KR20130125895A - 신규한 아토바스타틴 중간체 및 이를 이용한 아토바스타틴의 제조 방법 - Google Patents

신규한 아토바스타틴 중간체 및 이를 이용한 아토바스타틴의 제조 방법 Download PDF

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KR20130125895A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 및, 하기 화학식 1로부터 유도된 화학식 7의 신규한 아토바스타틴 중간체 및 이들 중간체를 이용한 아토바스타틴 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00037

[화학식 7]
Figure pat00038

(상기 식에서,
Ar은 페닐기, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 페닐기, 나프틸기, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 나프틸기, 안트라센기, 또는 C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 안트라센기이고,
R은 C1~C8의 알킬, 2급-알킬, 3급-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)

Description

신규한 아토바스타틴 중간체 및 이를 이용한 아토바스타틴의 제조 방법{Novel atorvastatin intermediates and method for synthesizing atorvastatin by using atorvastatin intermediates}
본 발명은 신규한 아토바스타틴 중간체(Atorvastatin intermediates) 및 이의 제조 방법, 그리고 상기 신규 아토바스타틴 중간체를 이용하여 아토바스타틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
HMG-CoA 환원효소(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzyme A reductase)는 간조직(liver tissue)에 존재하는 것으로 알려져 있으며, 혈중 콜레스테롤 생성에 중요한 역할을 한다. 이러한 HMG-CoA 환원효소의 활성을 억제함으로써 콜레스테롤 생성을 저해하는 물질을 통상 '스타틴(statin)'이라 명명하며, 대표적인 스타틴 화합물로는 아토바스타틴(Atorvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin) 등이 이미 잘 알려져 있다.
아토바스타틴[(βR,δR)-2-(4-Fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid]은 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증과 같은 이상지질혈증(dyslipidemia) 또는 심혈관계 질환 치료제로 주로 사용되는 데, 일반적으로 하기 화학식 8과 같은 헤미칼슘염 형태로 시판되고 있다(상품명 "LipitorTM", Phizer사).
[화학식 8]
Figure pat00001
아토바스타틴은 미국특허 제4,681,893호 및 제5,273,995호 등에 공지되어 있다. 미국특허 제5,003,080호 및 제5,216,174호는 (4R)-6-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-아세테이트와 4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]γ-옥소-N-β-디페닐벤젠부탄아미드와 반응하여 락톤을 제조한 후 탈보호와 가수분해 공정을 거쳐 아토바스타틴을 제조하는 것을 기술하고 있다.
미국특허 제6,867,306호는 아토바스타틴을 제조하기 위한 중간체로서, 아릴보로닉에시드를 이용하여 t-부틸 6-시아노-3,5-디하이드록시헥사노이트의 디올기(diol group)를 보호화(protecting)시킨 하기 화학식의 보로네이트 화합물을 기술하고 있다.
Figure pat00002
(상기 식에서, R은 수소, 메틸, 3-니트로기이다.)
