KR20130109110A

KR20130109110A - 6,7-디히드로-3H-옥사졸로 [3,4-a]피라진-5,8-디온의 유도체

Info

Publication number: KR20130109110A
Application number: KR1020137006343A
Authority: KR
Inventors: 쎄르지오 루이즈 사쿠라이; 마르시오 헨리큐에 자임; 카를로스 에듀아르도 다 코스타 토우자림; 아르투어 프란즈 케플러; 길베르토 데 누찌
Original assignee: 바이오랩 세너스 팔마씨우티카 엘티디에이.
Priority date: 2010-08-13
Filing date: 2011-08-02
Publication date: 2013-10-07
Also published as: WO2012019254A1; CO6680703A2; MX2013001692A; HUE027903T2; CA2807872A1; CL2013000434A1; JP2013533290A; ES2565493T3; AR082661A1; CN103108878A; BR112013003225A2; EP2603512A4; CN103108878B; UY33535A; ECSP13012486A; IL224683A; KR101871856B1; RU2581831C2; RU2013110795A; US8338432B2

Abstract

본 발명은 6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a] 피라진-5,8-디온의 일련의 유도체, 그 혼합물, 그 약제학적으로 허용가능한 염을 개시하며, 이것이 혈관 확장 특성 및 이완 효과를 갖는 PDE-5의 억제제임에 대해 개시한다. 특히, 특히, (R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온 유도체, 그 이성질체인 (S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 화합물의 제조공정, 상기 물질을 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 발기부전 및 PDE-5 억제제로 치료가능한 장애의 치료에 있어서 효소 포스포디에스테라제 유형 5(PDE-5)의 억제제로서의 사용을 개시한다.

Description

6,7-디히드로-3H-옥사졸로 [3,4-a]피라진-5,8-디온의 유도체 {DERIVATIVES OF 6, 7-DIHYDRO-3H-OXAZOLO [3, 4-A] PYRAZINE-5, 8- DIONE}

본 발명은 6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온의 일련의 유도체, 그 혼합물, 그 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 물질을 포함하는 약제학적 조성물, 그 제조공정, 효소 포스포디에스테라제를 억제하는 방법, 효소 포스포디에스테라제의 억제제로서의 사용, 및 유형 5(PDE-5)의 효소 포스포디에스테라제의 억제제로서의 사용에 관한 것이다. 특히, (R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온 유도체, 그 이성질체인 (S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온, 및/또는 그 혼합물(임의의 비율)에 관한 것이다.

또한 본 발명은 6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온의 유도체, 그 혼합물(임의의 비율) 및/또는 그 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여, 발기부전(erectile dysfunction), 조직 이완의 치료가능한 장애(tissue relaxation treatable disorders) 및/또는 상태 및 PDE-5 억제제로 치료가능한 장애(PDE-5 inhibitor treatable disorders)의 치료방법에 관한 것이다. 특히, (R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온 유도체, 그 이성질체인 (S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온, 및/또는 그 혼합물(임의의 비율)에 관한 것이다.

최초 경구 치료의 도입 전에, 수컷 발기부전은 특히, 경구 투여가 인간에게 유발할 수 있는 부작용에 대한 의혹 때문에, 음경해면체 내 주사(intracavernous injections) 및 다른 방법에 의해 치료되었다. 예를 들어, 파파베린(Papaverine) 및 펜톡시필린(pentoxifylline)이 음경해면체 내 주사에 의해 발기부전의 치료에서 사용되었다. 치료의 다른 방법은 덜 효과적이지만, 예를 들어 정신치료 및 외과용 임플란트이다.

경구 치료는 수컷에게 가장 허용가능하고, 이것은 cGMP-PDE, 보다 바람직하게는 PDE-5의 억제제를 사용하는 임상 연구에서 나타났다. 상기 화합물의 전구체는 혈관 확장 특성을 지닌 5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진일설폰일)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는 실데나필(sildenafil)였고, 산화질소의 효력을 높인다. 실데나필은 의약 비아그라(Viagra

)의 유효성분이다.

그 후에, 의약 레비트라(Levitra

)의 유효성분인 바데나필(vardenafil), 및 의약 시알리스(Cialis

)의 유효성분인 타달라필(tadalafil)과 같은 PDE-5의 다른 억제제 화합물이 개발되었고, 기술 관련 문헌의 다양한 간행물, 뿐만 아니라 특허공보에서 인용되었다.

본 발명의 화합물인 6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온의 유도체는 또한 효소 포스포디에스테라제 유형 5(PDE-5)의 억제제이다.

