KR20130130239A - 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 트리아졸로피리딘 유도체는 GSK-3를 억제함으로써, 치매, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 전두측두(Frontotemporal) 치매 파킨슨 유형, 괌(Guam) 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매 또는 신경섬유 얽힘 병리학과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Novel triazolopyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
글리코겐 합성효소 키나아제-3(GSK-3)은 뇌에서 고도로 발현되는 세린/트레오닌 단백질 키나아제로, 각각 상이한 유전자에 의해 코딩되는 α 및 β 이성체형으로 구성된다(비특허문헌 1). 분자량이 각각 51 및 47 kDa인 GSK-3α 및 GSK-3β는 85% 서열 동등성을 갖고, 키나아제 촉매 도메인내에서 97% 서열 유사성을 공유한다(비특허문헌 2).
GSK-3는 원래 글리코겐 생성에 관여하는 글리코겐 합성효소(glyco gen synthase, gS)를 직접 인산화시켜서 활성화를 억제하는 효소로서 확인되었다(비특허문헌 3).
이후, 글리코겐 합성효소 이외에도 다수의 조절 단백질을 인산화하여 이의 활성을 조정하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 4-6). 이들 중, 대사 단백질 및 신호전달 단백질로서 아밀로이드 전구 단백질(APP), 번역개시 인자 eIF-2B, ATP 시트레이트 리아제(ATP citrate lyase), 엑신(Axin) 및 인슐린 수용체 기질-1(IRS-1)이 있고 구조 단백질로서 미소관-관련 단백질 타우(Tau)가 속하고 전사인자로서 β-카테닌(β-catenin), 활성인자 단백질-1(AP-1), 시클릭 AMP 반응 원소 결합 단백질(CREB), 활성화된 T-세포의 핵인자(NFAT), 열 충격 인자-1(HSF-1), c-Jun, c-Myc, 및 NF-κB가 포함되어 있다(비특허문헌 7). 이러한 다양한 표적들은 세포 대사, 증식, 분화 및 생존의 조절에 있어서 GSK-3과 연관되어 있다.
GSK-3의 억제는 인슐린 저항성 치료 및 제 2형 당뇨병의 치료에 효과를 발휘할 수 있다(비특허문헌 8). 당뇨병은 인슐린 작용의 부족에 의한 만성 고혈당증을 특징으로 하는 대사 이상 질환으로 크게 인슐린 의존성의 제 1형 당뇨병과 인슐린 비의존성의 제 2형 당뇨병으로 나눌 수 있다. 제 1형 당뇨병은 췌장 β세포의 파괴로 인슐린이 결핍되어 생기는 병이고 제 2형 당뇨병은 인슐린 분비 저하와 인슐린 저항성으로 발생한다. 일반적으로 제 1형 당뇨병은 감소 또는 거의 존재하지 않는 수준의 인슐린과 연관되어 있으므로 대체 용량의 인슐린을 주사로 투여하여 치료한다. GSK-3의 활성으로 인슐린 수용체 기질-1(IRS-1) 세린 잔기를 인산화하여 인슐린 작용을 손상시키며 글리코겐 합성효소의 활성을 억제시킴으로써 세포내 인슐린 영향을 약화 시킨다(비특허문헌 9). 더욱이 제 2형 당뇨병 환자의 근육에서 GSK-3이 과발현 된다는 보고도 있다(비특허문헌 10). 따라서, GSK-3억제는 인슐린 활성을 증가시키는 당뇨병 치료에 유용하다.
GSK-3 활성은 알츠하이머 질환과도 관련되어 있다. 알츠하이머병이란 퇴행성 뇌질환으로 노인에게 주로 나타나는 치매를 일으키는 대표적인 질환이다. 이 질환은 아밀로이드 전구물질 단백질(APP)의 비정상적인 산물인 β-아밀로이드 펩티드(Aβ)의 축적과 과인산화된 타우(tau) 단백질로 대부분 구성되어 짝지어진 나선형 필라멘트(paired helical filament, PHF)의 형성을 특징으로 한다. 타우는 중추 및 말초신경계에서 크게 발현되며 특히 뉴런의 축색돌기에 다량 존재하여 축색 및 수상돌기 구획을 형성하기 위한 구조적인 지지체를 제공하는 미세관의 안전성을 향상시키는 단백질로 6개의 단백질 이성체로 구성된다. 타우 이성질체는 단일 유전자에서 또 다른 mRNA 접합으로부터 형성되어, 50 내지 70kDa 범위의 분자량을 갖는다. GSK-3에 의한 타우의 비정상적인 위치에서의 인산화는 신경섬유 다발(Neurofibrillary tan gles)을 형성하는 필라멘트(PHF)를 촉진하는 것으로 나타났다(비특허문헌 11-15). 추가적인 증거로 GSK-3를 특이적으로 과발현시킨 형질전환 마우스에서, 현저히 증가된 타우의 과인산화 및 비정상적인 형태의 신경세포가 발견되었다(비특허문헌 14). 따라서, GSK-3의 억제는 타우의 과인산화를 방지하여 신경섬유 다발의 형성을 완화 또는 제어함으로써 알츠하이머 질환을 치료할 수 있다.
양극성 장애(Bipolar disorder)는 조증 상태 및 우울증 상태를 특징으로 한다. 이 질환의 치료제로 사용되어 왔던 리튬은 GSK-3 억제제인 것으로 밝혀졌다(비특허문헌 15-17).
리튬에 의한 영향으로 글리코겐 합성의 활성화(비특허문헌 20), β-카테닌의 안정화 및 축적(비특허문헌 21), 신경세포사의 보호(비특허문헌 22)가 보고된 바 있다.
또한, 통상적으로 사용되는 양극성 장애 치료제인 발프로인산이 효과적인 GSK-3 억제제인 것으로 알려졌다(비특헌문헌 23). 이러한 GSK-3 억제제에 의한 메카니즘은 신경전달 물질인 글루타메이트에 의해 유도된 비정상적으로 높은 수준의 흥분된 신경세포의 생존을 증가시키는 것이다(비특허문헌 24).
글루타메이트에 의해 유도된 신경세포의 흥분독성은 뇌허혈, 외상성 뇌손상 및 세균성 감염에서와 같은 급성 손상과 관련되어 있는 신경변성의 주된 원인인 것으로 여겨지고 있다. 또한, 과도한 글루타메이트 신호화는 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 에이즈관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 다발성 경화증(MS)과 같은 질환에서 나타나는 만성적 신경손상의 한 요인인 것으로 여겨진다(비특허문헌 25). 따라서, GSK-3 억제제는 이들 및 다른 신경변성 장애에서 유용한 치료제가 될 것이다.
GSK-3은 또한 면역반응 활성화와도 관련이 있다. 전사인자 NF-AT를 탈인산화하여 핵으로의 이동을 촉진하여 초기의 면역반응 유전자의 전사를 활성화시키는 칼시뉴린의 효과와는 반대로 GSK-3은 NF-AT를 인산화하여 핵으로부터 빠져나오는 것을 촉진하여 NF-AT에 의한 면역반응 유전자의 활성화를 초기에 차단하게 된다( 비특허문헌 26). 따라서, GSK-3 억제제는 어떤 시토카인의 면역자극 효과를 연장 및 강화한다고 여겨지며, 그러한 효과는 종양면역치료나 또는 실제로 일반적인 면역치료법에 대한 이들 시토카인의 잠재력을 증진 시킬수 있다.
그 외에도, GSK-3는 유방암, 대장암, 갑상선암, T 또는 B세포 백혈병 및 여러 바이러스에 의해 유도된 종양(비특허문헌 27-31), 심장 비대증(비특허문헌 32-34), 모발 손실(비특허문헌 35) 및 비만(비특허문헌 36) 을 비롯한 많은 질환의 치료에서 중요한 잠재성을 갖는다.
상기 언급된 조증 또는 양극성 장애 질환 치료제로서 사용되고 있는 리튬은 GSK-3에 대해 비특이적인 억제제로 이노시톨 모노포스파타제(IMPase) 및 이노시톨 폴리포스페이트 포스파타제(IPPase)와 같은 다른 표적도 억제하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 37).
최근 GSK-3를 특이적으로 억제시키는 많은 다양한 구조의 억제제 중에서 Noscira, S.A.(formerly Neuropharma, S.A.)에서 개발한 Nypta(NP-12, NP031112)가 알츠하이머병 또는 신경퇴행성 질환 치료제로 임상2상 개발 중에 있다. Nypta(NP-12)는 티아디아졸리디논(TDZD) 유도체로서 ATP에 비경쟁적인 GSK-3 억제제이다. Noscira, S.A에서 개발한 다른 GSK-3 억제제로서 NP103은 알츠하이머병 치료제로 전임상 개발 중에 있다. ATP에 경쟁적인 GSK-3 억제제로는 글락소스미스클라인(glaxo Smith Kline)사에서 개발한 SB216763 및 SB-415286(비특허문헌 38)이 당뇨병과 뇌졸중 치료제로, Chiron사의 CHIR98023 및 CHIR99021(특허문헌 1 및 비특허문헌 39)이 당뇨병 치료제로, CNRS의 Aloisine A(비특허문헌 40)와 Alsterpaullone(비특허문헌 41)은 항암제로 전임상 개발되고 있다. 그 외에 AstraZeneca사의 AR-A014418(비특허문헌 42) 이 우울증 치료제로, Vertex사의 VX608이 뇌졸중 치료제로, Sanofi-Aventis사의 SAR502250이 당뇨병과 알츠하이머병 치료제로 개발되었으나 전임상 단계에서 중단된 상태이다.
현재까지 GSK-3 억제제 개발은 꾸준히 진행되고 있으나 ADME(투여, 분배, 대사, 분비)와 관련된 양호한 제약학적 성질을 갖는 효과적이고 GSK-3 선택적인 억제제의 개발이 절실하게 요망되고 있다.
이에 본 발명자들은 글리코겐 합성효소 키나아제-3(GSK-3)의 과잉 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 치료에 사용할 수 있는 저분자의 GSK-3 억제제를 개발하기 위하여 연구하던 중, 트리아졸로피리딘 유도체를 제조하였으며, 상기 화합물이 우수한 GSK-3 저해 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
특허문헌 1) US20020156087
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본 발명의 목적은 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 트리아졸로피리딘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 따른 목적은 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GSK-3β(글리코겐 합성 효소 카이네이즈-3β) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 R1 내지 R3 및 W는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GSK-3β(글리코겐 합성 효소 카이네이즈-3β) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 트리아졸로피리딘 유도체는 GSK-3β를 억제함으로써, 치매, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 전두측두(Frontotemporal) 치매 파킨슨 유형, 괌(Guam) 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매 또는 신경섬유 얽힘 병리학과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 치환기를 설명한다.
알킬은 1 내지 20의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 8, 더욱더 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분쇄 탄화수소기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실, 2,2-디메틸-부틸, n-옥틸기 등을 들 수 있다.
아릴(또는 Ar)은 6 내지 14의 고리 탄소 원자, 바람직하게 6 내지 10의 탄소 원자를 함유하는 하나 또는 그 이상의 고리를 갖는 방향족 기를 나타낸다. 게다가, 아릴은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 -OH, -SH, -NH2, 또는 -NO2기로 대체되는 기를 나타낸다. 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 2-플루오로페닐, 아닐리닐, 3-니트로페닐, 4-히드록시페닐기 등을 들 수 있다.
헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 고리를 갖는 방향족 기를 나타내고, 5 내지 14의 고리 원자, 바람직하게 5 내지 10, 더욱 바람직하게는 5 내지 6의 고리 원자를 함유하고, 하나 또는 그 이상(바람직하게 1, 2, 3 또는 4)의 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자(바람직하게 O, S 또는 N)를 함유하는 고리계에 의해 형성된다. 게다가, 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 OH, SH, NH2, 또는 NO2 기로 대체되는 기를 나타낸다. 예로는 4-피리딜, 2-이미다졸일, 3-페닐-피롤일, 티아졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 이속사졸일, 인다졸일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 카바졸일, 아크리디닐, 피리미디닐, 2,3'-비퓨릴, 3-피라졸일, 이소퀴놀리닐기 등을 들 수 있다.
헤테로시클로알킬은 하나 또는 그 이상(바람직하게 1, 2 또는 3)의 고리 탄소 원자가 산소, 질소, 실리콘, 셀레늄, 인 또는 황 원자(바람직하게 산소, 황 또는 질소)로 대체되는 시클로알킬기를 나타낸다. 바람직하게, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 3, 4, 5, 6 또는 7의 고리 원자를 함유하는 단일 또는 이중 고리를 갖는 헤테로시클로알킬을 의미한다. 게다가, 헤테로시클로알킬은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH 또는 -NO2기로 치환될 수 있다. 예로는 피페리딜, 모폴리닐, 유로트로피닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨릴, 옥사시클로프로필, 아자시클로프로필, 2-피라졸리닐기, 락탐, 락톤, 시클릭 이미드, 시클릭 안하이드라이드 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, C1-C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-C4의 알콕시로 치환된 C5-C12 아릴옥시 C1-C4 알킬이고;
R2는 수소; 할로겐; 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C5-C12의 아릴; 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C12의 아릴이고;
R3는 수소, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
W는 -(CH2)lR4, -COR4 또는 -R4이고; 여기에서, 상기 R4는 NH2, NR5-(CH2)m-R6, NR5-(CH2)m-O-R6, NR5(CO)(CH2)mR6, NR5(CO)(CH2=CH2)R6 또는 NR5(CH2)m(CH2=CH2)R6 이고; 여기서, 상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C5-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로아릴 또는 C5-C12의 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 C1-C5의 알킬, 알콕시, 5-6 원자 헤테로사이클로 알킬옥시, 아민, 5-6원자 헤테로사이클로알킬아민, 또는 하이드록시, 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 5-6원자 헤테로사이클로알킬옥시 또는 5-6원자 헤테로사이클로알킬아민은 5-6원자 헤테로사이클로로 치환될 수 있고; l 또는 m은 0 내지 10의 정수이며; 및 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S 중 1이상의 헤테로 원자를 포함한다.
바람직하게는,
상기 R1은 수소, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는
Figure pat00003
이고;
R2는 수소, -Cl, -F, -CF3, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -Cl, -F 또는 -CF3로 치환된 페닐이고;
R3는 수소, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
W는 -CH2R4, -COR4 및 -R4이고; 여기서, 상기 R4는 NH2, NR5-(CH2)m-R6, NR5-(CH2)m-O-R6, NR5(CO)(CH2)mR6, NR5(CO)(CH2=CH2)R6 또는 NR5(CH2)m(CH2=CH2)R6 이고; 여기서, 상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소; C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 -N(CH3)2, -OCH3, -OH, -N(CH2)nR7, 및 -O(CH2)nR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐; 비치환 또는 -CH3, -NH2, -Cl, -F, -OCH3, -OH 및
Figure pat00004
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5-C12의 헤테로아릴 또는 C5-C12의 헤테로사이클로알킬;
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
이고, 여기서, R7은 비치환 또는 C1-C4의 알킬로 치환된 아민; 5-6원자 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 5-6원자 헤테로사이클로알킬은 5-6원자 헤테로사이클로로 치환될 수 있고,; m,n은 0 내지 4의 정수이고; 및 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S 중 1 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
더욱 바람직하게는,
제1항에 있어서, 상기 상기 R1은 수소, -CH3 또는
Figure pat00007
이고,
R2는 수소, -Cl, -CH3, -CF3, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐 및 t-부틸페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 또는 -CH3이고;
W는 -CH2R4, -COR4 또는 -R4이고; 여기서, R4는 NH2, NR5-(CH2)m-R6, NR5-(CH2)m-O-R6, NR5(CO)(CH2)mR6, NR5(CO)(CH2=CH2)R6 또는 NR5(CH2)m(CH2=CH2)R6 이고; 여기서, R5는 수소 또는 -CH3이고; R6는 수소, -CH3,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
,
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
, 또는
Figure pat00055
이고;
m=0 내지 4인 정수이다.