상기 미국특허 제6,867,306호에서 이용되는 페닐보로닉에시드는 일반적으로 페닐할라이드와 보로네이트 화합물을 그리냐르 반응(Grignard reaction)시켜 합성되는 데, 페닐할라이드와 같은 아릴할라이드는 그리냐르 반응에 필요한 유기용매, 즉 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸에스테르 등에 대해 용해도(solubility)가 낮다. 따라서, 충분한 그리냐르 반응을 위해서는 과량의 유기용매가 사용되어야 하므로 제조 비용이 높게 되며, 실온 이하의 온도에서 그리냐르 시약이 석출되는 경우가 종종 있어 제조 공정이 까다롭다.
대한민국 특허공개 제10-2008-0078127호는 상기 미국특허 제6,867,306호와 같이 보로닉에시드를 보호기로 이용하지만, 하기 반응식과 같이 탄소 이중결합을 하이드로보레이션(hydroboration)시킨 보로닉에시드를 이용하므로, 방향고리(aromatic ring)와 보론(B) 사이에는 최소한 탄소수 2개의 탄소체인(-CH2CH2-)이 존재한다.
Figure pat00003
(상기 식에서, R은 페닐, 치환된 페닐 또는 C3 이상의 알킬기이다.)
상기 특허와 같이 방향고리와 보론 사이가 멀게 되면 반응 생성물이 결정화가 용이하지 않으므로 불순물을 제거하기가 어렵다. 또한 탈보호(deprotecting) 단계 후 이탈된 보로닉에시드 역시 결정성이 낮아 회수하여 재사용하기 어렵다.
본 발명은 아토바스타틴이 제조에 이용되는 종래 보로네이트 화합물이 가진 상기 문제점들을 해결할 수 있는 신규의 아토바스타틴 중간체와, 이들 중간체를 이용한 아토바스타틴 제조 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 아토바스타틴 중간체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
(상기 식에서,
Ar은 페닐기 또는 C1~C10의 알킬 또는 아릴로 치환된 페닐기; 나프틸기 또는 C1~C10의 알킬 또는 아릴로 치환된 나프틸기; 안트라센기 또는 C1~C10의 알킬 또는 아릴로 치환된 안트라센기이고,
R은 C1~C8의 알킬, 2급-알킬, 3급-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)
본 발명의 상기 보로네이트 화합물은 방향고리(Aromatic ring)와 보론(B) 사이에 1개의 탄소체인(-CH2-)가지므로 그리냐르 반응에서 유기용매에 쉽게 용해되어 유기용매 량을 감소시켜 제조 비용을 절감할 수 있으며, 반응 생성물이 쉽게 결정화될 뿐 아니라 탈보호(deprotecting)후 이탈되는 보로닉에시드 또한 결정성이 매우 좋아 회수하여 재사용이 가능한 장점이 있다.
상기 화학식 1의 보로네이트 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 (a) 하기 화학식 4의 아르메틸할라이드(Armethyl halide)를 마그네슘과 반응시켜 그리냐르 시약을 제조하여 트리메톡시보란(trimethoxyboran)과 그리냐르 반응(Grignard reaction)시켜 하기 화학식 3의 아르메틸보로닉에시드(Armethyl boronice acid)를 합성하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 3의 아르메틸보로닉에시드를 하기 화학식 2로 표시되는 아세테이트 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 보로네이트 에스테르 화합물을 합성하는 단계를 포함하여 고수율로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00005
(상기 식에서,
X는 Br, Cl 또는 I이고,
Ar은 페닐기 또는 C1~C10의 알킬 또는 아릴로 치환된 페닐기; 나프틸기 또는 C1~C10의 알킬 또는 아릴로 치환된 나프틸기; 안트라센기 또는 C1~C10의 알킬 또는 아릴로 치환된 안트라센기이고,
R은 C1~C8의 알킬, 2급-알킬, 3급-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)
한편, 본 발명은 상기 화학식 1의 보로네이트 화합물을 이용하여 하기 화학식 7로 표시되는 아토바스타틴 중간체를 제공한다.
[화학식 7]
Figure pat00006
(상기 식에서,
Ar은 페닐기 또는 C1~C10의 알킬 또는 아릴로 치환된 페닐기; 나프틸기 또는 C1~C10의 알킬 또는 아릴로 치환된 나프틸기; 안트라센기 또는 C1~C10의 알킬 또는 아릴로 치환된 안트라센기이고,
R은 C1~C8의 알킬, 2급-알킬, 3급-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)
