KR20130141273A

KR20130141273A - 당뇨병 치료를 위한 약제학적 복합 제제

Info

Publication number: KR20130141273A
Application number: KR1020120064565A
Authority: KR
Inventors: 김학형; 신종만; 이계원
Original assignee: (주)한국파비스제약
Priority date: 2012-06-15
Filing date: 2012-06-15
Publication date: 2013-12-26
Also published as: KR101431232B1

Abstract

본 발명은 서방출성과 속방출성을 나타내는 약제학적 복합 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 서방출성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 이루어진 서방출성 내층, 및 설포닐우레아계 약물 및 필름방출 조절제로 이루어진 속방출성 외층으로 구성된 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 복합 제제는 특히 서방출성 내층과 속방출성 외층 사이 분리층을 사용하지 않고도 내층이 설포닐우레아계 약물의 방출에 영향을 미치지 않는다는 큰 장점이 있으며, 따라서 제조 과정이 상대적으로 짧고 결과적으로 제조 비용이 적다.

Description

당뇨병 치료를 위한 약제학적 복합 제제{Pharmaceutical combination preparation for treatment of diabetes mellitus}

본 발명은 서방출성과 속방출성인 서로 다른 용출패턴을 가지며, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 설포닐우레아계 약물간의 상호작용이 최소화되고, 이들 약물들이 상호 보완적인 효과를 나타내는 경구투여용 인슐린 비의존성 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

인슐린 비의존성 당뇨병(제 2형 당뇨병)은 생활습관 등에 기인한 당뇨병으로 인슐린은 분비되나 부족하거나, 적절히 활용되지 못하여 질병으로 치료에 사용되는 약물은 비구아나이드계와 설포닐우레아계이다.

비구아나이드계 약물은 인슐린 비의존성 당뇨병의 치료에 주로 사용되고 대표적으로 메트포르민이 있다. 메트포르민의 투여용량은 1일 2~3회 500~1000mg을 경구투여한다. 메트포르민은 용해도가 매우 높고 반감기가 6.2시간으로 빠르기 때문에 메트포르민의 복용 환자의 20~30%에서 복부팽만감, 구역, 설사, 식욕감퇴, 드물게는 피부발진과 두드러기 등 부작용이 나타난다.

설포닐우레아계 약물 중 대표적인 약물은 글리메피라이드이다. 글리메피라이드는 인슐린 분비를 베타세포로부터 점차 늘려 고혈당증을 조절하며 식이요법, 운동요법 등으로 조절되지 않는 대표적인 인슐린 비의존성 당뇨병 치료제이다. 글리메피라이드의 통상 투여용량은 1일 1회 1~2mg 경구투여하며 위장관에서 거의 완전 흡수되나 용해도가 매우 낮은 단점을 가지고 있다.

근래 비구아나이드계 약물인 메트포르민과 설포닐우레아계 약물인 글리메피라이드의 약물학적 기전차이로 인해 혈당조절 기능이 서로 상승되는 것을 확인하였고, 글리메피라이드의 단독치료로서 혈당조절에 성공하지 못한 환자들에 대해 메트포르민을 병용 투여할 경우 혈당 조절에 뛰어난 효과가 있다는 것이 밝혀졌다.

따라서 메트포르민과 글리메피라이드 복합제제에 대한 연구가 이루어져 오고 있으며, 결과적으로 상기 메트포르민의 부작용을 최소화시키기 위해 메트포르민의 투약횟수를 줄이고 지속적인 효과를 나타낼 수 있는 서방출성 제형과 글리메피라이드의 용해도를 높여 빠른 효과를 나타낼 수 있는 속방출성 제형으로 이루어진 병용투여 치료제가 필요하다.

한편, 미국특허 제6,682,759호는 지속방출층과 즉시방출층으로 구성된 정제로 즉시방출층을 지속방출정제에 코팅하여 제조하는 방법이 개시되어 있으나 메트포르민 서방출성 내층에 포함된 고점도 고분자 중합체의 성질에 의해 속방출성 외층의 글리메피라이드 방출이 방해 받아 글리메피라이드의 속방출성이라는 목적을 달성하기 어렵고, 결과적으로 신속한 약효발현 목적을 달성하는데 문제점이 발생할 수 있다.

