KR20140021350A - Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK)와 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1, Acetivated Cdc42-associated Kinase)의 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료효과가 향상될 수 있으며, 암의 재발을 막는데 효과적일 것으로 예상되므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

Ｎ2,Ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{N2,N4-bis(4-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer containing the same as an active ingredient}
본 발명은 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암이란 개체의 필요에 따라 규칙적이고 절제 있는 증식과 억제를 할 수 있는 정상세포와 달리 조직 내에서 필요한 상태를 무시하고 무제한의 증식을 하는 미분화 세포로 구성된 세포덩어리로서 종양이라고도 한다. 이러한 무제한의 증식을 하는 암 세포는 주위의 조직으로 침투하고 더 심각한 경우는 신체의 다른 기관으로 전이가 되어 심각한 고통을 수반하고 결국 죽음을 초래하는 난치병이다.
미국암협회(American Cancer Society) 자료에 따르면 2007년 한해 세계적으로 새로이 암 진단을 받은 환자는 1200만 명 이상이며 사망자는 760만 명으로 매일 약 2만 명씩 암으로 사망하는 것으로 보고되었다. 우리나라의 경우 2006년 통계청 보고에 따르면 암으로 인한 사망이 사망원인 1위를 차지하였다. 따라서, 암 발생 및 투병으로 인한 정신적, 육체적 고통의 감소와 삶의 질 향상을 위해 치료 효과가 우수한 종양 치료제의 개발이 절실히 요구된다.
그러나 많은 노력에도 아직까지 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암 세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지는 않았으나, 환경요인, 화학물질, 방사선, 바이러스 등 외적 요인 및 유전 인자, 면역학적 요인 등의 내적 요인 등이 복잡하게 얽혀 결과적으로 암이 발생한다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성 유전자(oncogenes)와 종양억제 유전자(tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 요인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
암은 혈액암과 고형암으로 크게 분류되며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등 신체의 거의 모든 부위에서 발생하며, 이들의 치료방법으로 최근 글리벡 또는 허셉틴과 같은 소수의 표적치료제가 특정암의 치료에 이용되고 있으나 현재까지는 수술이나 방사선 요법 및 세포증식을 억제하는 화학요법제를 이용한 항암제 치료가 주된 방법이다. 그러나 표적치료제가 아니기 때문에 기존 화학요법제의 가장 큰 문제는 세포독성으로 인한 부작용과 약제 내성으로써, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다. 따라서, 이러한 화학요법제의 한계를 극복하기 위해서는 항암작용 기전이 명확한 표적 치료제 개발이 지속적으로 필요하다.
이에, 표적 치료제를 개발하기 위한 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 많은 연구가 진행되고 있으며, 특히, 분자생물학적 인자들은 암의 예후예측이나 화학요법 및 방사선치료 여부를 결정하는데 다양하게 이용되고 있다.
특정 분자생물학적 인자의 타이로신 키나아제 수용체를 저해하는 가장 대표적인 약물로는 글리벡을 들 수 있다. 상기 글리벡은 만성골수성백혈병에서 관찰되는 필라델피아 염색체에서 염색체 전좌에 의해 형성되는 Bcr-Abl 융합유전자의 작용을 억제하여 항암 작용을 하며, 타이로신 키나아제 저해제로써, 만성골수성백혈병 환자에 투여 시 만족할 만한 성과를 거두고 있다. 이 후, 타이로신 키나아제 저해제로 항암 효과를 나타내는 약물로는 비소세포성 폐암 치료제로 사용되는 EGFR(epidermal growth factor receptor) 타이로신 키나아제 억제제인 게피티닙(gefitinib)와 엘로티닙(erlotinib)가 있고, 신장 세포암종 치료제로 소라페닙(sorafenib)과 수니티닙(sunitinib)이 사용되고 있으나, 출혈, 심장마비, 심부전, 간부전 등의 부작용이 있는 것으로 알려진바 있다.
최근에는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic lymphoma kinase)가 인체 여러 종양에서 발견되어 표적치료의 목표물로 연구되고 있다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)의 발암과정은 주로 역형성 큰세포 림프종에서 관찰되는 ALK-NPM(Nucleophosmin, 뉴클레오포스민)의 융합유전자에 대한 연구로 알려져 있다. 유전자 융합에 의해 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 활성화되면 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 갖고 있는 타이로신 키나아제는 비정상적으로 행동하여 암을 유발하게 된다. 즉, 비정상적으로 활성화된 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 세포의 증식을 유도하고 아포프토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다. 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 암 유전자화는 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 표적 물질인 하위 분자(downstream molecule)와의 상호작용에 의해 이루어지는데, 하위 분자는 세포내 신호전달을 매개하는 물질이다. 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 타이로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다.
특히, 폐암 세포의 내부에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자는 EML4(Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4) 유전자와 융합하여 활성형 티로신 인산화 효소(tyrosine kinase)인 EML4-ALK를 생산하고, 이때, EML4-역형성 림프종 키나아제(ALK)의 암화 능력이 효소활성에 의존적이라는 것이 알려진 바 있고, 또한, Mosse 등은 491개의 신경모세포종 검체에서 약 26 %의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자 증폭에 대하여 보고한 바 있다. 뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자는 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 식도 편평 세포암, 비소세포폐암, 횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암 및 흑색종 세포주 등 수많은 비조혈세포 종양에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 염증성 골수섬유모세포종양이라는 희귀한 질환의 경우 여러 종류의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질이 흔히 발견되어 이러한 융합 단백질들이 종양의 발생에 깊이 관련된 것으로 여겨지고 있다.
이에, 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성화 경로를 차단함으로써, 암 치료를 목적으로 하는 ALK-NPM를 대상으로 한 치료제가 개발되고 있다. 최근 화이자(Pfizer)에서 종양원성 변이에 대한 선택적 억제제로 개발한 약물로 소분자 타이로신 인산화효소 억제제의 하나인 크리조티닙(PF-02341066)이 ATP 경쟁성 c-Met/HGFR와 역형성 림프종 키나아제(ALK) 저해제로써, 비소세포폐암의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 2011년 FDA에서 신약으로 허가를 받았다.
또한, 노바티스(Novartis)사의 NVP-TAE684, LDK-378과 쥬가이(Chugai)사의 CH5424802도 역형성 큰세포 림프종 세포주 이외에 신경모세포종 세포주에서도 종양의 크기를 감소시키는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
종래 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 저해하기 위한 용도로 다양한 골격을 가진 치료후보 물질이 개발되고 있고, 피리미딘 유도체가 림프종 키나아제(ALK)를 선택적으로 저해하여 항암제로 개발될 수 있음을 개시하고 있으나(특허문헌 1 내지 8), 이러한 화합물들의 경우, 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 활성이 있으나, 인슐린 수용체 등과 같은 다른 키나아제에 대한 선택성이 떨어지고 심장 부작용 등의 문제점들이 보고되고 있다.
Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1, activated Cdc42-associated kinase)는 비수용체 티로신 키나아제로서, 성장촉진 티로신 키나아제 유전자의 일종이다. Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)는 다양한 신호경로를 통해 Cdc42, Rac, FAK를 활성 시키는 기능이 있으며, 클라트린(clathrin)을 통해 내포 작용을 조절하는 장치로 알려져 있다(특허문헌 9 내지 12).
최근 들어, Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)와 암의 발생 및 전이와의 상관관계에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있다.
안드로겐 수용체(Ankrogen receptor, AR)의 활성은 거제 저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer)을 발생시키는데, 이때 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)는 안드로겐 수용체와 인산화반응을 하여 활성을 증가시키는 역할을 함으로써, 암의 발생에 기여하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1 내지 2). 또한 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 과발현이 암세포주의 운동성 및 침입성을 향상시켜 암의 전이를 촉진시킨다는 연구가 발표된 바 있다(비특허문헌 3). 무엇보다 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)는 암세포를 억제시키는 것으로 알려져 있는 Wwox(WW domain containing oxidoreductase)와 인산화 반응을 하고, 이와 함께 동반하는 유비퀴틴화가 진행을 유도하여 Wwox의 분해를 유발함으로써 암의 치료를 방해하고 암세포의 전이를 촉진시키는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1 및 4).
따라서 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)는 암의 발생 및 전이와의 연관성이 상당히 높은 것을 알 수 있으며, 암의 예방 또는 치료에 있어 필요한 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 연구 및 개발이 시급한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 역형성 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic lymphoma kinase) 활성억제 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체가 역형성 림프종 키나아제(ALK) 와 Cdc42 관련 활성키나아제(ACK1)의 활성 억제제로 작용함으로써, 암의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
WO 2009143389 A1 WO 2008051547 A1 WO 2004080980 A1 WO 2012061415 A1 WO 2009145856 A1 US 2009/7589200 B2 US 2009/7517886 B2 WO 2005016893 A2 WO 2005016894 A1 WO 2005013996 A2 WO 2004014382 A1 WO 2003063794 A2 WO 2009032703 A1 WO 2009126512 A1 WO 2009126515 A1 WO 2010071885 A1 WO 2010138578 A1 WO 2010143664 A1 WO 2011143033 A1 WO 2006046977 A1 WO 2009286768 A1 WO 2011160203 A1 WO 2006004658 A1 WO 2006004703 A1 WO 2007024680 A1
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본 발명의 목적은 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 저해제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서, R1 내지 R5는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 저해제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 저해제를 제공한다.
본 발명에 의한 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK)와 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료효과가 향상될 수 있으며, 암의 재발을 막는데 효과적일 것으로 예상되므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OR6 또는 -NR7R8이고,
여기에서, R6은 비치환, 또는 할로겐 및 C5-C6 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐 또는 C5-C6 아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 비치환 또는 하이드록시기로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; -C(=O)R9 또는 -SO2-R10이고,
여기에서, R9는 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시; 비치환 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노이고, R10은 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노이고; 및
R3는 수소, 할로겐; 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
바람직하게는,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, -OR6 또는 -NR7R8이고,
여기에서, R6은 비치환 또는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오드 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 각각 독립적으로 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 메틸카보닐; 에틸카보닐; 프로필카보닐; 이소프로필카보닐; 부틸카보닐; 이소부틸카보닐 또는 페닐이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 하이드록시기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, -C(=O)R9 또는 -SO2-R10이고,
여기에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시이소부틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 또는 이소부틸아미노이고, R10은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸, 또는 아미노이고; 및
R3는 수소; 클로로; 브로모; 플루오로; 요오드; 또는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
더욱 바람직하게는,
R1은 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 디플루오로메틸옥시, 디메틸아미노, t-부틸아미노, 페닐아미노, 에틸카보닐메틸아미노 또는 프로필카보닐메틸아미노이고;
R2는 수소 또는 메톡시 또는 디플루오로메틸옥시이고;
R3는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고; 및
R4, R5는 각각 수소, 메틸, 하이드록시에틸, 메틸카보닐, 에틸카보닐, t-부틸카보닐, 하이드록시메틸카보닐, 에틸아미노카보닐, 메틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 하기와 같다:
(1) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-에톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(2) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-프로폭시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(3) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(4) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-프로폭시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(5) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-플루오로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일)비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
(6) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-에톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(7) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일)비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
(8) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(9) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일)비스(4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
(10) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(11) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일)비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디이일))디에타논;
(12) 1-(4-(4-(5-클로로-4-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(13) 1-(4-(4-(5-클로로-4-(2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(14) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
(15) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(16) 1-(4-(4-(5-클로로-4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(17) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(벤질옥시)페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(18) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-브로모피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일)비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
(19) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(피리미딘-2,4-디일비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
(20) 메틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(21) 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-설폰아미드;
(22) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온;
(23) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온;
(24) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(25) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(26) 1-(4-(4-(5-플루오로-4-(2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(27) 메틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(28) 1-(4-(4-(5-플루오로-4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(29) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-에톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(30) 1-(4-(4-(5-플루오로-4-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(31) 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)-N-에틸피페라진-1-카르복시아미드;
(32) 1-(4-(4-(5-플루오로-4-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(33) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(34) 1-(4-(4-(5-클로로-4-(2-(디플루오로메톡시)-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(35) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(다이플루오로메톡시)페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(36) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
(37) 1-(4-(4-(4-(2-(디플루오로메톡시)-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(38) 1-(4-(4-(4-(2-(디플루오로메톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(39) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(40) 1-(4-(4-(4-(2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(41) 메틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(42) 1-(4-(4-(4-(2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(43) 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-에틸피페라진-1-카르복시아미드;
(44) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;(KRA-0052)
(45) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(46) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(tert-부틸아미노)페닐아미노)-5클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(47) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(페닐아미노)페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(48) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-(N-메틸프로피온아미도)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(49) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-(N-메틸부틸아미도)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(50) N-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-5-(피페라진-1-일)페닐)-N-메틸프로피온아미드;
(51) N-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-5-(피페라진-1-일)페닐)-N-메틸부틸아미드;
(52) tert-부틸 4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(53) N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸프로피온아미드;
(54) N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸부틸아미드;
(55) tert-부틸4-(4-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(56) 1-(4-(3-메톡시-4-((4-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(57) 4-(4-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)-N-에틸피페라진-1-카르복시아미드;
(58) 1-(4-(4-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
(59) 1-(4-(3-메톡시-4-((4-((2-메톡시-4-(4-메톡시피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(60) N-(4-(3-메톡시-4-((4-((2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(61) 1-(4-(4-((4-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(62) tert-부틸4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(63) 1-(4-(3-메톡시-4-((2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(64) 4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-N-에틸피페라진-1-카르복실레이트;
(65) 1-(4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
(66) 1-(4-(3-메틸-4-((2-((-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(67) 1-(4-(3-메톡시-4-((2-((2-메톡시-4(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일-페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(68) 1-(4-(4-((2-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(69) N2,N4-비스(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민;
(70) 4,4'-(((5-트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-1-카르복실레이트);
(71) 4,4'-(((5-트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-에틸피페라진-1-카르복시아미드);
(72) 4,4'-(((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-에틸피페라진-1-카르복시아미드);
(73) 1,1'-(4,4'-(((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-디플루오로메톡시)-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
(74) 1-(4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-클로로페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(75) 1,1'-(4,4'-(((5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-클로로-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일)디에타논;
(76) 1-(4-(4-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-3-페녹시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(77) 5-클로로-N2-N4-비스(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(78) 4,4'-(((5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-에틸피페라진-1-카르복시아미드);
(79) 5-클로로-N2,N4-비스(2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(80) 1,1'-(4,4'-(((5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌)비스(피페라진-4,1-디일))비스(2-하이드록시에타논);
(81) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(82) 1-(4-(4-((4-((4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(83) 1-(4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
(84) 메틸4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카로복실레이트;
(85) 1-(4-(4-((5-클로로-2-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(86) 4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-설폰아미드;
(87) 1-(4-(4-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
(88) 1-(4-(4-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논; 및
(89) 1-(4-(3-(디플루오로메톡시)-4-(5-플루오로-2-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻었다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물 4번 위치의 클로로기와 화학식 3로 표시되는 화합물의 아미노기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물의 피리미딘 2번 위치의 클로로기와 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00003
(상기 반응식 1에서, R1 내지 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
제법 2
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 다른 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물의 클로로기와 2 당량 이상의 화학식 3으로 표시되는 화합물의 아미노기를 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
[반응식 2]
Figure pat00004
(상기 반응식 2에서, R1, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며; 및
상기 화학식 1a의 화합물은 화학식 1의 화합물이다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 1000 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase)의 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)는 암세포에 존재하는 암의 세포증식을 유도하는 유전자로써, 유전자 융합 과정에 의해 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 활성화되고, 이때, 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 가지고 있는 타이로신 키나아제가 비정상적으로 행동하여 세포의 증식을 유도하고, 아포프토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킬 뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 타이로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다.
이에, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 검증하기 위해, 본 발명에 따른 화합물들을 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소에 처리한 후 IC50을 측정한 결과, 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 중 약 70 %에 해당하는 화합물에서 0.008 내지 0.036의 낮은 농도에서도 효소활성을 저해하는 것으로 나타났다(실험예 1 참조).
이러한 결과는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 효과적으로 억제할 수 있음을 나타낸다. 또한, 현재 비소세포폐암의 치료제로 이용되고 있는 크리조티닙(0.036μM, 양성대조군)보다 우수한 저해 활성을 나타냄을 알 수 있다.
이로부터 본 발명의 화합물들은 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성을 저해함으로써, 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1, Activated Cdc42-assdociated Kinase)는 암 억제 효소로 알려진 WWwox(WW domain containing oxidoreductase)를 제거할 뿐만 아니라, 암 세포의 전이를 촉진시키며, 전립선암을 일으키는 안드로겐 수용체를 활성하는 것으로 보고되고 있다.
