KR20130126350A - Ｐｃｒ 전처리 칩, 이를 이용한 ｐｃｒ 전처리 방법, 이를 이용한 ｐｃｒ 장치 및 방법 - Google Patents

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Abstract

ＰＣＲ 전처리 칩, 이를 이용한 ＰＣＲ 전처리 방법, 이를 이용한 ＰＣＲ 장치 및 방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 ＰＣＲ 전처리 칩은, 시료 용액을 저장하는 시료 챔버, 세척 버퍼액을 저장하는 세척 버퍼액 챔버, 용리액을 저장하는 용리액 챔버를 구비한 PCR 전처리 칩으로, 상기 시료 챔버, 상기 세척 버퍼액 챔버 및 용리액 챔버 각각과 연결되어, 상기 시료 챔버, 상기 세척 버퍼액 챔버 및 용리액 챔버로부터 시료 용액, 세척 버퍼액, 용리액이 각각 흐르는 제 1 미세유체채널, 제 2 미세유체채널 및 제 3 미세유체채널; 상기 제 1 미세유체채널, 제 2 미세유체채널 및 제 3 미세유체채널로부터 흐르는 용액이 유입되는 포획챔버; 상기 PCR 전처리 칩의 회전에 따라, 상기 포획챔버로부터 용액이 흐르는 제 4 미세유체채널; 상기 제 4 미세유체채널의 단부와 연결되어 상기 포획챔버로부터의 용액이 저장되는 제 1 챔버; 상기 제 4 미세유체채널과 상기 제 1 챔버 사이에 연결된 제 5 미세유체채널; 및 상기 제 5 미세유체채널의 단부와 연결된 제 2 챔버를 포함하며, 여기에서 상기 제 1, 제 2 및 제 3 미세유체채널은 상이한 단면적의 소수성 통로로 이루어지며, 상기 제 4 미세유체채널은 상기 제 5 미세유체채널보다 넓은 단면적을 갖는 것을 특징으로 한다.

Description

ＰＣＲ 전처리 칩, 이를 이용한 ＰＣＲ 전처리 방법, 이를 이용한 ＰＣＲ 장치 및 방법{PCR pretreatment chip, PCR pretreatment method using the same, PCR apparatus and method using the same}
본 발명은 ＰＣＲ 전처리 칩, 이를 이용한 ＰＣＲ 전처리 방법, 이를 이용한 ＰＣＲ 장치 및 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 회전하는 단일 플랫폼 내에서 시료 정체-분리 및 증폭 공정을 모두 진행할 수 있는ＰＣＲ 전처리 칩, 이를 이용한 ＰＣＲ 전처리 방법, 이를 이용한 ＰＣＲ 장치 및 방법에 관한 것이다.
일반적으로, DNA 증폭기술은 생명과학, 유전공학 및 의학 분야 등의 연구개발 및 진단 목적으로 광범위하게 활용되고 있으며, 특히 중합효소 연쇄반응 (Polymerase Chain Reaction: PCR)에 의한 DNA 증폭기술이 널리 활용되고 있다. 상기 중합효소 연쇄반응(PCR)은 유전체에 있는 특정 DNA서열을 필요한 만큼 증폭을 할 때 쓰인다.
PCR의 첫 번째 단계는 DNA를 변성(Denaturation)시키는 것이다. 두 가닥의 DNA는 가열함으로써 분리시킬 수 있다. 분리된 각각의 DNA는 주형(Template)으로서 역할을 하게 된다. PCR의 두 번째 단계는 결합(Annealing)이다. 이 단계에서는 프라이머(Primer)들이 주형 DNA에 결합을 하게 된다. 결합(Annealing) 온도는 반응의 정확성을 결정하는 중요한 요소인데 만약 온도를 너무 높게 하면 시발체가 주형 DNA에 너무 약하게 결합되어서 증폭된 DNA의 산물이 매우 적어진다. 또 만약 온도를 너무 낮게 하면 시발체가 비특이적으로 결합하기 때문에 원하지 않는 DNA가 증폭될 수 있다. PCR의 세 번째 단계는 신장(Elongation)단계이다. 이 단계에서 열에 강한 DNA 중합 효소가 주형 DNA에서 새로운 DNA를 만들게 된다. PCR은 DNA, RNA PCR로 나뉠 수 있다. 보통 유전자를 얻는 실험을 할 경우, 그 유전자의 전체를 보려는 것이 아닌 유전자 안에서의 특정 유전자를 관찰하는 것이 목적이다. 