또한, 한국특허 제10-0705210호는 메트포르민의 서방출성 내층과 글리메피라이드의 속방출성 외층 사이에 약물이 포함되지 않은, 수용성 중합체를 포함하는 중간층을 형성시켜 전술한 미국특허 제6,682,759호의 문제점을 해결하고 있다. 그러나, 상기와 같이 중간층을 형성시키는 경우 제조공정이 상당히 늘어나 작업자의 번거로움과 생산비용이 늘어나는 비경제적인 문제점이 있으며, 사용할 수용성 중합체의 양이 매우 적기 때문에 중간층의 두께가 항상 일정하지 않아 개개 정제마다 질량편차가 나타나는 문제점이 발생한다.

따라서, 본 발명의 목적은 메트포르민의 방출이 지속적으로 이루어지도록 서방출성 내층을 구성하고, 용해도가 낮고 단위 투여량이 적은 설포닐우레아계의 약물의 함량이 균일하게 유지되는 속방출성의 외층을 구성하면서, 특히 상기 서방출성 내층과 속방출성 외층 사이 분리층을 사용하지 않고도 메트토르민을 함유하는 서방출성 내층이 설포닐우레이계 약물의 방출에 부정적인 역할을 하지 않는 (예를 들어, 서방출성 내층의 팽윤 시에 설포닐우레아계의 약물이 포획되지 않고 속방출성을 나타내어 신속한 약효를 발현할 수 있는) 약제학적 제제(제형) 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 서방성 중합체를 포함하는 서방출성 내층;과 설포닐우레아계 약물 및 필름방출 조절제를 포함하는 속방출성 외층으로 이루어진 제제에 있어서, 상기 서방성 중합체는 히프로멜로오스이며, 필름방출 조절제는 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 제제를 제공한다.

본 발명자들은 다양한 고분자들을 이용하여 시험하던 중 메트포르민 또는 이의 염을 포함하는 내층의 서방출성을 히프로멜로오스 등을 이용하여 달성하고, 설포닐우레아계 약물의 외층을 폴리비닐알코올로 구성할 경우 분리막 또는 분리층이라고 명명되는 중간층이 없어도 설포닐우레아계 약물의 속방성이 달성될 수 있다는 놀라운 발견을 하였다.

본 발명에 있어, 메트포르민의 약학적으로 허용되는 염으로는 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 브롬산염 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 메트포르민 염산염이다. 이러한 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 복합 제제 당 약 500 내지 1000mg이 포함된다.

본 발명에 있어, 상기 설포닐우레아계 약물로는 글리메피라이드, 글리부라이드, 글리클라지드, 글리보르누리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 글리메피라이드가 사용된다. 이러한 글리메피라이드의 경우 복합 제제 당 약 1 내지 2mg 포함된다.

본 발명에 있어, 상기 히프로멜로오스로는 19~24%의 메톡실치환기와 4~12%의 히드록시프로필치환기를 가진 히프로멜로오스인 것이 바람직하며, 2 중량% 수용액으로 20℃에서 측정할 경우 그 점도가 4,000 내지 200,000 센티포아스인 히프로멜로오스를 사용하는 것이 바람직하고, 점도가 4,000 내지 100,000 cP인 히프로멜로오스를 사용하는 것이 더욱 바람직하며, 점도가 4,000 내지 50,000 cP인 히프로멜로오스를 사용하는 것이 더욱더 바람직하고, 점도가 약 4,000 cP인 히프로멜로오스를 사용하는 것이 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 복합 제제에 있어 서방출성 내층은 메트포르민 또는 이의 염과 히프로멜로오스 이외에 약제학적으로 허용 가능한 다른 첨가제들을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 부형제, 활택제, 붕해제 등의 성분을 추가로 포함할 수 있다.