이에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체의 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1) 활성 억제를 검증하기 위해, 본 발명에 따른 화합물들을 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)에 처리한 후 억제활성을 측정한 결과, 대분분의 화합물들이 0.1 μM의 농도에서 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 활성률이 10 % 이하로 감소시키는 것을 확인할 수 있으며, 특히, 실시예 13,21,26,66,74,77,79,80에서 제조된 화합물의 경우, Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 활성률이 0 %로 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있다(실험예 2 참조).
이러한 결과는, 본 발명에 따른 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체는 낮은 농도에서도 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 활성을 억제하는 효과가 상당히 우수하다는 것을 나타낸다.
이로부터 본 발명의 화합물들은 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 활성을 저해함으로써, 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체들은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 및 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 활성을 억제하여 암을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 암은 예를 들면, 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종, 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 식도 편평 세포암, 자궁암, 전립선암 등이다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성을 억제하는 효과가 뛰어나므로, 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 저해제로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1, Activated Cdc42-associated Kinase)의 활성을 억제하는 효과가 뛰어나므로, Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 저해제로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체의 제조방법을 제조예 또는 실시예를 통해 상세하게 설명한다.
하기 제조예 또는 실시예는 상기 화학식 1의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체를 제조하는 방법의 일례로서, 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 한정되지 않는다.
하기 제조예 또는 실시예에 의해 설명되는 제조방법은 유기합성 분야에서 잘 알려진 합성조건, 적절한 시약 등을 사용하여 얻을 수 있다.
< 제조예 1> 1-(4-(4-아미노-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00005
단계 1: 4- 플루오로 -2- 메톡시 -1-니트로벤젠의 제조
5-플루오로-2-니트로페놀(300 mg), 메틸아이오다이드(0.50 mL) 및 포타슘카르보네이트(500 mg)를 디메틸포름이미드(DMF, 3 mL)에 녹여 50 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 농축시키고 물을 가하고 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 상기 유기층을 소금물로 씻어낸 후에 소듐설페이트로 물을 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물은 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 1-(4-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물(300 mg), N-아세틸피페라진(300 mg), 탄산칼륨(500 mg)을 디메틸포름이미드(3 mL)에 녹여 80 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 제거하고 물을 가하여 고체를 형성시켰다. 상기 고체를 여과하여 노란색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.00(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.42(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.80-3.79(m, 2H), 3.67-3.65(m, 2H), 3.47-3.40(m, 4H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C13H17N3O4 279.12, found 279.20
단계 3: 1-(4-(4-아미노-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물을 에탄올에 녹인 후 10 % Pd/C를 가하고 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 셀라이트를 이용해 반응 혼합물 속의 Pd/C를 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물을 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.65(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 6.41(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 4H), 3.59(s, 4H), 2.13(s, 3H).
< 제조예 2> 1-(4-(4-아미노-3- 에톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00006
단계 1: 4- 플루오로 -2- 에톡시 -1-니트로벤젠의 제조
5-플루오로-2-니트로페놀(300 mg), 에틸아이오다이드(0.50 mL) 및 포타슘카르보네이트(500 mg)를 디메틸포름이미드(DMF, 3 mL)에 녹여 50 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 농축시키고 물을 가하고 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 상기 유기층을 소금물로 씻어낸 후에 소듐설페이트로 물을 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물은 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 1-(4-(3- 에톡시 -4- 니트로페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물(300 mg), N-아세틸피페라진(300 mg), 탄산칼륨(500 mg)을 디메틸포름이미드(3 mL)에 녹여 80 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 제거하고 물을 가하여 고체를 형성시켰다. 상기 고체를 여과하여 노란색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.97(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.40(dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 6.32(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.15(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.40(m, 4H), 2.15(s, 3H), 1.50(t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 3: 1-(4-(4-아미노-3- 에톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물을 에탄올에 녹인 후 10 % Pd/C를 가하고 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 셀라이트를 이용해 반응 혼합물 속의 Pd/C를 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물을 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
< 제조예 3> 1-(4-(4-아미노-3- 프로폭시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00007
단계 1: 4- 플루오로 -2- 프로폭시 -1-니트로벤젠의 제조
5-플루오로-2-니트로페놀(300 mg), n-프로필아이오다이드(0.50 mL) 및 포타슘카르보네이트(500 mg)를 디메틸포름이미드(DMF, 3 mL)에 녹여 50 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 농축시키고 물을 가하고 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 상기 유기층을 소금물로 씻어낸 후에 소듐설페이트로 물을 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물은 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 1-(4-(3- 프로폭시 -4- 니트로페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물(300 mg), N-아세틸피페라진(300 mg), 탄산칼륨(500 mg)을 디메틸포름이미드(3 mL)에 녹여 80 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 제거하고 물을 가하여 고체를 형성시켰다. 상기 고체를 여과하여 노란색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.98(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.40(dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 6.32(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.03(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.40(m, 4H), 2.15(s, 3H), 1.89(m, 2H), 1.09(t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 3: 1-(4-(4-아미노-3- 프로폭시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물을 에탄올에 녹인 후 10 % Pd/C를 가하고 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 셀라이트를 이용해 반응 혼합물 속의 Pd/C를 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물을 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
< 제조예 4> 1-(4-(4-아미노-3- 이소프로폭시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00008
단계 1: 4- 플루오로 -2- 이소프로폭시 -1-니트로벤젠의 제조
5-플루오로-2-니트로페놀(300 mg), 이소프로필아이오다이드(0.50 mL) 및 포타슘카르보네이트(500 mg)를 디메틸포름이미드(DMF, 3 mL)에 녹여 50 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 농축시키고 물을 가하고 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 상기 유기층을 소금물로 씻어낸 후에 소듐설페이트로 물을 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물은 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 1-(4-(3- 이소프로필시 -4- 니트로페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물(300 mg), N-아세틸피페라진(300 mg), 탄산칼륨(500 mg)을 디메틸포름이미드(3 mL)에 녹여 80 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 제거하고 물을 가하여 고체를 형성시켰다. 상기 고체를 여과하여 노란색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.95(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.42(dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 6.36(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.61(d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.79(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.42(m, 4H), 2.15(s, 3H), 1.41(d, J = 6.1 Hz, 6H).
단계 3: 1-(4-(4-아미노-3- 이소프로폭시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물을 에탄올에 녹인 후 10 % Pd/C를 가하고 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 셀라이트를 이용해 반응 혼합물 속의 Pd/C를 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물을 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
< 제조예 5> 1-(4-(4-아미노-3- 벤질옥시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00009
단계 1: 4- 플루오로 -2- 벤질옥시 -1-니트로벤젠의 제조
5-플루오로-2-니트로페놀(300 mg), 벤질아이오다이드(0.50 mL) 및 포타슘카르보네이트(500 mg)를 디메틸포름이미드(DMF, 3 mL)에 녹여 50 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 농축시키고 물을 가하고 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 상기 유기층을 소금물로 씻어낸 후에 소듐설페이트로 물을 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물은 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 1-(4-(3- 벤질옥시 -4- 니트로페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물(300 mg), N-아세틸피페라진(300 mg), 탄산칼륨(500 mg)을 디메틸포름이미드(3 mL)에 녹여 80 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 제거하고 물을 가하여 고체를 형성시켰다. 상기 고체를 여과하여 노란색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.02(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.4(m, 5H), 6.42(dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 6.35(d, J = 2.5Hz, 1H), 5.23(s, 2h), 3.77(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.36(m, 4H), 2.15(s, 3H).
단계 3: 1-(4-(4-아미노-3- 벤질옥시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물을 에탄올에 녹인 후 10 % Pd/C를 가하고 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 셀라이트를 이용해 반응 혼합물 속의 Pd/C를 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물을 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
< 제조예 6> 1-(4-(4-아미노-3- 클로로페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00010
단계 1: 1-(4-(3- 클로로 -4- 니트로페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
2-클로로-4-플루오로니트로벤젠(350 mg), N-아세틸피페라진(0.5 ml) 및 탄산칼륨(500 mg)을 디메틸포름이미드(3 ml)에 녹여 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압증류하여 디메틸포름이미드를 제거하고 증류수를 첨가하였다. 그 후, 재결정된 노란색 고체를 여과하여 별도의 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 2.0, 9.3 Hz, 1H), 3.80(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.42(m, 4H), 2.16(s, 3H).
단계 2: 1-(4-(4-아미노-3- 클로로페닐 )피페라진-1-일_) 에타논의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물을 에탄올(10 ml)과 증류수(1.0 ml)에 용해시킨 후, 철(분말, 2.0 g) 및 암모늄클로라이드(1.0 g)를 첨가하고 90 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고 여과된 용액을 감압증류하여 용매를 제거하였다. 상기의 흰색의 고체를 별도의 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.88(m, 1H), 6.73(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.59(m, 1H), 2.99(m, 4H), 2.13(s, 3H).
< 제조예 7> tert -부틸 4-(4-아미노-3- 페녹시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이 트의 제조
Figure pat00011
단계 1: 4- 클로로 -1-니트로-2- 페녹시벤젠의 제조
4-클로로-2-플루오로-니트로벤젠(500 mg), 페놀(270 mg), 탄산칼륨(400 mg)을 디메틸설폭사이드(10 ml)에 녹여 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 물과 에틸에테르를 이용하여 유기층을 추출하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 포화 소금물로 세척한 후, 소듐설페이트로 물을 제거한 다음, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 용매를 제거하여 얻은 노란색의 목적화합물을 별도의 정제없이 다음 반응을 진행하였다(500 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94(d, J = 8.8 HZ, 1H), 7.44(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.14(dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.09(m, 2H), 6.94(d, J = 2.1 Hz, 1H)
단계 2: tert -부틸 4-(4-니트로-3- 페녹시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물(500 mg), N-Boc-피페라진(500 mg) 및 탄산칼륨(2.0 g)을 디메틸포름이미드(3 ml)에 용해시킨 다음, 90 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 혼합 용액의 디메틸포름이미드를 감압증류하여 제거하고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 소금물로 세척한 후, 소듐설페이트로 물을 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 용매가 제거된 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, J = 9.4 HZ, 1H), 7.36(m, 2H), 7.14(m, 1H), 7.01(m, 2H), 6.58(dd, J = 2.7, 9.4 Hz, 1H), 6.31(d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.54(m, 4H), 3.28(m, 4H), 1.46(s, 9H).
단계 3: tert -부틸 4-(4-아미노-3- 페녹시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물을 에탄올에 녹인 후 10% Pd/C를 가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 셀라이트를 이용해 반응 혼합물 속의 Pd/C를 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물을 별도의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.97(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.78(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.56(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.53(t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.93(d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.46(s, 9H).
< 제조예 8> tert -부틸-4-(4-아미노-3-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00012
단계 1: 2-( 디플루오로메톡시 )-4- 플루오로 -1-니트로벤젠의 제조
5-플루오로-2-니트로페놀(3.1 g)을 디메틸포름이미드(40 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(4.2 g) 및 클로로디플루오로아세트산 메틸에스터(3.2 mL)를 상온에서 천천히 적가한다. 혼합용액을 100 oC로 등온시킨 다음 2 시간 동안 교반시키고 상온으로 냉각시켰다. 그 후, 물(100 mL)을 첨가하고 디에틸에테르(200 mL)로 추출한다. 유기층을 포화 소금물로 세척한 다음, 소듐설페이트로 건조하여 여과한다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 밝은 노란색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03(dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.17-7.06(m, 2 H), 6.65(t, J = 72.3 Hz, 1 H).
단계 2: 4-(N- boc -피페라진-1-일)-2-( 디플로오로메톡시 )-1-니트로벤젠의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물(7.0 g) 및 N-Boc-피페라진(7.0 g)을 디메틸포름이미드(100 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(6.0 g)을 가하였다. 상기 혼합물을 45 oC에서 하룻밤 동안 교반시킨 다음, 물 (200 mL)을 천천히 적가하여 노란색의 고체를 재결정하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 건조시킨 다음, 에틸아세테이트(100 mL)에 현탁액을 만들고 헥산(200 mL)을 첨가하여 노란색의 고체를 재결정하고, 상기 고체를 여과하여 목적화합물(9.0 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04(d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.77(d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.63(s, 1 H), 6.62(t, J = 74.2 Hz, 1 H), 3.63-3.58(m, 4 H), 3.35-3.39(m, 4 H), 1.49(s, 9 H).
단계 3: tert -부틸-4-(4-아미노-3-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물(9.0 g)을 에탄올/에틸아세테이트(200 mL/40 mL)에 용해시키고 10 % Pd/C (~0.5 g)을 첨가한 다음, 수소 분위기 하에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합용액을 여과하여 Pd/C를 제거하고 여액을 농축하여 밝은 보라색 고체의 목적화합물(8.0 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.83-6.74(m, 3 H), 6.71(t, J = 73.2 Hz, 1 H), 3.71-3.63(m, 4 H), 3.05-2.96(m, 4 H), 1.49(s, 9 H).
< 제조예 9> tert -부틸-4-(4-아미노-3- 플루오로페닐 )피페라진-1- 카르복실레 이트의 제조
Figure pat00013
단계 1: tert -부틸-4-(3- 플루오로 -4- 니트로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
2,4-디니트로벤젠(1.2 g), N-Boc-피페라진(1.4 g) 및 탄산칼륨(1.2 g)을 디메틸포름이미드(5 mL)에 용해시켜 50 oC에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 감압증류하여 디메틸포름이미드를 제거하고 물을 첨가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 소금물로 세척하고, 소듐설페이트로 물을 제거한 다음, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여 목적화합물(Rf=0.3, 헥산:에틸아세테이트=2:1)과 (tert-부틸-4-(5-플루오로-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(Rf=0.6, 헥산:에틸아세테이트=2:1)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04(t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.58(dd, J = 3.0, 9.4 Hz, 1 H), 6.52(dd, J = 2.7, 14.7 Hz, 1 H), 3.60(m, 4 H), 3.41(m, 4 H), 1.49(s, 9 H).
단계 2: tert -부틸-4-(4-아미노-3- 플루오로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물을 에탄올(10 ml)과 물(1.0 ml)에 용해시킨 후, 철(분말, 2.0 g) 및 암모늄클로라이드(1.0 g)을 첨가하고 80 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 셀라이트로 여과한 다음, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어진 흰색의 고체인 목적화합물을 별도의 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
Mass (M + H+) calcd for C15H22FN3O2 295.17, found 296.09.
< 제조예 10> 1-(4-(4-아미노-3-( 페닐아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00014
단계 1: 5- 클로로 -2-니트로-N- 페닐아닐린의 제조
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(250 mg), 아닐린(0.40 mL) 및 탄산칼륨(500 mg)을 디메틸설폭사이드(1.5 mL)에 용해시키고 50 oC에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 포화 소금물로 세척하고, 소듐설페이트로 물을 제거하였다. 상기 반응 용액을 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 화합물을 별도의 정제없이 다음 반응을 진행시켰다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54(br, 1 H), 8.16(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.1-7.5(m, 5 H), 6.71(m, 2 H).
단계 2: 1-(4-(4-니트로-3-( 페닐아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물(300 mg) 및 N-아세틸피페라진(300 mg)을 디메틸설폭사이드(3 mL)에 용해시켜 90 oC에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 소금물로 세척한 다음, 소듐설페이트로 물을 제거하고 감압증류로 용매를 제거하였다. 그 후, 화합물에 에틸에테르를 첨가하여 고체가 생성하고, 이를 여과하여 노란색 고체인 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.83(br, 1 H), 8.15(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.3-7.5(m, 5 H), 6.37(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.30(dd, J = 2.6, 9.6 Hz, 1 H), 3.71(m, 2 H), 3.58(m, 2 H), 3.31(m, 4 H), 2.11(s, 3 H).
단계 3: 1-(4-(4-아미노-3-( 페닐아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물을 에탄올에 녹인 후 10% Pd/C를 첨가하고 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하여 Pd/C를 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 목적화합물은 별도의 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
< 제조예 11> 1-(4-(4-아미노-3-( tert - 부틸아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타 논의 제조
Figure pat00015
단계 1: N-( tert -부틸)-5- 클로로 -2- 니트로아닐린의 제조
4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(250 mg) 및 t-부틸아민(0.40 mL)을 디메틸설폭사이드(3.0 mL)에 용해시켜 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 소금물로 세척한 후에 소듐설페이트로 물을 제거하고 감압증류로 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어낸 화합물은 별도의 정제없이 다음 반응을 진행시켰다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42(br, 1 H), 8.13(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.07(d, J = 2.1 hz, 1 H), 6.56(dd, J = 2.1, 9.2 Hz, 1 H), 1.51(s, 9 H).