도 1은 인간의 분리된(isolated) 요도 조직에 대한 화합물 2(BL 106)의 이완 효과를 나타낸다. 도 1은 인간으로부터 분리된 요도에서의 BL 106에 대한 농도 반응 곡선을 나타낸다. 데이터는 평균±SEM, n=3인 실험에 대한 것이다.
도 2는 토끼의 분리된 폐 동맥 조직에 대한 화합물 2(BL 106)의 이완 효과를 나타낸다. 도 2는 토끼로부터 분리된 폐 동맥에서의 BL 106에 대한 농도 반응 곡선을 나타낸다.
도 3은 인간의 분리된 해면체(corpus cavernosum) 조직(도 3a) 및 토끼의 분리된 해면체 조직(도 3b)에 대한 화합물 2(BL 106)의 이완 효과를 나타낸다. 도 3은 인간(a) 및 토끼(b)로부터 분리된 해면체에서의 BL 106에 대한 농도 반응 곡선을 나타낸다. 데이터는 평균±SEM, n=3인 실험에 대한 것이다.

본 발명의 목적은 6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온의 신규한 유도체 화합물, 그 혼합물(임의의 비율), 그 약제학적으로 허용가능한 염, 발기부전 치료에 효과적인 상기 물질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것으로서, 상기 화합물은 조직 이완제, 및/또는 혈관 확장 특성 및 이완 효과를 갖는 효소 포스포디에스테라제의 억제제, 바람직하게는 PDE-5의 억제제이다. 특히, (R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온 유도체, 그 이성질체인 (S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온, 및/또는 그 혼합물(임의의 비율)을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 목적은 6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온의 유도체 화합물, 및 그 혼합물의 제조 공정을 제공하는 것이다. 특히, (R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온 유도체, 그 이성질체인 (S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온, 및/또는 그 혼합물(임의의 비율)을 제공하는 것이다.

나아가, 본 발명의 목적은 6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온의 유도체의 하나 또는 그 혼합물(임의의 비율) 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 유효한 양으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 특히, (R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온 유도체, 그 이성질체인 (S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온, 및/또는 그 혼합물(임의의 비율)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온의 유도체의 하나 또는 그 혼합물(임의의 비율) 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적으로 유효한 양으로 포함하는 약제를 제공하는 것이다. 특히, (R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온 유도체, 그 이성질체인 (S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온, 및/또는 그 혼합물(임의의 비율)을 포함하는 약제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온의 유도체의 하나 또는 그 혼합물(임의의 비율) 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염을, 동물(animal)에 있어서 발기부전, 조직 이완의 치료가능한 장애 및/또는 상태, 및 PDE-5 억제제로 치료가능한 장애의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 사용에 제공하는 것이다. 특히, (R)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온 유도체, 그 이성질체인 (S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온, 및/또는 그 혼합물(임의의 비율)을 제공하는 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)로 나타내는 구조를 가진 6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온의 유도체,

및 그 염 및 용매화물(예를 들어, 수화물)에 관한 것이고,

상기에서, R¹은 축합되거나 되지 않은 방향족 기(선택적으로 하나 이상의 위치에서 R^B로 치환됨), 하나 이상의 헤테로원자 또는 인돌 기를 포함하는 헤테로방향족 기(선택적으로 하나 이상의 위치에서 R^B로 치환됨), C₁ _-6 알켄일카르보닐(선택적으로 하나 이상의 위치에서 R^B로 치환됨), 이중고리 방향족(선택적으로 하나 이상의 위치에서 R^B로 치환됨), 또는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 이중고리 헤테로방향족(선택적으로 하나 이상의 위치에서 R^B로 치환됨)을 나타내며;

R^B는 할로겐, 수산기, 질소, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 시클로알킬 C₁ _-3 알킬, 아릴 C₁ _-3 알킬 또는 헤테로아릴 C₁ _-3 알킬을 나타내고;

R²는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 기, 또는 하나 이상의 헤테로원자 또는 메틸렌-3,4-디옥시페닐 기를 포함하는 이중고리 방향족 또는 헤테로방향족을 나타내며;

R³는 수소, 할로겐, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-3 헤테로알킬, 또는 C₁ _-3 알킬을 나타내고;

R⁴는 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 시클로알킬 C₁ _-3 알킬, 아릴 C₁ _-3 알킬 또는 헤테로아릴 C₁ _-3 알킬을 나타낸다.

본 발명의 일측면에서, R¹의 “C₂ _-6 알켄일카르보닐”는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 카르보닐 기와 결합되거나(conjugated) 결합되지 않은, 하나 이상의 알켄일 기를 나타낸다.

