을 포화 NaHCO3로 씻어준 후 무수 NaSO4로 건조하고 여과 한다. 용매를 제거한 후 column chlomatography (EtOAc:Hexane=1:5)로 분리 하여 노란액체인 목적 화합물 4를 얻었다.
수율 : 882mg, 72%
Rf 0.1 (EtOAc:Hexane=1:5); 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.02 (d, J=16Hz, 1H, H-b), 7.98 (d, J=8Hz, 2H), 7.55 (d, J=8Hz, 1H), 7.54 (d, J=16Hz, 1H, H-a), 7.09 (d, J=8Hz, 2H), 6.48 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.56 (d, J=7Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (q, J=8Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.25 (t, J=8Hz, 3H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) 189.2, 161.9, 160.5, 160.0, 139.6, 138.5, 132.3, 130.6, 130.3, 120.0, 119.0, 117.0, 115.5, 105.9, 99.0, 92.7, 64.9, 64.5, 55.5, 25.8, 18.2, 15.1. FT-IR (neat) 2974, 1653, 1597, 1167, 1111, 986 cm-1. EI-MS m/z (intensity) 121.0 (92.4), 307.1 (93.1), 366.2 (100), 396.2 (27.4), 397.2 (7.1), 398.2 (1.4).
실시예 4
2,3,4-Trihydroxybenzaldehyde (화학식 4)로부터 화학식 5의 합성방법
질소분위기 하에 화학식 4 (500 mg, 3.244 mmol)를 methylene chloride (20 mL)에 녹인다. Diisopropylethylamine (1.017 mL, 5.84 mmol)을 넣고 10분간 실온에서 교반시킨다. Chloromethylethylether (0.541 mL, 5.84 mmol)을 천천히 넣어주고 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응이 종결되면 CH2Cl2로 추출하고 포화 NaHCO3수용액, NaCl 수용액으로 씻어주고 Na2SO4로 건조시켜 EtOAc/Hexane=1/6 실리카겔 컬럼분리하여 무색투명한 액체인 목적화합물 5를 얻었다.
수율 : 508 mg, 58%
R f 0.48 (EtOAc/Hexane=1/3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 11.24 (1H, s), 9.74 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.32 (2H, s), 5.21 (2H, s), 3.92 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.74 (2H, q, J=6.9 Hz), 1.23 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.22 (3H, t, J=6.9 Hz). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 194.8, 157.3, 156.1, 133.3, 130.0, 116.8, 107.2, 96.4, 93.4, 65.1, 65.0, 15.1, 15.0.
실시예 5
화학식 5로부터 화학식 6의 합성방법
Two-neck flask에 화학식 5 (400 mg, 1.48 mmol)과 potassium carbonate (614 mg, 4.44 mmol)을 acetone (18 mL)에 넣고 컨덴서에 장착 후 질소를 채워준다. Methyl iodide (0.101 mL, 1.628 mmol)을 넣고 3.5시간동안 환류시켜준다. 반응이 종결되면 potassium carbonate를 걸러내고 용매를 감압증류 후 methylene chloride로 추출한다. Na2SO4로 건조시켜 필터 후 EtOAc/Hexane=1/6 실리카겔 컬럼분리하여 연한 노란색 액체인 목적화합물 6 (381 mg, 90%)를 얻었다.
수율 : 381 mg, 90%
R f 0.48 (EtOAc/Hexane=1/3). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.22 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.30 (2H, s), 5.18 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.88 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.74 (2H, q, J=6.9 Hz), 1.24 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.23 (3H, t, J=6.9 Hz). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 188.6, 157.3, 156.9, 139.1, 124.4, 124.1, 111.1, 97.1, 93.5, 65.4, 64.9, 62.7, 31.0, 15.1.
실시예 6
화학식 3과 화학식 6으로부터 화학식 7의 합성방법
One-neck flask에 화학식 3 (204 mg, 0.997 mmol)과 화학식 6 (218 mg, 0.767 mmol)을 ethanol (8 mL)에 넣고 3M NaOH (0.5 mL)를 넣어준 후 실온에서 18시간동안 교반시켜준다. 반응이 종결되면 용매를 감압증류 시키고 포화 sodium hydro sulfite 수용액으로 pH 7로 만들어 준 후 methylene chloride로 추출하여준다. Na2SO4로 건조시켜 필터 후 Acetone/Hexane=1/7로 실리카겔 컬럼분리하여 노란색 액체인 목적화합물 7을 얻었다.
수율 : 234 mg, 65%
R f 0.28 (Acetone/Hexane=1/5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.96 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.92 (2H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.04 (2H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.14 (1H, dd, J=17.4, 10.8 Hz), 5.28 (2H, s), 5.21 (1H, br d, J=17.4 Hz), 5.19 (1H, br d, J=10.8 Hz), 5.18 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.75 (2H, q, J=6.9 Hz), 1.53 (6H, s), 1.24 (6H, t, J=6.9 Hz). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 189.0, 160.4, 153.9, 153.2, 143.7, 139.9, 138.7, 131.7, 129.9, 123.7, 123.3, 121.6, 119.5, 113.9, 111.6, 97.1, 93.7, 80.3, 65.2, 64.6, 61.5, 27.3, 15.2, 15.1.
실시예 7
화학식 7으로부터 화학식 8의 합성방법
Bomb reactor에 화학식 7 (63 mg, 0.134 mmol)을 넣고 ethanol/H2O(v/v)=4/1 혼합용매 4 mL를 넣고 120에서 15시간동안 반응시켜준다. 반응이 끝나면 용매를 감압증류시키고 EtOAc/Acetone=2/1 혼합용매로 추출 후 Na2SO4로 건조시켜 EtOAc/Hexane=1/2로 실리카겔 컬럼분리하여 노란색 고체인 목적화합물 8 (27 mg, 57%)을 얻었다.
수율 : 27 mg, 57%
R f 0.22 (EtOAc/Hexane=1/1). mp 112-114oC. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7.92 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.64 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.34 (1H, br t, J=7.5 Hz), 3.84 (3H, s), 3.39 (2H, d, J=7.5 Hz), 1.76 (3H, br s), 1.73 (3H, br s). 13C NMR (75 MHz, acetone-d 6) 189.1, 160.9, 150.4, 150.0., 139.9, 139.7, 133.8, 132.5, 132.1, 129.9, 129.9, 124.0, 122.3, 121.7, 120.8, 116.4, 113.3, 62.5, 30.0, 26.9, 18.9.

Claims (2)

  1. 화학식 1로 표시되는 4-hydroxybenzaldehyde로부터 화학식 8로 표시되는 Licochalcone D를 합성하는 방법에 있어서 화학식 3과 화학식 6의 Claisen-Schmidt condensation 반응으로 합성한 화학식 7로 표시되는 chalcone을 중간화합물로 거쳐 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 1
    Figure pat00010

    화학식 3
    Figure pat00011

    화학식 6
    Figure pat00012

    화학식 7
    Figure pat00013

    화학식 8
    Figure pat00014

    상기 화학식 6과 화학식 7에서,
    상기 R은 알킬, 시클로 알킬, benzyl, tetrahydropyranyl (THP), methoxymethyl (MOM), ethoxymethyl (EOM), t-buthyldimethylsilyl (TBDMS) 또는 trimethylsilyl (TMS) 일 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 8 화합물을 합성하는 방법에 있어서 상기 화학식 7에 물을 첨가한 혼합용매 시스템 (EtOH/Water, 4/1, v/v)에서 반응시키는 제조단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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