단계 2: 1-(4-(3-( tert - 부틸아미노 )-4- 니트로페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
5-클로로-2-니트로-N-페닐아닐린을 사용하는 대신에 N-(tert-부틸)-5-클로로-2-니트로아닐린(300 mg)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 10의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71(br, 1 H), 8.11(d, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.18(m, 2 H), 3.80(m, 2 H), 3.66(m, 2 H), 3.42(m, 4 H), 2.15(s, 3 H), 1.51(s, 9 H).
단계 3:1-(4-(4-아미노-3-( tert - 부틸아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
1-(4-(4-니트로-3-(페닐아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신에 1-(4-(3-(tert-부틸아미노)-4-니트로페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
< 제조예 12> tert - 부틸4 -(4-아미노-3-(N- 메틸프로피온아미도 ) 페닐 )피페라진-1-카 르복실레이트 의 제조
Figure pat00016
단계 1: 5- 클로로 -N- 메틸 -2- 니트로아닐린의 제조
t-부틸아민을 사용하는 대신에 메틸아민 (2.0 mL in THF)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.83(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.62(dd, J = 2.1, 9.2 Hz, 1 H), 3.02(d, J = 5.1 Hz, 3 H).
단계 2: N-(5- 클로로 -2- 니트로페닐 )-N- 메틸프로피온아미드의 제조
5-클로로-N-메틸-2-니트로아닐린(500 mg)을 무수 메틸렌클로라이드(9 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3 mL) 및 프로피오닐클로라이드(1 mL)를 첨가한 다음 환류시켰다. 그 후, 포화 소듐바이카보네이트를 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 소듐바이카보네이트로 세척하고, 소듐설페이트로 건조시킨 후, 여과하여 감압농축하였다. 농축된 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체인 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.83(d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.61(s, 1 H), 3.69-3.54(m, 4 H), 3.49-3.37(m, 4 H), 3.20(s, 3 H), 2.13-1.92(m, 2 H), 1.49(s, 9 H), 1.05(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 3: 4-(3-(N- 메틸프로피온아미도 )-4- 니트로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물(460 mg)을 디메틸포름이미드(7 ml)에 용해시킨 다음, N-Boc-피페라진(460 mg) 및 탄산칼륨(340 mg)을 첨가하고 90 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하고 물을 첨가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 포화 소금물로 세척한 뒤 소듐설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체인 목적화합물(272.3 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 9.3Hz, 1H), 6.61(s, 1 H), 3.69-3.54(m, 4 H), 3.49-3.37(m, 4H), 3.20(s, 3H), 2.13-1.92 (m, 2 H), 1.49(s, 9 H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: tert -부틸-4-(4-아미노-3-(N- 메틸프로피온아미도 ) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 3에서 제조된 화합물(272.3 mg, 0.69 mmol)을 에틸아세테이트와 에탄올을 혼합한 용액(2 mL)에 용해시키고, 10 % Pd/C(70 mg)을 첨가한 다음, 수소 분위기 하에서 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물에서 셀라이트로 Pd/C을 제거하고, 감압농축하여 노란색 고체인 목적화합물(231.2 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.84-6.80 (m, 1 H), 6.79-6.72 (m, 1 H), 6.66 (br, 1 H), 3.67-3.46 (m, 6 H), 3.18 (s, 3 H), 3.01-2.92 (m, 4 H), 2.20-1.99 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
< 제조예 13> tert -부틸 4-(4-아미노-3-(N- 메틸부틸아미도 ) 페닐 )피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00017
단계 1: N-(5- 클로로 -2- 니트로페닐 )-N- 메틸부틸아미드의 제조
프로피오닐클로라이드를 사용하는 대신에 부틸클로라이드(1 ml)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 12의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체인 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 1.96 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.65-1.52 (m, 2 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 2: tert -부틸-4-(3-(N- 메틸부틸아미도 )-4- 니트로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸프로피온아미드를 사용하는 대신에 상기 단계 1에서 제조된 N-(5-클로로-2-니트로페닐)-N-메틸부틸아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 12의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(240 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.62-6.56 (m, 1 H), 3.68-3.54 (m, 4 H), 3.50-3.34 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 1.95 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.65-1.54 (m, 4 H), 1.50 (s, 9 H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
단계 3: tert -부틸-4-(4-아미노-3-(N- 메틸부티라미도 ) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
4-(3-(N-메틸프로피온아미도)-4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 2에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 12의 단계 4와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(220 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.84(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.66-3.39 (m, 6 H), 3.18 (s, 3 H), 3.03-2.92 (m, 4 H), 2.15-1.96 (m, 2 H), 1.69-1.53 (m, 4 H), 1.48 (s, 9 H), 1.25 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.10-1.01 (m, 2 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
< 제조예 14> 1-(4-(4-(2,5- 디클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00018
상기 제조예 1에서 제조된 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논(150 mg), 2,4,5-트리클로로피리미딘(120 mg) 및 탄산칼륨(120 mg)을 디메틸포름이미드(2 mL)에 녹이고 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 제거하고 물을 첨가하여 고체를 형성하였다. 상기 고체를 여과하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 6.58 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.78 (m,, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 3.16 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H).
Mass(M+H+) calcd for C17H19Cl2N5O2 395.09, found 396.1;
< 제조예 15> 1-(4-(4-(2,5- 디클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 에톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00019
출발물질로 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신에 제조예 2에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.04(s, 1H), 6.61-6.59(m, 1H), 6.56(s, 1H), 4.15(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.66(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.21-3.14(m, 4H), 2.17(s, 3H), 1.51(t, J = 7.0 Hz, 3H)
< 제조예 16> 1-(4-(4-(2,5- 디클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 프로폭시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00020
출발물질로 제조예 14에서 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신에 제조예 3에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.06(s, 1H), 6.60-6.58(m, 1H), 6.55(s, 1H), 4.04(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.80(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.65(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.18(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.15(t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.17(s, 3H), 1.91(sextet, J = 14.3 ,7.1 Hz, 2H), 1.11(t, J = 7.4 Hz, 3H)
< 제조예 17> 1-(4-(4-(2,5- 디클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 이소프로폭시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00021
1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신에 제조예 4에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.38(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.08(s, 1H), 6.61-6.54(m, 2H), 4.64-4.55(m, 1H), 3.80-3.77(m, 2H), 3.65-3.62(m, 2H), 3.17-3.08(m, 4H), 2.15(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.39(s, 3H)
< 제조예 18> 1-(4-(3-( 벤질옥시 )-4-(2,5- 디클로로피리미딘 -4- 일아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00022
출발물질로 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신에 제조예 5에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
Mass(M+H+) calcd for C23H23Cl2N5O2 471.12, found 471.77
< 제조예 19> 1-(4-(3- 클로로 -4-(92,5- 디클로로피리미딘 -4-일)아미노) 페닐 )피페라진-1-일)에타논의 제조
Figure pat00023
출발물질로 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신에 제조예 6에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 6.89(dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 3.75(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.41(m, 4H), 2.12(s, 3H).
< 제조예 20> 1-(4-(4-(2,5- 디클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 페녹시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00024
출발물질로 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신 제조예 7에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 얻은 고체 화합물을 메틸렌클로라이드(4 ml)에 용해시키고 트리플르오로아세트산(2 ml)을 첨가하여 상온에서 10분간 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압농축한 후, 아세트산 무수물(0.01 ml), 트리에틸아민(0.2 ml) 및 메틸렌클로라이드(2 ml)을 첨가하여 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 포화 소듐바이카보네이트 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 추출한 유기층을 포화 소듐바이카보네이트로 세척하였다. 세척된 유기층을 소듐설페이트로 건조시키고 여과하여 감압농축하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트)로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 5.6-7.4(m, 7H), 3.73(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.15(m, 4H), 2.12(s, 3H).
<제조에 21> tert -부틸-4-(4-((2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)아미노)-3-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00025
출발물질로 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신에 제조예 8에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82(d, J = 14 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 6.7-7.2(m, 3H), 3.40(m, 4H), 3.19(m, 2H), 3.11(m, 2H), 1.37(s, 9H);
Mass(M+H+) calcd for C20H23Cl2F2N5O3 489.11, found 489.65.
< 제조예 22> 4-(4-((2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)아미노)-3- 플루오로페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00026
출발물질로 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신에 제조예 9에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15(s, 1H), 6.65-6.8(m, 3H), 3.58(m, 4H), 3.15(m, 4H), 1.55(s, 9H);
Mass(M+H+) calcd for C19H22Cl2FN5O2 441.11, found 441.94.
< 제조예 23> 1-(4-(4-(2,5- 디클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3-( 페닐아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00027
상기 제조예 10에서 제조된 화합물(114.5 mg), 2,4,5-트리클로로피리미딘(40 ㎕) 및 탄산칼륨(80 mg)을 디메틸포름이미드(1.5 ml)에 용해시키고 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 상온을 냉각시키고, 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 소금물로 세척한 다음 소듐설페이트로 건조시키고, 감압농축하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산/메탄올=4/4/1)로 분리하여 갈색 고체인 목적화합물(115 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.24(s, 1H), 7.67(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37-7.08(m, 5H), 6.92(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84(br, 2H), 6.59(s, 1H), 3.80-3.68(m, 2H), 3.67-1.54 ( m, 2H), 3.20-3.05(m, 4H), 2.12(s, 3H).
< 제조예 24> 1-(4-(3-( tert - 부틸아미노 )-4-(92,5- 디클로로피리미딘 -4-일)아미노) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00028
출발물질로 제조예 10에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 11에서 제조된 화합물(110 mg)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 23과 동일한 방법으로 수행하여 갈색 고체인 목적화합물(115 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OH) δ 8.17(s, 1H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.45(dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 3.80-3.61(m, 5H), 3.30-3.11(m, 5H), 2.15(s, 3H), 1.28(s, 9H).
< 제조예 25> N-(5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-(2,5- 디클로로피리미딘 -4- 일아미노 ) 페닐 )-N- 메틸프로피온아미드의 제조
Figure pat00029
출발물질로 제조예 10에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 12에서 제조된 화합물(231 mg)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 23과 동일한 방법으로 수행하여 갈색 고체인 목적화합물(115 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.04-6.96(m, 1H), 6.73(s, 1H), 3.67-3.53(m, 4H), 3.37(s, 1H), 3.22(s, 3H), 3.19-3.08(m, 4H), 2.19-1.96(m, 2H), 1.50(s, 9H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3H).
< 제조예 26> tert -부틸-4-(4-(92,5- 디클로로피리미딘 -4-일)아미노)-3-(N- 메틸부틸아미도 ) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00030
출발물질로 제조예 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 13에서 제조된 화합물(231 mg)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14과 동일한 방법으로 수행하여 갈색 고체인 목적화합물(87 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.29(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.01(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 3.61(s, 4H), 3.48-3.35(m, 1H), 3.22(s, 3H), 3.16(s, 4H), 2.14-1.93(m, 2H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.49(s, 9H), 0.82(t, J = 7.2 Hz, 3H);
Mass(M+H1) calced for C24H32Cl2N6O3 522.19, found 522.85.
< 제조예 27> tert -부틸-4-(4-((2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-3-메 톡시페 닐)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00031
출발물질로 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 회색 고체인 목적화합물(900 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.58(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.60(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.12(t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.49(s, 9H).
< 제조예 28> tert -부틸-4-(4-((2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-3-(디 플루오로메톡 시) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00032
출발물질로 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하고, 제조예 1에서 제조된 화합물 대신에 제조예 8에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 회색 고체인 목적화합물(850 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.86(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.56(t, J = 7.45 hz, 1H), 3.63-3.59(m, 4H), 3.20-3.15(m, 4H), 1.51(s, 6H).
< 제조예 29> tert -부틸-4-(4-(2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일-아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00033
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(800 mg) 및 탄산칼륨(510 mg)을 n-부탄올(15 ml)에 용해시킨 다음, n-부탄올(5 ml)에 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.13 g)를 용해시킨 반응 용액을 적가하고 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트를 첨가한 후, 포화 소금물로 세척한다. 세척된 유기층을 소듐설페이트로 건조시키고, 감압농축하였다. 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(430 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.22(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 6.57(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.59(s, 4H), 3.13(s, 4H), 1.49(s, 9H).
< 제조예 30> tert -부틸-4-(4-((4- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00034
상기 제조예 29와 동일한 방법으로 수행하여 부반응 생성물로 목적화합물(286 mg)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(s, 1H), 8.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 6.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.59(s, 4H), 3.11(s, 4H), 1.48(s, 9H).
< 제조예 31> 1-(4-(4-((2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00035
출발물질로 2,4,5-트리클로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 갈색 고체인 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21(s, 1H), 8.00(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 6.68(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.58(s, 4H), 3.20(s, 2H), 3.12(m, 2H), 2.05(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C17H20ClN5O2 361.13, found 361.90.
< 제조예 32> 1-(4-(4-((2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)아미노) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00036
출발물질로 제조예 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
Mass(M+H+) calcd for C16H17Cl2N5O 365.08, found 366.1
< 제조예 33> 1-(4-(4-((2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00037
출발물질로 2,4,5,-트리플로로피리미딘을 사용하는 대신에 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 6.62-6.59(m, 1H), 6.56(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.82-3.80(m, 2H), 3.67-3.65(m, 2H), 3.20-3.15(m, 4H), 2.17(s, 3H).
< 제조예 34> tert -부틸-4-(4-아미노-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이 트의 제조
Figure pat00038
N-아세틸피페라진을 사용하는 대신에 N-Boc-피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.65(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 6.41(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.56(m, 4H), 2.98(m, 4H), 1.48(s, 9H).
< 제조예 35> tert -부틸-4-(4-((2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)아미노)-3- 메톡시 페닐)피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00039
제조예 8에서 제조된 화합물 대신에 제조예 34에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.30(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.88(s, 1H), 6.62-6.53(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.60(m, 4H), 3.14(m, 4H), 1.49(s, 9H).
< 실시예 1> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 에톡시페닐아미노 )-5-클 로로피리미 딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00040
상기 제조예 1에서 제조된 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논(40 mg)과 상기 제조예 15에서 제조된 1-(4-(4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일아미노)-3-에톡시페닐)피페라진-1-일)에타논(50 mg)을 0.08 M HCl 에톡시에탄올 용액(1.2 mL)에 녹인 후, 115 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물의 용매를 감압으로 제거하고 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 포화 소듐카보네이트 수용액으로 중화시킨 후, 추출된 유기층에서 소듐설페이트로 물을 제거하고, 감압으로 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 관 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.57-6.52(m, 4H), 4.14(q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.82-3.78(m, 4H), 3.68-3.65(m, 4H), 3.18-3.10(m, 8H), 2.19(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.51(t, J = 6.7 Hz, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C31H39ClN8O4 622.27, found 623.01.
< 실시예 2> 1-(4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5-클 로로피리미 딘-4- 일아미노 )-3- 프로폭시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00041
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 16에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.57(s, 2H), 6.53(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.03(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.82(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.69-3.65(m, 4H), 3.19-3.11(m, 8H), 2.19(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.91(sextet, J = 13.4, 7.1 Hz, 2H), 1.12(t, J = 7.6 Hz, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C32H41ClN8O4 636.29, found 637.05.
< 실시예 3> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 이소프로폭시페닐아 미노)-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00042
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 17에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11-8.03(m, 1H), 7.98-7.90(m, 2H), 6.60-6.46(m, 4H), 4.64-4.35(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.85-3.75(m, 4H), 3.69-3.60(m, 4H), 3.20-3.07(m, 8H), 2.16(s, 6H), 1.42(s, 3H), 1.40(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C32H41ClN8O4 636.29, found 637.05.
< 실시예 4> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 프로폭시페닐아미 노)-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00043
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 16에서 제조된 화합물을 사용하고, 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.50(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03(t, J = 6.27, 2H), 3.83-3.80(m, 4H), 3.68-3.65(m, 4H), 3.18-3.11(m, 8H), 2.19(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.91(sextet, J = 14.5, 7.4 Hz, 2H), 1.12(t, J = 7.4 Hz, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C31H39ClN8O3 606.28, found 607.21.