본 발명의 일측면에서, R^B 및 R⁴의 “아릴”, 예를 들어 아릴 C₁ _-3 알킬은 페닐기 또는 한 번 이상(예를 들어 1, 2 또는 3) 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 또는 메틸렌디옥실로 치환된 페닐을 나타낸다. 본 발명의 다른 일측면에서, R^B 및 R⁴의 “헤테로아릴”, 예를 들어 헤테로아릴 C₁ _-3 알킬은 한 번 이상 할로겐, C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕실로 선택적으로 치환된 퓨릴 기 또는 피리딜을 나타낸다. 본 발명의 다른 일측면에서, R^B 및 R⁴의 “C₃ _-8 시클로알킬”, 예를 들어 C₃ _-8 시클로알킬 C₁ _-3 알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 단일고리를 나타낸다. 시클로알킬 고리의 예는 C₃ _-6 시클로알킬 고리인 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

용어 “알킬”은 알킬 사슬(chain) 또는 가지형(branched) 알킬 사슬을 나타낼 수 있다. 예를 들어, C₁ _-4 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸을 나타낼 수 있다. 용어 “알켄일”은 직선형(straight) 및 가지형 사슬의 알켄일 기, 예를 들어 비닐 및 알릴 기를 포함한다. 용어 “알킨일”은 직선형 및 가지형 사슬의 알킨일 기, 예를 들어 아세틸렌을 포함한다. 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 원자를 나타낼 수 있다. 용어 “할로 C₁ _-6 알킬”은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 할로겐 원자로 치환된, 알킬기를 나타낼 수 있다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 하나 이상의 비대칭적 중심을 포함할 수 있어서, 이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재한다. 예를 들어, 화학식 (Ⅰ)에서, 키랄(chiral) 중심은 별표(asterisk)로 표시했다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 이성질체, 및 그 혼합물(임의의 비율)을 포함한다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상이한 토토머(tautomeric) 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 하나 이상의 토토머 형태, 및 그 혼합물(임의의 비율)을 포함한다.

화학식 (Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기 중심을 갖고, 약제학적으로 허용가능한 산의 첨가에 의해 형성된다. 일부 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 또는 중황산(bisulfate), 인산 또는 인산 수소, 아세트산, 벤조산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산의 염을 포함한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 금속염, 바람직하게는 알칼린(alkaline) 금속 염에서, 염기와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 나트륨 및 칼륨의 염이 있다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (Ⅰ)로 나타나는 구조를 가지며, 여기서 R¹은 인돌기를 나타내고, R²는 3,4-메틸렌디옥시페닐 기를 나타내며, R³는 수소를 나타내고, R⁴는 메틸기를 나타낸다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 (R)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온, 및/또는 그 이성질체인 (S)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온이다.

본 발명에 따르면, (R,S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온(2)은 식(scheme) 1에 따라, 용매로 에탄올을 사용하여, 메틸아민의 존재 하에서 화합물 1의 반응으로부터 제조될 수 있다.

화합물 2의 제조를 위한 대안적인 방법은 식 2에 따라, 에탄올에서 화합물 3과 산의 반응을 통해서이다.

화합물 1은 식 3에 따라 제조될 수 있다.

화합물 4는 이소프로판올에서 산과 함께 다뤄진다. 탄산수소나트륨과의 중화 후에, 3,4-(메틸렌디옥시)벤즈알데하이드가 첨가된다. 상기 방법의 마지막 단계는 클로로아세틸 클로라이드의 첨가이다.

또한, 화합물 1은 식 4에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서, 화합물 5는 에탄올에서 산과 함께 다뤄진다. 탄산수소나트륨과의 중화 후에, 클로로아세틸 클로라이드가 첨가된다.

화합물 1은 식 5에 따라 또한 제조될 수 있다.

상기 방법에서, 화합물 6은 디옥산에서 산과 함께 다뤄진다. 탄산수소나트륨과의 중화 후에, 산화 반응이 피리딘 클로로크롬에이트(PCC)와 함께 이루어지고, 중간체 4가 형성되어, 이소프로판올에서 산과 함께 다뤄진다. 탄산수소나트륨과의 중화 후에, 3,4-(메틸렌디옥시)벤즈알데하이드가 첨가된다. 상기 방법의 마지막 단계는 클로로아세틸 클로라이드의 첨가이다.

화합물 1의 제조를 위한 다른 방법은 식 6에 나타난다.

상기 방법에서, 디클로로메탄 내 알루미늄 산화물(Al₂O₃)의 존재 하에서, 화합물 7 및 8의 반응은 중간체 9를 형성하여서, 산화칼슘(CaO)의 존재 하에서 화합물 10과 반응한다.

화합물 3은 식 7에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서, 중간체 9는 용매로 액체 암모니아를 사용하여, 화합물 11과 반응한다.

또한, 화합물 3은 식 8에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서, 산화칼슘(CaO)의 존재 하에서, 중간체 9는 화합물 12와 반응한다.

화합물 4는 식 9에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서, 화합물 13은 반응의 용매로 테트라히드로퓨란 및 물의 혼합물을 사용하여, (2,3)-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)와 함께 다뤄진다.

화합물 4의 제조를 위한 또 다른 방법은 식 10에 나타난다.