이와 같은 PCR 기술에서 PCR 공정 단계별로 정확한 온도 구배를 형성하고, 이를 유지하는 것은 매우 중요하다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 회전 방식으로 표적 시료의 전처리가 가능한 PCR 전처리 칩 및 이를 이용한 전처리 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은, 시료 용액을 저장하는 시료 챔버, 세척 버퍼액을 저장하는 세척 버퍼액 챔버, 용리액을 저장하는 용리액 챔버를 구비한 PCR 전처리 칩으로, 상기 시료 챔버, 상기 세척 버퍼액 챔버 및 용리액 챔버 각각과 연결되어, 상기 시료 챔버, 상기 세척 버퍼액 챔버 및 용리액 챔버로부터 시료 용액, 세척 버퍼액, 용리액이 흐르는 제 1 미세유체채널, 제 2 미세유체채널 및 제 3 미세유체채널; 상기 제 1 미세유체채널, 제 2 미세유체채널 및 제 3 미세유체채널로부터 흐르는 용액이 유입되는 포획챔버; 상기 PCR 전처리 칩의 회전에 따라, 상기 포획챔버로부터 용액이 흐르는 제 4 미세유체채널; 상기 제 4 미세유체채널의 단부와 연결되어 상기 포획챔버로부터의 용액이 저장되는 제 1 챔버; 상기 제 4 미세유체채널과 상기 제 1 챔버 사이에 연결된 제 5 미세유체채널; 및 상기 제 5 미세유체채널의 단부와 연결된 제 2 챔버를 포함하며, 여기에서 상기 제 1, 제 2 및 제 3 미세유체채널은 상이한 단면적의 소수성 통로로 이루어지며, 상기 제 4 미세유체채널은 상기 제 5 미세유체채널보다 넓은 단면적을 갖는 것을 특징으로 하는 PCR 전처리 칩을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 시료 챔버와 연결된 제 1 미세유체채널의 단면적은, 상기 세척 버퍼액 챔버와 연결된 제 2 미세유체채널 단면적 보다 크며, 상기 제 2 미세유체채널 단면적은 상기 제 3 미세유체채널 단면적 보다 크다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 PCR 전처리 칩 회전에 따라, 상기 제 1 챔버에는 상기 시료 챔버와 상기 세척 버퍼액 챔버로부터의 시료 용액과 세척 버퍼액이 저장된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제 1 챔버에 상기 시료 용액과 세척 버퍼액이 모두 저장되면, 상기 PCR 전처리 칩 회전에 따라 상기 포획챔버로부터 상기 제 2 챔버로 용액이 흐른다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제 2 챔버로 흐르는 용액은 상기 용리액 챔버에 저장된 용리액이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제 2 챔버에는 상기 용리액 챔버에 저장된 용리액보다 낮은 밀도의 오일이 구비된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 포획챔버는 상기 실리카 비드를 포함하며, 상기 실리카 비드 표면상에 상기 시료 챔버의 RNA 또는 DNA가 포획된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제 4 미세유체채널은 상기 PCR 전처리 칩의 회전 방향의 반대 방향으로 기울어진 형태이다.
본 발명은 또한 상술한 PCR 전처리 칩; 및 상기 PCR 전처리 칩과 유체연통하며, 상기 PCR 전처리 칩의 PCR 챔버로부터 용액이 유체연통하며, PCR 공정이 진행되는 PCR 칩을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCR 칩 시스템을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 PCR 칩 시스템과 연결되어 상기 PCR 칩을 회전시키기 위한 회전수단; 상기 PCR 칩 시스템으로부터 이격되어, 상기 PCR 칩 시스템의 PCR 칩에 열 에너지를 인가할 수 있으며, 상기 회전하는 PCR 칩이 상이한 온도 영역을 지나가도록 구성된 온도영역 형성수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCR 장치를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 PCR 장치는, 상기 상이한 온도 영역을 형성시키는 온도형성수단을 포함하며, 상기 온도형성수단은 복수 개의 히팅블록을 포함하는 디스크 형태이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 히팅블록은 전기적 에너지에 의하여 가열되며, 상기 복수 개의 히팅블록은 독립적으로 제어될 수 있다. 또한, 상기 히팅블록은 광 에너지를 발생시키는 광원을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 히팅블록은 3개의 단위 히팅블록으로 이루어진 히팅블록군을 적어도 하나 이상 구비한다.