< 실시예 5> 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5- 플루오로피리미딘 -2,4- 디일 ) 비스 ( 아젠디일 ) 비스 (3- 메톡시 -4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-4,1- 디일 )) 디에타논의 제조
Figure pat00044
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 33에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.58-6.47(m, 3H), 3.91(s, 3H), 3.88(m, 3H), 3.83-3.74(m, 4H), 3.70-3.59(m, 4H), 3.18-3.04(m, 8H), 2.16(s, 3H), 2.15(s, 3H); Mass(M+ H+) calcd for C30H37FN8O4 592.29, found 592.20.
< 실시예 6> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 에톡시페닐아미노 )-5-클 로로피리미 딘-2- 일아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00045
출발물질로 제조예 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.05(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61-7.51(m, 2H), 4.19-4.10(m, 2H), 4.06-3.95(m, 2H), 3.93-3.81(m, 4H), 3.80-3.72(m, 2H), 3.40-3.19(m, 8H), 2.18(s, 6H), 2.15(t, J = 7.24 Hz, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C30H37ClN8O3 592.26, found 591.15.
< 실시예 7> 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5- 클로로피리미딘 -2,4- 디일 ) 비스 ( 아젠디일 )비스(3- 메톡시 -4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-4,1- 디일 ))디 에타논의 제조
Figure pat00046
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 14에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.29(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.53(m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.81(m, 4H), 3.67(m, 4H), 3.12(m, 8H), 2.16(s, 3H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C30H37ClN8O4 608.26, found 609.17.
< 실시예 8> 1-(4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5-클 로로피리미 딘-4- 일아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00047
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 32에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.50(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 6.95(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.52(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.42(dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.80(m, 4H), 3.62(m, 4H), 3.19(m, 4H), 3.08(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C29H35ClN8O3 578.25, found 579.13.
< 실시예 9> 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5- 클로로피리미딘 -2,4- 디일 ) 비스 ( 아젠디일 )비스(4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-4,1- 디일 )) 디에타논의 제조
Figure pat00048
출발물질로 제조예 15의 화합물을 사용하는 대신에 제조예 32에서 제조된 화합물을 사용하고, 제조예 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.48(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.87(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 3.79(m, 4H), 3.63(m, 4H), 3.16(m, 4H), 3.10(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C28H33ClN8O2 548.24, found 549.17.
< 실시예 10> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미 노)-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00049
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 14에서 제조된 화합물을 사용하고, 제조예 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.43(m, 2H), 6.90(m, 2H), 6.79(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.49(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.80(m, 4H), 3.63(m, 4H), 3.12(m, 8H), 2.16(s, 3H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C29H35ClN8O3 578.25, found 579.07.
< 실시예 11> 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 디일 )비스( 아젠디일)비스 (3- 메톡시 -4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-4,1- 디일 )) 다이에타논의 제조
Figure pat00050
상기 제조예 1에서 제조된 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논(250 mg)과 포타슘카보네이트(120 mg)를 DMF(2 mL)에 녹이고 0 ℃에서 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(100 mg)을 조금씩 가한 후, 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 제거하고 물을 가하여 고체를 얻은 후, 여과하여 흰색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.27(s, 1H), 8.15(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.54(m, 2H), 6.51(m, 1H), 6.42(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.80(m, 4H), 3.70(m, 4H), 3.16(m,8H), 2.17(s, 6H);
Mass(M+H+) calcd for C31H37F3N8O4 642.29, found 643.06.
< 실시예 12> 1-(4-(4-(5- 클로로 -4-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00051
단계 1: tert -부틸-4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1일)-2- 메톡시페닐아미 노)-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 35에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
단계 2: 1-(4-(4-(5- 클로로 -4-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물을 메틸렌클로라이드(10 ml)에 녹인 후, 4 M 염산(디옥산 용액, 2 ml)를 가하고 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 감압증류하고, 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 상기 혼합용액을 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 중화시킨 다음, 소금물로 세척하고 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 건조처리된 유기층을 감압농축하여 별도의 정제없이 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.89(s, 1H), 7.77-7.70(m, 2H), 6.67-6.64(m, 2H), 6.49-6.47(m, 1H), 6.41-6.38(m, 1H), 3.84(s, 6H), 3.75-3.64(m, 4H), 3.17-3.06(m, 8H), 3.02-2.97(m, 4H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C28H35ClN8O3 566.25, found 566.92.
< 실시예 13> 1-(4-(4-(5- 클로로 -4-(2- 메톡시 -4-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00052
상기 실시예 12에서 제조된 화합물(20 mg)을 메틸렌클로라이드(1 mL)에 녹이고 0 ℃에서 교반시킨 후, 여기에 트리에틸아민(10 ㎕)와 메탄설포닐클로라이드(10 ㎕)를 가하여 0 ℃에서 교반시켰다. 5분 뒤 메탄올을 소량 가하고 반응 혼합물의 용매를 감압으로 제거하였다. 상기 혼합물을 HPLC로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.37(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 6.75(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35-6.30(m, 1H), 3.79(s, 6H), 3.59-3.57(m, 4H), 3.30-3.27(m, 8H), 3.16-3.10(m, 4H), 2.96(s, 3H), 2.20(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C29H37ClN8O5S 644.23, found 644.88.
< 실시예 14> 1-(4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2- 하이드록시에 타논의 제조
Figure pat00053
상기 실시예 12에서 제조된 화합물(20 mg)을 글리콜 산(8 mg), EDCI(20 mg) 및 DMAP(5.4 mg)를 메틸렌클로라이드(1 ml)에 용해시키고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후 감압으로 혼합물의 용매를 제거하고, 용매가 제거된 혼합물을 에틸아세테이트로 묽힌 다음, 포화 암모늄클로라이드 수용액으로 씻어주었다. 이렇게 얻어낸 유기층에서 소듐설페이트로 물을 제거하고 감압으로 용매를 제거하였다. 이 반응 혼합물을 관 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.59-6.47(m, 3H), 4.24(s, 2H), 3.94-3.74(m, 10H), 3.69-3.60(m, 2H), 3.53-3.44(m, 2H), 3.22-3.00(m, 8H), 2.16(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C30H37ClN8O5 624.25, found 624.90.
< 실시예 15> tert -부틸 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트 의 제조
Figure pat00054
상기 실시예 12의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.58-6.48(m, 5H), 3.67-3.56(m, 6H), 3.16-3.05(m, 8H), 2.15(s, 3H), 1.49(s, 9H);
Mass(M+H+) calcd for C33H43ClN8O5 666.30, found 667.02.
< 실시예 16> 1-(4-(4-(5- 클로로 -4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타 논의 제조
Figure pat00055
상기 실시예 12에서 제조된 화합물(30 mg), 2-브로모에탄올(5.7 ㎕) 및 포타슘카보네이트(22 mg)를 디메틸포름이미드(1.5 mL)에 녹이고 60 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 감압으로 디메틸포름이미드를 제거한 뒤 물을 가하고 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 이렇게 얻어낸 유기층을 포화 소금물로 씻어낸 뒤 소듐설페이트로 물을 제거하고 감압으로 용매를 제거한 후, 상기 혼합물을 HPLC로 정제하여 노란색의 오일의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 7.70(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.59(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.50(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.05-3.99(m, 2H), 3.96(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.83-3.69(m, 6H), 3.56-3.45(m, 2H), 3.39(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.29-3.19(m, 6H), 2.17(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C30H39ClN8O4 610.27, found 610.93.
< 실시예 17> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-( 벤질옥시 ) 페닐아 미노)-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00056
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 18에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25(br, 1H), 8.13(s, 1H), 7.31(m, 7H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.32(br, 1H), 5.13(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.15(m, 7H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C36H41ClN8O4 684.29, found 684.84.
< 실시예 18> 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5- 브로모피리미딘 -2,4- 디일 ) 비스 ( 아젠ㄷ디) 비스 (3- 메톡시 -4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-4,1- 디일 )) 디에타논의 제조
Figure pat00057
1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논(200 mg)과 포타슘카보네이트(230 mg)를 디메틸포름이미드(3 mL)에 녹이고 0 ℃에서 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(70 mg)을 조금씩 가하여 이를 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 반응혼합물의 디메틸포름이미드를 감압으로 제거하고 물을 가하여 고체를 생성하고, 이를 여과하여 흰색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10(br, 1H), 8.15(br, 1H), 7.30(br, 1H), 7.20(br, 1H), 6.68(br, 1H), 6.60(br, 1H), 6.42(m, 1H), 6.23(br, 1H), 3.71(s, 6H), 3.50(m, 4H), 3.41(m, 4H), 3.08(m, 8H), 1.99(s, 6H);
Mass(M+H+) calcd for C30H37BrN8O4 652.21, found 652.85.
< 실시예 19> 1,1'-(4,4'-(4,4'-(피리미딘-2,4- 디일비스 ( 아젠디일 )) 비스 (3-메톡시-4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-4,1- 디일 ))디 이에타논의 제조
Figure pat00058
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 31에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 반응을 수행하고, reverse phase HPLC로 한번 더 정제하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.64(br, 1H), 10.0(s, 1H), 9.51(br, 1H), 7.72(br, 1H), 7.46(br, 1H), 7.28(br, 1H), 6.69(s, 2H), 6.56(br, 1H), 6.48(s, 1H), 6.46(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.16(m, 8H), 2.01(s, 6H);
Mass(M+H+) calcd for C30H38FN8O4 574.30, found 574.95.
< 실시예 20> 메틸 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00059
메탄설포닐클로라이드를 사용하는 대신에 메틸카르보노클로리데이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.98(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.59(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76-.6.69(m, 3H), 6.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.92(s, 1H), 3.90-3.83(m, 6H), 3.79-3.73(m, 3H), 3.72-3.61(m, 8H), 3.29-3.17(m, 8H), 2.17(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C30H37ClN8O5 Exact Mass: 624.26, found 624.90.
< 실시예 21> 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5-클로로피리미딘-4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 설폰아미드의 제조
Figure pat00060
글리콜 산을 사용하는 대신에 디설파미드를 사용하여 트리에틸아민(10 ㎕)을 가한 후 2시간 동안 환류시킨 것을 제외하고, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.99(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.28(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.58(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 4.22(s, 1H), 3.84(s, 6H), 3.76-3.69(m, 4H), 3.35-3.17(m, 12H), 2.16(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C28H36ClN9O5S Exact Mass: 645.22, found 645.89.
< 실시예 22> 1-(4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)프로판-1-온의 제조
Figure pat00061
메탄설포닐클로라이드를 사용하는 대신에 프로피온산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.30(m, 2H), 6.72(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.50(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.30(m, 1H), 3.78(s, 6H), 3.17(m, 12H), 2.38(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.02(t, J = 7.4 Hz, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C31H39ClN8O4 Exact Mass: 622.28, found 623.12.
< 실시예 23> 1-(4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온의 제조
Figure pat00062
메탄설포닐클로라이드를 사용하는 대신에 피발로일클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.90(s, 1H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.63(s, 1H), 6.48(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.36(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.82-3.77(m, 4H), 3.67(dt, J = 16.8, 4.6 Hz, 4H), 3.19-3.03(m, 8H), 2.13(s, 3H), 1.30(s, 9H);
Mass(M+H+) calcd for C33H43ClN8O4 Exact Mass: 650.31, found 650.96.
< 실시예 24> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미 노)-5- 플루오로피리미딘 -2- 일아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00063
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 33에서 제조된 화합물을 사용하고, 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 대신 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.79 (d, J = 4.3 Hz, 4 H), 3.64 (d, J = 4.3 Hz, 4 H), 3.12 (t, J = 4.3 Hz, 8 H), 2.15 (s, 6 H);
Mass (M + H+) calcd for C29H35FN8O3 562.64, found 562.89.
< 실시예 25> 1-(4-(4-(5- 플루오로 -4-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐아미 노)피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00064
단계 1: tert -부틸-4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미 노)-5- 플루오로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 27에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
단계 2: 1-(4-(4-(5- 플루오로 -4-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
출발물질로 실시예 12의 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.79 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.64(s, 1 H), 6.53(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.40(d, J = 11 Hz, 1H), 3.84(s, 6 H), 3.75-3.67(m, 4H), 3.18-2.99(m, 12H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C28H35FN8O3 Exact Mass: 550.63, found 551.16.
< 실시예 26> 1-(4-(4-(5- 플루오로 -4-(2- 메톡시 -4-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00065
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 25에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.22(s, 1 H), 6.55(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.91(s, 3 H), 3.88(m, 3 H), 3.78(d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.64(s, 2 H), 3.42(d, J = 4.0 Hz, 4 H), 3.27(d, J = 4.0 Hz, 4 H), 3.10(s, 4 H), 2.85(s, 3 H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C29H37FN8O5S 628.72, found 628.88.
< 실시예 27> 메틸 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미 노)-5- 플루오로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00066
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 25에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.31(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.18(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 6.55(d, J = 5.1 Hz, 3 H), 3.90(s, 3 H), 3.88(s, 3 H), 3.78(d, J = 4.2 Hz, 2 H), 3.74(s, 3 H), 3.65(s, 6 H), 3.11(d, J = 4.2 Hz, 8 H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H37FN8O5 608.66, found 608.97.
< 실시예 28> 1-(4-(4-(5- 플루오로 -4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타 논의 제조
Figure pat00067
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 25에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.17(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.21(s, 1 H), 6.55(s, 2 H), 6.54(s, 1 H), 6.51(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.90(s, 3 H), 3.87(s, 3 H), 3.79(t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.71(t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.63(t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.22(t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.11(t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.08(t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.76(t, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.67(t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H39FN8O4 594.68, found 594.93.
< 실시예 29> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 에톡시페닐아미 노)-5- 플루오로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00068
단계 1: 1-(4-(4-(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 에톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
출발물질로 제조예 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 2에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상시 제조예 33과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
단계 2: 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 에톡시페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 29의 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(21 mg, 28 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.19(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.21(s, 1 H), 6.52(s, 3 H), 6.51(s, 1 H), 4.12(q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.88(s, 3 H), 3.79(s, 4 H), 3.64(s, 4 H), 3.16-3.08(m, 8 H), 2.15(s, 6 H) 1.47(t, J = 6.8 Hz, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C31H39FN8O4 606.69,found 606.94.
< 실시예 30> 1-(4-(4-(5- 플루오로 -4-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00069
메탄설포닐클로라이드를 사용하는 대신에 메틸아이오다이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.28(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.19(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.20(s, 1 H), 6.55(d, J = 7.7 Hz, 3 H), 3.90(s, 3 H), 3.87(s, 3 H), 3.77(s, 2 H), 3.64(s, 2 H), 3.19(s, 4 H), 3.09(s, 4 H), 2.62(s, 4 H), 2.38(s, 3 H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C29H37FN8O3 564.65, found 564.83.
< 실시예 31> 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5-플루오로피리미딘-4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )-N- 에틸피페라진 -1- 카르복시아미드 의 제조
Figure pat00070
메탄설포닐클로라이드를 사용하는 대신에 에틸이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.29(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.13(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.22(s, 1 H), 7.16(s, 1 H), 6.55(s, 2 H), 6.53(s, 1 H), 6.50(s, 1 H), 4.63(br, 1 H), 3.90(s, 3 H), 3.87(s, 3 H), 3.80(t, J = 4.1 Hz, 2 H), 3.66(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.55(t, J = 4.1 Hz, 4 H), 3.30(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.13(t, J = 4.4 Hz, 8 H), 2.15(s, 3 H), 3.30(t, J = 7.2 Hz, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C31H40FN9O4 621.71,found 622.00.
< 실시예 32> tert -부틸-4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트 의 제조
Figure pat00071
상기 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.32(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.55(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88(m, 3H), 3.79(s, 2H), 3.61(s, 6H), 3.11(s, 8H), 2.15(s, 3H), 1.49(s, 9H);
Mass (M + H+) calcd for C33H43FN8O5 650.74,found 651.02.
< 실시예 33> 1-(4-(4-(5- 클로로 -4-(2-( 다이플루오로메톡시 )-4-(피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00072
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 21에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85(br, 2 H), 8.13(s, 1 H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.01(t, J = 74 Hz, 1 H), 6.90(m, 2 H), 6.64(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.32(br, 1 H), 3.77(s, 3 H), 3.58(m, 4 H), 3.41(m, 4 H), 3.26(m, 4 H), 3.15(m, 2 H), 3.08(m, 2 H), 2.05 (s, 3 H);
Mass(M+H+) calcd for C28H33ClF2N8O3 602.23, found 602.89.