상기 화학식 7의 보로네이트 화합물은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 화학식 1의 보로네이트 화합물을 라니 니켈(Raney Nickel)로 환원시킨 다음(화학식 5), 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 고수율로 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00007
본 발명에 따른 아토바스타틴 중간체는 방향고리(Aromatic ring)와 보론(B) 사이에 1개의 탄소체인(-CH2-)가지므로 탄소체인이 없는 아릴보로닉에시드에 비해 THF, 디에틸에스테르 등 유기용매에 쉽게 용해되므로 유기용매 사용량을 감소시켜 제조 비용을 절감할 수 있으며, 방향고리(Aromatic ring)와 보론(B) 사이에 2개의 탄소체인(-CH2CH2-)을 가지는 보로네이트 화합물에 비해 반응 생성물이 쉽게 결정화될 뿐 아니라 탈보호후 이탈되는 보로닉에시드 또한 결정성이 매우 좋아 회수하여 재사용이 가능한 장점이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 보로네이트 화합물을 제공한다. 상기 보로네이트 화합물은 아토바스타틴을 제조하기 위한 중간체로 이용된다.
[화학식 1]
Figure pat00008
(상기 식에서,
Ar은 페닐기, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 페닐기, 나프틸기, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 나프틸기, 안트라센기, 또는 C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 안트라센기이고,
R은 C1~C8의 알킬, 2급-알킬, 3급-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)
상기 화학식 1의 아토바스타틴 중간체는 바람직하게는 하기 화학식 1-1, 1-2, 1-3, 1-4 또는 1-5이다.
[화학식 1-1]
Figure pat00009
(상기 식에서, R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴이다.)
[화학식 1-2]
Figure pat00010
(상기 식에서, R1은 H 또는 C1~C4의 알킬이고, R2, R3은 각각 독립적으로 H, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴기이다.)
[화학식 1-3]
Figure pat00011
(상기 식에서, R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴기이다.)
[화학식 1-4]
Figure pat00012
(상기 식에서, R1, R2, R3 , R4는 각각 독립적으로 H, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴기이다.)
[화학식 1-5]
Figure pat00013
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 H, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴기이다.)
상기 화학식 1의 아토바스타틴 중간체는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 화학식 3의 아릴보로닉에시드와 화학식 2의 1,3-디올 화합물을 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 유기용매 하에서, 90 ~ 120℃, 10 ~ 15시간 정도 반응시켜 수득될 수 있다. 화학식 2의 디올기는 보론(B)과 결합하여 보호(protecting)된다.
상기 화학식 2의 아릴보로닉에시드는 화학식 4의 아릴할라이드를 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸에스테르 등과 같은 유기용매 하에 마그네슘 금속을 처리하여 그리냐르 시약을 조제한 후, 트리메톡시보란(trimethoxyborane)을 서서히 적가하면서 그리냐르 반응(Grignard reaction)시켜 합성된다.
[반응식 1]
Figure pat00014