가장 바람직하게는, 상기 트리아졸로피리딘 유도체는 다음과 같다:
(1) 6-메틸-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(2) 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(3) 8-[2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(4) 8-[2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(5) (E)-8-3-[4-(디메틸아미노)페닐]아릴아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(6) 8-3-[4-(디메틸아미노)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(7) 8-(4-메톡시펜에틸아미노)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(8) 6-메틸-8-[3-(피리딘-2-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(9) 8-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(10) 8-(4-히드록시펜에틸아미노)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(11) 6-메틸-8-(2-모폴리노에틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(12) 6-메틸-8-[2-(피페라진-1-일)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
(13) 6-메틸-8-[4-(피리딘-4-일)부틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(14) 6-메틸-8-[3-(피페라진-1-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
(15) 6-메틸-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(16) 6-메틸-8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
(17) 8-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
(18) 8-[3-(4-아미노페닐)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(19) 8-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(20) 8-[3-(2-클로로피리딘-4-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(21) 8-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(22) 8-[3-(2-히드록시피리딘-4-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(23) 6-메틸-8-[2-(피리딘-3-일옥시)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(24) 6-메틸-8-[3-(6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(25) 8-3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로필아미노-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(26) 6-클로로-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(27) 6-클로로-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(28) 8-[3-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(29) 8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-6-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(30) 6-클로로-8-[3-(퀴놀린-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(31) 8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-6-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(32) 7-메틸-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(33) 7-메틸-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(34) 6-클로로-8-[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(35) 6-클로로-8-[3-(2-클로로피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(36) 6-클로로-8-[3-(6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(37) 8-[3-(2-아미노피리딘-4-일)프로필아미노]-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(38) 6-클로로-8-[3-(3-메톡시페닐)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(39) 6-클로로-8-[3-(3-하이드록시페닐)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(40) 6-클로로-8-[3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(41) 6-클로로-8-[3-(2-에틸피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(42) 6-클로로-8-[3-(2-아이소프로필피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(43) 6-클로로-8-[3-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(44) 6-클로로-8-[3-(2-페닐피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(45) 8-[3-(2-하이드록시피리딘-4-일)프로필아미노]-6-(트리플로오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(46) 6-클로로-8-[3-(2-하이드록시페닐-4-일)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(47) 8-[3-(3-아미노-4-메톡시페닐)프로필아미노]-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(48) 6-클로로-8-3-[2-(3-메톡시프로필)피리딘-4-일]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(49) 6-클로로-8-(3-2-[2-(디에틸아미노)에톡시]피리딘-4-일프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
(50) 6-클로로-8-(3-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(51) 6-클로로-8-[(3-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐프로필)아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로크로라이드;
(52) 6-클로로-8-(3-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(53) 6-클로로-8-(3-[3-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(54) 6-클로로-8-(3-3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
(55) 6-클로로-8-[(3-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐프로필)아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(56) 6-클로로-8-3-[3-(3-모폴리노프로폭시)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(57) 8-3-[3-(2-아미노에톡시)페닐]프로필아미노-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(58) 6-메틸-8-3-[3-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(59) 8-3-[3-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노-6-(트리플로오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(60) 6-클로로-8-(3-3-[2-(4-모폴리노피페리딘-1-일)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
(61) 6-클로로-8-[(3-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐페닐)프로필]아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
(62) 6-클로로-8-[(3-3-[2-(1,1-디옥시도싸이오몰폴리노)에톡시]페닐프로필)아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(63) 6-클로로-8-3-[2-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(64) 6-클로로-8-3-[3-(2-모폴리노에틸아미노)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(65) 6-(4-플루오로페닐)-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(66) 6-페닐-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(67) 8-[2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노]-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
(68) 8-[3-(6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(69) 6-페닐-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(70) 6-(4-플루오로페닐)-8-(3-(피리딘-4-일)프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(71) 6-(4-t-부틸페닐)-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(72) 8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(73) 8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(74) 6-(4-t-부틸페닐)-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(75) 6-페닐-8-[3-(퀴놀린-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(76) N-(3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-3-피리딘-4-일-아크릴아미드 하이드로클로라이드;
(77)(E)-N-(6-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)아크릴아미드 하이드로클로라이드;
(78) N-(3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)프로판아미드 하이드로클로라이드;
(79) 8-아미노-2-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
(80) 6-메틸-8-메틸[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(81) 2,6-디메틸-8-메틸[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
(82) 6-페닐-8-[2-(피리딘-3-일)에틸아미노]메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드; 및
(83) 3-옥소-6-페닐-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미드 하이드로클로라이드.
본 발명의 화학식 1의 트리아졸로피리딘 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 8로 표시되는 아미노 피리딘 화합물을 니트로화 및 알콜화 반응을 수행하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응을 수행하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물과 히드라진 수화물과 반응하여 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물을 고리화 반응을 수행하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 얻은 12로 표시되는 화합물을 수소환원반응을 수행하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 5);
상기 단계 5에서 얻은 13으로 표시되는 화합물에 보호화 반응(protecting reaction)을 수행하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 6);
상기 단계 6에서 얻은 화학식 14로 표시되는 화합물에 알데히드화합물과 아미노화 반응을 수행하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 7); 및
상기 단계 7에서 얻은 화학식 15로 표시되는 화합물을 탈보호화 반응을 수행하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 8)를 포함하는 제조방법:
[반응식 1]
Figure pat00056
(상기 반응식 1에서 R2, R6 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, p는 보호기로써, 벤질옥시카보닐기(Cbz), t-부톡시카보닐기(t-Boc), p-메톡시벤질기(PMB) 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기(Fmoc)이다).
상기 단계 1은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 종래에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 화학식 8로 표시되는 2-아미노 피리딘 화합물을 황산, 아질산나트륨과 질산을 사용하여 니트로화 및 알콜화 반응을 수행하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
일반적으로 니트로화 반응은 황산과 질산, 질산나트륨, 질산과 질산은, 질산칼륨 등을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
이때, 사용 가능한 용매는 유기용매를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있으며, 바람직하게는 물을 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
또한, 아미노기를 알콜로 치환하는 반응은 아질산 나트륨류를 사용하여 샌드미어(sandmeyer)반응을 이용하여 수행할 수 있는데, 아질산 나트륨류는 t-부틸암모니움니트레이트 및 이소아밀니트리트를 사용하는데 바람직하게는 t-부틸 암모니움니트레이트를 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠과 물의 혼합용액, 아세토니트릴, 에틸알코올, 사염화탄소 및 물을 사용할 수 있고, 바람직하게는 물을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 황산에 용해한 후, 아질산나트륨과 질산을 첨가하고 60 ℃에서 교반하고, 반응 종결 후, 감압 여과하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 2는 상기 1 단계에서 제조된 화학식 9로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응을 수행하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
일반적으로 할로겐화 반응은 염산, 브롬화수소산, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인, 옥시염화인, 트리페닐포스핀과 사브롬화탄소, 트리에틸포스핀디클로라이드, 트리에틸포스핀디브로마이드 등을 사용할 수 있는데 바람직하게는 염화티오닐을 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄, 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트 아미드, 헥사메틸인산트리아미드를 사용할 수 있고, 바람직하게는 용매를 사용하지 않고, N,N-디메틸포름아미드를 촉매량으로 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
이때, 반응온도는 -50 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다. 반응시간은 반응시약, 반응온도, 용제 등에 따라 다르지만 통상 30 분간 내지 3 일간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
구체적으로, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 염화티오닐에 녹인 후, N,N-디메틸포름아미드를 촉매량 첨가하고, 70 ℃에서 교반한다. 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피 또는 감압 여과하면 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 상기 단계 3은 상기 제 2 단계에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이소부탄올, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 부탄올 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 화학식 10으로 표시되는 화합물을 메탄올에 녹인 후, 히드라진 수화물을 첨가하고, 교반 한 후, 생성된 고체를 여과하여 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 4는 상기 제 3 단계에서 제조된 화학식 11로 표시되는 화합물을 트리포스젠과 고리화 반응을 수행하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 반응에서 분자내 고리화 반응은 트리포스젠, 디포스젠, 포스젠 또는 카보디이미다졸 등을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 트리포스젠을 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로퓨란을 이용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 테트라히드로퓨란에 녹인 후, 상온에서 트리포스젠을 천천히 첨가한 후 60 ℃에서 교반한다. 반응 종결 후, 감압 여과하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물에 수소환원 반응을 수행하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 4 단계에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 메탄올에 녹인 후, 팔라듐의 소량 존재 하에서 수소가스를 사용, 가압반응을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 종결 후, 팔라듐을 감압 여과하여 제거하면 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되는 수소환원반응은 환원반응에서 널리 사용되는 라니니켈, 팔라듐-활성탄 등과 같은 활성금속촉매의 소량 존재 하에서 수소가스를 사용하여 가압 반응시켜 수행한다. 여기서 반응촉매로서는 활성탄, 알루미나, 실리카 등의 지지체에 팔라듐이 5 ~ 10 중량% 담지된 환원촉매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 팔라듐이 활성탄에 지지되어 있는 것을 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이소부탄올, 부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 메탄올과 에틸아세테이트의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 메탄올에 녹인 후, 개미산및 팔라듐을 촉매량 첨가하고 수소를 가하며 교반시킨다. 반응 종결 후, 팔라듐을 감압 여과하여 제거하면 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 6은 상기 단계 5에서 제조된 화학식 13로 표시되는 화합물을 디-t-부틸 디카보네이트 와 염기를 이용하여 보호화 반응(protecting reaction)을 수행하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 단계 6의 반응은 아미드를 보호하는 보호기를 사용하여 수행하는데, 일반적으로 사용될 수 있는 보호기로써, 벤질옥시카보닐기(Cbz), t-부톡시카보닐기(t-Boc), p-메톡시벤질기(PMB) 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기(Fmoc)을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 t-부톡시카보닐기(t-Boc)를 사용할 수 있다.
상기 단계 6의 반응은 염기를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 일반적으로보호화 반응에 사용될 수 있는 염기인 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘을 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로퓨란을 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 테트라히드로퓨란에 녹인 후, 0 ℃에서 디 t-부틸 디카보네이트 및 디메틸아미노피리딘을 천천히 첨가하여 반응을 수행하고, 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 단계 7은 상기 단계 6에서 제조된 화학식 14로 표시되는 화합물을 화학식 5 또는 화학식 7로 표시되는 알데히드화합물과 환원성 아미노화 반응(reductive amination)을 수행하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 단계 7의 반응은 환원제를 사용하여 수행하는데, 일반적으로 환원성 아미노화 반응(reductive amination) 에 사용될 수 있는 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 트리에틸실란, 티타늄 테트라이소프로폭시/나트륨 시아노보로히드리드, 아연/아세트산, 나트륨 보로히드리드/과염소산마그네슘 또는 아연 보로히드리드/염화아연을 사용할 수 있고, 바람직하게는 나트륨 시아노보로히드리드를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 7의 반응은 산촉매를 사용하여 수행하는데, 일반적으로 환원성 아미노화 반응(reductive amination) 에 사용될 수 있는 산촉매는 염산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 포름산을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이소부탄올, 부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 메탄올에 녹인 후, 0 ℃에서 화학식 5 또는 화학식 7로 표시되는 알데히드화합물, 나트륨 시아노보로히드리드 및 염산을 차례대로 천천히 첨가하여 반응을 수행하고, 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 8은 상기 단계 7에서 제조된 화학식 15로 표시되는 화합물을 탈보호 반응을 수행하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 용매에 녹인 후, 산을 첨가한 후, 반응을 수행하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 사용 가능한 산으로는 염산, 황산, 질산, 아세트산 또는 트리플루오르아세트산 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디옥산을 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 디옥산에 녹인 후 염산을 첨가하고 교반하여 반응을 수행한다. 반응 종결 후, 반응물을 감압 여과하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제법 2
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체의 다른 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 16으로 표시되는 아미노피리딘 화합물에 할로겐화 반응을 수행하여 화학식 17로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 17로 표시되는 화합물과 화학식 18로 표시되는 보론산 화합물과 스즈키반응(Suzuki reaction)을 수행하여 화학식 19로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 19로 표시되는 화합물에 니트로화 및 알코올화 반응을 수행하여 화학식 20으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 20으로 표시되는 화합물에 할로겐화 반응을 수행하여 화학식 21로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 얻은 화학식 21로 표시되는 화합물에 히드라진 수화물을 반응시켜 화학식 22로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 5);
상기 단계 5에서 얻은 화학식 22로 표시되는 화합물에 고리화 반응을 수행하여 화학식 23으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 6);
상기 단계 6에서 얻은 화학식 23으로 표시되는 화합물에 수소환원 반응을 수행하여 화학식 24로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 7);
상기 단계 7에서 얻은 화학식 24로 표시되는 화합물에 보호화 반응을 수행하여 화학식 25로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 8);
상기 단계 8에서 얻은 화학식 25로 표시되는 화합물에 알데히드화합물과 환원성 아미노화 반응(reductive amination)을 수행하여 화학식 26으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 9); 및
상기 단계 9에서 얻은 화학식 26의 화합물을 탈보호화 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 10)를 포함하는 제조방법:
[반응식 2]
Figure pat00057
(상기 반응식 2에서 R2, R3, R6 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, p는 보호기로써, 벤질옥시카보닐기(Cbz), t-부톡시카보닐기(t-Boc), p-메톡시벤질기(PMB) 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기(Fmoc)이다).
상기 단계 1은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 종래에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 화학식 16으로 표시되는 2-아미노피리딘 화합물을 N-브로모숙신이미드를 사용하여 할로겐화반응을 시켜 화학식 17로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 또는 에틸 아세테이트등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 아세토니트릴을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 아세토니트릴에 용해한 후, 상온에서 N-브로모숙신이미드를 첨가하여 교반하고, 반응 종결 후, 감압 여과하여 화학식 17로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 17로 표시되는 화합물을 화학식 18로 표시되는 아릴 붕소산 화합물과 전이금속촉매를 이용하여 스즈키 반응(Suzuki reaction)을 수행하여 화학식 19로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매로는 예컨대 헥산, 펜탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 톨루엔, 피리딘, 1,2-디클로로에탄등을 이용하며, 바람직하게는 1,2-디클로로에탄을 사용할 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 전이금속으로는 예컨대 0가 내지 2가의 팔라듐, 니켈, 구리 등이 사용되고, 이들은 트리페닐포스핀, 디벤질리덴아세톤, 비스디페닐포스피노페로센, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 트리페닐포스핀팔라듐 아세테이트 및 트리에틸포스파이트팔라듐 아세테이트등과 착체을 형성해도 된다. 바람직하게는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있고 통상 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서, 반응시간은 5분 내지 5일 정도, 바람직하게는 30분 내지 20시간이다
구체적으로, 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 1,2-디클로로에탄에 녹인 후, 상기 화학식 18로 표시되는 화합물인 아릴 붕소산 화합물과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 첨가하여 실온에서 교반하고, 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 19로 표시되는 커플링(coupling)화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 상기 단계 3은 상기 제 2 단계에서 제조된 화학식 19로 표시되는 화합물을 황산, 아질산나트륨과 질산을 사용하여 니트로화 및 알콜화 반응을 수행하여 화학식 20으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
일반적으로 니트로화 반응은 황산과 질산, 질산나트륨, 질산과 질산은, 질산칼륨 등을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
이때, 사용 가능한 용매는 유기용매를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있으며, 바람직하게는 물을 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
또한, 아미노기를 알콜로 치환하는 반응은 아질산 나트륨류를 사용하여 샌드미어(sandmeyer)반응을 이용하여 수행할 수 있는데, 아질산 나트륨류는 t-부틸암모니움니트레이트 및 이소아밀니트리트를 사용하는데 바람직하게는 t-부틸 암모니움니트레이트를 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠과 물의 혼합용액, 아세토니트릴, 에틸알코올, 사염화탄소 및 물를 사용할 수 있고, 바람직하게는 물을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 황산에 용해한 후, 아질산나트륨과 질산을 첨가하고 60 ℃에서 교반한다. 반응 종결 후, 감압 여과하여 화학식 20으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 20으로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응을 수행하여 화학식 21로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
일반적으로 할로겐화 반응은 염산, 브롬화수소산, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인, 옥시염화인, 트리페닐포스핀과 사브롬화탄소, 트리에틸포스핀디클로라이드, 트리에틸포스핀디브로마이드 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염화티오닐을 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄, 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트 아미드, 헥사메틸인산트리아미드를 사용할 수 있고, 바람직하게는 용매를 사용하지 않고 N,N-디메틸포름아미드를 촉매량으로 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
이때, 반응온도는 -50 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다. 반응시간은 반응시약, 반응온도, 용제 등에 따라 다르지만 통상 30 분간 내지 3 일간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
구체적으로, 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 염화티오닐에 녹인 후, N,N-디메틸포름아미드를 촉매량 첨가하고, 70 ℃에서 교반한다. 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피 또는 감압 여과하면 화학식 21로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 제조된 화학식 21로 표시되는 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜 화학식 22로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이소부탄올, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 부탄올 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 화학식 21로 표시되는 화합물을 메탄올에 녹인 후, 히드라진 수화물을 첨가하고, 교반 한 후, 생성된 고체를 여과하여 화학식 22로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 6은 상기 제 5 단계에서 제조된 화학식 22로 표시되는 화합물을 트리포스젠과 고리화 반응을 수행하여 화학식 23으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 반응에서 분자 내 고리화 반응은 트리포스젠, 디포스젠, 모노포스젠 또는 카보디이미다졸 등을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 트리포스젠을 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로퓨란을 이용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 테트라히드로퓨란에 녹인 후, 상온에서 트리포스젠을 천천히 첨가한 후 60 ℃에서 교반한다. 반응 종결 후, 감압 여과하여 화학식 23으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 상기 단계 7은 상기 단계 6에서 얻은 화학식 23으로 표시되는 화합물에 수소환원반응을 수행하여 화학식 24로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 화학식 23으로 표시되는 화합물을 메탄올에 녹인 후, 팔라듐의 소량 존재 하에서 수소가스를 사용, 가압반응을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 종결 후, 팔라듐을 감압 여과하여 제거하면 화학식 24로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 수소환원반응은 환원반응에서 널리 사용되는 라니니켈, 팔라듐-활성탄 등과 같은 활성금속촉매의 소량 존재하에서 수소가스를 사용하여 가압 반응시켜 수행한다. 여기서 반응촉매로서는 활성탄, 알루미나, 실리카 등의 지지체에 팔라듐이 5 내지 10 중량% 포함된 환원촉매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 팔라듐이 활성탄에 지지되어 있는 것을 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이소부탄올, 부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 메탄올과 에틸아세테이트의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 메탄올에 녹인 후, 개미산및 팔라듐을 촉매량 첨가하고 수소를 가하며 교반시킨다. 반응 종결 후, 팔라듐을 감압 여과하여 제거하면 화학식 24로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 8은 상기 단계 7에서 제조된 화학식 24로 표시되는 화합물을 디 t-부틸 디카보네이트 와 염기를 이용하여 보호화 반응(protecting reaction)을 수행하여 화학식 25로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 단계 8의 반응은 아미드를 보호하는 보호기를 사용하여 수행하는데, 일반적으로 사용될 수 있는 보호기로써, 벤질옥시카보닐기(Cbz), t-부톡시카보닐기(t-Boc), p-메톡시벤질기(PMB) 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기(Fmoc)을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 t-부톡시카보닐기(t-Boc)를 사용할 수 있다.