상기 방법에서, 화합물 14는 반응의 용매로 메틸렌 클로라이드를 사용하여, 피리딘 클로로크롬에이트(PCC)의 클로라이드와 함께 다뤄진다.

화합물 5는 식 11에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서, 산화칼슘(CaO)의 존재 하에서, 중간체 9는 화합물 15와 반응한다.

또한, 화합물 5는 식 12에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서, 중간체 9는 용매로 액체 암모니아를 사용하여, 화합물 16과 반응한다.

화합물 6은 식 13에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서, 화합물 13은 리튬 헥사메틸디실라자이드(LiHDMS)와 함께 다뤄진다. 상기 방법의 마지막 단계는 요오드(I₂)의 첨가이다.

화합물 14는 식 14에 따라 제조될 수 있다.

상기 방법에서, 화합물 6은 디옥산에서 산과 함께 다뤄진다.

카르복시메틸 기, 바람직하게는 화합물 1, 3, 5, 및 7을 포함하는 모든 화합물은 니트릴 기를 포함하는 그 유도체, 예를 들어 식 15에 따라 제조될 수 있다.

예를 들어, 화합물 17은 메탄올에서 산과 함께 다뤄진다. 상기 방법은 중간체 3, 5 및 7을 각각 제조하기 위하여, 화합물 18, 19 및 20과 개별적으로 또한 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 약제학적 조성물, 예를 들어 알맞은 제형을 제공하며, 상기 조성물은 화학식 1의 화합물 중 하나 이상 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 효과적인 양으로 포함한다.

하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 실데나필(sildenafil), 바데나필(vardenafil) 및 타달라필(tadalafil)과 같은 다른 PDE-5 억제제(inhibitor); 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 더 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 발기부전 또는 PDE-5 억제제로 치료가능한 장애를 치료하는 화합물을 하나 이상 더 포함한다.

하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 다른 PDE-5 억제제, 예를 들어 실데나필, 바데나필 및 타달라필; 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2의 약제학적 조성물과 함께 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제2의 약제학적 조성물은 발기부전 또는 PDE-5 억제제로 치료가능한 장애를 치료하는 화합물 하나 이상을 포함한다. 상기 투여는 공동-투여 또는 순차적인 투여일 수 있다.

약제학적 조성물은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 레밍턴의 제약학(Remington^'s Pharmaceutical Sciences) 또는 유사한 정보 자료가 본 발명에 따른 적합한 제제를 제조하는데 사용될 수 있다.

경구 투여용 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제, 발포정, 저작성 정제(chewable tablets), 알약(pills), 분말, 과립제 및 겔제 또는 그 유사한 약제학적 형태와 같이 별개의 구성단위(units)로 존재할 수 있다. 다른 경구 제제 형태는 수용성 또는 비-수용성 캐리어(carrier)에서 서스펜션(suspension) 또는 에멀젼(emulsions)을 포함한다.

고체 제형에서, 식 (Ⅰ)의 화합물은 희석제, 바인더, 붕해제(disintegrants), 윤활제, 착색제(coloring agents), 및 착향제(flavoring agents)로 이루어진 군으로부터 선택된 구성성분의 하나 이상을 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 혼합될 수 있다. 예시적인 비활성 희석제는 이염기성-인산 칼슘, 삼염기성-인산 칼슘, 황산 칼슘, 미세결정-셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스, 덱스트레이트(dextrates), 덱스트린, 시클로덱스트린, 덱스트로오스 부형제, 과당, 고령토(kaolin), 락티톨, 락토오스, 만니톨, 솔비톨(sorbitol), 전분, 프리젤라틴화 전분(starch pregelatinized), 수크로오스, 압출성 당(sugar compressible), 및 정제 설탕(sugar confectioners)이다. 물질(substances), 예를 들어 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검(gum arabic), 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 플루란, 프리젤라틴화 전분, 한천(agar), 트라가칸스(tragacanth), 알긴산 나트륨, 프로필렌 글리콜, 및 알지네이트 중 하나 이상이, 바인더로서 사용될 수 있다. 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스(croscarmellose) 나트륨, 전분, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 및 부분적으로 프리젤라틴화된 전분, 및 크로스카르멜로오스 나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질이 붕해제로서 사용될 수 있다. 예시적인 윤활제는 스테아르산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 활석(talc), 수소화 피마자유(castor oil), 및 수크로오스이다.

캡슐, 정제, 발포정, 및 알약의 경우, 상기 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 연질(soft) 젤라틴 캡슐은 식 (Ⅰ)의 화합물 및 식물성 오일의 혼합물 포함하는 것으로 제조될 수 있다. 경질(hard) 젤라틴 캡슐은 고체, 미세분말(pulverulent) 캐리어, 예컨대 락토오스, 사카로오스(saccharose), 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 젤라틴의 셀룰로오스 유도체와 조합하여, 식 (Ⅰ)의 화합물의 그래뉼(granules)을 포함할 수 있다. 또한, 정제 및 알약은 장용성(enteric) 코팅으로 제조될 수 있다.