상기 화학식 2의 1,3-디올 화합물은 공지된 방법으로 준비될 수 있다. C1~C8의 알킬, 2급-알킬, 3급-알킬, 아릴 또는 아르알킬기를 가지는 아세테이트 화합물을 -40 ~ -70℃에서 리튬디이소프로필아미드 또는 부틸리튬 등의 염기와 함께 THF 용매에서 반응시켜 음이온을 생성한 후 4-시아노-3-히드록시부티릭에시드 에틸에스테르와 반응시켜 β-케토에스테르 화합물을 제조한 다음, THF 용매하에서 소듐보로하이드라이 등으로 환원반응하여 합성될 수 있다. 상기 1,3-디올 화합물로는 화학식 1-1에 도시된 바와 같이 (3R,5R)-t-부틸 6-시아노-3,5-디하이드록시헥사노에이트가 가장 바람직하게 이용될 수 있다.
상기 화학식 1의 보로네이트 화합물이 수득되면, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 화학식 1의 시아노기를 라니 니켈(Raney Nickel)로 환원시켜 하기 화학식 5의 아미노화합물을 생성시킨다. 그런 다음, 상기 화합물을 하기 화학식 6의 4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]γ-옥소-N-β-디페닐벤젠부탄아미드와 반응시키면, 화학식 4의 아미노기와 화학식 6의 케톤기가 상호 반응하여 피롤(pyrrole) 화합물이 생성된다.
[반응식 2]
Figure pat00015
화학식 6의 4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]γ-옥소-N-β-디페닐벤젠부탄아미드는 아토바스타틴의 합성과 관련된 종래 공지된 방법에 따라 준비될 수 있다.
이하, 구체적 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다.
실시예 1. t-부틸 2-((4R,6R)-2-벤질-6-( 시아노메틸 )-1,3,2- 디옥사보리난 -4-일)아세테이트의 합성 : (화학식Ⅰ)
Figure pat00016
(a) 20℃ 질소 분위기 하에서 마그네슘 3.65g(0.15몰)과 THF 36.0g(0.3몰)를 넣고 2시간 정도 교반한 후, 브로모메틸벤젠 17.1g(0.1몰)를 서서히 적가하면서 6시간 정도 교반하여 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 조제하였다. 상기 그리냐르 시약을 ice bath로 냉각한 후, 트리메톡시보란(trimethoxyborane) 10.4g(0.1몰)을 서서히 적가하면서 1시간 정도 교반 후 용매를 제거하여 벤질보로닉에시드(Benzylboronic acid) 12.8g을 수득하였다. 수율: 94.8%
(b) (3R,5R)-t-부틸 6-시아노-3,5-디하이드록시헥사노에이트 11.5g(0.05몰)을 톨루엔 50ml로 희석하고 벤질보로닉 에시드 6.8g(0.05몰)을 투입한 후 10시간 동안 환류시키면서 아조트로픽 증류를 실시하여 물을 제거하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각시킨 다음 침전물 분리하여 화학식Ⅰ의 보로네이트 화합물 14.2g을 수득하였다. 수율: 86%
실시예 2. t-부틸 2-((4R,6R)-2-비페닐-6-( 시아노메틸 )-1,3,2- 디옥사보리난 -4-일)아세테이트의 합성 : (화학식Ⅱ)
Figure pat00017
(a) 20℃ 질소 분위기 하에서 마그네슘 3.65g(0.15몰)과 THF 36.0g(0.3몰)를 넣고 2시간 정도 교반한 후, 4-브로모메틸 비페닐 24.7g(0.1몰)를 서서히 적가하면서 6시간 정도 교반하여 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 조제하였다. 상기 그리냐르 시약을 ice bath로 냉각한 후, 트리메톡시보란(trimethoxyborane) 10.4g(0.1몰)을 서서히 적가하면서 1시간 정도 교반 후 용매를 제거하여 2-(4-비페닐)메틸보로닉 에시드[2-(4-Biphenyl)methyl boronic acid] 18.8g을 수득하였다. 수율: 89%
(b) (3R,5R)-t-부틸 6-시아노-3,5-디하이드록시헥사노에이트 11.5g(0.05몰)을 톨루엔 50ml로 희석하고 2-(4-비페닐)메틸보로닉 에시드 10.6g(0.05몰)을 투입한 후 10시간 동안 환류시키면서 아조트로픽 증류를 실시하여 물을 제거하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각시킨 다음 침전물을 분리하여 화학식Ⅱ의 보로네이트 화합물 16.6g을 수득하였다. 수율: 82%
실시예 3. t-부틸 2-((4R,6R)-6-( 시아노메틸 )-2-((나프탈렌-2- yl ) 메틸 )-1,3,2- 디옥 사보리난-4-일)아세테이트의 합성 : (화학식Ⅲ)