상기 단계 8의 반응은 염기를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 일반적으로보호화 반응에 사용될 수 있는 염기인 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노피리딘을 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로퓨란을 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 24로 표시되는 화합물을 테트라히드로퓨란에 녹인 후, 0 ℃에서 디 t-부틸 디카보네이트 및 디메틸아미노피리딘을 천천히 첨가하여 반응을 수행하고, 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 25로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 상기 단계 9는 상기 단계 8에서 제조된 화학식 25로 표시되는 화합물을 화학식 5 또는 화학식 7로 표시되는 알데히드화합물과 환원성 아미노화 반응(reductive amination)을 수행하여 화학식 26으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 단계 9의 반응은 환원제를 사용하여 수행하는데, 일반적으로 환원성 아미노화 반응(reductive amination)에 사용될 수 있는 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 트리에틸실란, 티타늄 테트라이소프로폭시/나트륨 시아노보로히드리드, 아연/아세트산, 나트륨 보로히드리드/과염소산마그네슘 또는 아연 보로히드리드/염화아연을 사용할 수 있고, 바람직하게는 나트륨 시아노보로히드리드를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 9의 반응은 산 촉매를 사용하여 수행하는데, 일반적으로 환원성 아미노화 반응(reductive amination)에 사용될 수 있는 산 촉매는 염산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 포름산을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이소부탄올, 부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 25로 표시되는 화합물을 메탄올에 녹인 후, 0 ℃에서 화학식 5 또는 화학식 7로 표시되는 알데히드화합물, 나트륨 시아노보로히드리드 및 염산을 차례대로 천천히 첨가하여 반응을 수행하고, 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 26으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 10은 상기 단계 9에서 제조된 화학식 26으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 화학식 26으로 표시되는 화합물을 용매에 녹인 후, 산을 첨가한 다음, 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 사용 가능한 산으로는 염산, 황산, 질산, 아세트산 또는 트리플루오르아세트산 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디옥산을 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 26으로 표시되는 화합물을 디옥산에 녹인 후 염산을 첨가하고 교반하여 반응을 수행한다. 반응 종결 후, 반응물을 감압 여과하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제법 3
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체의 또 다른 제조방법은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 상기 제법 1의 단계 6에서 제조된 화학식 14로 표시되는 화합물과 화학식 27로 표시되는 알데히드화합물을 커플링 반응을 수행하여 화학식 28로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 28로 표시되는 화합물을 탈보호화 반응을 수행하여 화학식 1c로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법:
[반응식 3]
Figure pat00058
(상기 반응식 3에서 R2, R6 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, p는 보호기로써, 벤질옥시카보닐기(Cbz), t-부톡시카보닐기(t-Boc), p-메톡시벤질기(PMB) 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기(Fmoc)이다).
상기 단계 1은 제법 1의 단계 6에서 제조된 화학식 14로 표시되는 고리화 아민 화합물을 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 종래에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 화학식 27로 표시되는 카복실산 화합물과 커플링 반응(coupling reaction)을 수행하여 화학식 28로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 단계 1은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 종래에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 화학식 27로 표시되는 카복실산 화합물을 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드 등을 이용하여 제조된 카보닐클로라이드 화합물과 아미드화 반응(amidation reaction)을 수행하여 화학식 28로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기 단계 1의 반응은 염기를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 일반적으로는 아미드화 반응에 사용될 수 있는 염기인 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸 이소프로필아민 또는 N-메틸모폴린 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 사용할 수 있다.
또한, 사용가능한 용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
나아가, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 종래에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 화학식 27로 표시되는 카복실산 화합물을 디클로로메탄에 녹인 후, 0 ℃에서 옥살릴클로라이드 및 디메틸포름아미드를 천천히 첨가하여 교반하고, [반응식 3]에서 제조된 화학식 14로 표시되는 고리화 아민화합물을 피리딘에 녹여 반응혼합물에 첨가하고 교반하여 반응을 수행하고, 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 28로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 28로 표시되는 화합물을 탈보호 반응을 수행하여 화학식 1c로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 반응식 1의 단계 8에서 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 방법과 동일한 방법으로 수행하여 화학식 1c로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제법 1 및 2에서 사용된 화학식 5 및 7로 표시되는 알데히드화합물은 하기의 방법으로 제조될 수 있다:
화학식 5의 화합물의 제조
화학식 5의 화합물은 화학식 2로 표시되는 알데히드화합물에 커플링 반응을 수행하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3으로 표시되는 화합물에 환원반응을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 탈 아세탈 반응을 수행하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure pat00059
(상기 반응식 1에서 R6는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 단계 1은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 종래에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 화학식 2로 표시되는 알데히드화합물을 알킬 포스포늄 할로겐을 사용하여 커플링(coupling)시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 테트라히드로퓨란, 노르말 헥산, 노르말 펜탄, 시클로 헥산 또는 디에틸에테르 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로퓨란을 이용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 낮은 온도에서 수행하다 일정시간 후 상온에서 수행한다.
구체적으로, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 테트라히드로퓨란에 용해한 후, -43 ℃에서 알킬 포스포늄 할로겐를 첨가하여 교반하고, 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 2는 상기 1 단계에서 제조된 화학식 3으로 표시되는 화합물을 팔라듐과 수소를 이용해서 환원반응을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이소부탄올, 부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 메탄올에 녹힌 후, 팔라듐을 촉매량 첨가하고 수소를 가하며 교반시킨다. 반응 종결 후, 팔라듐을 감압 여과하여 제거하면 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 1N 염산을 사용하여 탈 아세탈 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이소부탄올, 부탄올 또는 물 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 물을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 화학식 4로 표시되는 화합물에 1N 염산 수용액을 넣고 교반시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 7의 화합물의 제조
화학식 7의 화합물은 화학식 6으로 표시되는 화합물에 산화반응을 수행하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure pat00060
(상기 반응식 5에서 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 단계 1은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있거나 종래에 알려져 있는 방법에 의하여 제조된 화학식 6으로 표시되는 알콜 화합물을 옥살릴클로라이드 와 디메틸설폭시드를 사용하여 산화 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
또한, 반응온도는 낮은 온도에서 반응을 수행하며, 사용하는 염기는 트리에틸아민 또는 디에틸이소프로필아민을 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민를 사용할 수 있다.
구체적으로, 디클로로메탄 용매를 -60 ℃로 냉각시키고 옥살릴클로라이드 와 디메틸설폭시드를 천천히 가한 후 교반시키다. 여기에 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 천천히 첨가하고 반응이 진행되었으면 염기를 천천히 가한다. 반응 종결 후, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GSK-3β(글리코겐 합성 효소 카이네이즈-3β) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 GSK-3β(글리코겐 합성 효소 카이네이즈-3β) 관련 질환으로는 치매, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 전두측두(Frontotemporal) 치매 파킨슨 유형, 괌(Guam) 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매 또는 신경섬유 얽힘 병리학과 관련된 질환을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체는 GSK-3β(글리코겐 합성 효소 카이네이즈-3β) 효소 저해 실험결과, 0.1 μM이하의 우수한 IC50 값을 나타냄으로써, GSK-3β(글리코겐 합성 효소 카이네이즈-3β) 효소에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있고(표 6 참조), 또한, 세포-기재 글루코스 생성 억제 분석을 이용한 GSK-3β(글리코겐 합성 효소 카이네이즈-3β) 저해활성 결과, 5.0μM이하의 우수한 IC50 값을 나타냄으로써, GSK-3β(글리코겐 합성 효소 카이네이즈-3β) 효소에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있다(표 7 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체는 GSK-3β(글리코겐 합성 효소 카이네이즈-3β) 효소에 대한 억제작용을 함으로써 GSK-3β에 의해 유발되는 치매, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 전두측두(Frontotemporal) 치매 파킨슨 유형, 괌(Guam) 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매 또는 신경섬유 얽힘 병리학과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 3-(2- 클로로 -6- 메틸피리딘 -3-일) 프로판알의 제조
단계 1:(E)-3-[2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)비닐]-2- 클로로 -6- 메틸피리딘의 제조
Figure pat00061
[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드(300.0 mg, 2.12 mmol)를 테트라히드라퓨란(10 ㎖)에 녹인 후 -30 ℃로 냉각시킨다. 2.5M n-부틸리튬(0.85 ㎖, 2.12 mmol, 헥산용액)을 천천히 적가한 후 -30 ℃로 1시간 동안 교반시킨다. 테트라히드라퓨란(8 ㎖)에 녹인 2-클로로니코틴알데히드(300 mg, 1.93 mmol)를 천천히 적가한 후 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 종결 후 염화암모늄과 클로로포름을 가하고 유기용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 4: 1)로 정제하여 표제화합물(225.0 mg, 반응수율: 52%, 무색 액체)로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.76(d, J=8.0Hz, 1H), 7.10(d, J=2.4Hz, 1H), 7.07(d, J=5.2Hz, 1H), 6.14(dd, J=5.8, 8.1Hz, 1H), 5.47(d, J=5.6Hz, 1H), 4.13-4.03(m, 2H), 4.02-3.91(m, 2H), 2.53(s, 3H)
단계 2: 3-[2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)에틸]-2- 클로로 -6- 메틸피리딘의제조의 제조
Figure pat00062
상기 단계 1에서 만든 화합물(100.0 mg, 0.44 mmol)을 메탄올(5 ㎖)로 녹인 후 10%-팔라듐(5.0 mg, 5 wt%)을 가하였다. 수소풍선으로 1기압의 수소를 가하며 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 10%-팔라듐은 여과하여 제거하고, 용매는 감압 농축하여 표제 화합물(50.0 mg, 반응수율: 50%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.45(d, J=7.6Hz, 1H), 7.02(d, J=7.6Hz, 1H), 4.92(t, J=4.8Hz, 1H), 4.02-3.96(m, 2H), 3.92-3.86(m, 2H), 2.81(t, J=8.0Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 2.00-1.95(m, 2H)
단계 3: 3-(2- 클로로 -6- 메틸피리딘 -3-일) 프로판알의 제조
Figure pat00063
상기 단계 2에서 만든 화합물(75.0 mg, 0.33 mmol)에 1N 농도의 염산(5 ㎖)을 가하여 녹인 후 2시간동안 교반하였다. 반응종료 후 클로로포름으로 씻어주고 남은 용액을 수산화나트륨을 이용하여 pH 12로 맞춰준다. 에틸아세테이트로 추출 후, 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매는 감압 농축하여 표제 화합물(63.0 mg, 반응수율:98%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.82(s, 1H), 7.49(d, J=7.6Hz, 1H), 7.03(d, J=7.2Hz, 1H), 3.00(t, J=7.2Hz, 2H), 2.84(t, J=6.8Hz, 2H), 2.50(s, 3H)
상기 제조예 1과 동일한 방법으로 하기 표 1의 화합물을 제조하였다.
제조예 화합물 구조식 1H-NMR 스펙트럼
2
3-(6-메틸피리딘-3-일)프로판알
Figure pat00064
 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.81(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 2.93(t, J=8.0Hz, 2H), 2.78(t, J=7.6Hz, 2H), 2.51(s, 3H)
3 3-(2-메톡시피리딘-4-일)프로판알
Figure pat00065
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 9.69(s, 1H), 8.04(d, J=4.8Hz, 1H), 6.86(d, J=5.2Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 3.81(br s, 2H), 3.35(s, 3H), 2.81(br s, 2H)
4 3-(2-클로로피리딘-4-일)프로판알
Figure pat00066
 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.81(s, 1H), 8.27(d, J=5.2Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.93(t, J=6.8Hz, 2H), 2.83(t, J=6.8Hz, 2H)
5 3-(2-히드록시피리딘-4-일)프로판알
Figure pat00067
 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.84(s, 1H), 7.23(d, J=6.8Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 6.16(d, J=6.8Hz, 1H), 2.81(d, J=3.6Hz, 4H)
6 3-(퀴놀린-4-일)프로판알
Figure pat00068
 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.77(s, 1H), 8.78(d, J=4.4Hz, 1H), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.76(q, J=7.6Hz, 1H), 7.63(q, J=6.8Hz, 1H), 7.38(d, J=4.4Hz, 1H), 3.35(t, J=7.2Hz, 1H), 2.94(t, J=7.2Hz, 1H)
7 3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로판알
Figure pat00069
 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.81(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.10(d, J=6.8Hz, 2H), 6.87(d, J=6.8Hz, 2H), 6.61(s, 1H), 4.65(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.88(t, J=6.0Hz, 2H), 2.79(t, J=6.0Hz, 2H)
< 제조예 8> 3-(피리딘-4-일) 프로판알의 제조
Figure pat00070
옥살릴클로라이드(37.5 ㎖, 437.3 mmol)를 디클로로메탄(1000 ㎖)에 녹인 후, -70 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드(59.5 ㎖, 838.31 mmol)를 디클로로메탄(250 ㎖)에 녹여 천천히 첨가하였다. -70 ℃에서 3-(피리딘-4-일)프로판-1-올(50.0g, 364.4 mmol)을 디클로로메탄(250 ㎖)에 녹여 천천히 첨가한 후, 트리에틸아민(162.5 ㎖, 1166.3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 소금물과 디클로로메탄을 가한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 표제화합물(36.2 g, 반응수율: 73%, 갈색 액체)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.83(s, 1H), 8.51(d, J=4.4Hz, 2H), 7.13(d, J=4.4Hz, 2H), 2.94(d, J=7.2Hz, 2H), 2.84(d, J=7.6Hz, 2H)
상기 제조예 8과 동일한 방법으로 하기 표 2의 화합물을 제조하였다.
제조예 화합물 구조식 1H-NMR 스펙트럼

9

 3-(피리딘-2-일)프로판알
Figure pat00071
 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.87(s, 1H), 8.50(d, J=4.4Hz, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.18(d, J=7.6Hz, 1H), 7.12-7.09(m, 1H), 3.12(t, J=6.8Hz, 2H), 2.94(t, J=7.6Hz, 2H)

10

 3-(피리딘-3-일)프로판알
Figure pat00072
 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.83(s, 1H), 8.48(br s, 2H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.26-7.20(m, 1H), 2.96(t, J=7.6Hz, 2H), 2.82(t, J=8.0Hz, 2H)
< 실시예 1> 6- 메틸 -8-[3-(피리딘-4-일) 프로필아미노 ]-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3a]피리딘 -3(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 5- 메틸 -3- 니트로피리딘 -2-올의 제조
Figure pat00073
5-메틸피리딘-2-아민(25.0 g, 234.88 mmol)을 황산(130 ㎖)에 녹인 후, 아질산나트륨(12.7 g, 184.95 mmol)을 물(32 ㎖)에 용해하여 30분간 천천히 적가하였다. 적가 후 15분간 교반한 후 질산(12 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 환류 교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 상온으로 냉각한 다음 반응 혼합물을 얼음물에 넣고 생성된 고체를 감압 여과하여 표제화합물(12.6 g, 반응수율: 35%, 노란색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.69(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.74(s, 2H), 2.10(s, 3H).
단계 2: 2- 클로로 -5- 메틸 -3- 니트로피리딘의 제조
Figure pat00074
상기 단계1에서 만든 화합물(12.6 g, 82.07 mmol)을 티오닐클로라이드(150 ㎖)에 녹인 후, N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)를 넣고 반응 혼합물을 110 ℃에서 3시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 상온으로 냉각한 다음 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=50:50)로 정제하여 표제화합물(13.2 g, 반응수율: 93%, 노란색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.59(s, 1H), 8.46(s, 1H), 2.40(s, 3H).
단계 3: 2- 히드라지닐 -5- 메틸 -3- 니트로피리딘의 제조
Figure pat00075
상기 단계 2에서 만든 화합물(13.2g, 76.37 mmol)을 메탄올(120 ㎖)에 녹인 후, 히드라진 수화물(8.89 ㎖, 183.29 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 상온으로 냉각한 다음 감압 여과하였다. 잔류물을 물로 정제하여 표제화합물(11.4 g, 반응수율: 89%, 갈색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.19(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.26(s, 1H), 4.80(s, 2H), 2.24(s, 3H).
단계 4: 6- 메틸 -8-니트로-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 제조
Figure pat00076
트리포스젠(22.1g, 74.57 mmol)을 테트라히드로퓨란(250 ㎖)에 녹인 후 60 ℃에서 30분간 환류 교반하였다. 상기 단계 3에서 만든 화합물(11.4g, 67.79 mmol)을 적가한 후 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 상온으로 냉각한 다음 감압 농축하였다. 잔류물에 물을 넣고 교반한 후 감압 여과로 정제하여 표제화합물(12.3 g, 반응수율: 98%, 붉은 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.87(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.19(s, 1H), 2.26(s, 3H).