본 발명은 또한 상술한 PCR 전처리 칩을 이용한 PCR 용액 분리방법으로, 상기 PCR 전처리 칩을 제 1 속도 이상으로 회전시키는 단계; 상기 PCR 전처리 칩의 제 1 속도 이상 회전에 따라, 상기 제 1 미세유체채널을 통하여 상기 시료 챔버로부터 상기 시료 용액을 상기 포획챔버로 흘리는 단계; 상기 PCR 전처리 칩을 제 2 속도 이상으로 회전시키는 단계; 상기 PCR 전처리 칩의 제 2 속도 이상 회전에 따라, 상기 제 2 미세유체채널을 통하여 상기 세척 버퍼액 챔버로부터 상기 세척 버퍼액을 상기 포획챔버로 흘리는 단계; 및 상기 칩을 제 3 속도 이상으로 회전시키는 단계; 상기 PCR 전처리 칩의 제 3 속도 이상 회전에 따라, 제 3 미세유체채널을 통하여 상기 용리액 챔버로부터 상기 용리액을 상기 포획챔버로 흘리는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 제 3 속도 미만의 속도에서는 상기 포획챔버로부터 상기 제 1 챔버로 유체가 흐르며, 상기 제 3 속도 이상의 속도에서는 상기 포획챔버로부터 상기 제 2 챔버로 유체가 흐르는 것을 특징으로 하는 PCR 용액 분리방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 PCR 전처리 칩의 제 3 속도 이상 회전에 따라, 상기 제 2 챔버로 흐르는 유체는 상기 용리액 챔버로부터의 용리액을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제 2 챔버는 오일을 함유하며, 상기 제 2 챔버로 용리액이 유입됨에 따라 상기 오일은 상기 용리액 상의 상부층을 형성한다.
또한, 상기 제 3 속도 미만의 속도에서는 상기 제 4 미세유체채널을 통하여 상기 포획챔버로부터 상기 제 1 챔버로 유체가 흐르며, 상기 제 3 속도 이상의 속도에서는 상기 제 5 미세유체채널을 통하여 상기 포획챔버로부터 상기 제 2 챔버로 유체가 흐른다.
더 나아가, 본 발명은 상술한 방법에 의하여 PCR 용액을 분리하는 단계; 및 상기 분리된 PCR 용액에 대한 PCR 공정을 진행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 PCR 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 회전하는 플랫폼에 의하여 발생하는 회전력에 의하여 표적 물질을 효과적으로 분리 정제할 수 있으므로, 효과적인 PCR 공정의 전처리가 가능하다. 아울러, 표적 물질을 포함하는 칩 자체의 회전에 의하여 원하는 온도조건 및 싸이클 수로 PCR 공정을 진행할 수 있으므로, 회전하는 단일 플랫폼 내에서 시료 정체-분리 및 증폭 공정을 모두 진행할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 PCR 칩의 구성도이다.
도 2 내지 4는 본 발명에 따른 PCR 전처리 칩을 이용한 PCR 전처리 방법을 단계별로 설명하는 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 제 4 미세유체채널과 PCR 전처리 칩의 회전방향을 설명하는 도면이다.
도 6 및 7은 본 발명에 따른 PCR 전처리 칩의 제 2 챔버(160)의 단면도이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 제 1, 제 2 및 제 3 미세유체채널의 소수성 통로 단면적과, 이에 따른 선택적 용액 흘림 효과를 설명하는 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 칩 구성도 및 실제 제작된 PCR 전처리 칩 사진이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 온도영역 형성수단(100)에 대한 정면도이다.
도 11a는 도 10의 상기 온도영역 형성수단(100) 및 PCR 칩 시스템(220)을 포함하는 PCR 장치의 사시도, 도 11b는 3개의 PCR 칩 시스템이 연결된 모듈, 도 11c는 회전수단에 결합된 PCR 모듈의 사시도이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 PCR 장치의 정면도이다.
이하, 본 발명의 도면을 참조하여 상세하게 설명하고자 한다. 다음에 소개되는 실시예들은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서 본 발명은 이하 설명된 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 그리고 도면들에 있어서, 구성요소의 폭, 길이, 두께 등은 편의를 위하여 과장되어 표현될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐서 동일한 참조번호들은 동일한 구성요소들을 나타낸다.
본 발명은 PCR 공정의 대상 물질, 즉 표적 물질(DNA, RNA)을 포함하는 칩(이하 PCR 칩)을 복수 개의 상이한 온도영역을 지나도록 하는 방식의 PCR 장치 및 방법을 제공한다. 상기 PCR 장치 및 방법은 이를 위하여 원형의 온도영역을 PCR 칩이 회전하며 지나는 회전 방식을 이용한다. 본 명세서에서 사용되는 “온도구배영역” 또는 “온도영역”은 소정 수준의 온도가 형성되어, 유지될 수 있는 공간상의 영역을 의미하는 것으로, 본 발명의 일 실시예에서 상기 온도영역은 PCR 칩의 상부 및/또는 하부로 소정 거리만큼 이격되어, 상기 PCR 칩에 일정한 열 에너지를 가해줄 수 있는 가열금속블록을 온도영역형성수단으로 사용하였다. 하지만, 본 발명의 또 다른 일 실시예에서 상기 온도영역의 형성수단으로 적외선 등의 광에너지를 발생시킬 수 있는 광원을 이용하였으나, 본 발명은 상기 예들에 의하여 제한되지 않으며, 회전하는 PCR 칩에 일정한 수준의 열 에너지를 가할 수 있는 임의의 모든 수단이 상기 온도영역 형성 수단으로 사용될 수 있으며, 이는 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명은 이러한 회전 방식의 PCR 공정을 수행하기 위한 대상 물질, 즉, 시료를 동일한 회전 방식으로 분리하여, 전처리하는 PCR 전처리 칩 및 전처리 방법을 제공한다.