하나의 실시형태에서, 제형은 이에 제한되지는 않지만, 생체적합성 폴리머, 약제학적으로 허용가능한 폴리머 매트릭스(matrices), 리포솜, PEG-리포솜, 또는 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체 매트릭스를 포함하는 캐리어 또는 매트릭스에 기초하여, 제어된(controlled)/지연된(retarded)/조절된(modulated) 방출 유형(release type)이다.

약제학적 조성물은 이에 제한되지는 않지만, 경구, 음경해면체 내 주사(intracavernosal injection)를 포함하는 다양한 투여 루트에 의해 투여되어, 다양한 부위(sites) 또는 비경구적인 루트로 피부를 통해 전형적이고 경피성으로(transdermally) 전달될 수 있다. 선택되는 특정 방법은 조성물에 존재하는 화합물, 다뤄지는 발기부전, 조직 이완의 치료가능한 장애 및/또는 상태, 또는 PDE-5 억제제로 치료가능한 장애의 심각성(severity) 및 치료 효능에 필요한 복용량에 따른다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자의 편리함 및 복용 스케줄로 인해, 경구 투여 형태이다.

조직 이완제는 결석증(Korkes, F. 등, J Bras Nefrol. (2009) 31(1): 55), 전립선 확대(prostate enlargement)(예를 들어, 양성 전립선 비대증, 전립선염)(WO 9911279) 및 요도 압축(urether constriction)(Van der werf 등, BJU International (2002) 90:588)과 관련된 치료, 처리(procedure) 또는 수술의 보조약으로서 작용하거나 치료하기 위해 다양한 조직의 이완을 촉진하는데 사용된다. 다른 조직 이완의 치료가능한 장애 및/또는 상태는 당해 기술분야에 알려지고 개시되어 있다.

PDE-5 억제제는 다양한 조직에 대한 산화질소(NO)의 효과를 늘이기 위해, 예를 들어 기도(airways) 및 혈관(vessels)의 NO-유도된 이완을 유지하고((Barnes, P. J., 등., (1995)), 조직의 NO-유도된 보호를 유지하기 위해(Duffin, R., 등., Br J Pharmacol. (2008) 153(4): 623), cGMP 열화를 막는데 사용된다. 조직에 대한 상기의 활동은 폐 고혈압(실데나필 시트레이트로 상업적으로 치료가능); 기관지염, 만성 천식(chronic asthma), 고혈압(EP 758653, US 7569572); 레이노 현상(Ghofrani H.A., 등. , Nat Rev Drug Discov. 2006, 5:689); 우심부전(right-heart failure )의 개시(Ghofrani 등. (2003) AJRCCM 167(8): 1139); 발작 후 신경 발생(neurogenesis) 및 기능 회복(Zhang 등. (2002) Stroke 33: 2675-2680); 관상 동맥 이완(Halcox 등. (2002) J Am Coll Cardiol 40: 1232); 암컷 성적 흥분 장애(Nehra 등. (2001) World J Urol. 19(1): 115); 울혈성 심부전증(Reffelmann 등., Circ. (2003) 108(2): 239)을 포함하여, 몇 가지 장애- PDE-5 억제제로 치료가능한 장애-치료에 유용하다. 다른 PDE-5 억제제로 치료가능한 장애는 당해 기술분야에 알려지고 개시되어 있다.

발기부전의 치료를 위해 치료상으로 효과적인 양은, 발기 기능의 향상 또는 발기부전의 증상 완화를 얻거나, 발기능력을 회복하기 위해 충분한 양이다. PDE-5 억제제로 치료가능한 장애의 치료를 위해 치료상으로 효과적인 양은, 상기 장애의 향상 또는 상기 장애의 증상 완화를 얻기 위해 충분한 양이다. 상기 효과적인 양은 치료받고자 하는 특정 상태 및 그 심각성; 나이, 신체적 상태, 사이즈 및 몸무게를 포함하는 환자 개개인의 특성; 병행치료(concurrent treatment); 및 투여 형태에 따를 것이다. 상기 요소(factor)들은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 과도한 시행착오 없이 재현할 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 복용량은 하루에 체중 당 약 0.01mg/kg 내지 하루에 체중 당 100mg/kg, 바람직하게는 하루에 체중 당 0.1mg/kg 내지 하루에 체중 당 10mg/kg 범위일 것이다. 하루에 연속 복용량(Multiple dose)은 본 발명의 조성물에 존재하는 유효성분이 적절히 전신에 영향을 주는 수준을 달성하기 위해 고려될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명은 하기 개시에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