단계 5: 8-아미노-6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 제조
Figure pat00077
상기 단계 4에서 만든 화합물(12.3g, 63.82 mmol)을 메탄올(200 ㎖)에 녹인 후, 10%-팔라듐(4.9 g, 40wt%)과 개미산(0.5 ㎖)을 넣고 수소로 치환하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 감압 여과후 잔류물을 감압 농축으로 정제하여 표제화합물(8.0 g, 반응수율: 76%, 회색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.29(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.95(s, 1H), 5.66(br, 2H), 2.04(s, 3H).
단계 6: t -부틸 8-아미노-6- 메틸 -3-옥소-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2(3H)-카 복실레 이트의 제조
Figure pat00078
상기 단계 5에서 만든 화합물(8.0g, 48.73 mmol)을 테트라히드로퓨란(200 ㎖)에 녹인 후, 디-t-부틸 디카보네이트(12.76 g, 58.48 mmol)와 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.60g, 4.87 mmol)을 넣고 반응 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 물과 에틸아세테이트를 가하고 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=50:50)로 정제하여 표제화합물(5.8 g, 반응수율: 47%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.96(s, 1H), 6.04(s, 1H), 5.87(br, 2H), 2.04(s, 2H), 1.56(s, 9H).
단계 7: t-부틸-6- 메틸 -3-옥소-8-[3-(피리딘-4-일) 프로필아미노 ]-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -2(3H)- 카복실레이트의 제조
Figure pat00079
상기 단계 6에서 만든 화합물(3.50 g, 13.24 mmol)을 메탄올에 녹인 후, 상기 제조예 1에서 제조된 화합물(2.15 g, 15.89 mmol)과 소듐시아노보로 히드라이드(1.00 g, 15.89 mmol), 염화아연(II)(900.0 mg, 6.62 mmol), 1.25M 염산(42.0 ㎖, 메탄올 용액)을 순서대로 첨가하고, 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨용액과 에틸아세테이트를 가한 후, 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=50:50)로 정제하여 표제화합물(2.2 g, 반응수율: 42%, 상아색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.45(d, J=6.0Hz, 2H), 7.27(d, J=6.0Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 6.20(t, J=6.8Hz, 1H), 5.84(s, 1H), 3.16(dd, J=6.6, 6.5Hz, 2H), 2.67(t, J=7.2Hz, 2H), 2.06(s, 3H), 1.95-1.88(m, 2H), 1.56(s, 9H)
단계 8: 6- 메틸 -8-(3-(피리딘-4-일) 프로필아미노 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00080
상기 단계 7에서 만든 화합물(2.2 g, 5.74 mmol)을 4.0M 염산(30 ㎖, 1,4-디옥산용액)에 녹이고 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응종결 후, 반응물을 감압 여과하여 표제화합물(1.8 g, 반응수율: 98%, 상아색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.34(s, 1H), 8.81(d, J=4.4Hz, 2H), 7.99(d, J=4.8Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 5.80(s, 1H), 3.19(t, J=7.2Hz, 2H), 2.97(t, J=6.8Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 2.01-1.97(m, 2H)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 표 3의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 구조식 1H-NMR 스펙트럼
2 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pat00081
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.38(s, 1H), 7.12(d, J=6.8Hz, 1H), 6.40(t, J=6.4Hz, 1H), 6.08(d, J=7.2Hz, 1H), 5.71(s, 2H)
3 8-[2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pat00082
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.42(s, 1H), 7.15(d, J=6.8Hz, 1H), 6.90-6.83(m, 4H), 6.47(t, J=7.2Hz, 1H), 6.08(d, J=6.8Hz, 1H), 4.11(t, J=5.6Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.53-3.52(m, 2H)
4 8-[2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pat00083
 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.69(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.93-6.77(m, 5H), 4.96(t, J=5.6Hz, 1H), 4.17(t, J=5.2Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.59(q, J=6.0Hz, 2H), 2.19(s, 3H)
5 (E)-8-{3-[4-(디메틸아미노)페닐]아릴아미노}-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00084
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.29(s, 1H), 7.20(d, J=8.8Hz, 2H), 6.64(d, J=8.8Hz, 2H), 6.33-6.29(m, 1H), 6.18-6.11(m, 1H), 6.05-5.97(m, 2H), 5.41(s, 2H), 3.88(d, J=6.0Hz, 2H), 2.87(s, 6H)
6 8-{3-[4-(디메틸아미노)페닐]프로필아미노}-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00085
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.32(s, 1H), 7.63(d, J=6.4Hz, 2H), 7.37(d, J=6.8Hz, 2H), 6.08-6.01(m, 3H), 3.08(s, 6H), 2.99(t, J=6.8Hz, 2H), 2.65(t, J=6.4Hz, 2H), 1.90(t, J=6.8Hz, 2H)
7 8-(4-메톡시펜에틸아미노)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pat00086
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.28(s, 1H), 7.17(d, J=7.6Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.84(d, J=7.6Hz, 2H), 5.82(s, 1H), 3.69(s, 3H), 3.30(t, J=6.8Hz, 2H), 2.81(t, J=7.6Hz, 2H), 2.06(s, 3H)
8
 6-메틸-8-[3-(피리딘-2-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00087
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.34(s, 1H), 8.78(d, J=5.2Hz, 1H), 8.50(t, J=6.4Hz, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.89(t, J=6.8Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 5.83(s, 1H), 3.23(t, J=7.2Hz, 2H), 3.12(t, J=7.2Hz, 2H), 2.09(br s, 5H)
9 8-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pat00088
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.34(s, 1H), 6.93(s, 2H), 6.85(s, 2H), 6.65(br. s, 1H), 5.97(s, 2H), 5.73(s, 1H), 4.29(s, 2H), 2.01(s, 3H)
10 8-(4-히드록시펜에틸아미노)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pat00089
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.30(s, 1H), 9.20(s, 1H), 7.06(d, J=6.8Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 6.68(d, J=6.8Hz, 2H), 5.87(br s, 1H), 5.84(s, 1H), 3.29(br s, 2H), 2.78(t, J=8.0Hz, 2H), 2.05(s, 3H)
11 6-메틸-8-(2-모폴리노에틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00090
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.39(s, 1H), 10.87(br s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.06(s, 1H), 3.96(d, J=12.4Hz, 2H), 3.78(t, J=12.0Hz, 2H), 3.61(br s, 2H), 3.50(d, J=12.4Hz, 2H), 3.30(br s, 2H), 3.13-3.11(m, 2H), 2.11(s, 3H)
12 6-메틸-8-[2-(피페라진-1-일)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pat00091
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.39(s, 1H), 9.74(br s, 3H), 7.03(s, 1H), 6.05(s, 1H), 5.76(s, 1H), 4.01(br s, 1H), 3.61(br s, 1H), 3.38(br s, 1H), 2.11(s, 3H)
13 6-메틸-8-[4-(피리딘-4-일)부틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00092
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.32(br s, 1H), 8.81(d, J=6.8Hz, 2H), 7.69(d, J=6.0Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 5.77(s, 1H), 3.16(t, J=6.8Hz, 2H), 2.91(t, J=8.0Hz, 2H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.64-1.57(m, 2H)
14 6-메틸-8-[3-(피페라진-1-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pat00093
 1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.02(s, 1H), 6.02(s, 1H), 3.65-3.54(m, 10H), 3.41(t, J=6.4Hz, 2H), 2.17(s, 3H), 2.15-2.13(m, 2H)
15
 6-메틸-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00094
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.34(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.78(d, J=5.6Hz, 1H), 8.53(d, J=8.0Hz, 1H), 8.00(t, J=6.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.12(br s, 1H), 5.79(s, 1H), 3.18(t, J=6.8Hz, 2H), 2.89(t, J=7.2Hz, 2H), 2.09(s, 3H), 1.99-1.96(m, 2H)
16 6-메틸-8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pat00095
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.38(s, 1H), 11.72(br, 1H), 7.02(s, 1H), 6.25(br, 1H), 6.02(s, 1H), 3.67-3.56(m, 12H), 2.81(s, 3H), 2.10(s, 3H)
17 8-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pat00096
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.40(br s, 1H), 10.81(br s, 1H), 8.45(s, 3H), 7.01(s, 1H), 6.07(s, 1H), 3.61(t, J=6.4Hz, 4H), 3.21-3.06(m, 4H), 2.11(s, 3H), 1.99(t, J=11.6Hz, 4H)
18 8-[3-(4-아미노페닐)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00097
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.34(s, 1H), 10.12(br s, 3H), 7.35-7.26(m, 5H), 5.58(s, 1H), 3.13-3.06(m, 2H), 2.66(t, J=7.6Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 1.90-1.85(m, 2H)
19 8-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00098
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 14.48(br s, 1H), 12.36(br s, 1H), 9.17(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.70(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.23(s, 1H), 4.27(t, J=6.8Hz, 2H), 3.16(t, J=6.8Hz, 2H), 3.16(t, J=6.4Hz, 2H), 2.13(t, J=6.4Hz, 2H), 2.08(s, 3H)
20 8-[3-(2-클로로피리딘-4-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00099
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.30(br s, 1H), 8.25(d, J=7.6Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.29(d, J=5.2Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 5.73(s, 1H), 3.12(t, J=6.8Hz, 2H), 2.58(t, J=7.6Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.93-1.86(m, 2H)
21 8-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00100
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.32(s, 1H), 8.07(d, J=4.8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.92(d, J=5.2Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 5.74(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.14(t, J=6.4Hz, 2H), 2.65(t, J=7.6Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 1.90-1.88(m, 2H)
22
 8-[3-(2-히드록시피리딘-4-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00101
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.31(br s, 1H), 7.55(d, J=3.2Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.47(t, J=6.8Hz, 3H), 5.75(s, 1H), 3.13(t, J=6.4Hz, 2H), 2.57(t, J=6.8Hz, 2H), 2.06(s, 3H), 1.90-1.84(m, 2H)
23 6-메틸-8-[2-(피리딘-3-일옥시)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00102
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.36(s, 1H), 8.69(br s, 1H), 8.50(br s, 1H), 8.13(d, J=7.6Hz, 1H), 7.91(br s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.97(s, 1H), 4.41(br s, 2H), 3.61(t, J=4.8Hz, 2H), 2.10(s, 3H)
24 6-메틸-8-[3-(6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00103
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.34(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.83(d, J=8.0Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 5.77(s, 1H), 4.20(s, 1H), 3.17(t, J=6.4Hz, 2H), 2.83(t, J=7.6Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.97-1.91(m, 2H)
25 8-{3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로필아미노}-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00104
 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.19(br s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.11(d, J=8.8Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.87(dd, J=3.2, 4.0Hz, 2H), 6.62(s, 1H), 5.75(s, 1H), 4.97(d, J=4.4Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.22(q, J=5.6Hz, 2H), 2.68(t, 6.4Hz, 2H), 2.13(s, 3H), 2.01(t, J=6.8Hz, 2H)
26 6-클로로-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00105
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.59(br s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.75(d, J=5.6Hz, 1H), 8.48(d, J=7.6Hz, 1H), 7.96(t, J=7.6Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.70(br s, 1H), 5.89(s, 1H), 3.19(t, J=6.4Hz, 2H), 2.85(t, J=7.6Hz, 2H), 1.98-1.91(m, 2H)
27 6-클로로-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00106
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.59(s, 1H), 8.80(d, J=6.8Hz, 2H), 7.97(d, J=6.4Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 6.70(br s, 1H), 5.90(s, 1H), 3.21(t, J=6.8Hz, 2H), 2.95(t, J=7.2Hz, 2H), 2.00-1.94(m, 2H)
28 8-[3-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00107
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.32(s, 1H), 7.71(d, J=7.6Hz, 1H), 7.22(d, J=7.2Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.12(br s, 1H), 5.75(s, 1H), 3.17(t, J=6.0Hz, 2H), 2.72(t, J=7.6Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.90-1.86(m, 2H)
29 8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-6-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00108
 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.72(br s, 1H), 8.80-8.79(m, 2H), 7.96-7.94(m, 2H), 7.53(s, 1H), 6.80(br s, 1H), 5.93(s, 1H), 3.32-3.28(m, 2H), 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 1.98(t, J=7.3Hz, 2H)
30 6-클로로-8-[3-(퀴놀린-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00109
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.57(s, 1H), 9.17(d, J=8.0Hz, 1H), 8.50(d, J=8.4Hz, 1H), 8.32(d, J=8.0Hz, 1H), 8.12-8.06(m, 1H), 7.97(d, J=5.2Hz, 1H), 7.91(t, J=7.2Hz, 1H), 7.21(d, J=7.2Hz, 1H), 5.91(d, J=1.6Hz, 1H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.36-3.14(m, 2H)
31 8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-6-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00110
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.74(br s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.74-8.72(m, 1H), 7.99-7.92(m, 1H), 7.53(s, 1H), 6.80(br s, 1H), 5.92(s, 1H), 2.86(t, J=7.3Hz, 2H), 1.96(t, J=7.3Hz, 2H)
32 7-메틸-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00111
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.28(s, 1H), 8.78(d, J=6.0Hz, 2H), 7.92(d, J=5.2Hz, 2H), 7.18(d, J=6.8Hz, 1H), 6.36(d, J=6.8Hz, 1H), 3.66(t, J=6.8Hz, 2H), 2.93(t, J=8.4Hz, 2H), 2.06(s, 3H), 1.91-1.88(m, 2H)
33 7-메틸-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00112
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.28(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.77(d, J=5.6Hz, 1H), 8.48(d, J=7.6Hz, 1H), 7.99(t, J=6.0Hz, 1H), 7.18(d, J=6.8Hz, 1H), 6.35(d, J=6.8Hz, 1H), 3.64(t, J=6.8Hz, 2H), 2.85(t, J=7.2Hz, 2H), 2.04(s, 3H), 1.88(t, J=7.2Hz, 2H)
34 6-클로로-8-[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pat00113
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 11.37(s, 1H), 7.20(br s, 1H), 7.14-7.12(m, 2H), 6.85-6.83(m, 2H), 6.58(br s, 1H), 5.78(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.20-3.12(m, 2H), 2.58(t, J=8.0Hz, 2H), 1.84(t, J=4.0Hz, 2H)
35 6-클로로-8-[3-(2-클로로피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00114
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.56(s, 1H), 8.28(d, J=4.8Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.30(d, J=5.6Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 5.87(s, 1H), 3.18(t, J=6.8Hz, 2H), 2.70(t, J=8.0Hz, 2H), 1.94-1.87(m, 2H)
36 6-클로로-8-[3-(6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00115