상기 부형제로는 옥수수전분, 감자전분, 전호화 전분, 히드록시에틸전분, 덱스트린, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리텍스트로오스, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 시클로덱스트린, 아라비아검, 젤라틴 등이 사용될 수 있는데, 특히 부형제로 전호화 전분을 사용할 경우 놀랍게도 본 발명의 여러 목적상 매우 바람직하였다. 따라서 바람직하게, 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 히프로멜로오스; 및 전호화 전분을 포함하는 서방출성 내층과 설포닐우레아계 약물 및 필름방출 조절제인 폴리비닐알코올을 포함하는 속방출성 외층으로 이루어진 복합 제제를 제공한다. 상기 전호화 전분으로는 특히 약 73%의 아밀로텍틴과 27%의 아밀로스로 이루어진 전호화 전분이 바람직하다.

보다 바람직하게, 상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 히프로멜로오스; 및 전호화 전분을 포함하는 서방출성 내층에 있어, 서방출성 내층 총 중량을 기준으로 메트포르민 또는 이의 염은 40-70 중량%, 히프로멜로오스는 3-10 중량%, 전호화 전분은 20-50 중량%인 것이 바람직하며, 메트포르민 또는 이의 염은 50-60 중량%, 히프로멜로오스는 3-10 중량%, 전호화 전분은 30-40 중량%인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 따른 서방출성 내층은 또한 유당, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등의 첨가제를 추가로 포함할 수 있으나, 본 발명은 이러한 본 발명의 필수적인 기술사상에 큰 영향을 미치지 않는 소량 첨가되는 첨가제의 종류에 한정되는 것은 아니다.

설포닐우레아계 약물 및 폴리비닐알코올을 포함하는 속방출성 외층에 있어, 설포닐우레아계 약물의 함량은 속방출성 외층 총 중량 대비 10-25 중량%인 것이 바람직하고, 14-20 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 폴리비닐알코올의 함량은 속방출성 외층 총 중량 대비 30-55 중량%인 것이 바람직하며, 35-50 중량%인 것이 더욱 바람직하다. 상기 속방출성 외층은 설포닐우레아계 약물 및 폴리비닐알코올 이외에 선택적으로 가소제, 계면활성제, 접착방지제, 착색제, 차폐제 등 중 하나 이상을 잔량만큼 포함한다.

보다 바람직하게, 본 발명의 속방출성 외층은 설포닐우레아계 약물 및 폴리비닐알코올 이외에 약물이 용액 내에 균질하게 분산되고 속히 방출될 수 있도록 계면활성제로 도데실황산나트륨을 추가로 포함할 수 있으며, 이의 함량은 속방출성 외층 총 중량 대비 10-25 중량%인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게, 본 발명의 속방출성 외층은 또한 폴리에틸렌글리콜(바람직하게는 중량평균 분자량이 4800-7000인 PEG)을 추가로 포함하며, 이의 함량은 속방출성 외층 총 중량 대비 10-25 중량%인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 복합 제제에 있어, 서방출성 내층은 복합 제제 총 중량 대비 70-95 중량%, 속방출성 외층은 5-30 중량%인 것이 바람직하며, 각각 90-95 중량% (내층) 및 5-10 중량% (외층)인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 따른 속방출성 외층 필름의 피막파열시간은 37℃ 정제수에서 정치상태의 조건으로 측정할 경우 5분 이내인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 설포닐우레아계 약물의 용출 속도는 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 pH 7.5 인산염완충액을 용출매질로 시험할 때 15분째에 60% 이상인 것이 바람직하며, 30분째에 70% 이상인 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 (S1) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 히프로멜로오스 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 과립을 형성하는 단계; (S2) 상기 S1 단계에서 얻은 과립물에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하여 서방출성 내층을 제조하는 단계; 및 (S3) 상기 S2 단계에서 제조된 서방출성 내층에 설포닐우레아계 약물 및 폴리비닐알코올을 포함하는 속방출성 외층을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 복합 제제의 제조 방법을 제공한다.

바람직하게, 설포닐우레아계 약물 및 폴리비닐알코올을 포함하는, 속방출성 외층을 형성하기 위한 코팅액은 용매가 물인 수용액이다.