화합물 2, (R,S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온의 제조

중간체 화합물 4의 제조

THF:H₂O(9:1)의 혼합물(1000ml)에서 DDQ(228.0g; 1.0mol)의 용액을 메틸 2-[(터트-부톡시카르보닐)아미노]-3-(1H-인돌-3-일)프로판오에이트(80.0g; 0.251mol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 혼합했다. 개시 물질이 모두 소비될 때 까지(TLC), DDQ의 추가 분취물(aliquot)을 첨가했다. 그 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화용액으로 세정하였고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기상을 조합하여(combine) MgSO₄로 건조했다. 용매를 부분적으로 제거하고 이 혼합물에 3g의 활성탄을 첨가했다. 상기 혼합물을 30분 동안 혼합하고, 주위 온도와 맞춘(equilibrate) 후에, 여과했다. 용매를 건조될 때까지 로토증발(rotoevaporation)에 의해 제거했다. 생성되는 오일을 아세톤에서(70.0ml) 열 용해시켰다. 용액을 얼음 욕조(ice bath)에 두고 냉각시키고, 메틸 2-[(터트-부톡시카르보닐)아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-3-옥소프로판오에이트의 침전을 유도하여, 여과시키고 60℃ 히터에서 건조했다.

중간체 화합물 1의 제조

이소프로판올 200ml에서 메틸 2-[(터트-부톡시카르보닐)아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-3-옥소프로판오에이트(6.23mg; 19.0mmol)(4)의 서스펜션을 36% HCl의 2.0ml에 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 혼합했다. 개시 물질이 모두 소비될 때까지, 36% HCl의 추가 분취물을 첨가했다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각했다. NaHCO₃ 분취물을 용액을 중화시키기 위해 첨가했다. 다음 3,4-(메틸렌디옥시)벤즈알데하이드(2.86g; 19mmol)를 용액에 첨가했고, 생성되는 반응 혼합물을 24시간 동안 마그네틱 교반 하에서 혼합하였고, 메틸 2-[(E)-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸리덴)아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-3-옥소프로판오에이트의 침전을 유도하여, 여과시키고 60℃ 히터에서 건조했다.

메틸 2-[(E)-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸리덴)아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-3-옥소프로판오에이트(5.46g; 15.0mmol)을 건조 메틸렌 클로라이드 50ml에서 피리딘 용액(10ml)에 첨가했다. 상기 서스펜션을 30분 동안 CaCO₃의 건조 튜브와 마그네틱 교반 하에서 혼합했다. 클로로아세틸 클로라이드(2.3ml; 30.0mmol)를 건조 메틸렌 클로라이드의 2.5ml에서 용해시켰다. 상기 용액을 30분 동안 반응 혼합물에 적상으로(drop wise) 첨가했다. 추가로 3시간 후에, CuSO₄의 포화수용액 100ml를 반응 혼합물에 첨가했다. 유기상을 분별깔때기(separation funnel)로 추출하여 분리했다. 수상(aqueous phase)을 메틸렌 클로라이드 50ml로 세정하였고 유기상을 분리하였다. 유기상을 조합했다. 상기 세정 과정을 2번 이상 반복했다. 유기상을 NaCl의 포화수용액으로 세정했다. 유기상을 분리하였고 MgSO₄로 건조했다. 용매를 로토증발로 제거하여, 메틸 3-(클로로아세틸)-5-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2,3-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(1)를 분리했다.

화합물 2의 제조

메틸 3-(클로로아세틸)-5-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2,3-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(1)(5.46g; 12.4mmol)의 용액을 에탄올 100ml에서, 40% 메틸아민 수용액 10ml에 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 마그네틱 교반 하에 혼합하여, (R,S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-7-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피라진-5,8-디온(2)을 침전시켰다. 상기 얻어진 생성물은 하기 특성을 나타낸다: M.P. 279-281°C. HRMS (EI): m/z cal . [C₂₂H₁₈N₃O₅] 404, 1246; 실측치(found): 404, 1239. IV(KBr): 3322, 1647, 1613, 1467cm^-1. NMR ¹H (300MHz, DMSO-d6): δ=11.87(s, 1H); 9.00(s, 1H); 7.87(d, 1H, J=9.0Hz); 7.48(d, 1H, J=9.0Hz); 7.14(m, 5H); 7.00(d, 1H, J^"=9.0Hz); 6.06(s, 2H); 4.20(s, 2H); 2.94(s, 3H). NMR ¹³C (125MHz, DMSO-d6): δ=158.3; 156.7; 148.2; 147.5; 147.3; 135.7; 130.9; 130.7; 125.1; 122.0; 121.2; 120.4; 120.2; 112.0; 108.1; 106.4; 104.7; 102.2; 101.3; 90.1; 52.7; 32.2.