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.56(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.78(d, J=8.4Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 6.64(br s, 1H), 5.89(s, 1H), 3.21(br s, 2H), 2.81(t, J=7.2Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 1.96-1.91(m, 2H)
37 8-[3-(2-아미노피리딘-4-일)프로필아미노]-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00116
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.57(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.84(d, J=6.8Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 6.78(s, 1H), 5.90(s, 1H), 3.20(t, J=6.8Hz, 2H), 2.67(t, J=6.8Hz, 2H), 1.89-1.88(m, 2H)
38 6-클로로-8-[3-(3-메톡시페닐)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pat00117
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.53(s, 1H), 7.21-7.17(m, 2H), 6.79(br s, 2H), 6.75-6.73(m, 1H), 6.60(br s, 1H), 5.81(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.19-3.15(m, 2H), 2.64-2.60(m, 2H), 1.88(t, J=8.0Hz, 2H)
39 6-클로로-8-[3-(3-하이드록시페닐)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pat00118
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.57(s, 1H), 9.23(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.05(t, J=8.0Hz, 1H), 6.64-6.56(m, 4H), 5.8(s, 1H), 3.18-3.13(m, 2H), 2.57-2.53(m, 2H), 1.86(t, J=8.0Hz, 2H)
40 6-클로로-8-[3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00119
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.57(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.82-7.77(m, 2H), 7.23(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.90(s, 1H), 3.24(t, J=5.6Hz, 2H), 2.89(t, J=7.6Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 2.00-1.95(m, 2H)
41 6-클로로-8-[3-(2-에틸피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00120
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.56(br s, 1H), 8.64(d, J=6.0Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.75(d, J=5.2Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 6.66(br s, 1H), 5.90(s, 1H), 3.24(t, J=6.4Hz, 2H), 2.97-2.88(m, 4H), 1.99(t, J=6.4Hz, 2H), 1.29(t, J=7.2Hz, 3H)
42 6-클로로-8-[3-(2-아이소프로필피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00121
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.55(s, 1H), 8.61(d, J=6.0Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.63(s, 1H), 5.88(s, 1H), 3.26(s, 2H), 3.15(s, 1H), 2.90(t, J=7.2Hz, 2H), 1.99-1.92(m, 2H), 1.31(s, 3H), 1.30(s, 3H)
43 6-클로로-8-[3-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00122
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.54(s, 1H), 7.71(d, J=7.6Hz, 1H), 7.21(d, J=7.6Hz, 2H), 6.63(br s, 1H), 5.87(d, J=1.2Hz, 1H), 3.20(br s, 2H), 2.71(t, J=7.2Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 1.91-1.86(m, 2H)
44 6-클로로-8-[3-(2-페닐피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00123
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.59(s, 1H), 8.70(d, J=5.6Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.72-7.61(m, 4H), 7.21(s, 1H), 5.91(s, 1H), 3.25(t, J=6.4Hz, 2H), 2.94(t, J=7.2Hz, 2H), 2.06-2.03(m, 2H)
45 8-[3-(2-하이드록시피리딘-4-일)프로필아미노]-6-(트리플로오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00124
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.68(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.36(d, J=6.4Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.27(s, 1H), 6.22(d, J=6.4Hz, 1H), 5.96(s, 1H), 4.10(t, J=6.8Hz, 2H), 3.21(t, J=7.2Hz, 2H), 1.87-1.83(m, 2H)
46 6-클로로-8-[3-(2-하이드록시페닐-4-일)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00125
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.54(s, 1H), 7.43(d, J=6.4Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.33(s, 1H), 6.30(d, J=6.4Hz, 1H), 5.88(s, 1H), 4.81(br s, 1H), 3.18(t, J=7.2Hz, 2H), 2.52-1.98(m, 2H), 1.85(t, J=7.2Hz, 2H)
47 8-[3-(3-아미노-4-메톡시페닐)프로필아미노]-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00126
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.18(s, 1H), 9.45(br s, 3H), 7.89(s, 1H), 7.36-7.15(m, 1H), 6.84(t, J=12.0Hz, 3H), 5.73(s, 1H), 4.33(br s, 4H), 3.58-3.50(m,4H), 3.28-3.09(m, 4H), 2.67-2.62(m, 4H),1.93-1.87(m, 2H)
48 6-클로로-8-3-[2-(3-메톡시프로필)피리딘-4-일]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00127
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 11.30(br s, 1H), 8.43(d, J=5.2Hz, 1H), 7.29(d, J=1.6Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.98(d, J=4.8Hz, 1H), 5.81(d, J=1.2Hz, 1H), 4.87(br s, 1H), 3.42(t, J=6.0Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.25(q, J=6.4Hz, 2H), 2.84(t, J=8.0Hz, 2H), 2.73(t, J=7.2Hz, 2H), 2.08-1.96(m, 4H)
49 6-클로로-8-(3-2-[2-(디에틸아미노)에톡시]피리딘-4-일프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pat00128
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.56(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.80-7.74(m, 1H), 7.23(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.60(s, 1H), 5.86(s, 1H), 4.60(s, 2H), 3.47(s, 2H), 3.17(br s, 6H), 2.66(s, 2H), 1.89(s, 2H), 1.23(t, J=6.4Hz, 6H)
50 6-클로로-8-(3-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00129
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.53(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(d, J=8.0Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 5.78(s, 1H), 4.27(t, J=4.8Hz, 2H), 3.14(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.58(t, J=7.2Hz, 2H)
51 6-클로로-8-[(3-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐프로필)아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로크로라이드
Figure pat00130
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.58(s, 1H), 7.21(br s, 2H), 6.85-6.82(m, 4H), 5.82(s, 1H), 4.87(br s, 2H), 3.69-3.66(m, 4H), 3.17(br s, 2H), 2.98(br s, 2H), 2.63(br s, 2H), 1.98-1.67(m, 8H)
52 6-클로로-8-(3-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00131
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.56(s, 1H), 10.00(br s, 1H), 7.23(br s, 2H), 6.86-6.82(m, 3H), 6.62(br s, 1H), 5.82(br s, 1H), 4.31(br s, 2H), 3.48(br s, 2H), 3.18(br s, 2H), 2.84(s, 6H), 2.62(br s, 2H), 1.88(br s, 2H)
53 6-클로로-8-(3-[3-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00132
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.55(s, 1H), 7.25-7.21(m, 2H), 6.87-6.81(m, 4H), 5.82(s, 1H), 4.38(br s, 2H), 4.05-3.97(m, 2H), 3.82-3.76(m, 2H), 3.54-3.47(m, 4H), 3.19-3.16(m, 4H), 2.64(t, J=7.6Hz, 2H), 1.88(t, J=6.4Hz, 2H)
54 6-클로로-8-(3-3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pat00133
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.18(s, 1H), 9.45(br s, 3H), 7.89(s, 1H), 7.36-7.15(m, 1H), 6.84(t, J=12.0Hz, 3H), 5.73(s, 1H), 4.33(br s, 4H), 3.58-3.50(m,4H), 3.28-3.09(m, 4H), 2.67-2.62(m, 4H), 1.93-1.87(m, 2H)
55 6-클로로-8-[(3-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐프로필)아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온하이드로클로라이드
Figure pat00134
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.55(s, 1H), 7.28-7.16(m, 2H), 6.83-6.61(m, 4H), 5.75(s, 1H), 3.56(br s, 2H), 3.47(br s, 2H), 3.19(br s, 2H), 2.79(s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.62(br s, 2H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.89-1.82(m, 2H)
56 6-클로로-8-3-[3-(3-모폴리노프로폭시)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00135
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.55(s, 1H), 10.25(br s, 1H), 7.22-7.18(m, 2H), 6.83-6.75(m, 3H), 6.61(t, J=5.6Hz, 1H), 5.81(s, 1H), 4.04-3.96(m, 4H), 3.72(br s, 2H), 3.47(br s, 2H), 3.30(br s, 2H), 3.19-3.14(m, 2H), 3.09(br s, 2H), 2.62(t, J=8.0Hz, 2H), 2.14(br s, 2H), 1.91-1.86(m, 2H)
57 8-3-[3-(2-아미노에톡시)페닐]프로필아미노-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00136
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.56(s, 1H), 8.07(s, 2H), 7.24-7.20(m, 2H), 6.86-6.79(m, 3H), 6.23(t, J=5.6Hz, 1H), 5.82(s, 1H), 4.14(t, J=5.2Hz, 2H), 3.71-3.66(m, 2H), 3.50-3.45(m, 2H), 3.20-3.15(m, 4H), 2.64(t, J=7.6Hz, 2H), 1.90-1.85(m, 2H)
58 6-메틸-8-3-[3-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00137
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.30(s, 1H), 10.38(br s, 1H), 7.24(t, J=8.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.89-6.82(m, 3H), 6.01(br s, 1H), 5.72(s, 1H), 4.36(t, J=4.4Hz, 2H), 3.99-3.96(m, 2H), 3.4.3t, J=11.6Hz, 2H), 3.50(br s, 4H), 3.21-3.14(m, 4H), 2.65(t, J=7.6Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 1.92-1.88(m, 2H)
59 8-3-[3-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노-6-(트리플로오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00138
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.70(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.22(t, J=5.6Hz, 1H), 6.86-6.80(m, 3H), 6.70(s, 1H), 5.85(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.96-3.82(m, 4H), 3.50-3.46(m, 4H), 3.21-3.18(m, 4H), 2.64(t, J=6.0Hz, 2H), 1.91-1.88(m, 2H)
60 6-클로로-8-(3-3-[2-(4-모포리노피페리딘-1-일)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pat00139
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.51(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.91-6.83(m, 1H), 6.01(s, 1H), 4.34(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.47(s, 4H), 3.15(s, 2H), 3.06(s, 4H), 2.65(br s, 2H), 2.32(s, 4H), 2.07(br s, 2H), 1.89(m, 1H)
61 6-클로로-8-[(3-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐페닐)프로필]아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pat00140
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 11.80(s, 1H), 7.22(s, 2H), 6.87-6.83(m, 4H), 5.83(s, 1H), 4.37(br s, 2H), 3.56-3.18(m, 12H), 2.82(s, 3H), 2.63(br s, 2H), 1.90-1.88(m, 2H)
62 6-클로로-8-[(3-3-[2-(1,1-디옥시도싸이오몰폴리노)에톡시]페닐프로필)아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00141
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 13.10(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.27-7.10(m, 1H), 6.96-6.83(m, 3H), 5.81(s, 1H), 4.52(br s, 2H), 4.31(br s, 4H), 3.83(br s, 2H), 3.67(d, J=14.0Hz, 2H), 3.15(br s, 2H), 2.65-2.53(m, 2H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.58-1.55(m, 2H)
63 6-클로로-8-3-[2-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00142
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.56(s, 1H), 7.25-7.18(m, 3H), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(t, J=7.6Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 5.83(s, 1H), 4.39(s, 1H), 3.97(t, J=11.2Hz, 2H), 3.76-3.64(m, 4H), 3.56-3.48(m, 8H), 2.65(t, J=7.2Hz, 2H), 1.86-1.83(m, 2H)
64 6-클로로-8-3-[3-(2-모폴리노에틸아미노)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00143
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); 12.55(s, 1H), 7.22(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(t, J=8.0Hz, 1H), 6.51(br s, 3H), 5.82(s, 1H), 3.95-3.81(m, 6H), 3.46(t, J=6.0Hz, 2H), 3.26(br s, 4H), 3.17(t, J=6.8Hz, 2H), 2.51(br s, 2H), 1.88(t, J=13.6Hz, 2H)
< 실시예 65> 6-(4- 플루오로페닐 )-8-[3-(피리딘-3-일) 프로필아미노 ]-[1,2,4] 트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 5- 브로모피리딘 -2- 아민의 제조
Figure pat00144
2-아미노피리딘(50.0 g, 531.29 mmol)을 아세토니트릴(300 ㎖)에 녹인 후, N-브로모숙신이미드(99.3 g, 557.85 mmol)을 넣고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 감압 농축한 다음 물과 에틸아세테이트를 가하고 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 여과하여 표제화합물(61.0g, 반응수율: 65%, 갈색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.94(s, 1H), 7.49(d, J=6.0Hz, 1H), 6.41(d, J=8.8Hz, 1H), 6.16(s, 2H)
단계 2: 5- 브로모 -3- 니트로피리딘 -2- 아민의 제조
Figure pat00145
상기 단계 1에서 만든 5-브로모피리딘-2-아민(40.0 g, 231.20 mmol)을 황산(100 ㎖)에 녹인 후, 질산(14.5 ㎖, 341.80 mmol)을 천천히 넣고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 얼음물에 넣고 생성된 고체를 감압 여과하여 표제화합물(28.1 g, 반응수율: 55%, 노란색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.52(d, J=2.4Hz, 1H), 8.49(d, J=2.8Hz, 1H), 8.09(s, 2H)
단계 3: 5-(4- 플루오로페닐 )-3- 니트로피리딘 -2- 아민의 제조
Figure pat00146
상기 단계 2에서 제조한 화합물(2g, 9.17 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(100 ㎖)에 용해시킨 후 4-플루오로페닐보로닉 엑시드(1.41g, 10.09 mmol)와 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(212 mg, 0.18 mmol)을 첨가했다. 이후, 2N 탄산나트륨 수용액(14.3 ㎖)을 넣고 90 ℃에서 하루 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 상온으로 낮추고 찬 얼음물로 반응을 종결한 후 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=3:1)하여 표제화합물(538 mg, 반응 수율:25%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.76(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.04(br s, 2H), 7.78-7.75(m, 2H), 7.32-7.28(m, 2H)
단계 4: 2- 클로로 -5-(4- 플루오로페닐 )-3- 니트로피리딘의 제조
Figure pat00147
상기 단계 3에서 제조한 화합물(538 mg, 2.30 mmol)을 0 ℃로 낮춘 다음 아세트산(8.1 ㎖)과 진한 염산(9.72 ㎖)을 각각 첨가하였다. 이후 아질산나트륨(477 mg, 6.92 mmol)을 물(2.7 ㎖)에 용해시켜 반응 혼합물에 넣고 상온에서 2시간 동안 반응하였다. 혼합물을 찬 얼음물로 종결하고 포화된 탄산수소나트륨으로 염기화 한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 정제과정 없이 티오닐클로라이드(2 ㎖)에 용해시키고 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 넣은 다음 2시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 혼합물은 찬 얼음물로 종결하고 포화된 탄산수소나트륨으로 염기화 한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)하여 표제화합물(538 mg, 반응 수율:25%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.07(s, 1H), 8.87(s, 1H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.43-7.39(m, 2H)
단계 5: 5-(4- 플루오로페닐 )-2- 히드라지닐 -3- 니트로피리딘의 제조
Figure pat00148
상기 단계 4에서 제조한 화합물(469 mg, 1.85 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시키고 히드라진 수화물(0.22 ㎖, 4.45 mmol)를 넣고 3시간 동안 가열 환류 하였다. 종결된 반응 혼합물을 0 ℃로 낮추고 생성된 고체화합물을 여과하여 물과 헥산으로 씻어준 다음 건조하여 정제 과정 없이 표제화합물(375 mg, 반응 수율:82%, 오렌지색 고체)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.51(br s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.81-7.77(m, 2H), 7.33-7.28(m, 2H), 4.98(br s, 2H)
단계 6: 6-(4- 플루오로페닐 )-8-니트로-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-3(2H)-온의 제조
Figure pat00149
트리포스젠(493 mg, 1.66 mmol)을 건조된 테트라히드로퓨란(10 ㎖)에 용해시키고 60 ℃에서 상기 단계 5에서 제조한 화합물(375 mg, 1.51 mmol)을 건조된 테트라히드로퓨란(2 ㎖)에 용해시켜 천천히 적가 하였다. 종결된 반응 혼합물을 상온으로 낮추고 용매를 감압 농축하여 제거한 다음 물을 넣고 하루 동안 상온에서 교반시킨다. 생성된 고체 화합물을 여과하여 물과 헥산으로 씻어 준 다음 감압 건조하여 표제 화합물(427 mg, 반응 수율:98%, 붉은 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.01(br s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.90-7.86(m, 2H), 7.36-7.31(m, 2H)
단계 7: 8-아미노-6-(4- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 제조의 제조
Figure pat00150