본 발명은 메트포르민의 방출이 지속적으로 이루어지도록 서방출성 내층을 구성하고, 용해도가 낮고 단위 투여량이 적은 설포닐우레아계의 약물의 함량이 균일하게 유지되는 속방출성의 외층으로 구성되면서, 특히 서방출성 내층과 속방출성 외층 사이 분리층을 사용하지 않고도 메트포르민을 함유하는 서방출성 내층이 설포닐우레아계의 약물의 속방출성에 부정적 영향을 나타내지 않아 신속하게 약효를 발현할 수 있는 제형 및 이의 제조방법을 제공한다.

도 1은 본 발명의 실시예 1(●), 실시예 2(○), 실시예 3(■) 및 실시예 4(□)에서 제조된 서방출성 내층의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 4(□)와 대조제제 (■)의 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 5(●), 실시예 6(○), 비교예 1(◆) 및 비교예 2(◇)의 속방출성 외층의 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

I. 메트포르민염산염을 함유하는 서방출성 내층의 제조

<실시예 1~4>

다음 표 1과 같이 실시예 1~4 를 제조하였다. 메트포르민염산염(약리학적 활성물질), 경질무수규산, 히프로멜로오스(서방출성 중합체) 및 전호화 전분을 사용하여 고속혼합기에 균질하게 혼합한 후, 에탄올과 물의 혼합액(결합액)을 일정량 가해 과립을 제조하고 이를 16 메쉬 체를 통과시키고 건조하였다. 건조된 과립물에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 일정시간 동안 혼합한 후 우수한 압축성을 가지는 과립을 얻었다. 이를 일정한 압축력을 가해 서방출성 정제인 내층을 제조하였다.

조성 (단위: mg)		실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
서방출성 내층	메트포르민염산염	500	500	500	500
	히프로멜로오스 2208, 4000 cps	-	20	40	60
	전호화 전분	370	350	330	310
	경질무수규산	25	25	25	25
	스테아르산마그네슘	5	5	5	5
총 량		900	900	900	900

II . 메트포르민염산염과 글리메피라이드를 함유하여 서방출성과 속방출성을 나타내는 복합제제의 제조

<실시예 5>

상기 실시예 4에서 제조한 메트포르민염산염을 함유하는 서방출성 정제 내층을 하기에 단계에 따라 필름코팅을 하였다.

먼저 히프로멜로오스를 적당량의 정제수에 용해시킨 후, 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 완전히 용해시킨 액을 100메쉬체를 통과시켰다. 그 후, 글리메피라이드, 도데실황산나트륨, 및 산화티탄을 첨가하여 균질하게 분산시켜, 실시예 4에서 제조한 메트포르민염산염을 함유하는 서방출성 내층에 분사하여 글리메피라이드를 함유하는 속방출성 외층을 형성하였다.

조성 (단위: mg)		실시예 5
서방출성 내층	메트포르민염산염	500
	히프로멜로오스 2208, 4000 cps	60
	전호화 전분	310
	경질무수규산	25
	스테아르산마그네슘	5
속방출성 외층	글리메피라이드	2
	히프로멜로오스	20
	폴리에틸렌글리콜	2
	도데실황산나트륨	2
	산화티탄	0.5
코팅 정제의 총량		926.5

<실시예 6>

속방출성 외층에 폴리비닐알코올을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 5와 동일한 방법으로, 하기 표 3에 제시된 조성을 갖는 복합제제를 제조하였다.

조성 (단위: mg)		실시예 6
서방출성 내층	메트포르민염산염	500
	히프로멜로오스 2208, 4000cps	30
	전호화 전분	340
	경질무수규산	25
	스테아르산마그네슘	5
속방출성 외층	글리메피라이드	2
	폴리비닐알코올	5
	폴리에틸렌글리콜	2
	도데실황산나트륨	2
	산화티탄	0.5
코팅 정제의 총량		911.5

<비교예 1~2>

비교예 1의 경우 실시예 5와 동일한 조성 및 방법으로 제제를 제조하였으며 다만 표 4에 제시된 조성을 갖는 분리층을 형성시켰다.

비교예 2의 경우 실시예 6과 동일한 조성 및 방법으로 제제를 제조하였으며 다만 표 4에 제시된 조성을 갖는 분리층을 형성시켰다.