Figure pat00018
(a) 20℃ 질소 분위기 하에서 마그네슘 3.65g(0.15몰)과 THF 36.0g(0.3몰)를 넣고 2시간 정도 교반한 후, 2-브로모메틸 나프탈렌 22.1g(0.1몰)를 서서히 적가하면서 6시간 정도 교반하여 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 조제하였다. 상기 그리냐르 시약을 ice bath로 냉각한 후, 트리메톡시보란(trimethoxyborane) 10.4g(0.1몰)을 서서히 적가하면서 1시간 정도 교반 후 용매를 제거하여 (Naphthalen-7-yl)methylboronic acid 16.7g을 수득하였다. 수율: 90%
(b) (3R,5R)-t-부틸 6-시아노-3,5-디하이드록시헥사노에이트 11.5g(0.05몰)을 톨루엔 50ml로 희석하고 벤질보로닉 에시드 6.8g(0.05몰)을 투입한 후 10시간 동안 환류시키면서 아조트로픽 증류를 실시하여 물을 제거하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각시킨 다음 침전물 분리하여 화학식Ⅲ의 보로네이트 화합물 16.1g을 수득하였다. 수율: 85%
실시예 4. t-부틸 2-((4R,6R)-2-((안트라센-2-일) 메틸 )-6-( 시아노메틸 )-1,3,2- 디옥 사보리난-4-일)아세테이트의 합성 : (화학식Ⅳ)
Figure pat00019
(a) 20℃ 질소 분위기 하에서 마그네슘 3.65g(0.15몰)과 THF 36.0g(0.3몰)를 넣고 2시간 정도 교반한 후, 2-브로모메틸안트라센[9-(bromomethyl)anthracene] 27.1g(0.1몰)를 서서히 적가하면서 6시간 정도 교반하여 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 조제하였다. 상기 그리냐르 시약을 ice bath로 냉각한 후, 트리메톡시보란(trimethoxyborane) 10.4g(0.1몰)을 서서히 적가하면서 1시간 정도 교반 후 용매를 제거하여 (안트라센-2-일)메틸보로닉 에시드[(anthracen-9-yl)methylboronic acid] 19.4g을 수득하였다. 수율: 85%
(b) (3R,5R)-t-부틸 6-시아노-3,5-디하이드록시헥사노에이트 11.5g(0.05몰)을 톨루엔 50ml로 희석하고 (안트라센-2-일)메틸보로닉 에시드 11.8g(0.05몰)을 투입한 후 10시간 동안 환류시키면서 아조트로픽 증류를 실시하여 물을 제거하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각시킨 다음 침전물 분리하여 화학식Ⅳ의 보로네이트 화합물 17.6g을 수득하였다. 수율: 82%
실시예 5. t-부틸 2-((4R,6R)-2-((안트라센-9-일) 메틸 )-6-( 시아노메틸 )-1,3,2- 디옥 사보리난-4-일)아세테이트의 합성의 합성 : (화학식Ⅴ)
Figure pat00020
(a) 20℃ 질소 분위기 하에서 마그네슘 3.65g(0.15몰)과 THF 36.0g(0.3몰)를 넣고 2시간 정도 교반한 후, 9-브로모메틸안트라센[9-(bromomethyl)anthracene] 27.1g(0.1몰)를 서서히 적가하면서 6시간 정도 교반하여 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 조제하였다. 상기 그리냐르 시약을 ice bath로 냉각한 후, 트리메톡시보란(trimethoxyborane) 10.4g(0.1몰)을 서서히 적가하면서 1시간 정도 교반 후 용매를 제거하여 (안트라센-9-일)메틸보로닉 에시드[(anthracen-9-yl)methylboronic acid] 18.6g을 수득하였다. 수율: 79%
(b) (3R,5R)-t-부틸 6-시아노-3,5-디하이드록시헥사노에이트 11.5g(0.05몰)을 톨루엔 50ml로 희석하고 (안트라센-9-일)메틸보로닉 에시드 11.8g(0.05몰)을 투입한 후 10시간 동안 환류시키면서 아조트로픽 증류를 실시하여 물을 제거하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각시킨 다음 침전물 분리하여 화학식Ⅴ의 보로네이트 화합물 17.8g을 수득하였다. 수율: 83%