상기 단계 6에서 제조한 화합물(670 mg, 2.44 mmol)을 테트라히드로퓨란(10 ㎖)과 에탄올(5 ㎖)에 용해시킨 후 팔라듐히드록시드(104 mg, 10%/wt)을 적가하고 수소환경 하에서 하루 동안 반응하였다. 종결된 반응 혼합물을 셀라이트 여과를 통해 팔라듐을 제거하고 용매를 감압 농축하여 정제 과정 없이 표제화합물(460 mg, 반응 수율:77%, 붉은 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.46(br s, 1H), 7.64-7.60(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 6.39(s, 1H), 5.90(br s, 2H)
단계 8: t -부틸 8-아미노-6-(4- 플루오로페닐 )-3-옥소-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -2(3H)- 카복실레이트의 제조
Figure pat00151
상기 단계 7에서 제조한 화합물(462 mg, 1.88 mmol)을 건조된 테트라히드로퓨란(10 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃로 낮추고 디-t-부틸 디카보네이트(413 mg, 1.88 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(23 mg, 0.18 mmol)을 첨가 하여 0 ℃에서 1시간 동안 반응 하였다. 반응 혼합물을 물로 종결하고 에틸아세테이트로 추출하여 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조 하였다. 감압 농축하여 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)하여 표제화합물(410 mg, 반응 수율:65%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.63-7.60(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 6.49(s, 1H), 6.00(s, 2H), 1.58(s, 9H)
단계 9: t-부틸 6-(4- 플루오로페닐 )-3-옥소-8-[3-(피리딘-3-일) 프로필아미노 ]-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2(3H)- 카복실레이트의 제조
Figure pat00152
상기 단계 8에서 제조한 화합물(100 mg, 0.29 mmol)을 메탄올(5 ㎖)에 용해시켜 0 ℃로 낮춘 후 3-(피리딘-3-일)프로판알(59 mg, 0.43 mmol), 염화아연(28 mg, 0.20 mmol), 메탄올에 용해된 1.25M 염산(0.93 ㎖, 1.16 mmol)을 각각 넣은 다음 상온에서 10분 동안 반응하였다. 반응 혼합물에 소듐시아노보로 히드라이드(22 mg, 0.34 mmol)를 넣고 상온에서 하루 동안 반응 한 다음 포화된 탄산수소칼슘 수용액으로 반응을 종결 하였다. 종결된 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조 하였다. 감압 농축하여 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=14:1)하여 표제화합물(30 mg, 반응 수율:22%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.47(s, 1H), 8.39(br s, 1H), 7.68-7.60(m, 3H), 7.39-7.24(m, 4H), 6.45-6.42(m, 1H), 6.20(s, 1H), 3.31(t, J=6.3Hz, 2H), 2.71(t, J=7.2Hz, 2H), 1.98(t, J=6.2Hz, 2H) 1.57(s, 9H)
단계 10: 6-(4- 플루오로페닐 )-8-[3-(피리딘-3-일) 프로필아미노 ]-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00153
상기 단계 9에서 제조한 화합물(30 mg, 0.064 mmol)을 1,4-디옥산(1 ㎖)에 용해시킨 후 1,4-디옥산에 용해된 4M 염산(1 ㎖)을 천천히 적가 하였다. 상온에서 하루 동안 반응하여 용매를 감압 농축하여 제거하고 감압 건조하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트와 헥산으로 씻어 준 다음 감압 건조하여 표제화합물(19.3 mg, 반응 수율:75%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.49(br s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.55-8.52(m, 1H), 7.96-7.95(m, 1H), 7.70-7.67(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 6.38(br s, 1H), 6.16(s, 1H), 3.30(t, J=6.3Hz, 2H), 2.88(t, J=7.3Hz, 2H), 2.01(t, J=6.3Hz, 2H)
상기 실시예 65와 동일한 방법으로 하기 표 4의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 구조식 1H-NMR 스펙트럼
66 6-페닐-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00154
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.52(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.78(d, J=5.2Hz, 1H), 8.55(d, J=5.6Hz, 1H), 8.00(t, J=7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=7.6Hz, 2H), 7.45(t, J=8.0Hz, 2H), 7.37(d, J=6.8Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 6.32(br s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.31(t, J=7.2Hz, 2H), 2.92(t, J=7.2Hz, 2H), 2.04-2.01(m, 2H)
67 8-[2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노]-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
Figure pat00155
 1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.09(s, 1H), 7.54-7.34(m, 5H), 7.48(s, 1H), 6.86-6.80(m, 4H), 6.30(s, 1H), 5.31(t, J=6.0Hz, 1H), 4.19(t, J=5.2Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.67(q, J=5.2Hz, 2H)
68 8-[3-(6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00156
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.51(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.41(d, J=7.2Hz, 1H), 7.82(d, J=7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=6.4Hz, 2H), 7.45(br s, 2H), 7.37(d, J=6.0Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 6.36(br s, 1H), 6.19(s, 1H), 3.30(br s, 2H), 2.86(br s, 2H), 2.68(s, 3H), 1.99(br s, 2H)
69 6-페닐-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00157
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.51(s, 1H), 8.81(d, J=4.8Hz, 2H), 8.00(d, J=5.2Hz, 2H), 7.65(d, J=8.0Hz, 2H), 7.45(d, J=7.2Hz, 2H), 7.38(d, J=7.6Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 6.38(brs, 1H), 6.21(s, 1H), 3.33(t, J=6.4Hz, 2H), 3.00(t, J=7.6Hz, 2H), 2.06-2.03(m, 2H)
70 6-(4-플루오로페닐)-8-(3-(피리딘-4-일)프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00158
 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): d 12.49(br s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.55-8.52(m, 1H), 7.96-7.95(m, 1H), 7.70-7.67(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 6.38(br s, 1H), 6.16(s, 1H), 3.30(t, J=6.3Hz, 2H), 2.88(t, J=7.3Hz, 2H), 2.01(t, J=6.3Hz, 2H)
71 6-(4-t-부틸페닐)-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00159
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.50(s, 1H), 8.81(d, J=5.2Hz, 2H), 8.00(d, J=6.0Hz, 2H), 7.56(d, J=6.8Hz, 2H), 7.46(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(s, 1H), 6.39(brs, 1H), 6.19(s, 1H), 3.31(t, J=5.6Hz, 2H), 3.00(t, J=7.2Hz, 2H), 2.06-1.99(m, 2H), 1.31(s, 9H)
72 8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00160
 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): d 12.06(br s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.24-8.23(m, 1H), 7.97-7.95(m, 1H), 7.41-7.34(m, 3H), 7.29-7.27(m, 2H), 6.99(s, 1H), 5.95(br s, 1H), 5.73(s, 1H), 2.82(t, J=6.0Hz, 2H), 2.39(t, J=7.3Hz, 2H), 1.53(t, J=6.3Hz, 2H)
73 8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00161
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.56(br s, 1H), 8.79-8.77(m, 2H), 7.95-7.89(m, 4H), 7.80-7.77(m, 2H), 7.49(s, 1H), 6.46(br s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.33(t, J=6.4Hz, 2H), 2.97(t, J=7.3Hz, 2H), 2.04(t, J=7.5Hz, 2H
74 6-(4-t-부틸페닐)-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00162
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.50(s, 1H), 8.87(brs, 1H), 8.75(brs, 1H), 8.48(brs, 1H), 7.94(brs, 1H), 7.55(brs, 2H), 7.46(brs, 2H), 7.30(s, 1H), 6.36(brs, 1H), 6.18(s, 1H), 3.30(brs, 2H), 2.90(brs, 2H), 1.31(s, 9H)
75 6-페닐-8-[3-(퀴놀린-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드
Figure pat00163
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.50(s, 1H), 9.20(d, J=5.2Hz, 1H), 8.55(d, J=8.0Hz, 1H), 8.33(d, J=8.8Hz, 1H), 8.13(d, J=7.2Hz, 1H), 8.03(d, J=5.6Hz, 1H), 7.91(d, J=8.4Hz, 1H), 7.60-7.34(m, 5H), 7.32(s, 1H), 6.38(brs, 1H), 6.20(s, 1H), 3.48-3.42(m, 4H), 2.13(t, J=7.6Hz, 2H)
< 실시예 76> N-(3-옥소-2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-8-일)-3-피리딘-4-일- 아크릴아미드 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 3-옥소-8-(3-피리딘-4-일- 아크릴오일아미드 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2- 카복실릭 엑시드 t -부틸 에스터의 제조
Figure pat00164
3-(피리딘-4-일)아크릴릭 엑시드(100 mg, 0.67 mmol)를 디클로로메탄(3 ㎖)에 녹인 후, 0 ℃에서 옥살릴클로라이드(0.11 ㎖, 1.34 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(촉매량)를 차례로 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 농축 후 잔류물을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 상온에서 t-부틸 8-아미노-3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-카복실레이트(84 mg, 0.33 mmol)를 피리딘(5 ㎖)에 녹인 후 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 에틸아세테이트로 추출하고 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 디에틸에테르로 씻어주어 표제 화합물(78 mg, 반응수율:61.6%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 10.30(s, 1H), 8.66(d, J=4.8Hz, 2H), 8.08(d, J=7.2Hz, 1H), 7.61(d, J=6.8Hz, 1H), 7.58-7.57(m, 3H), 6.64(q, J=7.2Hz, 1H), 1.58(s, 9H)
단계 2: N-(3-옥소-2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-8-일)-3-피리딘-4-일- 아크릴아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00165
상기 단계 1에서 제조한 화합물(78 mg, 0.20 mmol)을 1,4-디옥산(1 ㎖)에 녹인 후 1,4-디옥산에 용해된 4M 염산(2 ㎖)을 첨가하였다. 24시간 동안 교반 후 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물에 에틸아세테이트와 디에틸에테르를 가하고 30분 동안 교반하고 여과한 후 디에틸에테르로 씻어주어 표제 화합물(43.2 mg, 반응수율:66.5%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.75(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.89(d, J=5.2Hz, 2H), 8.08-8.01(m, 3H), 7.74(s, 2H), 7.64(d, J=7.2Hz, 1H), 6.63(t, J=6.8Hz, 1H).
상기 실시예 76와 동일한 방법으로 하기 표 5의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 구조식 1H-NMR 스펙트럼
77 (E)-N-(6-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)아크릴아미드 하이드로클로라이드
Figure pat00166
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.70(s, 1H), 10.46(s, 1H), 8.96(d, J=6.0Hz, 2H), 8.14(d, J=6.0Hz, 2H), 7.95(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.48(s, 1H)
78 N-(3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pat00167
 1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.71(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.85(d, J=4.4Hz, 2H), 8.01(d, J=5.6Hz, 2H), 7.79(d, J=7.2Hz, 1H), 7.57(d, J=6.8Hz, 1H), 6.57-6.53(m, 1H), 3.20(t, J=6.8Hz, 2H), 3.00(t, J=7.6Hz, 2H)
< 실시예 79> 8-아미노-2-[2-(4- 메톡시 - 페녹시 )-에틸]-2H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3-온의 제조
단계 1: (4- 메톡시 - 페녹시 )- 아세틱 엑시드 메틸 에스터의 제조
Figure pat00168
4-메톡시페놀(1g, 8.05 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 녹인 후 , 0 ℃에서 소듐히드라이드(484 mg, 12.08 mmol)을 천천히 적가하여 0 ℃에서 30분간 교반시킨다. 메틸브로모 아세테이트(0.91 ㎖, 9.66 mmol)를 첨가하고 상온에서 2시간 교반시킨다. 반응 종결 후 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하고 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 디에틸에테르로 씻어주어 표제 화합물(960 mg, 반응수율:61.%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 6.86(t, J=9.6Hz, 4H), 4.71(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.68(s, 3H)
단계 2: 2-(4- 메톡시 - 페녹시 )-에탄올의 제조
Figure pat00169
상기 단계 1에서 제조한 화합물(200 mg, 1.01 mmol)을 톨루엔(12 ㎖)에 녹인 후, -78 ℃에서 디이소부틸 알루미늄클로라이드(3.56 ㎖, 톨루엔용액 1M)를 천천히 주입하고 0 ℃에서 1시간동안 교반시킨다. 물(1 ㎖)과 1N 수산화나트륨(2 ㎖)을 첨가하고 상온에서 30분간 교반시킨다. 반응 종결 후 에틸아세테이트로 추출하고 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 디에틸에테르로 씻어주어 표제 화합물(168 mg, 반응수율:98%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 6.87-6.82(m, 4H), 4.86-4.83(m, 1H), 3.91-3.88(m, 2H), 3.70-3.64(m, 2H), 3.67(s, 3H)
단계 3: 8-아미노-2-[2-(4- 메톡시 - 페녹시 )-에틸]-2H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a] 피리딘-3-온의 제조
Figure pat00170
상기 단계 2에서 제조한 화합물(50 mg, 0.29 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 녹인 후, 0 ℃에서 t-부틸 8-아미노-3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피리딘-2(3H)-카복실레이트(67 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고 트리페닐포스핀(117 mg, 0.44 mmol)과 디이소프로필아조디카복실레이트(0.087 ㎖, 0.44 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 상온에서 24시간 교반시킨 후 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하고 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔류물을 디에틸에테르로 씻어주어 표제 화합물(22 mg, 반응수율:25%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 7.16(d, J=8.0Hz, 1H), 6.83(dd, J=9.8, 7.9Hz, 4H), 6.45(t, J=6.8Hz, 1H), 6.13(d, J=7.6Hz, 1H), 5.76(s, 2H), 4.30-4.23(m, 4H), 3.67(s, 3H)
< 실시예 80> 6- 메틸 -8-{메틸[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노}-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: t-부틸 6- 메틸 -8-{메틸[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노}-3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)- 카복실레이트의 제조
Figure pat00171
상기 실시예 1 단계 7에서 제조된 화합물과 같은 방법으로 제조된 화합물(30.0 mg, 0.08 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖)에 녹인 후 0 ℃에서 교반하였다. 같은 온도에서 소듐히드라이드(10.0 mg, 0.23 mmol)를 적가 하였다. 잠시 교반 후 요오드메탄(43.0 mg, 0.30 mmol)을 적가 하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물을 적가 하였다. 에틸아세테이트로 추출 후, 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 표제화합물(9.0 mg, 반응수율: 30%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.44(br s, 2H), 7.52-7.49(m, 1H), 7.23-7.06(m, 1H), 7.06(s, 1H), 5.83(s, 1H), 3.78(t, J=7.2Hz, 2H), 2.95(s, 3H), 2.67(t, J=8.0Hz, 2H), 2.12(s, 3H), 1.97-1.89(m, 2H), 1.64(s, 9H)
단계 2: 6- 메틸 -8-{메틸[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노}-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00172
상기 단계 1에서 만든 화합물(9.0 mg, 0.02 mmol)을 1,4-디옥산에 용해된 4M 염산(5 ㎖)에 녹이고 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응종결 후, 반응물을 감압 여과하여 표제화합물(5.5 mg, 반응수율: 73%, 상아색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.34(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.74(d, J=5.2Hz, 1H), 8.44(d, J=8.4Hz, 1H), 7.95(t, J=7.2Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 5.93(s, 1H), 3.76(t, J=7.6Hz, 2H), 2.93(s, 3H), 2.77(t, J=8.0Hz, 2H), 2.10(s, 3H), 1.90-1.88(m, 2H)
< 실시예 81> 2,6-디메틸-8-{메틸[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노}-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 2,6-디메틸-8-{메틸[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노}-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3(2H)-온의 제조
Figure pat00173
상기 실시예 1 단계 7에서 제조된 화합물과 같은 방법으로 제조된 화합물(30.0 mg, 0.08 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖)에 녹인 후 0 ℃에서 교반하였다. 같은 온도에서 소듐히드라이드(10.0 mg, 0.23 mmol)를 적가 하였다. 잠시 교반 후 요오드메탄(43.0 mg, 0.30 mmol)을 적가 하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물을 적가 하였다. 에틸아세테이트로 추출 후, 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 표제화합물(12.0 mg, 반응수율: 50%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.43(br s, 2H), 7.46(d, J=7.6Hz, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.11(s, 1H), 5.84(s, 1H), 3.74(t, J=8.0Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 2.94(s, 3H) 2.63(t, J=7.6Hz, 2H), 2.12(s, 3H), 1.92-1.87(m, 2H)
단계 2: 2,6-디메틸-8-{메틸[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노}-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00174
상기 단계 1에서 만든 화합물(10.0 mg, 0.03 mmol)을 4.0M 염산(5 ㎖, 1,4-디옥산용액)에 녹이고 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응종결 후, 반응물을 감압 여과하여 표제화합물(4.8 mg, 반응수율: 43%, 상아색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 8.76(s, 1H), 8.74(d, J=5.6Hz, 1H), 8.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(t, J=6.8Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 5.97(s, 1H), 3.74(t, J=7.6Hz, 2H), 3.45(s, 3H), 2.90(s, 3H), 2.78(t, J=7.2Hz, 2H), 2.10(s, 3H), 1.94-1.88(m, 2H)
< 실시예 82> 6- 페닐 -8-{[2-(피리딘-3-일) 에틸아미노 ] 메틸 }-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 디하이드로클로라이드의 제조