이하 도면을 이용하여 본 발명에 따른 PCR 전처리 칩 및 이를 이용한 PCR 전처리 방법을 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 PCR 칩의 구성도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 PCR 칩은 PCR 공정의 대상물질을 함유하는 시료 용액을 저장하는 시료 챔버(110)와, 세척 버퍼액을 저장하는 세척 버퍼액 챔버(120), 용리액을 저장하는 용리액 챔버(130)를 구비한다. 본 발명은 상기 시료 챔버, 세척 버퍼액 챔버, 용리액 챔버의 챔버 용액을 순차적으로 흘림으로써, 시료 포획-세척-시료분리 방식으로 PCR 공정을 진행한다.
상기 PCR 칩은, 상기 시료 챔버(110), 상기 세척 버퍼액 챔버(120) 및 용리액 챔버(130) 각각과 연결되어, 상기 시료 챔버(110), 상기 세척 버퍼액 챔버(120) 및 용리액 챔버(130)로부터 함유 용액, 즉, 시료 용액, 세척 버퍼액, 용리액이 각각 흐르는 제 1 미세유체채널(111), 제 2 미세유체채널(121) 및 제 3 미세유체채널(131)이 구비된다. 특히, 본 발명은 PCR 전처리 칩 회전시 발생하는 원심력을 이용하여 시료를 분리하며, 특히 제 1 미세유체채널(111), 제 2 미세유체채널(121) 및 제 3 미세유체채널(131)의 단면적을 상이하게 구성함으로써, 회전 속도에 따라 상이한 종류의 유체를 하기 설명되는 포획챔버(140)로 흘린다. 본 발명에 따른 미세유체채널 단면적에 따른 선택적 시료 분리 방식은 하기 상세히 설명된다.
본 발명에 따른 PCR 전처리 칩은, 제 1 미세유체채널(111), 제 2 미세유체채널(121) 및 제 3 미세유체채널(131)는 모두 동일한 포획챔버(140)에 연결되며, 이로써 제 1 미세유체채널(111), 제 2 미세유체채널(121) 및 제 3 미세유체채널(131)로부터 용액이 유입되는 포획챔버(140)를 포함한다. 상기 포획챔버(140)의 목적은 PCR 공정을 위한 시료를 선택적으로 분리하기 위한 포획수단이므로, 본 발명에 따른 포획챔버(140)에는 표면에 DNA, RNA 등과 같은 PCR 시료가 결합될 수 있는 실리카 비드가 구비될 수 있다.
상술한 구성을 통하여, 제 1 미세유체채널(111)로부터 시료가 상기 포획챔버(140)로 최초 유입되고, 이후, 제 2 미세유체채널(112)로부터 포획챔버(140) 내에 포획된 잔류물들을 세척하기 위한 세척 버퍼액이 상기 포획챔버(140)로 유입된다. 다시, 상기 제 3 미세유체채널(113)로부터 상기 포획챔버(140)에서 포획된 시료를 용리하는 용리액이 최종 유입된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 PCR 전처리 칩은, 상기 PCR 전처리 칩의 회전에 따라, 상기 포획챔버로부터 용액이 흐르는 제 4 미세유체채널(141); 및 상기 제 4 미세유체채널(141)의 단부와 연결되어 상기 포획챔버(140)로부터의 용액이 저장되는 제 1 챔버(150)를 포함하며, 상기 제 1 챔버(150)는, PCR 공정에서 불필요한 용액, 즉, 세척 버퍼액을 저장하는 챔버가 된다.
더 나아가, 본 발명에 따른 PCR 전처리 칩은 상기 제 4 미세유체채널(141)과 상기 제 1 챔버(150) 사이에 연결된 제 5 미세유체채널(142)를 포함하며, 또한, 상기 제 5 미세유체채널(142)의 단부와 연결된 제 2 챔버(160)를 포함한다. 특히 본 발명은 칩 회전시 발생하는 원심력을 이용, 유체를 흘리며, 각 유체의 선택적 흘림은 상기 복수 개의 채널 단면적을 달리하는 구성을 통하여 달성된다.
이를 위하여, 상기 제 4 미세유체채널(141)과 제 5 미세유체채널(142)은 상이한 단면적의 소수성 통로로 이루어지며, 상기 제 4 미세유체채널은 상기 제 5 미세유체채널보다 넓은 단면적을 갖는다.
도 2 내지 4는 본 발명에 따른 PCR 전처리 칩을 이용한 PCR 전처리 방법을 단계별로 설명하는 도면이다.