실시예 6. t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-( 페닐카바모일 )-5-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-4- 페닐 -1H-피롤-1-일)에틸)-2-벤질-1,3,2- 디옥사보리난 -4-일)아세테이트의 제조 : (화학식Ⅵ)
Figure pat00021
(a) 실시예 1에서 수득된 화학식Ⅰ의 화합물 14.2g을 암모니아로 포화된 메탄올 80 ml에 첨가한 다음, 라니 니켈 14.2g을 첨가한 다음 5kg 압력하에서 수소화 반응을 진행하였다. 반응 후 감압하에서 메탄올을 제거하고, 여과하여 t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-벤질-1,3,2-디옥사보리난-4-일)아세테이트 14.0g을 수득하였다.
(b) 상기 수득된 t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-벤질-1,3,2-디옥사보리난-4-일)아세테이트 10.0g(0.03몰)과 4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]γ-옥소-N-β-디페닐벤젠부탄아미드 12.5g(0.03몰)을 반응기에 투입하고 톨루엔 50 ml를 가한 후 촉매제로서 톨루엔술포닉에시드를 가하였다. 약 40시간 동안 환류시키면서 아조트로픽 증류를 실시하여 물을 제거하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각시킨 다음 침전물 분리하여 화학식Ⅵ의 보로네이트 화합물 18.0g을 수득하였다. 수율: 84%
실시예 7. t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-( 페닐카바모일 )-5-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-4- 페닐 -1H-피롤-1-일)에틸)-2-(4- 비페닐메틸 )-1,3,2- 디옥사보리난 -4-일)아세테이트의 제조 : (화학식Ⅶ)
Figure pat00022
(a) 실시예 2에서 수득된 화학식Ⅱ의 화합물 16.6g을 암모니아로 포화된 메탄올 80 ml에 첨가한 다음, 라니 니켈 16.6g을 첨가한 다음 5kg 압력하에서 수소화 반응을 진행하였다. 반응 후 감압하에서 메탄올을 제거하고, 여과하여 t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-(4-비페닐메틸)-1,3,2-디옥사보리난-4-일)아세테이트 15.8g을 수득하였다.
(b) 상기 수득된 t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-(4-비페닐메틸)-1,3,2-디옥사보리난-4-일)아세테이트 12.3g(0.03몰)과 4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]γ-옥소-N-β-디페닐벤젠부탄아미드 12.5g(0.03몰)을 반응기에 투입하고 톨루엔 50 ml를 가한 후 촉매제로서 톨루엔술포닉에시드를 가하였다. 약 40시간 동안 환류시키면서 아조트로픽 증류를 실시하여 물을 제거하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각시킨 다음 침전물 분리하여 화학식Ⅶ의 보로네이트 화합물 19.3g을 수득하였다. 수율: 81%
실시예 8. t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-( 페닐카바모일 )-5-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-4- 페닐 -1H-피롤-1-일)에틸)-2-((나프탈렌-2-일) 메틸 )-1,3,2- 디옥사보리난 -4-일)아세테이트의 제조 : (화학식Ⅷ)
Figure pat00023
(a) 실시예 3에서 수득된 화학식Ⅲ의 화합물 16.1g을 암모니아로 포화된 메탄올 80 ml에 첨가한 다음, 라니 니켈 16.1g을 첨가한 다음 5kg 압력하에서 수소화 반응을 진행하였다. 반응 후 감압하에서 메탄올을 제거하고, 여과하여 t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-((나프탈렌-2-일)메틸)-1,3,2-디옥사보리난-4-일)아세테이트 15.8g을 수득하였다.