단계 1: (E)-에틸 2- 시아노 -3- 에톡시아크릴레이트의 제조
Figure pat00175
트리에틸올소포메이트(29.0 g, 195.68 mmol)를 무수아세트산(80 ㎖)에 녹인 후, 에틸 시아노아세테이트(22.1 g, 195.68 mmol)를 적가한 후 5시간동안 환류 교반 하였다. 반응 종결 후, 감압 농축한 다음 헥산으로 씻어주어 표제 화합물(21.7 g, 반응수율: 64%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.00(s, 1H), 4.37-4.24(m, 4H), 1.44(t, J=6.8Hz, 3H), 1.32(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 2: (E)-1- 스티릴피페리딘의 제조
Figure pat00176
탄산나트륨(4.3 g, 40.78 mmol)을 피페리딘(28.8 ㎖, 291.30 mmol)에 녹인 후, 0 ℃에서 교반하였다. 페닐아세트알데히드(14 g, 116.52 mmol)를 1 시간에 걸쳐 적가 한 후 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트를 이용하여 여과 후 여액을 감압 증류하여 표제화합물(20.0 g, 반응수율: 87%, 노란색액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.23-7.17(m, 4H), 7.02-6.98(m, 1H), 6.66(d, J=14.4Hz, 1H), 5.36(d, J=14.0Hz, 1H), 3.04-3.01(m, 4H), 1.65-1.54(m, 6H)
단계 3: (2E,4Z)-에틸-2- 시아노 -4- 페닐 -5-(피페리딘-1-일) 펜타-2,4- 디에노에이트의 제조
Figure pat00177
상기 단계 2에서 만든 화합물(12.0 g, 64.08 mmol)을 벤젠(100 ㎖)에 녹인 후, 상기 단계 1에서 만든 화합물(11.9 g, 70.48 mmol)을 적가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반 후, 12시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 4: 1)로 정제하여 표제화합물(4.5 g, 반응수율: 23%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.77(s, 1H), 7.39-7.36(m, 3H), 7.22-7.18(m, 2H), 4.20(dd, J=6.8, 7.2Hz, 2H), 3.11(br s, 4H), 1.63(s, 1H), 1.41(br s, 6H), 1.25(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 4: 에틸 2-히드록시-5- 페닐니코틴에이트의 제조
Figure pat00178
상기 단계 3에서 만든 화합물(4.5 g, 14.50 mmol)을 아세트산(120 ㎖)에 녹인 후, 아세트산 나트륨(59.0 g, 724.89 mmol)을 적가 하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종결 후, 탄산수소나트륨용액으로 반응물을 중성으로 한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 표제화합물(1.98 g, 반응수율: 56%, 상아색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.33(br s, 1H), 8.32(br s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 2H), 7.43(t, J=8.0Hz, 2H), 7.32(t, J=7.6Hz, 1H), 4.24(dd, J=7.2, 7.0Hz, 2H), 1.28(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 5: 에틸 2- 클로로 -5- 페닐니코틴에이트의 제조
Figure pat00179
상기 단계 4에서 만든 화합물(1.98 g, 8.14 mmol)을 티오닐클로라이드(30 ㎖)에 녹인 후, N,N-디메틸포름아미드(0.1 ㎖)을 넣고 반응 혼합물을 110 ℃에서 3시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 상온으로 냉각한 다음 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 표제화합물(2.0 g, 반응수율: 93%, 노란색액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 8.92(d, J=3.2Hz, 1H), 8.48(d, J=2.4Hz, 1H), 7.80(d, J=8.0Hz, 2H), 7.56-7.46(m, 3H), 4.38(q, J=6.8Hz, 2H), 1.35(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 6: (2- 클로로 -5- 페닐피리딘 -3-일)메탄올의 제조
Figure pat00180
수소화알루미늄리튬(190 mg, 5.04 mmol)을 테트라히드로퓨란(80 ㎖)에 녹인 후 0 ℃에서 교반하였다. 상기 단계 5에서 만든 화합물(1.2 g, 4.59 mmol)을 테트라히드로퓨란(20 ㎖)에 녹인 후, 서서히 적가 하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 물을 적가 하여 0 ℃에서 30분, 실온에서 1시간 동안 교반 하였다. 에틸아세테이트로 추출 후, 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 3: 1)로 정제하여 표제화합물(700.0 mg, 반응수율: 70%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 8.62(d, J=2.4Hz, 1H), 8.17(br s, 1H), 7.73(d, J=7.6Hz, 2H), 7.53(t, J=6.8Hz, 2H), 7.45(t, J=6.4Hz, 1H), 5.66(t, J=5.6Hz, 1H), 4.61(d, J=4.8Hz, 2H)
단계 7: 3-( 벤질옥시메틸 )-2- 클로로 -5- 페닐피리딘의 제조
Figure pat00181
상기 단계 6에서 만든 화합물(700.0 mg, 3.19 mmol)을 테트라히드로퓨란(25 ㎖)에 녹인 후, 0 ℃에서 교반하였다. 같은 온도에서 소듐히드라이드(147.0 mg, 6.37 mmol)을 적가 하였다. 잠시 교반 후 벤질 브로마이드(820.0 mg, 4.78 mmol)를 적가 하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 교반 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 물을 적가 하였다. 에틸아세테이트로 추출 후, 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 4: 1)로 정제하여 표제화합물(800.0 mg, 반응수율: 81%, 상아색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 8.68(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.75-7.73(m, 2H), 7.54-7.47(m, 2H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.40-7.36(m, 4H), 7.32-7.31(m, 1H), 4.67(t, J=3.6Hz, 4H)
단계 8: 3-( 벤질옥시메틸 )-2-히드라진일-5- 페닐피리딘의 제조
Figure pat00182
상기 단계 7에서 만든 화합물(1.6 g, 5.16 mmol)을 히드라진 수화물(30 ㎖)에 녹이고 피리딘(4.2 ㎖, 51.64 mmol)을 적가 하였다. 120 ℃에서 3일 동안 환류교반 하였다. 반응종결 후, 반응물을 감압 여과하고, 에틸아세테이트로 추출 하였다. 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축하여 표제화합물(1.4 g, 반응수율: 85%, 상아색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 8.39(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.61(d, J=7.6Hz, 2H), 7.43(t, J=7.2Hz, 2H), 7.41-7.31(m, 4H), 7.29(d, J=7.6Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 4.57(s, 2H), 4.52(s, 2H), 4.32(br s, 2H)
단계 9: 8-( 벤질옥시메틸 )-6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 제조
Figure pat00183
트리포스젠(1.5g, 5.04 mmol)을 테트라히드로퓨란(80 ㎖)에 녹인 후 60 ℃에서 30분간 환류 교반하였다. 상기 단계 8에서 만든 화합물(1.4 g, 4.58 mmol)을 적가한 후 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 상온으로 냉각한 다음 감압 농축하였다. 잔류물에 물을 넣고 교반한 후 감압 여과로 정제하여 표제화합물(1.2 g, 반응수율: 79%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.57(br s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.69(d, J=7.6Hz, 2H), 7.55(s, 1H), 7.48(t, J=6.8Hz, 2H), 7.41-7.35(m, 5H), 7.31(d, J=6.8Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 4.66(s, 2H)
단계 10: 8-( 하이드록시메틸 )-6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 제조
Figure pat00184
상기 단계 9에서 만든 화합물(700.0 mg, 2.11 mmol)을 디클로로메탄(50 ㎖)에 녹이고, 0 ℃에서 교반하였다. 1.0M 삼염화붕소(8.5 ㎖, 8.45 mmol, 테트라히드로퓨란용액)를 서서히 적가 한 후, 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 탄산수소나트륨용액을 적가 하였다. 에틸아세테이트로 추출 후, 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 디클로로메탄으로 씻어주어 표제화합물(360.0 mg, 반응수율: 70%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.53(br s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.69(d, J=7.6Hz, 2H), 7.49(t, J=8.4Hz, 3H), 7.40(t, J=6.8Hz, 1H), 5.52(br s, 1H), 4.62(s, 2H)
단계 11: t-부틸 8-( 하이드록시메틸 )-3-옥소-6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2(3H)- 카복실레이트의 제조
Figure pat00185
상기 단계 10에서 만든 화합물(100.0 mg, 0.41 mmol)을 테트라히드로퓨란(8 ㎖)에 녹인 후, 디-t-부틸 디카보네이트(100.0 mg, 0.46 mmol)와 4-(디메틸아미노)-피리딘(5.1 mg, 0.04 mmol)을 넣고 반응 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 물과 에틸아세테이트로 추출 하고, 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 표제화합물(100.0 mg, 반응수율: 71%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 7.93(s, 1H), 7.68(d, J=7.6Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 7.46(t, J=8.0Hz, 2H), 7.40(d, J=7.2Hz, 1H), 5.59(br s, 1H), 4.60(br s, 2H), 1.57(s, 9H)
단계 12: t-부틸-8-( 브로모메틸 )-3-옥소-6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2(3H)- 카복실레이트의 제조
Figure pat00186
상기 단계 11에서 만든 화합물(70.0 mg, 0.21 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖)에 녹이고 0 ℃에서 교반하였다. 같은 온도에서 N-브로모숙신이미드(73.0 mg, 0.41 mmol)와 트리페닐포스핀(108.0 mg, 0.41 mmol)을 적가 하였다. 반응물을 0 ℃에서 교반하다가 12시간 동안 환류교반 하였다. 반응종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 2: 1)로 정제하여 표제화합물(17.0 mg, 반응수율: 20%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 8.03(d, J=9.2Hz, 2H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 7.49(t, J=8.4Hz, 2H), 7.42(d, J=7.2Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 1.58(s, 9H)
단계 13: 2-(피리딘-4-일) 에탄아민의 제조
Figure pat00187
4-비닐피리딘(2.0 g, 19.02 mmol)을 물(10 ㎖), 메탄올에(5 ㎖)에 녹이고, 염화암모늄(2.0 g, 38.04 mmol)을 적가 하였다. 반응물을 12시간 동안 환류교반 하였다. 반응물을 0 ℃까지 식힌 후, 수산화나트륨(1.5 g, 38.04 mmol))을 서서히 적가하였다. 반응종결 후, 디클로로메탄으로 추출 하고, 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 1: 8)로 정제하여 표제화합물(2.0 g, 반응수율: 85%, 연노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 8.03-8.42(m, 2H), 7.23-7.21(m, 2H), 2.80-2.75(m, 2H), 2.70-2.62(m, 2H), 1.82(br s, 2H)
단계 14: 6- 페닐 -8-{[2-(피리딘-4-일) 에틸아미노 ] 메틸 }-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온의 제조
Figure pat00188
상기 단계 12에서 만든 화합물(17.0 mg, 0.04 mmol)을 테트라히드로퓨란(5 ㎖)에 녹인 후, 상기 단계 13에서 만든 화합물(13.0 mg, 0.11 mmol)을 적가 하였다. 반응물을 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응종결 후, 탄산수소나트륨용액과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 표제화합물(8.0 mg, 반응수율: 55%, 상아색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.52(br s, 1H), 8.44-8.42(m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz, 2H), 7.48(t, J=7.2Hz, 3H), 7.39(t, J=7.2Hz, 1H), 7.27(d, J=4.4Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.17(br s, 1H), 2.84(d, J=7.2Hz, 2H), 2.78(d, J=6.4Hz, 2H)
단계 15: 6- 페닐 -8-{[2-(피리딘-3-일) 에틸아미노 ] 메틸 }-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 디하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00189
상기 단계 14에서 만든 화합물(8.0 mg, 0.02 mmol)을 4.0M 염산(3 ㎖, 1,4-디옥산용액)에 녹이고 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응종결 후, 반응물을 감압 여과하여 표제화합물(8.1 mg, 반응수율: 84%, 상아색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.80(s, 1H), 9.72(br s, 1H), 8.79(br s, 2H), 8.13(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.84(br s, 2H), 7.77(d, J=8.0Hz, 2H), 7.50(t, J=8.0Hz, 2H), 7.43(d, J=6.8Hz, 1H), 4.33(br s, 2H), 3.71(br s, 2H), 3.67(br s, 2H)
< 실시예 83> 3-옥소-6- 페닐 -N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -8- 카복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
단계 1: 에틸 2-히드라진일-5- 페닐니코틴에이트의 제조
Figure pat00190
실시예 51 단계 5에서 얻어진 화합물(1.0g, 3.82 mmol)을 디옥산(10 ㎖)에 녹인 후, 히드라진 수화물(0.46 ㎖, 9.17 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3일 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 상온으로 냉각한 다음 감압 여과하였다. 잔류물을 물로 정제하여 표제화합물(1.0 g, 반응수율: 98%, 빨간 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 8.69(d, J=2.4Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.30(d, J=2.4Hz, 1H), 7.66-7.62(m, 2H), 7.46(t, J=8.0Hz, 2H), 7.38-7.32(m, 1H), 4.56(br s, 2H), 4.37-4.30(m, 2H), 1.37-1.31(m, 3H)
단계 2: 에틸 3-옥소-6- 페닐 -2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-8-카 복실레이트 의 제조
Figure pat00191
트리포스젠(1.73g, 5.84 mmol)을 테트라히드로퓨란(30 ㎖)에 녹인 후 60 ℃에서 30분간 환류 교반하였다. 상기 단계 1에서 제조한 화합물(1.0g, 3.89 mmol)을 적가한 후 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 환류교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 상온으로 냉각한 다음 감압 농축하였다. 잔류물을 물을 넣고 교반한 후 감압 여과로 정제하여 표제화합물(1.0g, 반응수율: 90%, 주황색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.73(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.73(d, J=6.8Hz, 2H), 7.49(t, J=6.8Hz, 2H), 7.44-7.40(m, 1H), 4.39-4.34(m, 2H), 1.36-1.32(m, 3H)
단계 3: 2- t -부틸 8-에틸 3-옥소-6- 페닐 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2,8(3H)-디 카복실 레이트의 제조
Figure pat00192
상기 단계 2에서 제조한 화합물(500 mg, 1.77 mmol)을 테트라히드로퓨란(20 ㎖)에 녹인 후, 디-t-부틸 디카보네이트(463g, 2.12 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(22 mg, 0.18 mmol)을 넣고 반응 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 물과 에틸아세테이트를 가하고 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 농축한 다음 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표제화합물(690 mg, 반응수율: 98%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 8.27-8.26(m, 2H), 7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.51(t, J=8.4Hz, 2H), 7.45-7.42(m, 1H), 4.40-4.35(m, 2H), 1.58(s, 9H), 1.35(t, J=6.0Hz, 3H)
단계 4: 3-옥소-6- 페닐 -2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-8- 카복실릭 엑시드의 제조
Figure pat00193
상기 단계 3에서 제조한 화합물(300 mg, 0.78 mmol)을 테트라히드로퓨란(5 ㎖), 메탄올(5 ㎖), 물(5 ㎖)에 녹인 후, 수산화리튬수화물(98 mg, 2.34 mmol)을 적가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압한 후, 2N 염산으로 산성화시킨 다음 여과하여, 표제 화합물(100.2 mg, 반응수율: 51%, 연한 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.56(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.68(d, J=6.8Hz, 2H), 7.47(t, J=7.6Hz, 2H), 7.38(dd, J=6.4, 8.0Hz, 1H)
단계 5: 3-옥소-6- 페닐 -N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -8- 카복스아미드의 제조
Figure pat00194
상기 단계 4에서 제조한 화합물(100 mg, 0.39 mmol)을 디클로로메탄(2.0 ㎖)에 녹인 후, 0 ℃에서 옥살릴클로라이드(99.0㎕, 0.78 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(1방울) 을 천천히 첨가한 후, 1시간 동안 교반 후 용매를 감압 하에 제거하고, 2-(2-피리딜)에틸아민(57 mg, 0.47 mmol)을 피리딘(3 ㎖)에 녹여 반응 혼합물에 첨가하여 2시간 동안 교반 하였다. 디클로로메탄으로 추출 후, 소금물로 세척하고, 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 화합물(25 mg, 반응수율:18%, 연한 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.81(br s, 1H), 8.69(t, J=6.0Hz, 1H), 8.52(d, J=6.8Hz, 1H), 8.22(d, J=2.0Hz, 1H), 8.16(d, J=1.6Hz, 1H), 7.73-7.68(m, 3H), 7.48(t, J=7.2Hz, 2H), 7.40(t, J=7.6Hz, 1H), 7.40(d, J=7.6Hz, 1H), 7.30(d, J=7.6Hz, 1H), 7.23(dd, J=5.6, 7.0Hz, 1H), 3.77(q, J=6.8Hz, 2H), 3.03(t, J=6.8Hz, 2H)
단계 6: 3-옥소-6- 페닐 -N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-2,3- 디히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -8- 카복스아미드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00195
상기 단계 5에서 제조한 화합물(25 mg, 0.07 mmol)을 4.0M 염산(2 ㎖, 1,4-디옥산용액)에 녹이고 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응종결 후, 반응물을 감압 여과하여 화합물(21.1 mg, 반응수율:77%, 옅은 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO- d 6 ); δ 12.95(br s, 1H), 8.82(d, J=5.2Hz, 1H), 8.59(t, J=5.6Hz, 1H), 8.49(br s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.70(d, J=7.6Hz, 2H), 7.48(t, J=7.2Hz, 2H), 7.40(t, J=6.8Hz, 1H), 3.85(d, J=5.6Hz, 2H), 3.34(br s, 2H)
< 실험예 1> 글리코겐 합성효소 키나아제 -3β[ GSK -3β] 효소 저해 시험
상기 실시예에서 제조된 화합물들의 GSK-3β 효소 저해 활성은 upstate 사에서 구입한 재조합 인간 GSK-3β(Cat No. 14-306 )및 인산화된 GSK-3 기질(GS2, Cat No. 12-241)을 사용하여 제조사의 프로토콜을 참조로 다음과 같이 검정하였다.
실온에서 96 well round bottom plate(Cat No. 3365; Corning 사)에 최종농도 1% DMSO로 다양한 농도의 실시예의 화합물에 GSK-3β 효소(1ng/well), 6.67uM 포스포-글리코겐 신타제 펩티드-2(GS2, YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE)를 함유하는 반응 완충액[12 mM MOPS(pH 7.0), 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2]과 효소 완충액[2 mM MOPS(pH 7.0), 0.01 mM EDTA, 0.001% Brij-35, 0.5% 글리세롤, 0.1 mg BSA, 0.01% 2-머캅토에탄올]을 첨가하여 30 ℃에서 10분간 예비 반응을 시켰다. 10분 후, 0.2μCi[33P-ATP] 및 라벨링 되지 않은 1 μM ATP를 넣고 30 ℃에서 30분 동안 반응시켰다. 그 후, 플레이트에 3% 인산을 첨가하여 반응을 종결시켰다. GSK-3β효소에 의해 형성된 인산화의 양은 cell harvester(INOTECH 사, 모델명IH-110)를 이용하여 P81 양이온 교환 여과지(Whatman 사, Cat No. 3698-915) 로 전달하고 0.5% 인산으로 4회 세척하고 마지막으로 아세톤으로 세척한 후 Liquid Scintillation counter(Wallac 사, 모델명: 1409)에서 3 ㎖의 신틸레이션 칵테일(PerkinElmer 사, Cat No. 1205-440)로 계수된다.
상기 실시예의 화합물에 대해서 각각의 농도별로 수득된 결과는 3개의 웰에서 얻어진 평균값이고, 결과 분석은 SigmaPlot 10(Systat Software Inc., USA)을 사용하여 화합물의 IC50값을 계산하였다. 또한 상기의 방법으로 상용으로 구입할 수 있는 AR-A014418(Calbiochem 사, Cat No. 361549)를 대조물질로 사용하여 비교실험을 수행하였다. 실험결과를 하기 표 6에 나타내었다(여기에서, AAA는 IC50값< 0.1μM, AA는 IC50값< 0.3μM, A는 IC50값< 1.0μM 및 B는 IC50값>1.0μM을 의미한다).