< 실시예 34> tert -부틸 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3-(디 플루오로메톡시 ) 페닐 )피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00073
상기 실시예 33에서 제조된 화합물을 메틸렌클로라이드에 녹인 다음, 디-부틸디카르보네이트를 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.21(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.08(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 805 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H),6.81 (d, 8.8 Hz, 1 H), 6.77(s, 1 H), 6.53(s, 1 H), 6.50(t, J = 74 Hz, 1 H), 6.45(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.79(m, 2 H), 3.60(m, 6 H), 3.30(m,8 H), 2.16(s, 3 H), 1.26(s, 9 H);
Mass(M+H+) calcd for C33H41ClF2N8O5 702.29, found 702.94.
< 실시예 35> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-(디 플루오로메톡시 ) 페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타 논의 제조
Figure pat00074
디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하는 대신에 아세트산 무수물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34(s, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.40(m, 2 H), 6.94(t, J = 74 Hz, 1 H), 6.83(m, 2 H), 6.60(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.23(m, 1 H), 3.74(s, 3 H), 3.57(m, 4 H), 3.17(m, 4 H), 3.04(m, 4 H), 2.07(s, 3 H), 2.05(s, 3 H);
Mass(M+H+) calcd for C30H35ClF2N8O4 644.24, found 644.95.
< 실시예 36> 1-(4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5-플 루오로피리미 딘-4- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2- 하이드록시 에타논의 제조
Figure pat00075
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 25에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.22(s, 1 H), 6.55-6.50(m, 4 H), 4.23(s, 2 H), 3.91 (s, 36 H), 3.88(s, 3 H), 3.85(s, 2 H), 3.79(s, 2 H), 3.63(s, 2 H), 3.46(s, 2 H), 3.17-3.10(m, 8 H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H37FN8O5 608.66, found 608.83.
< 실시예 37> 1-(4-(4-(4-(2-(디 플루오로메톡시 )-4-(피페라진-1-일) 페닐 아미노)-5- 플루오로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00076
단계 1: tert -부틸 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4- 일아미노 )-3-(디 플루오로메톡시 ) 페닐 )피페라진-1-카 르복실레이트의 제조
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 28에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
단계 2: 1-(4-(4-(4-(2-(디 플루오로메톡시 )-4-(피페라진-1-일) 페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
출발물질로 실시예 12의 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83(d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.66(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.33(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.68(s, 1 H), 6.57(d, J = 8 Hz, 1 H), 6.47(s, 1 H), 6.35(s, 1 H), 6.34(t, J = 74.6 Hz, 1 H), 3.72(s, 3 H), 3.71-3.64(m, 4 H), 3.33-3.27(m, 8 H), 3.15-3.10(m, 4 H), 2.10(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C28H33F3N8O5 587.27, found 587.15.
< 실시예 38> 1-(4-(4-(4-(2-( 디플루오로메톡시 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00077
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 37에서 제조된 화합물을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드를 사용하는 대신에 메틸아이오다이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(8.4 mg, 24 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.21(s, 1 H), 6.89(s, 1 H), 6.81(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.74(s, 1 H), 6.53(s, 1 H), 6.50(t, J = 74.3 Hz, 1 H), 6.46(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.78(s, 2 H), 3.62(s, 2 H), 3.21(s, 4 H), 3.09(s, 4 H), 2.60(s, 4 H), 2.38(s, 3 H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C29H35F3N8O3 600.64, found 601.19.
< 실시예 39> tert -부틸 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 아미노)-5- 플루오로피리미딘 -4- 일아미노 )-3-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00078
출발물질로 실시예 33에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 상기 실시예 37에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.12(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.22(s, 1 H), 6.93(s, 1 H), 6.81(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.75(s, 1 H), 6.54(s, 1 H), 6.51(t, J = 73.5 Hz, 1 H), 6.48(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.78(s, 2 H), 3.61(s, 6 H), 3.21(s, 8H), 2.15(s, 3 H), 1.49(s, 9H);
Mass (M + H+) calcd for C33H41F3N8O3 686.72, fond 687.24.
< 실시예 40> 1-(4-(4-(4-(2-( 디플루오로메톡시 )-4-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00079
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 37에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.10(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.23(s, 1 H), 6.95(s, 1 H), 6.82(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.78(s, 1 H), 6.54(s, 1 H), 6.52(t, J = 75.6 Hz, 1 H), 6.47(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.78(s, 2 H), 3.63(s, 2 H), 3.41(s, 4H), 3.28(s, 4H), 3.09(s, 4H), 2.85(s, 3H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C29H35F3N8O5S 664.70, fond 665.24.
< 실시예 41> 메틸 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4- 일아미노 )-3-(디 플루오로메톡시 ) 페닐 )피페라진-1-카 르복실레이트의 제조
Figure pat00080
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 37에서 제조된 화합물을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드 대신에 메틸카보노클로리데이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.22(s, 1 H), 6.94(s, 1 H), 6.81(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.75(s, 1 H), 6.53(s, 1 H), 6.50(t, J = 75.6 Hz, 1 H), 6.47(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.77(s, 2 H), 3.74(s, 3 H), 3.64-3.60(m, 6H), 3.13-3.06(m, 8H), 2.14(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H35F3N8O5 644.64, fond 645.19.
< 실시예 42> 1-(4-(4-(4-(2-(디 플루오로메톡시 )-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00081
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 37에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.50 (t, J = 74.2 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 3.71-3.66 (m, 2 H), 3.63 (s, 2H), 3.22(s, 4H), 3.09(s, 4H), 2.71(s, 4H), 2.66-2.63(m, 2H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H37F3N8O4 630.66, fond 631.22.
< 실시예 43> 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5-플루오로피리미딘-4- 일아미노 )-3-(디 플루오로메톡시 ) 페닐 )-N- 에틸피페라진 -1-카르복시아미드의 제조
Figure pat00082
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 37에서 제조된 화합물을 사용하고, 글라이콜산을 사용하는 대신에 에틸카바민산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.18(s, 1 H), 6.93(s, 1 H), 6.78(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.75(s, 1 H), 6.54(s, 1 H), 6.50(t, J = 74.5 Hz, 1 H), 6.46(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.68(brs, 1H), 3.86(s, 3 H), 3.79(s, 2 H), 3.64(m, 2 H), 3.55(s, 4H), 3.30(q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18-3.09(m, 8H), 2.15(s, 4H), 1.17(t, J = 6.7 Hz, 3H);
Mass (M + H+) calcd for C31H38F3N9O4 657.69, fond 658.22.
< 실시예 44> 1-(4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4- 일아미노 )-3-(디 플루오로메톡시 ) 페닐 )피페라진-1-일)-2- 하이드록시에타논의 제조
Figure pat00083
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 37에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.12(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.22(s, 1 H), 6.97(s, 1 H), 6.81(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.77(s, 1 H), 6.54(s, 1 H), 6.52(t, J = 73.4Hz, 1 H), 6.48(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.23(s, 2H), 3.87(s, 5 H), 3.78(s, 2 H), 3.63(m, 2 H), 3.47(s, 2H), 3.18(s, 4H), 3.09(s, 4H), 2.15(s, 3H);
Mass (M + H+) calcd for C30H35F3N8O5 644.64, fond 645.19.
< 실시예 45> 1-(4-(4-((4-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )아미노)-5- 플루오로피리미딘 -2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)에타논의 제조
Figure pat00084
상기 실시예 37의 화합물(30 mg), 아세트산 무수물(7 ㎕), 트리에틸아민(11 ㎕)을 메틸렌클로라이드(1 ml)에 용해시킨 다음, 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후 용매를 감압증류하여 제거하고, prep. TLC로 정제하여 목적화합물(26.9 mg, 79 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.24(s, 1 H), 6.96(s, 1 H), 6.81(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.76(s, 1 H), 6.54(s, 1 H), 6.52(t, J = 73.4Hz, 1 H), 6.47(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.87(s, 3H), 3.79(s, 4 H), 3.63(m, 4H), 3.16-3.09(m, 8H), 2.15(s, 6H);
Mass (M + H+) calcd for C30H35F3N8O4 628.65, fond 629.20.
< 실시예 46> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-( tert - 부틸아미노 )페닐아미노)-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논 의 제조
Figure pat00085
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 24에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92(s, 1H), 7.72(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.76-6.70(m, 1H), 6.63-6.54(m, 2H), 6.32-6.24(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.79-3.47(m, 11 H), 3.25-3.17(m, 4H), 3.12-3.00(m, 4H), 2.15(d, J = 5.7 Hz, 6H);
Mass (M + H+) calcd for C33H44ClN9O3 649.33, fond 650.08.
< 실시예 47> 1-(4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-( 페닐아미노 ) 페닐 아미노)-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00086
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 23에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20(d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.06-7.95(m, 1H), 7.76-7.64(m, 1H), 7.63-7.47(m, 3H), 7.44-7.33(m, 1H), 7.10-6.95(m, 2H), 6.65-6.47(m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.41(m, 10 H), 3.40-3.31(m, 1H), 3.21-3.00(m, 8H), 2.12(d, J = 9.0 Hz, 6H);
Mass (M + H+) calcd for C35H40ClN9O3 669.29, fond 669.93.
< 실시예 48> N-(2-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5-클로로피리미딘-4- 일아미노 )-5-(피페라진-1-일) 페닐 )-N- 메틸프로피온아미드의 제조
Figure pat00087
단계 1: tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3-(N- 메틸프로피온아미도 ) 페닐 )피페라진-1- 카 르복실레이트의 제조
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 25에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 반응을 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 2: N-(2-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-5-(피페라진-1-일) 페닐 )-N- 메틸프로피온아미드의 제조
출발물질로 실시예 12의 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.51(dd, J = 9.3 Hz, 2H), 7.15-7.08(m, 1H), 6.9(s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.21(dd, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H), 3.78-3.63(m, 8H), 3.31(s, 3H), 3.14-3.01(m, 8H), 2.15(s, 3H), 2.11-1.99(m, 2H), 0.80(t, J = 7.2 Hz, 3H);
Mass (M + H+) calcd for C31H40ClN9O3 621.19, fond 622.11.
< 실시예 49> N-(2-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5-클로로피리미딘-4- 일아미노 )-5-(피페라진-1-일) 페닐 )-N- 메틸부틸아미드의 제조
Figure pat00088
단계 1: tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-(N-메틸부티르아미도)페닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 26에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 반응을 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 2: N-(2-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-5-(피페라진-1-일) 페닐 )-N- 메틸부틸아미드의 제조
출발물질로 실시예 12의 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.58(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.61(s, 1H), 6.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.74-3.71(m, 4H), 3.31(s, 3H), 3.26-3.20(m, 4H), 3.14-2.98(m, 8H), 2.15)s, 3H), 2.08-1.96(m, 2H), 1.42-1.82(m, 2H), 0.58(t, J = 7.2 Hz, 3H);
Mass (M + H+) calcd for C31H41ClN9O3 635.31, fond 636.15.
< 실시예 50> tert -부틸 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3-(N- 메틸프로피온아미도 ) 페닐 )피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00089
출발물질로 실시예 33에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 48에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14-8.02(m, 2H), 7.04(s, 1H), 6.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40-6.70(m, 1H), 6.59-6.43(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.71-3.48(m, 8H), 3.23 (s, 3H), 3.14-3.03(m, 8H), 2.16(s, 3H), 1.50(s, 9H), 1.04(t, J = 6.9 Hz, 3H);
Mass (M + H+) calcd for C36H48ClN9O5 721.35, fond 722.34.
< 실시예 51> tert -부틸 4-(4-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )-3-(N- 메틸부틸아미도 ) 페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00090
출발물질로 실시예 33에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 49에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 6.99-6.93(m, 1H), 6.76-6.69(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.50(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.763-3.52(m, 8H), 3.22(s, 3H), 3.14-3.13(m, 8H), 2.16(s, 3H), 1.61-1.53(m, 2H), 1.50(s, 9H), 1.28-1.20(m, 2H), 0.80(t, J = 7.2 Hz, 3H);
Mass (M + H+) calcd for C37H450ClN9O5 735.36, fond 736.38.
< 실시예 52> tert -부틸 4-(4-(4-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트 의 제조
Figure pat00091
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 14에서 제조된 화합물을 사용하고, 제조예 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 34에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl6) δ 8.28(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.12(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.23(s, 1 H), 6.52(m, 4 H), 3.91(s, 3 H), 3.87(s, 3 H), 3.80(m, 2 H), 3.65(m, 2 H), 3.59(m, 4 H), 3.14(m, 4 H), 3.07(m, 4 H), 2.16(s, 3 H), 1.48(s, 9H);
Mass(M+H+) calcd for C33H43ClN8O5 666.30, found 667.19.
< 실시예 53> N-(5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 ) 페닐 )-N- 메틸프로피온아미드의 제조
Figure pat00092
출발물질로 실시예 37에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 48에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(500 MHz, CDCl6) δ 8.35(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.09(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.06(s, 1 H), 6.97(ddd, J = 0.5, 2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 3.89(s, 3 H), 3.80-3.75 (m, 4 H), 3.68-3.62(m, 4 H), 3.23(s, 3 H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.10-1.00(m, 3H).
< 실시예 54> N-(5-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2-(2-(4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐아미노 )-5- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 ) 페닐 )-N- 메틸부티르아미 드의 제조
Figure pat00093
출발물질로 실시예 37에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 49에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 45와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(500 MHz, CDCl6) δ 8.35(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.09(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.06(s, 1 H), 6.97(ddd, J = 0.5, 2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48(dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 3.89(s, 3 H), 3.80-3.75(m, 4 H), 3.68-3.62 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.70-1.45(m, 2H), 0.90-0.75(m, 3H).
< 실시예 55> tert -부틸 4-(4-((2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00094
상기 제조예 29에서 제조된 화합물(928 mg)과 제조예 1에서 제조된 화합물(474 mg)을 0.08 M 염산(19 ml, in ethoxyethanol solution)에 녹인 후 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트에 용해시켰다. 상기 혼합물을 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 중화시키고, 층분리한 다음, 포화 소금물로 세척하였다. 세척된 혼합물을 소듐설페이트로 건조하고, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 농축된 혼합물에 에테르를 이용하여 결정을 생성하고 여과하여 목적화합물(1.07 mg, 80 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1 H), 8.12(d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.37(s, 1H), 6.54(s, 2H), 6.53(s, 1H), 6.45(d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88(s, 6 H), 3.79(s, 2H), 3.66-3.65 (m, 6H), 3.14-3.08 (m, 8H), 2.15(s, 3H), 1.45(s, 9H);
Mass(M+H+) calcd for C34H43F3N8O5 700.5, found 701.28.
< 실시예 56> 1-(4-(3- 메톡시 -4-((4-((2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00095
상기 실시예 55에서 제조된 화합물(1.07 g)을 메틸렌클로라이드(10 ml)에 용해시킨 다음, 4M 염산(디옥산 용액, 2ml)를 가하고 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그 후, 감압증류하여 혼합물의 용매를 제거하고 메틸렌클로라이드에 다시 묽혔다. 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 중화시키고 층분리하였다. 분리된 유기층을 포화 소금물로 세척한 다음, 소듐설페이트로 건조시켰다. 그 후, 상기 유기층을 감압증류하여 용매를 제거하고 별도의 정제없이 목적화합물(721.4 mg, 77%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.23(s, 1 H), 8.10-8.04(m, 2H), 7.45(s, 1 H), 7.33(s, 1H), 6.53-6.41(m, 4H), 3.85(s, 6H), 3.77(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.13-3.07(m, 12H), 2.13(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C29H35F3N8O3 600.64, found 601.19.
< 실시예 57> 4-(4-((2-((4-(4- 아세틸피페라진 )-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트 리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )-N- 에틸피페라진 -1- 카르복시아미드의 제조
Figure pat00096
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 56에서 제조된 화합물을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드를 사용하는 대신에 에틸이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(26 mg, 77 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1 H), 8.07(d, J = 8.4Hz, 2 H), 8.01(d, J = 8.4 HZ, 1H), 7.42(s, 1H), 7.38(s, 1H), 6.53(s, 2H), 6.45(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.86(br, 1H), 3.87(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.79(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.56(s, 4h), 3.31(dd, J = 6.2, 12.2 Hz, 2H), 3.14(s, 4H), 2.15(s, 3H), 1.18(t, J = 6.2 Hz, 3H));
Mass(M+H+) calcd for C32H40F3N9O4 671.71, found 672.258.