도 2를 참조하면, 먼저 PCR 전처리 칩을 제 1 회전속도 이상으로 회전시킨다. 상기 1 회전속도 이상의 회전에 따라 발생하는 원심력에 의하여, 가장 큰 단면적을 갖는 제 1 미세유체채널(111)을 통하여 상기 시료챔버(110)로부터 상기 포획챔버(140)로 시료가 흐르며, 이중 PCR 공정을 위한 DNA, RNA 등은 포획챔버(140)내에서 포획된다.
도 3을 참조하면, 다시 PCR 전처리 칩을 2 회전속도 이상으로 회전시키며, 이에따라 보다 강해진 원심력으로 인하여 두 번째로 큰 단면적을 갖는 제 2 미세유체채널(121)을 통하여 세척버퍼액이 상기 포획챔버(140)로 흐른다. 본 발명에 따른 PCR 전처리 방법은, 상기 포획챔버(140)로 유입된 시료용액 및 세척버퍼액을 상기 제 4 미세유체채널(141)을 통하어 제 1 챔버(150)로 유입시킨다. 따라서, 상기 제 4 미세유체채널(141)은, 용리액이 포획챔버(140)로 유입되는 속도 미만에서 유체가 포획챔버(140)로부터 흐를 수 있는 수준의 단면적을 갖는 것이 바람직하다.
도 4를 참조하면, 다시 제 3 회전속도 이상의 속도로 PCR 전처리 칩을 회전시키며, 이에 따라 용리액 챔버로부터 용리액이 포획챔버(140)로 유입되어, 포획된 DNA, RNA를 실리카 비드 등으로부터 분리한다. 이때 상기 제 1 챔버(150)에는 세척액 등으로 가득 차 있는 상태인데, 이로써 포획챔버(140)로부터 흐르는 유체는 제 4 미세유체채널(141)을 통하여 제 1 챔버(150)로 흐르지 못하고, 대신 제 5 미세유체채널(142)를 통하여 제 2 챔버(160)로 흐르게 된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 PCR 전처리 칩의 제 4 미세유체채널은, 상기 PCR 전처리 칩의 회전 방향의 반대 방향으로 기울어진 형태이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 제 4 미세유체채널과 PCR 전처리 칩의 회전방향을 설명하는 도면이다.
도 5를 참조하면, 상기 PCR 전처리 칩의 회전 방향의 반대 방향으로 기울어진 제 4 미세유체채널을 통하여, 제 4 미세유체채널 내 유체가 회전에 따라 발생하는 관성력을 보다 많이 받게 하여, 포획챔버(140)로부터 제 1 챔버(150)에 유체가 보다 용이하게 흐르게 한다.
본 발명은 또한 PCR 시료가 상기 제 2 챔버에 유입된 후, 일정 시간이 지나면 증발하는 문제를 개선하고자, 상기 제 2 챔버(160)에 상기 시료용액보다 가벼운 비중의 오일을 함유시키는 기술구성을 제공한다.
도 6 및 7은 본 발명에 따른 PCR 전처리 칩의 제 2 챔버(160)의 단면도이다.
도 6을 참조하면, 먼저, 제 2 챔버(160) 내에는 제 2 챔버(160)를 완전히 채우지 않는, 소량의 오일(O)이 내부에 보관된다.
도 7을 참조하면, 상기 제 2 챔버(160)로 용리액 함유 시료용액이 유입됨에 따라 상기 소량 오일(O)과 시료용액(W)은 상기 제 2 챔버(160)에 공존한다. 이때 가벼운 밀도의 오일은 상기 시료용액(W)의 상부에 별도 층을 형성하며, 이로써 상기 시료용액(W)으로부터의 불필요한 용액의 유입과, 시료용액 증발을 방지한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 PCR 공정에서, RNA, DNA와 같은 표적 물질을 분리하기 위한 전처리는, 표적물질을 포함하는 혼합액(시료용액)을 실리카 비드와 같은 포획수단으로 흘리는 방식으로 진행된다. 본 발명은 특히 혼합액을 흘리는 단계와 세척액을 흘리는 단계, 그리고 용리액을 흘리는 단계는 모두 하나의 포획 수단(실리카 비드) 방향으로 진행되는 점에 주목하여, 상기 용액들을 각기 함유, 저장하는 용액 챔버로부터의 용액이동 통로의 단면적을 각기 달리함으로써, 회전 속도에 따라 원하는 종류의 용액만을 상기 포획수단으로 유동, 흐르게 하는 기술구성을 제공한다. 이를 위하여 본 발명의 일 실시예는 상기 액체 이동 통로를 소수성 처리함으로써 소정 이상의 힘이 인가되는 경우에만 수용성 용액이 상기 소수성 통로로 흐르는 기술 구성을 제공한다. 하지만, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않으며, 회전력의 차이에 따라 액체 유동을 선택적으로 제어할 수 있는 임의의 모든 수단이 본 발명의 범위에 속한다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 제 1, 제 2 및 제 3 미세유체채널의 소수성 통로 단면적과, 이에 따른 선택적 용액 흘림 효과를 설명하는 도면이다.