실시예 GSK-3β
효소저해활성		 실시예 GSK-3β
효소저해활성
1 A 2 B
3 B 4 B
5 B 6 B
7 B 8 B
9 B 10 B
11 B 12 B
13 B 14 B
15 AA 16 B
17 B 18 B
19 B 20 A
21 A 22 AA
23 B 24 AA
25 A 26 AAA
27 AAA 28 AAA
29 AAA 30 AAA
31 AAA 32 B
33 B 34 AA
35 AA 36 A
37 AA 38 AA
39 AA 40 A
41 AA 42 AA
43 B 44 B
45 AA 46 AA
47 AA 48 A
49 B 50 B
51 B 52 A
53 AA 54 B
55 A 56 A
57 A 58 A
59 AA 60 B
61 A 62 A
63 B 64 B
65 AAA 66 AAA
67 AAA 68 AAA
69 AAA 70 AAA
71 AAA 72 AAA
73 AAA 74 AAA
75 AAA 76 B
77 B 78 B
79 B 80 B
81 B 82 B
83 B
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 트리아졸로피리딘 유도체 중 실시예 15, 22, 24, 34~35, 37~39, 41~42, 45~47, 53 및 59 의 화합물이 IC50 값이 0.3 μM 이하(A로 표시)로 나타났고, 그 중 실시예 26~31 및 65~75의 화합물의 IC50 값이 0.1 μM 이하(AA로 표시)로 매우 우수한 억제작용이 나타나는 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명의 유도체는 GSK-3β를 억제함으로써, 치매, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 전두측두(Frontotemporal) 치매 파킨슨 유형, 괌(Guam) 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매 또는 신경섬유 얽힘 병리학과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 세포-기제 글루코스 생성 억제 분석을 사용한 GSK -3β 저해 활성 스크리닝 실험
H4IIE(ATCC, CRL154) 세포를 96웰 조직 배양 플레이트에 웰 당 0.1 ㎖의 세포배양 배지(DMEM 배지/10% 투석된 소 태아 혈청) 중에 100,000 세포/웰로 파종한 후 37 ℃, 5% CO2 배양 조건 하에서 3시간 배양하였다. 3시간 후 0.1 ㎖의 PBS(인산염 완충 용수)로 한번 세척하고, 0.1 ㎖의 글루코스 생성 배지(글루코스와 혈청이 없고, 20 mM 소디움 락테이트와 2 mM 소디움 파이루베이트가 포함된 DMEM 배지)로 교환한 후 21시간 동안 배양되었다. 다음날, 90 ㎕의 새로운 글루코스 생성 배지로 교환하였고, 각각의 농도로 희석된 화합물들은 글루코스 생성배지에 녹여 10 ㎕씩 첨가한 후, 24시간 동안 배양하였다. 다음날 상등액 10 ㎕와 Amplex Red 반응액(Amplex Red Glucose Assay Kit; Invitrogen) 10 ㎕를 혼합하여 384웰 플레이트에서 30분간 실온에서 반응시킨 후 형광값(Ex 560 nm, Em 615 nm)을 Wallac EnVisionTM(PerkinElmer Oy, Turku, Finland)을 이용하여 측정하였다. 이 같은 값은 화합물의 6가지 상이한 농도 및 DMSO 단독에 대하여 삼중으로 측정되고, 그 값은 그 다음 농도의 로그값에 대하여 그래프로 나타내었다.
글루코스 생성 활성을 DMSO 단독의 50%로 억제시키는 화합물의 농도(IC50)는 그래프화 된 데이터에 대한 S자형 곡선에 적합화 함으로써 측정되었다. 또한 상기의 방법으로 상용으로 구입할 수 있는 SB415286(Sigma 사)을 대조물질로 사용하여 비교실험을 수행하였다. 실험결과를 하기 표 7에 나타내었다(여기에서, AA는 IC50값<5.0μM, A는 IC50값<10μM 및 B는 IC50값>10μM을 의미한다).
실시예 GSK-3β
효소저해활성		 실시예 GSK-3β
효소저해활성
1 A 2 B
3 AA 4 AA
5 B 6 B
7 A 8 B
9 B 10 B
11 B 12 B
13 A 14 B
15 A 16 B
17 B 18 B
19 B 20 B
21 A 22 B
23 B 24 AA
25 B 26 AA
27 AA 28 AA
29 AA 30 AA
31 AA 32 B
33 B 34 AA
35 AA 36 AA
37 AA 38 AA
39 A 40 A
41 AA 42 AA
43 B 44 B
45 B 46 B
47 B 48 A
49 B 50 B
51 AA 52 B
53 AA 54 B
55 A 56 AA
57 AA 58 AA
59 AA 60 B
61 B 62 B
63 A 64 B
65 AA 66 AA
67 AA 68 AA
69 AA 70 AA
71 B 72 AA
73 AA 74 AA
75 AA 76 B
77 B 78 B
79 B 80 A
81 B 82 B
83 AA
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 트리아졸로피리딘 유도체 중 실시예 3, 4, 24, 26~31, 34~38, 41~42, 51, 53, 56~59, 65~70, 72~75 및 83의 화합물의 IC50 값이 5.0 μM 이하(AA로 표시)로 매우 우수한 억제작용이 나타나는 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명의 유도체는 GSK-3β를 억제함으로써, 치매, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 전두측두(Frontotemporal) 치매 파킨슨 유형, 괌(Guam) 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매 또는 신경섬유 얽힘 병리학과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 트리아졸로피리딘 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 트리아졸로피리딘 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 트리아졸로피리딘 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 트리아졸로피리딘 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00196

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, C1-C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-C4의 알콕시로 치환된 C5-C12 아릴옥시 C1-C4 알킬이고;
    R2는 수소; 할로겐; 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C5-C12의 아릴; 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C12의 아릴이고;
    R3는 수소, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    W는 -(CH2)lR4, -COR4 또는 -R4이고; 여기에서, 상기 R4는 NH2, NR5-(CH2)m-R6, NR5-(CH2)m-O-R6, NR5(CO)(CH2)mR6, NR5(CO)(CH2=CH2)R6 또는 NR5(CH2)m(CH2=CH2)R6 이고; 여기서, 상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C5-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로아릴 또는 C5-C12의 헤테로사이클로알킬이고;
    이때, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 비치환 또는 C1-C5의 알킬, 알콕시, 5-6 원자 헤테로사이클로 알킬옥시, 아민, 5-6원자 헤테로사이클로알킬아민 또는 하이드록시, 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 상기 5-6원자 헤테로사이클로 알킬옥시 또는 5-6원자 헤테로 사이클로 알킬아민은 5-6원자 헤테로사이클로로 치환될 수 있고; 및
    l 또는 m은 0 내지 10의 정수이며,
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S 중 1이상의 헤테로 원자를 포함한다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는
    Figure pat00197
    이고;
    R2는 수소, -Cl, -F, -CF3, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 비치환 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -Cl, -F 또는 -CF3로 치환된 페닐이고;
    R3는 수소, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    W는 -CH2R4, -COR4 및 -R4이고; 여기서, 상기 R4는 NH2, NR5-(CH2)m-R6, NR5-(CH2)m-O-R6, NR5(CO)(CH2)mR6, NR5(CO)(CH2=CH2)R6 또는 NR5(CH2)m(CH2=CH2)R6 이고; 여기서, 상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소; C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 -N(CH3)2, -OCH3, -OH, -N(CH2)nR7, 및 -O(CH2)nR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐; 비치환 또는 -CH3, -NH2, -Cl, -F, -OCH3, -OH 및
    Figure pat00198
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5-C12의 헤테로아릴 또는 C5-C12의 헤테로사이클로알킬;
    Figure pat00199
    또는
    Figure pat00200
    이고,
    R7은 비치환 또는 C1-C4의 알킬로 치환된 아민; 5-6원자 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 5-6원자 헤테로사이클로알킬은 5-6원자 헤테로사이클로로 치환될 수 있고,
    m,n은 0 내지 4의 정수이고; 및
    상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S 중 1 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소, -CH3 또는
    Figure pat00201
    이고,
    R2는 수소, -Cl, -CH3, -CF3, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐 및 t-부틸페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R3는 수소 또는 -CH3이고;
    W는 -CH2R4, -COR4 또는 -R4이고; 여기서, R4는 NH2, NR5-(CH2)m-R6, NR5-(CH2)m-O-R6, NR5(CO)(CH2)mR6, NR5(CO)(CH2=CH2)R6 또는 NR5(CH2)m(CH2=CH2)R6 이고; 여기서, R5는 수소 또는 -CH3이고; R6는 수소, -CH3,
    Figure pat00202
    ,
    Figure pat00203
    ,
    Figure pat00204
    ,
    Figure pat00205
    ,
    Figure pat00206
    ,
    Figure pat00207
    ,
    Figure pat00208
    ,
    Figure pat00209
    ,
    Figure pat00210
    ,
    Figure pat00211
    ,
    Figure pat00212
    ,
    Figure pat00213
    ,
    Figure pat00214
    ,
    Figure pat00215
    ,
    Figure pat00216
    ,
    Figure pat00217
    ,
    Figure pat00218
    ,
    Figure pat00219
    ,
    Figure pat00220
    ,
    Figure pat00221
    ,
    Figure pat00222
    ,
    Figure pat00223
    ,
    Figure pat00224
    ,
    Figure pat00225
    ,
    Figure pat00226
    ,
    Figure pat00227
    ,
    Figure pat00228
    ,
    Figure pat00229
    ,
    Figure pat00230
    ,
    Figure pat00231
    ,
    Figure pat00232
    ,
    Figure pat00233
    ,
    Figure pat00234
    ,
    Figure pat00235
    ,
    Figure pat00236
    ,
    Figure pat00237
    ,
    Figure pat00238
    ,
    Figure pat00239
    ,
    Figure pat00240
    ,
    Figure pat00241
    ,
    Figure pat00242
    ,
    Figure pat00243
    ,
    Figure pat00244
    ,
    Figure pat00245
    ,
    Figure pat00246
    ,
    Figure pat00247
    ,
    Figure pat00248
    , 또는
    Figure pat00249
    이고; 및
    m=0 내지 4인 정수인 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 트리아졸로피리딘 유도체는,
    (1) 6-메틸-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (2) 8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (3) 8-[2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (4) 8-[2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (5) (E)-8-3-[4-(디메틸아미노)페닐]아릴아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (6) 8-3-[4-(디메틸아미노)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (7) 8-(4-메톡시펜에틸아미노)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (8) 6-메틸-8-[3-(피리딘-2-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (9) 8-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (10) 8-(4-히드록시펜에틸아미노)-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (11) 6-메틸-8-(2-모폴리노에틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (12) 6-메틸-8-[2-(피페라진-1-일)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
    (13) 6-메틸-8-[4-(피리딘-4-일)부틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (14) 6-메틸-8-[3-(피페라진-1-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
    (15) 6-메틸-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (16) 6-메틸-8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
    (17) 8-[2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
    (18) 8-[3-(4-아미노페닐)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (19) 8-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (20) 8-[3-(2-클로로피리딘-4-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (21) 8-[3-(2-메톡시피리딘-4-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (22) 8-[3-(2-히드록시피리딘-4-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (23) 6-메틸-8-[2-(피리딘-3-일옥시)에틸아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (24) 6-메틸-8-[3-(6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (25) 8-3-[1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로필아미노-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (26) 6-클로로-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (27) 6-클로로-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (28) 8-[3-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (29) 8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-6-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (30) 6-클로로-8-[3-(퀴놀린-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (31) 8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-6-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (32) 7-메틸-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (33) 7-메틸-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (34) 6-클로로-8-[3-(4-메톡시페닐)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (35) 6-클로로-8-[3-(2-클로로피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (36) 6-클로로-8-[3-(6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (37) 8-[3-(2-아미노피리딘-4-일)프로필아미노]-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (38) 6-클로로-8-[3-(3-메톡시페닐)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (39) 6-클로로-8-[3-(3-하이드록시페닐)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (40) 6-클로로-8-[3-(2-메틸피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (41) 6-클로로-8-[3-(2-에틸피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (42) 6-클로로-8-[3-(2-아이소프로필피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (43) 6-클로로-8-[3-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (44) 6-클로로-8-[3-(2-페닐피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (45) 8-[3-(2-하이드록시피리딘-4-일)프로필아미노]-6-(트리플로오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (46) 6-클로로-8-[3-(2-하이드록시페닐-4-일)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (47) 8-[3-(3-아미노-4-메톡시페닐)프로필아미노]-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (48) 6-클로로-8-3-[2-(3-메톡시프로필)피리딘-4-일]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (49) 6-클로로-8-(3-2-[2-(디에틸아미노)에톡시]피리딘-4-일프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
    (50) 6-클로로-8-(3-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (51) 6-클로로-8-[(3-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐프로필)아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로크로라이드;
    (52) 6-클로로-8-(3-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (53) 6-클로로-8-(3-[3-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (54) 6-클로로-8-(3-3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
    (55) 6-클로로-8-[(3-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐프로필)아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (56) 6-클로로-8-3-[3-(3-모폴리노프로폭시)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (57) 8-3-[3-(2-아미노에톡시)페닐]프로필아미노-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (58) 6-메틸-8-3-[3-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (59) 8-3-[3-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노-6-(트리플로오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (60) 6-클로로-8-(3-3-[2-(4-모폴리노피페리딘-1-일)에톡시]페닐프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
    (61) 6-클로로-8-[(3-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐페닐)프로필]아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드;
    (62) 6-클로로-8-[(3-3-[2-(1,1-디옥시도싸이오몰폴리노)에톡시]페닐프로필)아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (63) 6-클로로-8-3-[2-(2-모폴리노에톡시)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (64) 6-클로로-8-3-[3-(2-모폴리노에틸아미노)페닐]프로필아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (65) 6-(4-플루오로페닐)-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (66) 6-페닐-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (67) 8-[2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노]-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
    (68) 8-[3-(6-메틸피리딘-3-일)프로필아미노]-6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (69) 6-페닐-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (70) 6-(4-플루오로페닐)-8-(3-(피리딘-4-일)프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (71) 6-(4-t-부틸페닐)-8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (72) 8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (73) 8-[3-(피리딘-4-일)프로필아미노]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (74) 6-(4-t-부틸페닐)-8-[3-(피리딘-3-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (75) 6-페닐-8-[3-(퀴놀린-4-일)프로필아미노]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (76) N-(3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-3-피리딘-4-일-아크릴아미드 하이드로클로라이드;
    (77)(E)-N-(6-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)아크릴아미드 하이드로클로라이드;
    (78) N-(3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-3-(피리딘-4-일)프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (79) 8-아미노-2-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸]-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-온;
    (80) 6-메틸-8-메틸[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (81) 2,6-디메틸-8-메틸[3-(피리딘-3-일)프로필]아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    (82) 6-페닐-8-[2-(피리딘-3-일)에틸아미노]메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 디하이드로클로라이드; 및
    (83) 3-옥소-6-페닐-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 8로 표시되는 아미노 피리딘 화합물을 니트로화 및 알콜화 반응을 수행하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 할로겐화 반응을 수행하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물과 히드라진 수화물과 반응하여 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물을 고리화 반응을 수행하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 얻은 12로 표시되는 화합물을 수소환원반응을 수행하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 5);
    상기 단계 5에서 얻은 13으로 표시되는 화합물에 보호화 반응(protecting reaction)을 수행하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 6);
    상기 단계 6에서 얻은 화학식 14로 표시되는 화합물에 알데히드화합물과 아미노화 반응을 수행하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 7); 및
    상기 단계 7에서 얻은 화학식 15로 표시되는 화합물을 탈보호화 반응을 수행하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 8)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 트리아졸로피리딘 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00250

    (상기 반응식 1에서 R2, R6 및 n은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, p는 보호기로써, 벤질옥시카보닐기(Cbz), t-부톡시카보닐기(t-Boc), p-메톡시벤질기(PMB) 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기(Fmoc)이다).
  6. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 16으로 표시되는 아미노피리딘 화합물에 할로겐화 반응을 수행하여 화학식 17로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 17로 표시되는 화합물과 화학식 18로 표시되는 보론산 화합물과 스즈키반응(Suzuki reaction)을 수행하여 화학식 19로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 19로 표시되는 화합물에 니트로와 및 알코올화 반응을 수행하여 화학식 20으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 20으로 표시되는 화합물에 할로겐화 반응을 수행하여 화학식 21로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);
    상기 단계 4에서 얻은 화학식 21로 표시되는 화합물에 히드라진 수화물을 반응시켜 화학식 22로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 5);
    상기 단계 5에서 얻은 화학식 22로 표시되는 화합물에 고리화 반응을 수행하여 화학식 23으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 6);
    상기 단계 6에서 얻은 화학식 23으로 표시되는 화합물에 수소환원 반응을 수행하여 화학식 24로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 7);
    상기 단계 7에서 얻은 화학식 24로 표시되는 화합물에 보호화 반응을 수행하여 화학식 25로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 8);
    상기 단계 8에서 얻은 화학식 25로 표시되는 화합물에 알데히드화합물과 환원성 아미노화 반응(reductive amination)을 수행하여 화학식 26으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 9); 및
    상기 단계 9에서 얻은 화학식 26의 화합물을 탈보호화 반응을 수행하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 10)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 트리아졸로피리딘 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure pat00251

    (상기 반응식 2에서 R2, R3, R6 및 n은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, p는 보호기로써, 벤질옥시카보닐기(Cbz), t-부톡시카보닐기(t-Boc), p-메톡시벤질기(PMB) 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기(Fmoc)이다).
  7. 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 상기 제법 1의 단계 6에서 제조된 화학식 14로 표시되는 화합물과 화학식 27로 표시되는 알데히드화합물을 커플링 반응을 수행하여 화학식 28로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 28로 표시되는 화합물을 탈보호화 반응을 수행하여 화학식 1c로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 트리아졸로피리딘 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure pat00252

    (상기 반응식 3에서 R2, R6 및 n은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, p는 보호기로써, 벤질옥시카보닐기(Cbz), t-부톡시카보닐기(t-Boc), p-메톡시벤질기(PMB) 또는 9-플루오렌일메톡시카보닐기(Fmoc)이다).
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GSK-3β(글리코겐 합성 효소 카이네이즈-3β) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 GSK-3β 관련 질환은 치매, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 전두측두(Frontotemporal) 치매 파킨슨 유형, 괌(Guam) 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매 또는 신경섬유 얽힘 병리학과 관련된 질환인 것을 특징으로 하는 GSK-3β 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구용 또는 비경구용으로 투여되는 것을 특징으로 하는 GSK-3β 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 경구용 투여는 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 및 트로키제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 GSK-3β 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 비경구용 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사인 것을 특징으로 하는 GSK-3β 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 약학적 조성물의 투여용량은 0.01 내지 200 ㎎/㎏·일인 것을 특징으로 하는 GSK-3β 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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