조성 (단위: mg)		비교예 1	비교예 2
서방출성 내층	메트포르민염산염	500	500
	히프로멜로오스 2208, 4000cps	60	60
	전호화 전분	310	310
	경질무수규산	25	25
	스테아르산마그네슘	5	5
분리층	히프로멜로오스 2910, 6cps	8	8
분리층	폴리에틸렌글리콜	1	1
속방출성 외층	글리메피라이드	2	2
	히프로멜로오스 2910, 6cps	20	-
	폴리비닐알코올	-	5
	폴리에틸렌글리콜	2	2
	도데실황산나트륨	2	2
	산화티탄	0.5	0.5
코팅 정제의 총량		933.5	920.5

III . 메트포르민염산염과 글리메피라이드 복합제제의 평가

<용출시험 1> 서방출성 약물층의 용출시험

상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 서방출성 내층과 양성대조군으로 아마릴멕스 SR정^TM(한독약품)을 사용하여 용출시험을 실시하였다. 용출시험을 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법 패들법에 따라 정제수를 용출액으로 하여 메트포르민염산염의 용출패턴을 측정하였다. 본 시험을 통하여 서방출성 중합체인 히프로멜로오스와 전호화 전분이 용출속도에 어떤 영향을 미치는지 비교하였다.

그 결과를 도 1 및 2에 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이, 서방출성 내층에 히프로멜로오스의 함량이 높아질수록 용출속도가 더 지연이 되었으며, 특히 실시예 4의 경우에는 도 2에 나타난 바와 같이 대조제제인 양성대조군와 유사한 방출패턴으로 약물을 지속적으로 방출하였다.

<용출시험 2> 속방출 약물층의 용출시험

본 발명의 바람직한 특징 중 하나는 중간층이 없어도 속방출성 외층에 함유되어있는 글리메피라이드의 용출에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 것이며, 이를 용출시험을 통해 확인하였다. 실시예 5, 6, 비교예 1, 및 2의 제제와 대조 제제로 아마릴멕스 SR정^TM(한독약품)의 글리메피라이드 용출을 평가하였다. 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법 패들법에 따라 pH 7.5 인산염완충액을 용출액으로 하였다. 용출시험 결과를 표 5 및 도 3에 나타내었다.

시간 (분)	글리메피라이드의 용출률 (%)
시간 (분)	대조제제	실시예 5	실시예 6	비교예 1	비교예 2
10	52.5±2.62	39.4±0.27	53.6±2.43	51.7±3.47	53.9±3.51
15	70.2±6.93	46.9±2.46	71.4±3.46	70.8±5.89	73.4±4.67
30	84.9±10.31	60.1±2.67	85.5±8.72	85.2±7.98	86.7±9.21
45	87.4±9.61	64.8±2.34	89.2±8.65	87.1±8.91	88.7±10.12

분리층 없이 제조된 제제 중 실시예 5는 속방출성 외층에 함유된 글리메피라이드의 용출률이 현저하게 저조하였으나, 비교예 1의 제제에서는 글리메피리드가 신속하게 용출되는 것을 알게 되었다. 그러나, 분리층 없이 제조된 실시예 6의 제제는 속방출성 외층에 함유된 글리메피라이드의 용출률이 신속히 용출되는 것을 확인되었고, 분리층이 함유된 비교예 2의 제제는 실시예 6의 제제와 유사한 용출률을 나타내는 것을 확인하였다.

Claims

메트포르민 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 서방성 중합체를 포함하는 서방출성 내층;과 설포닐우레아계 약물 및 필름방출 조절제를 포함하는 속방출성 외층으로 이루어진 제제에 있어서,
상기 서방성 중합체는 히프로멜로오스이며, 필름방출 조절제는 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제는 내층과 외층 사이에 분리층 또는 분리막이 없는 것을 특징으로 하는 복합 제제.
제1항에 있어서, 상기 설포닐우레아계 약물은 글리메피라이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 복합 제제.
제1항에 있어서, 상기 속방출성 외층 필름의 피막파열시간이 37℃ 정제수에서 정치 상태에서 측정할 경우 5분 이내인 것을 특징으로 하는 복합 제제.