< 실시예 58> 1-(4-(4-((2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2-히 드록시에타논 의 제조
Figure pat00097
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 56에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(23.9 mg, 72 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.26(s, 1 H), 8.15-8.08(m, 2H), 7.45(s, 1 H), 7.41(s, 1H), 6.53-6.43(m, 4H), 4.23(s, 2H), 3.87(s, 8H), 3.78(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.47(s, 2H), 3.17(s, 4H), 3.12(s, 4H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C31H37F3N8O5 658.67, found 659.23.
< 실시예 59> 1-(4-(3- 메톡시 -4-((4-((2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페 닐)아미노)-5- 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00098
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 56에서 제조된 화합물을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드를 사용하는 대신에 메틸아이오다이드를 사용하여 하룻밤 동안 반응시키는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(7.4 mg, 24 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.24(s, 1 H), 8.10(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1 H), 7.33(s, 1H), 6.55-6.51(m, 3H), 6.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87(s, 6H), 3.79(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.22(s, 4H), 3.11(s, 4H), 2.62(s, 4H), 2.38(s, 3H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C30H37F3N8O3 614.66, found 615.23.
< 실시예 60> N1 -(4-(3- 메톡시 -4-((4-((2- 메톡시 -4-(4- 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00099
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 56에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(12.4 mg, 36 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.26(s, 1 H), 8.13(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.38(s, 1H), 6.54(d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.43(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88(s, 6H), 3.78(s, 6H), 3.64(s, 2H), 3.42(s, 4H), 3.28(s, 4H), 3.12(s, 4H), 2.86(s, 3H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C30H37F3N8O5S 678.73, found 679.14.
< 실시예 61> 1-(4-(4-((4-((4-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00100
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 56에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(18.2 mg, 56 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.24(s, 1H), 8.08(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.33(s, 1H), 6.54-6.50(m, 3H), 6.43(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87(s, 6H), 3.79(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.22(s, 4H), 3.11(s, 4H), 2.72(s, 4H), 2.64(s, 2H), 2.15(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C31H39F3N8O4 644.69, found 645.12.
< 실시예 62> tert -부틸-4-(4-((4-((4-(4- 아테실피페라진 -1-일)-2- 메톡시페 닐)아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-카 르복실레이트 의 제조
Figure pat00101
상기 제조예 30에서 제조된 화합물(337 mg)과 상기 제조예 1에서 제조된 화합물(172 mg)을 0.08 M 염산(에톡시에탄올, 7 ml)에 용해시킨 다음, 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기용매에 용해된 혼합물을 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 중화시킨 다음, 유기층을 층분리하고, 유기층을 소금물로 세척하였다. 상기 유기층을 소듐설페이트로 건조하고, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 농축된 혼합물에 에테르를 첨가하여 결정을 형성시키고, 형성된 결정을 여과하여 목적화합물(412 mg, 85 %)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.26(s, 1 H), 8.17-8.07(m, 2H), 7.41 (s, 2 H), 6.54-6.44(m, 4H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.80(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.60-3.56(m, 2H), 3.16-3.08(m, 8H), 2.16(s, 3H), 1.49(s, 9H);
Mass(M+H+) calcd for C34H43F3N8O5 700.75, found 701.28.
< 실시예 63> 1-(4-(3- 메톡시 -4-((2-((2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)아미노) 페닐 ) 피레라진 -1-일) 에타논의 제조
Figure pat00102
상기 실시예 62에서 제조된 화합물(410 mg)을 메틸렌클로라이드(10 ml)에 용해시킨 후, 4M 염산(디옥산 용액, 1.5 ml)을 첨가하고 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하고 메틸렌클로라이드에 묽혔다. 상기 혼합물을 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 중화시킨 후, 유기층을 층분리하고 포화 소금물로 세척하였다. 그 후, 세척된 유기층을 소듐설페이트로 건조시키고, 감압증류하여 용매를 제거하여 별도의 정제없이 목적화합물(322.1 mg, 55%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.26(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.55-6.43(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.80-3.75(m, 6H), 3.67-3.63(m, 6H), 3.17(s, 4H), 2.17(s, 3H);
Mass(M+H+) calcd for C29H35F3N8O3 600.64, found 601.19.
< 실시예 64> 4-(4-((4-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )-N- 에틸피페라진 -1-카 르복시아미드 의 제조
Figure pat00103
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 63에서 제조된 화합물을 사용하고, 메탈설포닐클로라이드를 사용하는 대신에 에틸이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(26 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1 H), 8.01(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.47(s, 1 H), 6.56(s, 1 H), 6.52(s, 2 H), 6.35(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.91(brs, 1 H) 3.86(s, 3 H), 3.82(s, 3 H), 3.67(s, 2 H), 3.54(s, 4 H), 3.31(p, J = 6.2, 12.2 Hz, 2 H), 3.18(s, 4 H), 3.09(s, 4 H), 2.16(s, 3 H), 1.18(t, J = 6.2 Hz, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C32H40F3N9O4 671.71, found 672.25.
< 실시예 65> 1-(4-(4-((4-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2-히 드록시에타논 의 제조
Figure pat00104
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 63에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 14과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(24.5 mg, 74 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26(s, 1 H), 8.12(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.47(s, 1 H), 7.39(s, 1 H), 6.55-6.43(m, 4 H), 4.23(s, 2 H), 3.88(s, 3 H), 3.84-3.80(m, 4 H), 3.65(s, 2 H), 3.47(s, 2 H), 3.14(s, 8 H), 2.16(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C31H37F3N8O5 658.67, found 659.23.
< 실시예 66> 1-(4-(3- 메톡시 -4-((2-((2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)아미노) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00105
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 63에서 제조된 화합물을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드를 사용하는 대신 메틸아이오다이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(9.3 mg, 30 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1 H), 8.13(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.40-7.38(m, 2 H), 6.53-6.49(m, 3 H), 6.45(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.86(s, 3 H), 3.80(s, 2 H), 3.65(s, 2 H), 3.17(s, 8 H), 2.61(s, 4 H), 2.37(s, 3 H), 2.16(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H37F3N8O3 614.66, found 615.23.
< 실시예 67> 1-(4-(3- 메톡시 -4-((2-((2- 메톡시 -4-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)아미노) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00106
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 63에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(7.8 mg, 23 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.26(s, 1 H), 8.14-8.10(m, 2 H), 7.43(s, 1 H), 7.39(s, 1 H), 6.55-6.45(m, 4 H), 3.88(s, 6 H), 3.80(s, 2 H), 3.66(s, 2 H), 3.41(s, 4 H), 3.24(s, 4 H), 3.16(s, 4 H), 2.85(s, 3 H), 2.16(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H37F3N8O5S 678.73, found 679.14.
< 실시예 68> 1-(4-(4-((2-((4-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00107
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 63에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(15.6 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1 H), 8.11(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.42(s, 1 H), 7.37(s, 1 H), 6.53(s, 2 H), 6.51(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.44(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.86(s, 3 H), 3.80(s, 2 H), 3.70-3.64(m, 4 H), 3.17(s, 8 H), 2.70(s, 4 H), 2.65(s, 2 H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C31H39F3N8O4 644.69, found 645.12.
< 실시예 69> N2 , N4 - 비스 (2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )-5-( 트리플루오 로메틸)피리미딘-2,4- 디아민의 제조
Figure pat00108
단계 1: 디- tert -부틸 4,4'-(((5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 디일 ) 비스 ( 아젠디일 )) 비스 (3- 메톡시 -4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-1- 카르복실레이트 )의제 조
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(500 mg), 포타슘카보네이트(796 mg) 및 제조예 27에서 제조된 화합물(1.42 g)을 디메틸포름이미드(5 ml)에 용해시킨 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물의 용매를 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트로 묽혔다. 묽힌 혼합물을 포화 소금물로 세척하고, 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 유기층을 감압증류하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물(489 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1 H), 8.09(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.39(s, 1 H), 6.64(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.49-6.39(m, 3 H), 6.46(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.86(s, 3 H), 3.61-3.56(m, 8 H), 3.12-3.06(m, 4 H), 2.98(s, 4 H), 1.49(s, 18 H).
단계 2: N2 , N4 - 비스 (2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )-5-( 트리플루오로메 틸)피리미딘-2,4- 디아민의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물(489 mg)을 메틸렌클로라이드(6 ml)에 용해시킨 후, 4 M 염산(디옥산용액, 5ml)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후 상기 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하고 메틸렌클로라이드에 다시 용해시켰다. 그 후 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 중화시키고, 포화 소금물로 세척한 다음, 소듐설페이트로 건조하였다. 건조된 유기층을 감압증류하여 용매를 제거하여 목적화합물(320 mg, 89 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.22(s, 1 H), 7.70(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.57(s, 1 H), 6.54(s, 1 H), 6.47(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.86(s, 3 H), 3.52(s, 8 H), 3.43(s, 8 H);
Mass (M + H+) calcd for C27H33F3N8O2 558.60, found 559.08.
< 실시예 70> 디메틸 4,4'-(((5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 디일 ) 비 스( 아젠디일 )) 비스 (3- 메톡시 -4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-1- 카르복실레이트 )의 제조
Figure pat00109
실시예 69에서 제조된 화합물(50 mg)을 메틸렌클로라이드(1 ml)에 용해시키고 메틸클로로포르메이트(15 ㎕)를 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후 용매를 감압증류하여 제거하고 prep. TLC로 정제하여 목적화합물(5.6 mg, 15 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1 H), 8.12-8.05(m, 2 H), 7.38(s, 1 H), 6.54-6.42(m, 4 H), 3.88(s, 3 H), 3.87(s, 3 H), 3.75(s, 6 H), 3.66(s, 8 H), 3.14-3.09(m, 8 H);
Mass (M + H+) calcd for C31H37F3N8O6 674.67, found 675.11.
< 실시예 71> 4,4'-(((5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 디일 ) 비스 ( 아젠디일 )) 비스 (3- 메톡시 -4,1- 페닐렌 )) 비스 (N- 에틸피페라진 -1- 카르복시아미드 )의 제조
Figure pat00110
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 69에서 제조된 화합물을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드를 사용하는 대신에 에틸이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(22.2 mg, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.24(s, 1 H), 7.95(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.40(s, 1 H), 6.53(d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.47(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.37(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.87-4.78(m, 2 H), 3.85(s, 6 H), 3.56(s, 8 H), 3.32(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.17(s, 4 H), 3.11(s, 4 H), 1.18(t, J = 7.2 Hz, 6 H);
Mass (M + H+) calcd for C33H43F3N10O4 700.75, found 701.28.
< 실시예 72> 1,1'-(4,4'-(((5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 디일 ) 비스 (아젠 디일 )) 비스 (3- 메톡시 -4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-4,1)) 비스 (2- 히드록시에타 논)의 제조
Figure pat00111
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 69에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(8 mg, 19 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.27(s, 1 H), 8.18-8.11(m, 2 H), 7.45(s, 1 H), 7.41(s, 1 H), 6.54-6.44(m, 4 H), 4.23(s, 4 H), 3.89(s, 3 H), 3.87(s, 3 H), 3.85(s, 4 H), 3.65(br, 2 H), 3.46(s, 4 H), 3.18-3.14(m, 8 H);
Mass (M + H+) calcd for C31H37F3N8O6 674.67, found 675.22.
< 실시예 73> 1,1'-(4,4'-(((5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 디일 ) 비스 (아 젠디일 )) 비스 (3- 디플루오로메톡시 )-4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-4,1- 디일 )) 디에 타논의 제조
Figure pat00112
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(50 mg), 1-(4-(4-아미노-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)에타논(140 mg) 및 포타슘카보네이트(90 mg)를 디메틸포름이미드(1 ml)에 용해시킨 다음 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후 상기 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트에 묽혔다. 묽힌 상기 혼합물을 포화 소금물로 세척한 후, 소듐설페이트로 건조하고, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(100 mg, 18 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28(s, 1 H), 7.94(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.13(s, 1 H), 6.81-6.63(m, 5 H), 6.47(d, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.79(dd, J = 5.0, 9.8 Hz, 4 H), 3.64(dd, J = 5.1, 9.9 Hz, 4 H), 3.24-3.03(m, 8 H), 2.16(s, 3 H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C31H33F7N6O4 714.25, found 715.18.
< 실시예 74> 1-(4-(4-((4-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 클로로페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00113
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 19에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78(br, 1 H), 8.20(s, 1 H), 7.32(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.26(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.13(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.00(dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1 H), 6.61(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.20(br, 1 H), 3.80(s, 3 H), 3.57(m, 8 H), 3.25(m, 4 H), 3.08(m, 4 H), 2.06(s, 3 H), 2.05(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C29H34Cl2N8O3 612.21, found 613.13.
< 실시예 75> 1,1'-(4,4'-(((5- 클로로피리미딘 -2,4- 디일 ) 비스 ( 아젠디일 )) 비 스(3- 클로로 -4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-4,1- 디일 )) 디에타논의 제조
Figure pat00114
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물 대신에 제조예 19에서 제조된 화합물을 사용하고, 제조예 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 6에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18(br, 1 H), 8.86(br, 1 H), 8.12(s, 1 H), 7.37(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.34(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.10(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.00(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.92(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.89(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.75(dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 3.57(m, 8 H), 3.14(m, 8 H), 2.05(s, 3 H), 2.04(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C28H31Cl3N8O2 616.16, found 617.07.
< 실시예 76> 1-(4-(4-((2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-3- 페녹시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00115
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 제조예 20에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55(br, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.30(m, 4 H), 7.05(t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.89(br, 1 H), 6.86(br, 1 H), 6.82(dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.67(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.59(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.29(br, 1 H), 3.79(s, 3 H), 3.56(m, 8 H), 3.11(m, 8 H), 2.05(s, 3 H), 2.03(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C35H39ClN8O4 670.28, found 671.24.
< 실시예 77> 5- 클로로 - N2 , N4 -비스(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민의 제조
Figure pat00116
단계 1: 디- tert -부틸-4,4'-(4,4' 0(5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠 디일) 비스 (3- 메톡시 -4,1- 페닐렌 )) 디피페라진 -1- 카르복실레이트의 제조
제조예 34에서 제조된 화합물(40 mg)과 제조예 35에서 제조된 화합물(60 mg)을 0.08 M 염산 에톡시에탄올용액(1.2 mg)에 용해시킨 다음, 115 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 묽혔다. 묽힌 혼합물을 포화 소듐카보네이트수용액으로 중화시키고, 유기층을 추출한 다음, 추출된 유기층을 소듐설페이트로 건조시켰다. 건조된 유기층을 감압증류하여 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
단계 2: 5- 클로로 - N2 , N4 -비스(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )피리미딘-2,4-디 아 민의 제조
출발물질로 실시예 69의 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 69의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84(br, 4 H), 8.52(br, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.65(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.75(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.67(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.52(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.40(dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1 H), 3.82(s, 3 H), 3.79(s, 3 H), 3.33(m, 16 H);
Mass (M + H+) calcd for C26H33ClN8O2 524.24, found 525.15.
< 실시예 78> 4,4'-(((5- 클로로피리미딘 -2,4- 디일 ) 비스 ( 아젠디일 )) 비스 (3-메톡시-4,1- 페닐렌 )) 비스 (N- 에틸피페라진 -1- 카르복시아미드 )의 제조
Figure pat00117
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 77에서 제조된 화합물을 사용하고, 메탄설포닐클로라이드 대신에 에틸이소시아네이트을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(22 mg, %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17(br, 1 H), 8.12(s, 1 H), 7.36(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.30(m, 1 H), 6.72(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.65(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.55(m, 2 H), 6.51(dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.33(m, 1 H), 3.79(s, 6 H), 3.14(m, 20 H), 1.02(m, 6 H);
Mass (M + H+) calcd for C32H43ClN10O4 666.32, found 667.26.
< 실시예 79> 5- 클로로 - N2 , N4 -비스(2- 메톡시 -4-(4- 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 페닐 )피리미딘-2,4- 디아민의 제조
Figure pat00118
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 77에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시에 13과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(8 mg, 23 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11(s, 1 H), 7.42(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.35(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.74(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.65(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.52(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.37(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.795(s, 3 H), 3.789(s, 3 H), 3.3(m, 16 H), 2.94(s, 3 H), 2.93(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C28H37ClN8O6S2 680.20, found 681.16.
< 실시예 80> 1,1'-(4,4'(((5- 클로로피리미딘 -2,4- 디일 ) 비스 ( 아젠디일 )) 비 스(3- 메톡시 -4,1- 페닐렌 )) 비스 (피페라진-4,1- 디일 )) 비스 (2- 히드록시에타논 )의 제조
Figure pat00119
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 77에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(19 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.17(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.59(s, 1 H), 6.53(m, 4 H), 4.24(s, 2 H), 4.23(s, 2 H), 3.92(s, 3 H), 3.88(s, 3 H), 3.84(m, 4 H), 3.46(m, 4 H), 3.14(m, 8 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H37ClN8O6 640.25, found 641.10.