도 8을 참조하면, 본 발명에 따른 PCR 칩의 전처리부 각각은, 세 종류의 용액을 저장하고 있는 용액 챔버(110, 120, 130)가 있으며, 상기 챔버와 연결된 유체 이동 통로(111, 121, 131)는 소수성 처리가 되어있다. 이로써, 수용액 상태의 세 종류 용액(시료 용액, 세척 버퍼액, 용리액)은 소수성 처리가 된 상기 통로를 통상적으로 이동하기 어렵고, 외부로부터의 소정 이상의 힘이 인가되어야만 흐를 수 있다. 본 발명은 특히 액체 이동에 필요한 힘이 소수성 처리된 유체 통로의 크기(단면적)에 따라 달라지는 점에 주목하였고, 이에 따라, 제 1 미세유체채널(111)의 단면적이 가장 크고, 그 다음이 제 2 미세유체채널(121), 그 다음이 제 3 미세유체채널(131)이 된다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 칩 구성도 및 실제 제작된 PCR 전처리 칩 사진이다.
더 나아가, 본 발명은 상기 PCR 전처리 칩으로부터 전처리된 시료에 대한 PCR 공정을 하나의 단일 칩 시스템에서 진행하는, PCR 칩 시스템을 제공한다.
본 발명에 따른 PCR 칩 시스템은 전술한 PCR 전처리 칩과 상기 PCR 칩과 유체연통하는 PCR 칩으로 구성되며, 상기 PCR 칩은 특히 상기 PCR 전처리 칩의 제 2 챔버와 유체연통하는 채널을 포함한다.
본 발명은 또한 상술한 PCR 칩 시스템을 이용한, 회전 방식의 PCR 장치를 제공한다. 본 발명은 회전방식으로 시료를 분리하는 전처리 공정을 진행하고, 아울러 동일한 회전방식으로 PCR 공정을 진행하므로, 별도의 전처리 공정이 요구되지 않는다는 장점이 있다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 온도영역 형성수단(100)에 대한 정면도이고, 도 11a는 도 10의 상기 온도영역 형성수단(100) 및 PCR 칩 시스템(220)을 포함하는 PCR 장치의 사시도, 도 11b는 3개의 PCR 칩 시스템이 연결된 모듈, 도 11c는 회전수단에 결합된 PCR 모듈의 사시도이다.
도 10을 참조하면, 본 실시예에 따른 PCR 장치의 온도영역 형성수단은 독립적으로 온도가 제어, 조절되는 복수 개의 가열금속블록(이하 히팅 블록)을 포함하는 휠 또는 디스크 형상이며, 상기 히팅블록(100a, 100b, 100c) 사이에는 상기 히팅블록간 의 열 전도를 막기 위한 절연체(100d) 및/또는 냉각블록이 구비될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 상기 히팅블록의 열 인가 방식은 저항 도선을 이용한 전기 히터 방식 등이 있으나, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다.
상술한 온도영역 형성수단(100)은 복수 개의 독립적인 가열 수단(즉, 히팅블록)을 포함하며, 상기 히팅블록의 온도 조건을 달리함으로써 상기 히팅블록으로부터 소정 거리만큼 이격되어 회전하는 PCR 칩의 가열 온도를 달리한다.
도 11a 및 11c를 참조하면, 본 발명에 따른 PCR 장치는 도 11b의 PCR 칩 시스템을 회전시키기 위한 회전수단을 포함하는데, 본 발명의 일 실시예에서 상기 장치는 모터(미도시)와 상기 모터와 연결되어 회전하는 샤프트(도 11c의 230)를 상기 회전수단으로 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 샤프트(230)에는 상기 샤프트 회전에 대응하여 회전하는 PCR 칩 시스템(220)이 하나 이상 결합될 수 있다. 도 11b에서는 3개의 PCR 칩 시스템(220a, 220b, 220c)이 연결된 칩 모듈이 도시된다.
상기 PCR 칩 시스템(220)에는 증폭하고자 하는 표적 시료(예를 들면, DNA, RNA) 및 프라이머 등을 포함하는 PCR 칵테일 용액(PCR 전처리 칩의 제 2 챔버로부터 유입된 용액)이 유동하게 되며, 이를 위하여 상기 PCR 칩(220)에는 시료 용액이 유입되고, 배출되는 입구 및 출구를 구비하며, 상기 입구, 출구 사이에서 PCR이 진행되는 챔버부가 구비될 수 있다.