(b) 상기 수득된 t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-((나프탈렌-2-일)메틸)-1,3,2-디옥사보리난-4-일)아세테이트 11.5g(0.03몰)과 4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]γ-옥소-N-β-디페닐벤젠부탄아미드 12.5g(0.03몰)을 반응기에 투입하고 톨루엔 50 ml를 가한 후 촉매제로서 톨루엔술포닉에시드를 가하였다. 약 40시간 동안 환류시키면서 아조트로픽 증류를 실시하여 물을 제거하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각시킨 다음 침전물 분리하여 화학식Ⅷ의 보로네이트 화합물 19.2g을 수득하였다. 수율: 83%
실시예 9. t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-( 페닐카바모일 )-5-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-4- 페닐 -1H-피롤-1-일)에틸)-2-((안트라센-2-일) 메틸 )-1,3,2- 디옥사보리난 -4-일)아세테이트의 제조 : (화학식Ⅸ)
Figure pat00024
(a) 실시예 4에서 수득된 화학식Ⅳ의 화합물 17.6g을 암모니아로 포화된 메탄올 80 ml에 첨가한 다음, 라니 니켈 17.6g을 첨가한 다음 5kg 압력하에서 수소화 반응을 진행하였다. 반응 후 감압하에서 메탄올을 제거하고, 여과하여 t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-((안트라센-2-일)메틸)-1,3,2-디옥사보리난-4-일)아세테이트 16.9g을 수득하였다.
(b) 상기 수득된 t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-((안트라센-2-일)메틸)-1,3,2-디옥사보리난-4-일)아세테이트 13.0g(0.03몰)과 4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]γ-옥소-N-β-디페닐벤젠부탄아미드 12.5g(0.03몰)을 반응기에 투입하고 톨루엔 50 ml를 가한 후 촉매제로서 톨루엔술포닉에시드를 가하였다. 약 40시간 동안 환류시키면서 아조트로픽 증류를 실시하여 물을 제거하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각시킨 다음 침전물 분리하여 화학식Ⅸ의 보로네이트 화합물 19.5g을 수득하였다. 수율: 80%
실시예 10. t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-(3-( 페닐카바모일 )-5-(4- 플루오로페닐 )-2-이소프로필-4- 페닐 -1H-피롤-1-일)에틸)-2-((안트라센-9-일) 메틸 )-1,3,2- 디옥사보리난 -4-일)아세테이트의 제조 : (화학식Ⅹ)
Figure pat00025
(a) 실시예 5에서 수득된 화학식Ⅴ의 화합물 17.8g을 암모니아로 포화된 메탄올 80 ml에 첨가한 다음, 라니 니켈 17.8g을 첨가한 다음 5kg 압력하에서 수소화 반응을 진행하였다. 반응 후 감압하에서 메탄올을 제거하고, 여과하여 t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-((안트라센-9-일)메틸)-1,3,2-디옥사보리난-4-일)아세테이트 16.7g을 수득하였다.
(b) 상기 수득된 t-부틸 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-((안트라센-9-일)메틸)-1,3,2-디옥사보리난-4-일)아세테이트 13.0g(0.03몰)과 4-플루오로-α-[2-메틸-1-옥소프로필]γ-옥소-N-β-디페닐벤젠부탄아미드 12.5g(0.03몰)을 반응기에 투입하고 톨루엔 50 ml를 가한 후 촉매제로서 톨루엔술포닉에시드를 가하였다. 약 40시간 동안 환류시키면서 아조트로픽 증류를 실시하여 물을 제거하였다. 감압하에서 톨루엔을 제거하고 디에틸에테르 50ml를 넣고 5℃ 이하로 냉각시킨 다음 침전물 분리하여 화학식Ⅹ의 보로네이트 화합물 18.5g을 수득하였다. 수율: 76%
실시예 11. 아토바스타틴 헤미칼슘염의 제조
실시예 5 내지 10에서 수득된 보로네이트 화합물을 반응기에 넣고 에틸아세테이트 100ml를 가하여 완전히 용해한 후 1N NaOH 50ml를 30분간 서서히 적가하면서 하고 4시간 교반한 다음, 1N HCl을 사용하여 pH 1~2로 조절하면서 30분간 교반한 후 유기층을 분리하였다. 상기 유기층에 칼슘아세테이트를 서서히 첨가하면서 2시간 정도 교반하였다. 침전된 잔사를 여과하여 하기 화학식 8의 아토바스타틴 헤미칼슘염을 수득하였다.
[화학식 8]
Figure pat00026