< 실시예 81> 1-(4-(4-((5- 클로로 -4-((2- 플루오로 -4-(피페라진-1-일) 페닐 )아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00120
단계 1: tert -부틸-4-(4-(4-(4-(4-( tert - 부톡시카보닐 )피페라진-1-일)-2-플루오로페닐아미노)-5- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트의 제조
출발물질로 제조예 15에서 제조된 화합물 대신에 제조예 22에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
단계 2: 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
출발물질로 실시예 12의 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 12의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39(br, 1 H), 8.81(br, 2 H), 8.14(s, 1 H), 7.40(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.30(t, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.02(dd, J = 2.6, 13.6 Hz, 1 H), 6.84(dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 6.63(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.29(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.79(s, 3 H), 3.59(m, 4 H), 3.42(m, 4 H), 3.25(m, 4 H), 3.13(m, 2 H), 3.06(m, 2 H), 2.05(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C27H32ClFN8O2 554.23, found 555.13.
< 실시예 82> 1-(4-(4-((4-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 플루오로페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일- 에타논의 제조
Figure pat00121
출발물질로 실시예 33에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 81에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 35와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(23 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36(br, 1 H), 8.12(s, 1 H), 7.37(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.24(t, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.95(dd, J = 2.5, 13.7 Hz, 1 H), 6.81(dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H), 6.62(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.21(m, 1 H), 3.79(s, 3 H), 3.0-3.6(m, 16 H), 2.06(s, 3 H), 2.05(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C29H34ClFN8O3 596.24, found 597.17.
< 실시예 83> 1-(4-(4-((4-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일)-2- 히드록시에 타논의 제조
Figure pat00122
실시예 52에서 제조된 화합물(30 mg)을 메틸렌클로라이드(1 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 91 ml)을 첨가하고 상온에서 5분 동안 교반시킨 다음, 감압 건조시켰다. 건조된 상기 반응물을 글리콜산 95 mg), EDCI(11 mg) 및 DMAP(7 mg)와 함께 메틸렌클로라이드(1 ml)에 용해시키고 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하고 prep. TLC로 정제하여 목적화합물(22 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30(d, J = 7.86 Hz. 1 H), 8.18(d, J = 10.62 Hz. 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.57(s, 1 H), 6.58-6.48(m, 4 H), 3.92(d, J = 2.31 Hz. 3 H), 3.88(d, J = 2.19 Hz. 3 H), 3.87-3.78(m, 4 H), 3.69-3.62 (m, 3 H), 3.50-3.44(m, 2 H), 3.20-3.10(m, 7 H), 2.15(s, 4 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H37ClN8O5 624.26, found 625.11.
< 실시예 84> 메틸 4-(4-((4-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미 딘-2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 카르복실레이트 의 제조
Figure pat00123
실시예 52에서 제조된 화합물(30 mg)을 메틸렌클로라이드(1 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트 산(1 ㎕)을 첨가하고 상온에서 5분 동안 교반시킨 다음, 감압건조 하였다. 건조된 상기 반응물을 메틸렌클로라이드(1 ml)에 용해시키고, 메틸클로로포르메이트(10 ㎕) 및 트리에틸아민(20 ㎕)을 0 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물을 감압농축하고 prep. TLC로 정제하여 목적화합물(18 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29(d, J = 7.35 Hz. 1 H), 8.13(d, J = 8.64 Hz. 1 H), 8.01(s, 1 H), 7.56(s, 1 H), 6.55-6.47(m, 4 H), 3.94(s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.83-3.75(m, 2 H), 3.74(s, 3 H), 3.65(s, 6 H), 3.19-3.07(m, 7 H), 2.16(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H37ClN8O5 624.26 found 625.24.
< 실시예 85> 1-(4-(4-((5- 클로로 -2-((4-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에 타논의 제조
Figure pat00124
실시예 52에서 제조된 화합물(30 mg)을 메틸렌클로라이드(1 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하고 상온에서 5분 동안 교반시킨 다음, 감압건조시켰다. 건조된 상기 반응물을 2-브로모에탄올(5 ㎕) 및 포타슘카보네이트(21 mg)과 함께 디메틸포름이미드(1 ml)에 용해시킨 다음, 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후 감압증류하여 디메틸포름이미드를 제거하고 prep. TLC로 정제하여 목적화합물(11 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26(d, J = 8.64 Hz. 1 H), 8.08(d, J = 8.61 Hz. 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.21(s, 1 H), 6.55-6.47(m, 4 H), 5.59(s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.22-4.19(m, 2 H), 3.91(s, 3 H), 3.86(s, 3 H), 3.73-3.62(m, 6 H), 3.18-3.12(m, 8 H), 2.74-2.72(m, 4 H), 2.67-2.63(m, 2 H), 2.16(s, 3 H), 2.10(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H39ClN8O4 610.28, found 611.27.
< 실시예 86> 4-(4-((4-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -2-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1- 설폰아미드의 제조
Figure pat00125
실시예 52에서 제조된 화합물(30 mg)을 메틸렌클로라이드(1 ml)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트 산(1 ml)을 첨가하고 상온에서 5분 동안 교반시킨 다음, 감압건조시켰다. 건조된 상기 반응물을 디설파미드(20 mg) 및 트리에틸아민(10 ㎕)을 1,4-디옥산(1 ml)에 용해시킨 다음, 2시간 동안 환류시켰다. 그 후 감압증류하여 용매를 제거하고 HPLC로 정제하여 흰색 고체의 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.16 (d, J = 8.61 Hz. 1 H), 8.02 (d, J = 10.44 Hz. 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.55-6.46 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.82-3.79 (m, 2 H), 3.67-3.65 (m, 2 H), 3.35 (d, J = 4.23 Hz. 4 H), 3.24 (d, J = 4.11 Hz. 4 H), 3.17-3.15 (m, 4 H), 2.17 (d, J = 6.99 Hz. 2 H), 1.25 (s, 1 H) );
Mass (M + H+) calcd for C28H36ClN9O5S 645.22, found 646.16.
< 실시예 87> 1-(4-(4-((5- 클로로 -2-((2- 메톡시 -4-(4- 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 페닐 )아미노)-3-아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3- 메톡시페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00126
메틸클로로포르메이트를 사용하는 대신에 메탄설포닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 84와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29(d, J = 5.22 Hz. 1 H), 8.18(d, J = 5.16 Hz. 1 H), 8.03(s, 1 H), 7.59(s, 1 H), 6.58-6.52(m, 5 H), 3.90(s, 3 H), 3.67(s, 2 H), 3.43(d, J = 2.82 Hz. 4 H), 3.25(d, J = 2.74 Hz. 4 H), 3.20-3.16(m, 5 H), 2.86(s, 3 H), 2.18(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C29H37ClN8O5S 644.23, found 645.29.
< 실시예 88> 1-(4-(4-((2-((4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 메톡시페닐 )아미노)-5- 클로로피리미딘 -4-일)아미노)-3-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )피페라진-1-일)-2-히 드록시에타논 의 제조
Figure pat00127
출발물질로 실시예 12에서 제조된 화합물을 사용하는 대신에 실시예 33에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 14과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J = 8.85 Hz. 1 H), 8.06(d, J = 9.3 Hz. 2 H), 7.31(s, 1 H), 6.82-6.75(m, 2 H), 6.52(d, J = 7.26 Hz. 2 H), 6.45(d, J = 8.94 Hz. 1 H), 4.23(s, 2 H), 3.87(s, 5 H), 3.78(t, J = 4.26 Hz. 2 H), 3.63(s, 3 H), 3.47(d, J = 4.26 Hz. 2 H), 3.19(d, J = 3.18 Hz. 4 H), 3.12-3.07(m, 4 H), 2.15(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C30H35ClF2N8O5 660.24, found 661.28.
< 실시예 89> 1-(4-(3-( 디플루오로메톡시 )-4-(5- 플루오로 -2-(2- 메톡시 -4-(피페라진-1-일) 페닐아미노 )피리미딘-4- 일아미노 ) 페닐 )피페라진-1-일) 에타논의 제조
Figure pat00128
1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)에타논(320 mg)과 tert-부틸-4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트(236 mg)를 0.08 M 염산 에톡시에탄올 용액(7.7 ml)에 용해시킨 다음, 115 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물을 감압증류하여 용매를 제거하고 얻어진 오일을 에틸아세테이트로 묽혔다. 묽힌 혼합물을 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 중화시키고, 층분리하여 추출된 유기층을 소듐설페이트로 건조하였다. 건조된 유기층을 감압증류하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(100 mg, 22 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84(s, 1 H), 7.70(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.89(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 6.63(s, 1 H), 6.53(t, J = 96.5 Hz, 1 H), 6.29(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.83(s, 3 H), 3.75(t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.71(t, J = 4.7 Hz, 2 H), 2.16(s, 3 H);
Mass (M + H+) calcd for C28H33F3N8O3 586.61, found 586.98.
< 실험예 1> 역형성 림프종 키나아제 ( ALK ) 키나아제 억제활성 실험
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체의 림프종 키나아제(ALK)의 증식 억제활성을 효소단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)에 대한 저해활성을 측정하기 위하여 그레이너 96 웰 라운드 형 바닥 플레이트에 실시예 1 내지 89에서 제조된 화합물(2 ㎕)을 가하고 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소(1 ul)와 바이오틴이 붙은 펩타이드 기질(2 ㎕)을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP 용액(5 ㎕)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 수행하였다. 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액에 녹은 스트렙트아비딘이 붙은 엑스엘(XL 665)(5 ㎕)와 유로피움(Eu3 +)이 붙은 항-포스포타이로신 항체(5 ㎕)를 반응액에 첨가하여 반응을 중지시키고 1시간 동안 배양한 후, 시간분해형광도(Homogeneous Time-resolved fluorescence, HTRF, Cisbio)를 이용하여 분석하였다. 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50는 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소활성을 50 %로 감소시키는 상기 화합물의 IC50 을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 ALK wt.
IC50 (μM)		 ALK L1196M
IC50 (μM) 		실시예 ALK wt.
IC50 (μM)		 ALK L1196M
IC50 (μM)
1 0.025 0.234 46 0.58 -
2 0.038 0.364 47 ＞1 -
3 0.033 0.361 48 0.76 -
4 0.15 - 49 1.2 -
5 0.029 0.305 50 ＞1 -
6 0.065 0.247 51 ＞1 -
7 0.012 0.075 52 0.025 0.55
8 0.064 0.3266 53 0.99 -
9 0.3 - 54 4.5 -
10 0.018 0.207 55 0.12 -
11 0.009 0.049 56 0.004 0.004
12 0.009 0.043 57 0.003 0.002
13 0.025 0.113 58 0.004 0.002
14 0.016 0.063 59 0.007 0.003
15 0.085 0.301 60 0.01 0.003
16 0.014 0.056 61 0.004 0.011
17 1.0 - 62 0.031 0.033
18 0.011 0.086 63 0.003 0.003
19 0.12 0.751 64 0.006 0.008
20 0.13 1.101 65 0.007 0.003
21 0.012 0.043 66 0.006 0.003
22 0.01 0.257 67 0.014 0.039
23 0.023 0.183 68 0.003 0.005
24 0.067 0.846 69 0.003 0.004
25 0.015 - 70 0.16 -
26 0.022 0.235 71 0.02 0.046
27 0.019 0.567 72 0.003 0.005
28 0.011 0.169 73 0.016 0.058
29 0.079 0.698 74 0.007 0.044
30 0.014 0.265 75 0.04 0.26
31 0.031 0.394 76 ＞1 -
32 0.21 - 77 0.003 0.004
33 0.005 0.01 78 0.018 -
34 0.570 - 79 0.02 0.064
35 0.01 0.041 80 0.006 0.011
36 0.01 0.031 81 0.017 0.13
37 0.012 0.049 82 0.011 0.28
38 0.017 0.11 83 0.004 0.027
39 0.35 - 84 0.010 0.094
40 0.029 - 85 0.002 0.021
41 0.073 - 86 0.009 0.091
42 0.016 0.14 87 0.010 0.053
43 0.032 - 88 0.004 0.027
44 0.008 0.036 89 0.013 0.17
45 0.01 - 대조군 0.036 0.22
상기 표 1에서, - 는 실험을 수행하지 않았음을 나타낸다.
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1, 3, 5, 7, 10 내지14, 16, 18, 21 내지 23, 25 내지 28, 30 내지 31, 33, 35 내지 38, 40, 42 내지 45, 52, 56 내지 69, 71 내지 75, 77 내지 89에서 제조된 화합물은 IC50이 대조군인 크리조티닙을 사용하였을 경우보다 낮은 값을 가지는 것으로 나타났으며, 그 중에서 실시예 7, 11, 12, 14, 16, 18, 21 내지 23, 25 내지 28, 30 내지 31, 32, 35 내지 38, 40, 42 내지 45, 52, 56 내지 69, 71 내지 75, 77 내지 89에서 제조된 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 암세포인 L1196M에서도 IC5가 대조군인 크리조티닙을 사용한 경우에 비해 낮게 나타났다.
이것은 본 발명에 따른 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체들이 낮은 농도에서도 효소단계에서의 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성 억제 효과가 있으며, 특히, 종래 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제함으로써, 비소세포폐암의 치료제로 이용되고 있는 크리조티닙(0.036μM, 양성대조군)보다 우수한 저해 활성을 가진다는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK)활성을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성 억제제로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> Cdc42 관련 활성 키나아제 ( ACK1 ) 키나아제 억제활성 실험
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체의 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 증식 억제활성을 효소단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)에 대한 저해활성을 측정하기 위하여 그레이너 96 웰 라운드 형 바닥 플레이트에 실시예 1 내지 14, 10, 21 내지 31, 35 내지 38, 40 내지 45, 56 내지 75, 77 내지 85, 88에서 제조된 화합물을 1 μM, 0.1 μM씩을 각각 가하였다. Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1) 효소를 8 mM MOPS, 0.2 mM EDTA 및 10 mM 마그네슘아세테이트 버퍼에서 400 μM의 EFPOYDFLPAKKK 펩타이드와 함께 배양하였다. 여기에 ATP 용액(5 ㎕)을 가하여 상온에서 40분 동안 키나아제 반응을 수행하였다. 그 후, 3 % 인산(phosphoric acid)을 반응액에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응액 10 μl를 P30 filtermat에 한 방울 떨어뜨리고 75 mM 인산으로 5분 동안 세 번 씻었다. 세척된 반응액을 건조하고, 신틸레이션 카운팅(scintillation counting)을 계산하여 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 Ack1 activity%
＠ 1 μM		 Ack1 activity%
＠ 0.1 μM		 실시예 Ack1 activity%
＠ 1 μM		 Ack1 activity%
＠ 0.1 μM
1 1 4 44 1 2
2 2 9 45 0 1
3 2 2 56 0 1
4 1 12 57 0 1
5 0 2 58 1 5
7 1 2 59 0 2
8 1 7 60 0 1
9 1 8 61 0 2
10 0 2 62 1 19
11 0 2 63 0 2
12 0 3 64 2 1
13 0 0 65 1 2
14 0 1 66 3 0
19 0 6 67 0 2
21 0 0 68 0 1
22 0 1 69 0 1
23 0 1 70 0 3
24 0 2 71 0 3
25 0 4 72 0 1
26 1 0 73 0 1
27 0 1 74 0 0
28 2 1 75 0 2
29 2 11 77 0 0
30 0 2 78 0 1
31 0 2 79 0 0
35 0 1 80 0 0
36 0 2 81 1 3
37 0 2 82 0 2
38 0 1 83 0 0
40 0 2 84 0 1
41 0 1 85 0 0
42 0 2 88 0 0
43 1 1
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 29 및 실시예 62에서 제조된 화합물을 제외한 나머지 화합물들은 0.1 μM의 농도에서 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 활성률을 10 %이하로 감소시키는 것을 확인할 수 있으며, 1 μM의 농도에서는 ACK1의 활성률을 3 %이하로 감소시키는 확인할 수 있다. 특히, 실시예 13, 21, 26, 66, 74, 77, 79, 80에서 제조된 화합물의 경우, 0.1 μM의 낮은 농도에서도 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 활성률이 0 %으로 현저히 감소되는 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따른 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체는 낮은 농도에서도 효소단계에서의 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 활성을 억제하는 효과가 상당히 우수한 것을 확인 할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체는 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 전립선암, 자궁암, 위암 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물뿐만 아니라, Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1) 활성 억제제로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> 암세포 증식억제 실험
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체의 암세포 증식 억제능을 알아보기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<3-1> 실험 재료
시약
세포배양액인 RPMI 1640 배지, FBS(fetal bovine serum) 및 트립신은 Gibco 사(Grand Island, NY)로부터 구입하였으며, 탄산수소나트륨, 암포테리신 B 및 겐타마이신은 시그마케미컬 제품을 사용하였다.