상기 PCR 칩(220)으로부터 소정 거리만큼 이격된 위치에 도 10의 온도영역형성 수단인 디스크 형상의 히팅블록(210)이 구비된다. 상기 온도영역형성수단(210)은 하나의 PCR 장치에서 하나 이상으로 구비될 수 있으며, 본 발명에서는 상기 칩을 중심으로 상기 온도영역형성수단(210)이 서로 대향하는 형태이나, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서 상기 히팅블록은 적어도 세 개의 온도영역을 형성시킬 수 있도록 3개의 단위 히팅블록을 갖는 히팅블록군을 적어도 하나 이상 갖는 것이 바람직하다. 그 이유는 PCR 공정의 1 싸이클이 일반적으로는 세 개의 온도 단계를 거치기 때문이다. 즉, 본 발명의 일 실시예에서 상기 복수 개의 히팅 블록(도 1 참조)에 의하여 형성되는 온도영역은 3개이며, 각각 95°C, 72°C, 55°C의 온도 영역이다. 상기 온도영역을 지나, 회전하는 PCR 칩은 지나는 영역의 온도 조건에 따라 PCR 공정이 진행된다. 도 2의 실시예에서는 히팅 블록에 의하여 형성되는 온도구배영역이 세 개이지만, 이 수는 확장가능하며, 이 경우 PCR 칩의 360도 회전에 의하여 복수 싸이클의 PCR 공정이 진행될 수 있다. 따라서 다수의 PCR 칩을 간단히 1회 회전시킴으로써 복수 개의 PCR 공정 싸이클을 동시에 진행할 수 있다.
도 12는 본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 PCR 장치의 정면도이다.
도 12를 참조하면, 본 발명에 따른 PCR 장치의 온도영역형성수단(310)은 3개의 단위 히팅블록으로 이루어진 히팅블록군이 복수 개 구비된다. 즉, 제 1 히팅블록군(310a, 310b, 310c)은 하나의 PCR 공정 싸이클에 대응하는 온도 조건으로 제어되며, 제 2 히팅블록군(310d, 310e, 310f) 또한 PCR 공정 싸이클에 대응하는 동일 온도 조건으로 제어되며, 이는 310g 내지 310l의 히팅블록군 또한 동일하다.
도 12의 PCR 장치에서 PCR 칩이 각각 310a에서 출발하여 310l까지 도달하는 동안 상기 PCR 칩 내의 시료는 4개의 PCR 싸이클을 거치게 된다. 또한 상기 PCR 칩을 복수 개로 구성하여, 각각 310a, 310d, 310g, 310j(이것은 PCR 공정의 최초 단계에 해당하는 온도영역임)에서 출발시켜, 회전하는 경우, 4개의 시료가 한 번의 회전으로 4번의 PCR 싸이클을 거치게 된다. 본 발명은 이와 같은 구성으로, 고수율의 칩 단위 PCR 장치를 구현한다.
이상 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (19)

  1. 시료 용액을 저장하는 시료 챔버, 세척 버퍼액을 저장하는 세척 버퍼액 챔버, 용리액을 저장하는 용리액 챔버를 구비한 PCR 전처리 칩으로,
    상기 시료 챔버, 상기 세척 버퍼액 챔버 및 용리액 챔버 각각과 연결되어, 상기 시료 챔버, 상기 세척 버퍼액 챔버 및 용리액 챔버로부터 시료 용액, 세척 버퍼액, 용리액이 흐르는 제 1 미세유체채널, 제 2 미세유체채널 및 제 3 미세유체채널;
    상기 제 1 미세유체채널, 제 2 미세유체채널 및 제 3 미세유체채널로부터 흐르는 용액이 유입되는 포획챔버;
    상기 PCR 전처리 칩의 회전에 따라, 상기 포획챔버로부터 용액이 흐르는 제 4 미세유체채널;
    상기 제 4 미세유체채널의 단부와 연결되어 상기 포획챔버로부터의 용액이 저장되는 제 1 챔버;
    상기 제 4 미세유체채널과 상기 제 1 챔버 사이에 연결된 제 5 미세유체채널; 및
    상기 제 5 미세유체채널의 단부와 연결된 제 2 챔버를 포함하며, 여기에서 상기 제 1, 제 2 및 제 3 미세유체채널은 상이한 단면적의 소수성 통로로 이루어지며, 상기 제 4 미세유체채널은 상기 제 5 미세유체채널보다 넓은 단면적을 갖는 것을 특징으로 하는 PCR 전처리 칩.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 시료 챔버와 연결된 제 1 미세유체채널의 단면적은, 상기 세척 버퍼액 챔버와 연결된 제 2 미세유체채널 단면적 보다 크며, 상기 제 2 미세유체채널 단면적은 상기 제 3 미세유체채널 단면적보다 큰 것을 특징으로 하는 PCR 전처리 칩.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 PCR 전처리 칩 회전에 따라, 상기 제 1 챔버에는 상기 시료 챔버와 상기 세척 버퍼액 챔버로부터의 시료 용액과 세척 버퍼액이 저장되는 것을 특징으로 하는 PCR 전처리 칩.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 제 1 챔버에 상기 시료 용액과 세척 버퍼액이 모두 저장되면, 상기 PCR 전처리 칩 회전에 따라 상기 포획챔버로부터 상기 제 2 챔버로 용액이 흐르는 것을 특징으로 하는 PCR 전처리 칩.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 제 2 챔버로 흐르는 용액은 상기 용리액 챔버에 저장된 용리액인 것을 특징으로 하는 PCR 전처리 칩.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 제 2 챔버에는 상기 용리액 챔버에 저장된 용리액보다 낮은 밀도의 오일이 구비되는 것을 특징으로 하는 PCR 전처리 칩.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 포획챔버는 상기 실리카 비드를 포함하며, 상기 실리카 비드 표면상에 상기 시료 챔버의 RNA 또는 DNA가 포획되는 것을 특징으로 하는 PCR 전처리 칩.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 제 4 미세유체채널은 상기 PCR 전처리 칩의 회전 방향의 반대 방향으로 기울어진 것을 특징으로 하는 PCR 전처리 칩.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 PCR 전처리 칩; 및
    상기 PCR 전처리 칩과 유체연통하며, 상기 PCR 전처리 칩의 PCR 챔버로부터 용액이 유체연통하며, PCR 공정이 진행되는 PCR 칩을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCR 칩 시스템.