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아토바스타틴 중간체.
    [화학식 1]
    Figure pat00027

    (상기 식에서,
    Ar은 페닐기, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 페닐기, 나프틸기, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 나프틸기, 안트라센기, 또는 C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 안트라센기이고,
    R은 C1~C8의 알킬, 2급-알킬, 3급-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물인 아토바스타틴 중간체.
    [화학식 1-1]
    Figure pat00028

    (상기 식에서,
    R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴이다.)
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 1-2로 표시되는 화합물인 아토바스타틴 중간체.
    [화학식 1-2]
    Figure pat00029

    (상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1~C4의 알킬이고,
    R2, R3은 각각 독립적으로 H, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴기이다.)
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물인 아토바스타틴 중간체.
    [화학식 1-3]
    Figure pat00030

    (상기 식에서,
    R1, R2, R3은 각각 독립적으로 H, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴기이다.)
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1-4로 표시되는 화합물인 아토바스타틴 중간체.
    [화학식 1-4]
    Figure pat00031

    (상기 식에서,
    R1, R2, R3 , R4는 각각 독립적으로 H, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴기이다.)
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1-5로 표시되는 화합물인 아토바스타틴 중간체.
    [화학식 1-5]
    Figure pat00032

    (상기 식에서, R1, R2, R3 , R4, R5는 각각 독립적으로 H, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴기이다.)
  7. (a) 하기 화학식 2의 아르메틸할라이드(Armethyl halide)를 마그네슘과 반응시켜 그라나르 시약을 제조한 다음, 트리메톡시보란(trimethoxyboran)과 그리냐르 반응(Grignard reaction)시켜 하기 화학식 3의 아르메틸보로닉에시드(Armethyl boronice acid)를 합성하는 단계;
    (b) 상기 화학식 3의 아르메틸보로닉에시드를 하기 화학식 4으로 표시되는 아세테이트 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 보로네이트 에스테르 화합물을 합성하는 단계;
    를 포함하는 화학식 1로 표시되는 아토바스타틴 중간체 제조 방법.
    [반응식 1]
    Figure pat00033

    (상기 식에서,
    X는 Br, Cl 또는 I이고,
    Ar은 페닐기, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 페닐기, 나프틸기, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 나프틸기, 안트라센기, 또는 C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 안트라센기이고,
    R은 C1~C8의 알킬, 2급-알킬, 3급-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)
  8. 하기 화학식 7로 표시되는 아토바스타틴 중간체.
    [화학식 7]
    Figure pat00034

    (상기 식에서,
    Ar은 페닐기, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 페닐기, 나프틸기, C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 나프틸기, 안트라센기, 또는 C1~C4의 알킬 또는 C6~C10의 아릴로 치환된 안트라센기이고,
    R은 C1~C8의 알킬, 2급-알킬, 3급-알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)
  9. (a) 제3항에 따른 화학식 1의 보로네이트 화합물을 라니 니켈(Raney Nickel)로 환원시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 화학식 5의 보로네이트 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 보로네이트 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 화학식 7의 아토바스타틴 중간체 제조 방법.
    Figure pat00035

  10. 제9항에 따른 화학식 7의 아토바스타틴 중간체를 수산화나트륨으로 가수분해한 다음, 칼슘아세테이트를 첨가하여 제조되는, 하기 화학식 8의 아토바스타틴 헤미칼슘염 제조 방법.
    [화학식 8]
    Figure pat00036
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