또한, 세포독성 측정 실험에 사용한 시약인 SRB(sulforhodamine) B, 트리스마 염기(trisma base), 트리클로로아세트산(TCA) 등의 시약은 시그마케미컬사로부터 구입하였다. MTS assay를 위해서는 CellTiter 96R AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay 제품을 프로메가(Promega)사로부터 구입하였다.
또한, 세포배양을 위해 사용한 T-25 배양용기,96-웰(well) 플레이트 및 기타 세포배양에 사용한 일회용 초자류는 팔콘사(Lincoln Park, NJ) 제품을 사용하였다.
사용기기
세포독성 측정을 위한 엘라이자 리더기(microplate reader)는 Molecular Devices사(Sunnyvale, CA)의 E-max나 SpectraMax250 기종을 사용하였다.
<3-2> 실험방법
단계 1: 세포 배양
최종 디메틸설폭사이드 농도는 0.5% 이하가 되도록 하였다.
실험에 사용한 암세포주는 모두 인체기원 암세포주들로서, H3122, H2228, Hs746T, H1993를 사용하였다.
배양액으로는 10% FBS(fetal bovine serum)가 첨가된 RPMI 1640 배지를 사용하여 37 ℃ 및 5 % 이산화탄소 인큐베이터에서 배양하였고, 3 내지 4일에 한 번씩 계대 유지하였다.
단계 2: 화합물 처리에 따른 증식억제 활성 평가
96 웰(well) 평평한 바닥 마이크로플레이트(flat-bottom microplate)의 각 웰(well)에 1 × 104 cells를 분주하고, 세포가 바닥면에 부착하도록 24시간 동안 배양한 후, 배양액을 제거하였다. 여기에 실시예 1 내지 45, 실시예 55 내지 73, 및 실시예 77 내지 실시예 83의 화합물이 각각 희석된 배양액을 가하고 72시간 동안 배양하였다. 상기 화합물과의 배양이 종료된 후, 세포독성의 측정은 단백질 염색 시약인 SRB를 이용하여 측정하거나 MTS assay법을 이용하여 측정하였다. 실시예 1 내지 45, 실시예 55 내지 73, 및 실시예 77 내지 실시예 83의 화합물과의 배양이 종료된 후, 배양액을 제거하고 각 웰(well)에 차가운 TCA 용액을 처리하고 4 ℃에서 1시간 동안 방치하여 세포들을 고정시켰다. 상기 TCA 용액을 제거하고 실온에서 건조시킨 후, 1% 아세트산 용액에 0.4% SRB를 녹인 염색용액을 가하여 실온에서 30분 동안 방치하여 세포를 염색하였다. 세포와 결합하지 않은 여분의 SRB를 1% 아세트산 용액으로 세척하여 제거하고, 염색된 세포들에 pH 10.3 내지 10.5의 10 mM 트리스 완충용액(Trisma base; unbuffered)을 가하여 SRB를 용출시켰다. 각 웰(well)의 흡광도는 엘라이자 리더기(microplate reader)를 이용하여 520 nm의 파장 범위에서 측정하였다.
약물을 가하지 않은 웰(well)(C)과 약물을 가한 각 웰(well)(T) 및 약물을 처음 가할 때의 웰(well)(Tz)의 OD값으로부터,
Tz=T인 경우에는 [(T-Tz)/(C-Tz)]100의 수식에 의해; 또는
Tz＞T인 경우에는 [(T-Tz)/(Tz)]100 의 수식에 의해 약물의 세포독성을 계산하였다.
MTS assay 법을 이용한 암세포 증식억제 측정은 다음과 같이 실험하였다. 구체적으로, 실시예 1 내지 45, 실시예 55 내지 73, 및 실시예 77 내지 실시예 83에서 제조된 화합물과의 배양이 종료된 후, Promega사의 CellTiter 96R AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay 제품을 구성하고 있는 PMS 용액과 MTS 용액을 섞은 후 well당 20 L를 넣어주었다. 4시간 동안 배양기에 놓아둔 후 꺼내어 상온에서 10분간 방치하였다. Molecular Device사의 SpectraMax250 기종을 이용하여 490 nM에서의 흡광도를 측정한 후 증식억제 효과인 GI50(Growth Inhibition 50)값을 계산하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 Hs746TCP
GI50(uM) 		H1993CP
GI50(uM) 		H2228CP
GI50(uM) 		H3122CP
GI50(uM)
1 3.43 6.91 1.59 0.96
2 2.86 7.25 1.42 0.874
3 2.92 5.94 1.17 0.41
4 1.38 3.47 0.32 0.19
5 9.43 ＞10 4.61 0.16
6 0.90 0.93 0.36 0.22
7 3.04 3.62 1.41 0.10
8 2.88 9.14 2.06 0.81
9 1.46 2.14 1.39 0.91
10 1.047 0.977 0.281 0.096
11 1.304 1.442 0.162 0.007
12 2.304 1.328 0.093 0.009
13 3.621 2.482 0.126 0.218
14 3.419 7.436 0.093 0.012
15 3.739 8.861 0.692 0.918
16 3.686 6.732 0.488 0.051
17 3.413 9.726 2.766 1.382
18 3.54 1.63 0.133 0.020
19 ＞10 ＞10 0.961 1.104
20 ＞10 ＞10 0.93 1.261
21 3.37 3.44 0.098 0.012
22 3.42 9.91 0.174 0.126
23 3.92 1.87 0.446 0.237
24 1.86 13.07 0.932 0.734
25 ＞10 1.08 0.148 0.022
26 ＞10 3.38 0.406 0.029
27 ＞10 7.93 0.364 0.185
28 ＞10 4.28 0.112 0.011
29 ＞10 9.85 0.411 0.347
30 ＞10 7.81 0.224 0.017
31 ＞10 3.68 0.492 0.196
32 7.92 3.51 0.714 0.196
33 2.63 1.26 0.094 0.002
34 3.86 3.24 0.285 1.023
35 3.40 2.12 0.095 0.024
36 6.49 ＞10 1.143 0.014
37 9.24 ＞10 0.331 0.009
38 7.84 ＞10 1.285 0.0091
39 5.73 ＞10 1.297 0.844
40 9.56 ＞10 0.981 0.276
41 6.14 9.88 0.780 0.306
42 9.68 ＞10 0.126 0.032
43 6.33 ＞10 0.963 0.187
44 8.04 ＞10 0.952 0.020
45 9.93 ＞10 0.971 0.144
55 2.67 9.17 1.09 0.43
56 2.74 2.33 0.127 0.0010
57 0.33 0.98 0.037 0.0010
58 1.86 8.26 0.143 0.0014
59 2.27 9.34 0.351 0.0009
60 1.59 6.27 0.338 0.0124
61 2.51 ＞10 0.116 0.0011
62 2.19 2.46 0.72 0.22
63 3.13 2.38 0.132 0.0009
64 2.14 5.47 0.38 0.018
65 2.93 7.27 0.883 0.0064
66 3.25 5.38 0.365 0.0007
67 1.73 ＞10 0.281 0.0143
68 2.25 3.36 0.119 0.0003
69 2.44 2.96 0.47 0.82
70 4.08 ＞10 0.98 0.47
71 2.06 5.70 1.41 0.115
72 3.16 8.85 1.14 0.0081
73 0.37 7.92 8.09 0.941
77 1.38 1.41 0.18 0.21
78 5.06 ＞10 0.93 0.43
79 8.11 ＞10 0.29 0.30
80 7.87 ＞10 0.095 0.0011
81 0.96 4.02 0.37 0.17
82 6.92 ＞10 1.19 1.86
83 0.67 ＞10 0.064 0.0008
대조군 0.00012 0.083 0.851 0.277
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 위암 세포인 Hs746TCP, 폐암 세포인 H1993CP, H2228CP, H3122CP의 역형성 역형성 림프종 키나아제(ALK) 및 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)를 억제함으로써 그 증식활성을 감소시키는 것으로 나타났다. 특히, 본 발명에 따른 실시예 화합물 중, 약 88 %의 화합물들이 폐암 세포인 H2228CP 또는 H3122CP에서 0.093 내지 0.78, 0.003 내지 0.276의 GI50값을 나타내는 것을 통해 대조군에 비해 암세포 증식 억제 효과가 우수한 것을 알 수 있다. 또한, 이들 중 84 %의 화합물들은 H2228CP 및 H3122CP 모두에서는 암세포 증식 억제 효과가 대조군에 비해 현저히 우수한 것으로 나타났다. 이러한 결과로부터 본 발명의 화합물들은 현재 비소세포폐암 치료제로 사용하고 있는 대조군 화합물보다 우수한 증식억제효과가 있음을 알 수 있다. 결론적으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체는 역형성 역형성 림프종 키나아제(ALK) 및 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)를 억제함으로써 암세포의 증식억제 효과가 있는 것으로 확인되었고, 특히, 종래 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제함으로써, 비소세포폐암의 치료제로 이용되고 있는 크리조티닙(양성대조군)보다 우수한 증식 저해 활성을 나타내는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수할 뿐만 아니라, Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)를 활성을 저해하여 암세포의 증식을 억제하는 효과가 뛰어나므로, 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물 뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 및 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1)의 저해제로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체를 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00129

    (상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OR6 또는 -NR7R8이고,
    여기에서, R6은 비치환, 또는 할로겐 및 C5-C6 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐 또는 C5-C6 아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 비치환 또는 하이드록시기로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; -C(=O)R9 또는 -SO2-R10이고,
    여기에서, R9는 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시; 비치환 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노이고, R10은 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 아미노이고; 및
    R3는 할로겐; 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -OR6 또는 -NR7R8이고,
    여기에서, R6은 비치환 또는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오드 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 각각 독립적으로 수소; 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 메틸카보닐; 에틸카보닐; 프로필카보닐; 이소프로필카보닐; 부틸카보닐; 이소부틸카보닐 또는 페닐이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 하이드록시기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, -C(=O)R9 또는 -SO2-R10이고,
    여기에서, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시이소부틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 또는 이소부틸아미노이고, R10은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸, 또는 아미노이고; 및
    R3는 클로로; 브로모; 플루오로; 요오드; 또는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 디플루오로메틸옥시, 디메틸아미노, t-부틸아미노, 페닐아미노, 에틸카보닐메틸아미노 또는 프로필카보닐메틸아미노이고;
    R2는 수소 또는 메톡시이고;
    R3는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고; 및
    R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록시에틸, 메틸카보닐, 에틸카보닐, t-부틸카보닐, 하이드록시메틸카보닐, 에틸아미노카보닐, 메틸옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐인 것을 특징으로 하는 N2,N4-비스(4-(피페라진1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는:
    (1) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-에톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (2) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-프로폭시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (3) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-이소프로폭시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (4) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-프로폭시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (5) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-플루오로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일)비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
    (6) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-에톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (7) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일)비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
    (8) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (9) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일)비스(4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
    (10) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (11) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일)비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디이일))디에타논;
    (12) 1-(4-(4-(5-클로로-4-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (13) 1-(4-(4-(5-클로로-4-(2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (14) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
    (15) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (16) 1-(4-(4-(5-클로로-4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (17) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(벤질옥시)페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (18) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(5-브로모피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일)비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
    (19) 1,1'-(4,4'-(4,4'-(피리미딘-2,4-디일비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
    (20) 메틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (21) 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-설폰아미드;
    (22) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온;
    (23) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온;
    (24) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (25) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (26) 1-(4-(4-(5-플루오로-4-(2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (27) 메틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (28) 1-(4-(4-(5-플루오로-4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (29) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-에톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (30) 1-(4-(4-(5-플루오로-4-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (31) 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)-N-에틸피페라진-1-카르복시아미드;
    (32) 1-(4-(4-(5-플루오로-4-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (33) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (34) 1-(4-(4-(5-클로로-4-(2-(디플루오로메톡시)-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (35) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(다이플루오로메톡시)페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (36) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
    (37) 1-(4-(4-(4-(2-(디플루오로메톡시)-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (38) 1-(4-(4-(4-(2-(디플루오로메톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (39) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (40) 1-(4-(4-(4-(2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (41) 메틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (42) 1-(4-(4-(4-(2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (43) 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-에틸피페라진-1-카르복시아미드;
    (44) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
    (45) 1-(4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (46) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(tert-부틸아미노)페닐아미노)-5클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (47) 1-(4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(페닐아미노)페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (48) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-(N-메틸프로피온아미도)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (49) tert-부틸 4-(4-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-3-(N-메틸부틸아미도)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (50) N-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-5-(피페라진-1-일)페닐)-N-메틸프로피온아미드;
    (51) N-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)-5-(피페라진-1-일)페닐)-N-메틸부틸아미드;
    (52) tert-부틸 4-(4-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (53) N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸프로피온아미드;
    (54) N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸부틸아미드;
    (55) tert-부틸4-(4-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (56) 1-(4-(3-메톡시-4-((4-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (57) 4-(4-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)-N-에틸피페라진-1-카르복시아미드;
    (58) 1-(4-(4-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
    (59) 1-(4-(3-메톡시-4-((4-((2-메톡시-4-(4-메톡시피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (60) N-(4-(3-메톡시-4-((4-((2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (61) 1-(4-(4-((4-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (62) tert-부틸4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (63) 1-(4-(3-메톡시-4-((2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (64) 4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-N-에틸피페라진-1-카르복실레이트;
    (65) 1-(4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
    (66) 1-(4-(3-메틸-4-((2-((-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (67) 1-(4-(3-메톡시-4-((2-((2-메톡시-4(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일-페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (68) 1-(4-(4-((2-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (69) N2,N4-비스(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민;
    (70) 4,4'-(((5-트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(피페라진-1-카르복실레이트);
    (71) 4,4'-(((5-트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-에틸피페라진-1-카르복시아미드);
    (72) 4,4'-(((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-에틸피페라진-1-카르복시아미드);
    (73) 1,1'-(4,4'-(((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-디플루오로메톡시)-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일))디에타논;
    (74) 1-(4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-클로로페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (75) 1,1'-(4,4'-(((5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-클로로-4,1-페닐렌))비스(피페라진-4,1-디일)디에타논;
    (76) 1-(4-(4-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-3-페녹시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (77) 5-클로로-N2-N4-비스(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
    (78) 4,4'-(((5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-에틸피페라진-1-카르복시아미드);
    (79) 5-클로로-N2,N4-비스(2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
    (80) 1,1'-(4,4'-(((5-클로로피리미딘-2,4-디일)비스(아젠디일))비스(3-메톡시-4,1-페닐렌)비스(피페라진-4,1-디일))비스(2-하이드록시에타논);
    (81) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (82) 1-(4-(4-((4-((4-아세틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (83) 1-(4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논;
    (84) 메틸4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카로복실레이트;
    (85) 1-(4-(4-((5-클로로-2-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (86) 4-(4-((4-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-설폰아미드;
    (87) 1-(4-(4-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (88) 1-(4-(4-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-3-(디플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)-2-하이드록시에타논; 및
    (89) 1-(4-(3-(디플루오로메톡시)-4-(5-플루오로-2-(2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물 4번 위치의 클로로기와 화학식 3로 표시되는 화합물의 아미노기와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물의 피리미딘 2번 위치의 클로로기와 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

    [반응식 1]
    Figure pat00130

    (상기 반응식 1에서, R1 내지 R5는 제1항에서 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물의 클로로기와 2 당량 이상의 화학식 3으로 표시되는 화합물의 아미노기를 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 제1항의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

    [반응식 2]
    Figure pat00131

    (상기 반응식 1에서, R1, R3 및 R4는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며; 및
    상기 화학식 1a의 화합물은 화학식 1의 화합물이다).
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1, Acetivated Cdc42-associated Kinase) 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 암은 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종, 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종 또는 식도 편평 세포암인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 저해제.
  12. 제1항의 N2,N4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Cdc42 관련 활성 키나아제(ACK1, Acetivated Cdc42-associated Kinase)의 저해제.
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