  10. 제 9항에 따른 PCR 칩 시스템;
    상기 PCR 칩 시스템과 연결되어 상기 PCR 칩을 회전시키기 위한 회전수단;
    상기 PCR 칩 시스템으로부터 이격되어, 상기 PCR 칩 시스템의 PCR 칩에 열 에너지를 인가할 수 있으며, 상기 회전하는 PCR 칩이 상이한 온도 영역을 지나가도록 구성된 온도영역 형성수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCR 장치.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 PCR 장치는
    상기 상이한 온도 영역을 형성시키는 온도형성수단을 포함하며, 상기 온도형성수단은 복수 개의 히팅블록을 포함하는 디스크 형태인 것을 특징으로 하는 PCR 장치.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 히팅블록은 전기적 에너지에 의하여 가열되며, 상기 복수 개의 히팅블록은 독립적으로 제어될 수 있는 것을 특징으로 하는 PCR 장치.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 히팅블록은 광 에너지를 발생시키는 광원을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCR 장치.
  14. 제 11항에 있어서,
    상기 히팅블록은 3개의 단위 히팅블록으로 이루어진 히팅블록군을 적어도 하나 이상 구비하는 것을 특징으로 하는 PCR 장치.
  15. 제 1항 내지 제 8항에 따른 PCR 전처리 칩을 이용한 PCR 용액 분리방법으로,
    상기 PCR 전처리 칩을 제 1 속도 이상으로 회전시키는 단계;
    상기 PCR 전처리 칩의 제 1 속도 이상 회전에 따라, 상기 제 1 미세유체채널을 통하여 상기 시료 챔버로부터 상기 시료 용액을 상기 포획챔버로 흘리는 단계;
    상기 PCR 전처리 칩을 제 2 속도 이상으로 회전시키는 단계;
    상기 PCR 전처리 칩의 제 2 속도 이상 회전에 따라, 상기 제 2 미세유체채널을 통하여 상기 세척 버퍼액 챔버로부터 상기 세척 버퍼액을 상기 포획챔버로 흘리는 단계; 및
    상기 칩을 제 3 속도 이상으로 회전시키는 단계;
    상기 PCR 전처리 칩의 제 3 속도 이상 회전에 따라, 제 3 미세유체채널을 통하여 상기 용리액 챔버로부터 상기 용리액을 상기 포획챔버로 흘리는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 제 3 속도 미만의 속도에서는 상기 포획챔버로부터 상기 제 1 챔버로 유체가 흐르며, 상기 제 3 속도 이상의 속도에서는 상기 포획챔버로부터 상기 제 2 챔버로 유체가 흐르는 것을 특징으로 하는 PCR 용액 분리방법.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 PCR 전처리 칩의 제 3 속도 이상 회전에 따라, 상기 제 2 챔버로 흐르는 유체는 상기 용리액 챔버로부터의 용리액을 포함하는 것을 특징으로 하는 PCR 용액 분리방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 제 2 챔버는 오일을 함유하며, 상기 제 2 챔버로 용리액이 유입됨에 따라 상기 오일은 상기 용리액의 상부층을 형성하는 것을 특징으로 하는 PCR 용액 분리방법.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 제 3 속도 미만의 속도에서는 상기 제 4 미세유체채널을 통하여 상기 포획챔버로부터 상기 제 1 챔버로 유체가 흐르며, 상기 제 3 속도 이상의 속도에서는 상기 제 5 미세유체채널을 통하여 상기 포획챔버로부터 상기 제 2 챔버로 유체가 흐르는 것을 특징으로 하는 PCR 용액 분리방법.
  19. 제 15항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 PCR 용액을 분리하는 단계; 및
    상기 분리된 PCR 용액에 대한 PCR 공정을 진행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 PCR 방법.
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