실시예 2

인간 해면체 및 요도, 및 토끼 해면체 및 폐동맥에 대한 화합물 2의 효과

조직

인간 해면체 및 요도는 수술에서 버려진 조직에서 얻었고, 실험실로 빠르게 이송하기 위해, 아이스-콜드 크랩 용액(ice-cold Kreb's solution)에 두었다.

수컷 뉴질랜드산 흰색 토끼(2-2.5kg)가 음경 및 폐동맥 조직을 위해 사용되었고, 이를 절개하여(excise) 아이스-콜드 크랩 용액으로 옮겼다. 두 개의 조각(strip) 및 네 개의 고리가 각각의 해면체(CC) 및 폐동맥으로부터 개별적으로 얻어졌다.

등장성 수축 기록( Isometric Tension Recording )

해면체 조각, 폐동맥 및 요도를 95% O₂ 및 5% CO₂의 혼합물로 계속 채워지는 37℃, pH 7.4에서, 크랩 용액을 포함하는 10ml 기관 챔버(organ chamber)에 고정시켰다. 상기 조직을 5mN의 안정력(resting force)으로 늘리고, 60분 동안 균형이 유지되도록 하였다. 등장력의 변화가 파워랩(PowerLab) 4/30 자료 인식 시스템(Chart software, version 7.0; ADInstruments, Colorado Springs, CO)을 사용하여 기록되었다. 화합물 2의 누적된 농도-반응 곡선(도 1, 2 및 3에서 BL 106)(0.001-10μm)은 노르아드레날린(NOR 10μm)) (Sigma, St. Louis, MO)과 함께 수축되는 해면체 조각, 폐동맥 고리, 및 요도에서 얻어졌다. 화합물 2에 대한 농도 반응 곡선(도 1, 2 및 3에 나타난 BL 106)은 각각의 샘플에 대해서 만들어졌다. 폐동맥에 대해, 화합물 2에 대한 농도 반응 곡선은 용해성 구아닐레이트 시클라아제 억제제 1H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온(ODQ 10μΜ) (Sigma, St. Louis, MO)의 존재 또는 비존재로 또한 구성되었다. 대조군 고리(40mM DMSO로 처리)를 또한 실험용 조각 및 고리와 병행하여 행했다.

인간 요도의 이완( Relaxation )

노르아드레날린은 인간 요도 조직에 지속적인 수축을 일으켰다. 화합물 2(BL 106) (0.0001-1μΜ)는 요도 조직에서 농도 의존적인 이완을 만들었다(pEC50: 6.29 및 Emax 49 %, n=3) (도 1).

토끼 폐동맥의 이완

노르아드레날린(3 또는 10μΜ)은 토끼 폐동맥(17.4mN)에서 지속적인 수축을 일으켰다. 화합물 2(BL 106)(0.001-10μΜ)는 폐동맥 고리에서 농도-의존적인 이완을 만들었다(pEC50: 6.23[588nM] 및 Emax 62%, n=3) (도 2).

인간 해면체의 이완

노르아드레날린은 인간 해면체에서 지속적인 수축을 일으켰다. 화합물 2(BL 106) (0.0001-1μΜ)는 해면체에서 농도-의존적인 이완을 만들었다(pEC50: 7.65 및 Emax 71 %, n=3) (도3a).

토끼 해면체의 이완

노르아드레날린(3 또는 10μΜ)은 토끼 해면체(13.8mN)에서 지속적인 수축을 일으켰다. 화합물 2(BL 106)는 해면체에서 농도 의존적인 이완을 만들었다(pEC50: 5.92[1.2 μΜ] 및 Emax: 91 %, n=3) (도 3b).

Claims

하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 염, 용매화물, 또는 수화물.

상기 식에서, R¹은 방향족 기이며, 선택적으로 축합되고(condensed), 선택적으로 하나 이상의 위치에서 R^B로 치환되거나; 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 기이고, 선택적으로 하나 이상의 위치에서 R^B 또는 인돌 기로 치환되거나; C₁ _-6 알켄일카르보닐이며, 선택적으로 하나 이상의 위치에서 R^B로 치환되거나; 이중고리 방향족이고, 선택적으로 하나 이상의 위치에서 R^B로 치환되거나; 또는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 이중고리 헤테로방향족이며, 선택적으로 하나 이상의 위치에서 R^B로 치환되고;
R^B는 할로겐, 수산기, 질소, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-8 시아노알킬, C₃ _-8 시아노알킬 C₁ _-3 알킬, 아릴 C₁ _-3 알킬 또는 헤테로아리알 C₁ _-3 알킬이며;
R²는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 기, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 기 또는 메틸렌-3,4-디옥시페닐 기를 포함하는 헤테로방향족 기, 또는 하나 이상의 헤테로원자 또는 메틸렌-3,4-디옥시페닐 기를 포함하는 이중고리 방향족 기이고;
R³는 수소, 할로겐, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-3 헤테로알킬, 또는 C₁ _-3 알킬이며; 및
R⁴는 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알켄일, C₂ _-6 알킨일, C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 시클로알킬 C₁ _-3 알킬, 아릴 C₁ _-3 알킬, 또는 헤테로아릴 C₁ _-3 알킬이다.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅱ)로 나타내는 화합물 또는 그 염, 용매화물, 또는 수화물.
제2항에 있어서,
상기 화합물은 (R)-이성질체인 화합물 또는 그 염, 용매화물, 또는 수화물.
제2항에 있어서,
상기 화합물은 (S)-이성질체인 화합물 또는 그 염, 용매화물, 또는 수화물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 (R)-이성질체이고 하기 화학식 (Ⅰb)로 나타내는 화합물 또는 그 염, 용매화물, 또는 수화물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 (S)-이성질체이고 하기 화학식 (Ⅰc)로 나타내는 화합물 또는 그 염, 용매화물, 또는 수화물.
하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염 또는 용매화물; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 유효한 양으로 포함하는 약제학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 조성물은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제8항에 있어서,
상기 화합물은 (R)-이성질체이고 하기 화학식 (Ⅰb)로 나타내는 약제학적 조성물.
제8항에 있어서,
상기 화합물은 (S)-이성질체이고 하기 화학식 (Ⅰc)로 나타내는 약제학적 조성물.
환자의 효소 포스포디에스테라제(phosphodiesterases)를 억제하는 방법으로서, 상기 환자에게 제7항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
환자의 효소 포스포디에스테라제를 억제하는 방법으로서, 상기 환자에게 제8항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
환자의 효소 포스포디에스테라제 유형 5(phosphodiesterases type 5)를 억제하는 방법으로서, 상기 환자에게 제7항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
환자의 효소 포스포디에스테라제 유형 5를 억제하는 방법으로서, 상기 환자에게 제8항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
수컷(man)의 발기부전의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서, 상기 동물(animal)에게 제7항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
수컷의 발기부전의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서, 상기 동물에게 제8항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제7항의 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 결석증(lithiasis), 전립선 비대(prostatic hyperplasia), 폐 고혈압(lung hypertension), 요도 협착(urether constriction), 암컷 성 기능장애 및/또는 수컷 성 기능장애의 치료 또는 예방 방법.
제8항의 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 결석증, 전립선 비대, 폐 고혈압, 요도 협착, 암컷 성 기능장애 및/또는 수컷 성 기능장애의 치료 또는 예방 방법.
제2항 화합물의 제조방법에 있어서,
선택적으로 메틸아민 및 에탄올을 사용하여, 화합물 1로부터 화합물 2를 제조하는 것을 더 포함하는 제조방법.
제19항에 있어서,
선택적으로 이소프로판올, 탄산수소나트륨, 3,4-(메틸렌디옥시)벤즈알데하이드, 및 클로로아세틸 클로라이드 중에서 산을 사용하여, 화합물 4로부터 화합물 1을 제조하는 것을 더 포함하는 제조방법.
제20항에 있어서,
선택적으로 에탄올, 탄산수소나트륨 및 클로로아세틸 클로라이드 중에서 산을 사용하여, 화합물 5로부터 화합물 1을 제조하는 것을 더 포함하는 제조방법.
제21항에 있어서,
선택적으로 메탄올 및 히드로늄 이온을 사용하여, 화합물 17로부터 화합물 1을 제조하는 것을 더 포함하는 제조방법.
제20항에 있어서,
선택적으로 (2,3)-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 및 테트라히드로퓨란과 물의 혼합물을 사용하여, 화합물 13으로부터 화합물 4를 제조하는 것을 더 포함하는 제조방법.
제20항에 있어서,
선택적으로 피리딘 클로로크롬에이트(PCC) 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여, 화합물 14로부터 화합물 4를 제조하는 것을 더 포함하는 제조방법.
제19항에 있어서,
선택적으로 디옥산, 탄산수소나트륨, 피리딘 클로로크롬에이트(PCC) 및 메틸렌 클로라이드 중에서 산을 사용하여, 화합물 6으로부터 화합물 4를 제조하는 것을 더 포함하는 제조방법.
제21항에 있어서,
선택적으로 메탄올 및 히드로늄 이온을 사용하여, 화합물 19로부터 화합물 5를 제조하는 것을 더 포함하는 제조방법.
제2항 화합물의 제조방법에 있어서,
선택적으로 에탄올 및 탄화수소나트륨 중에서 산을 사용하여, 화합물 3으로부터 화합물 2를 제조하는 것을 포함하는 제조방법.
제27항에 있어서,
선택적으로 메탄올 및 히드로늄 이온을 사용하여, 화합물 18로부터 화합물 3을 제조하는 것을 더 포함하는 제조방법.