KR20130106278A - ３단계 심장제세동 요법에 대한 방법 및 장치 - Google Patents

３단계 심장제세동 요법에 대한 방법 및 장치 Download PDF

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Abstract

환자의 통증 용인 임계치 내의 심방성 부정맥을 치료하는 3단계 심방성 심장제세동 요법을 위한 방법 및 장치가 제공된다. 3단계 심방성 심장제세동 요법을 생성하며 선택적으로 전달하도록 되어 있는 이식형 치료 발생기 및 환자의 심방 근처에 배치되는 적어도 하나의 전극을 각기 기능적으로 갖는 적어도 2개의 리드. 상기 장치는 심방 부정맥의 검출시 전극의 원격장 구성 및 근접장 구성 모두를 통하여 환자에게 3단계 심방성 심장제세동 요법을 전달하기 위한 요법 변수 세트에 의해 프로그래밍되어 있다. 상기 3단계 심방성 심장제세동 요법은 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 언피닝하기 위한 제1 단계, 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특성을 항-리피닝하기 위한 제2 단계(이들 모두 전극의 원격전장 구성을 통하여 전달됨) 및 전극의 근접장 구성을 통하여 전달된 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 소멸시키기 위한 제3 단계를 포함한다.

Description

３단계 심장제세동 요법에 대한 방법 및 장치{Method and device for three stage cardioversion therapy}
본 발명은 일반적으로 심방세동(Atrial fibrillation: "AF") 및 심방 조동(Atrial flutter: "AFl")과 같은 심방성 부정맥 치료에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 3단계 심방성 심장제세동 요법(atrial cardioversion therapy)을 전달하여 AF 및 AFl를 유지하는 재진입(reentry) 메카니즘을 불안정화시키고 소멸(extinguish)시키기 위한 이식형 장치(implantable device)로부터의 저에너지 전기 자극을 사용하는 장치 및 방법에 관한 것이다.
심방 급속부정맥은 가장 흔한 심방 부정맥으로서, 현재 약 2천 3백만 미국인이 발병한 것으로 추정된다. 2가지 형태의 주요 심방 급속부정맥, 즉 AF 및 AFl가 존재하며, 이들의 만성 형태의 상대적 발병은 각각 약 10:1이다. 현재의 예상으로는 2050년경에는 약 천이백만명 내지 약 천오백만명의 미국인이 AF에 걸릴 것으로 추정되고 있다. 이 문제의 심각성은 잘 기재된 임상 결과에 의해 확대된다: 혈전색전성 중풍, 울혈성 심부전(congestive heart failure: "CHF"), 인지장애, 및 증가되는 사망률.
다수의 상이한 인자가 AF 및 AFl의 개시와 유지를 증진할 수 있다. 몇 가지 심장질환은 관상동맥 질환을 비롯한 AF, 심막염, 승모판 질환, 울혈성 심장질환, CHF, 갑상선중독성 심장질환, 및 고혈압에 대해 환자들이 잘 걸리게 할 수 있다. 이들의 다수는 동맥압력을 증가시키는 것에 의해 및/또는 동맥 확장을 유발하는 것에 의해 AF를 촉진시키는 것으로 생각된다. AF는 또한 심장 질환 또는 전신 질환의 어떠한 증상도 없는 개인에서도 생길 수 있는데, 이는 주로 자율 신경계를 포함하는 "고립성(lone) AF"로 알려진 상태이다.
AF 및 AFl는 모두 재진입 메카니즘에 의해 유지된다. 특히, 동맥 조직은 연속적으로 자체가 여기되어, 재진입성을 생성하며, 즉, 여기의 원형 또는 토네이도 유사 패턴을 생성한다. AFl은 일반적으로 블록의 기능적 또는 해부적 라인 주변을 회전할 수 있는 마크로-재진입성 회로로 정의된다. 주요 해부 구조는 흔히 우심방 중의 상대정맥 및 하대정맥 사이의 영역, 및 좌심방 중의 폐정맥 영역을 비롯한 1개 또는 몇 개의 동시 재진입 회로를 규정하는데 관련된다. 재진입의 주기 길이(주기 길이: "CL")가 비교적 길게 유지되면, 일대일 콘덕션(one-to-one conduction)이 전체 심방을 통하여 유지될 수 있어 AFl이 관찰될 수 있다. 그러나, 재진입 회로의 CL이 충분히 짧으면, 재진입성 회로에 의해 생성된 여기파가 주위 동맥 조직을 파열시켜 AF가 생길 수 있다. AFl 또는 AF 동안 전기기록도의 형태는 부정맥을 유발하는 재진입성 회로의 해부학적 위치 및 주파수에 따라 달라진다.
AF 및 AFl 사이에는 분명한 상호관계가 존재한다. AFl은 단일하고, 일정하며 또 안정한 재진입성 회로의 존재로 정의된다. 반면에, AF는 리딩 써클 유형(마더 로터: mother rotor)의 멀티플 재진입성 웨이블릿(wavelet)이 국소적 여기성, 불응성 및 해부학적 구조에 의해 결정된 방향으로 연속적으로 회전하는 불규칙(random) 활동화에 기인할 수 있다. AF는 AFl로 전환될 수 있고, 또 자연적으로 또는 약물 투여, DC 심장제세동, 또는 심방 페이싱(atrial pacing)과 같은 개입의 결과로서 그 역도 가능하다.
AF는 전세계적으로 가장 빈번한 임상적 부정맥이며 또 노인 인구에서는 이환율 및 사망률의 증가 원인으로 되고 있다. 약학적 치료를 위한 몇 가지 선택이 존재하긴 하지만, 일부 환자의 경우, 특히 발작성 AF 환자의 경우, 약물 요법은 효과가 없을 수 있다. 또한, 항부정맥 약물은 심각한 부정맥증진성의 부작용을 가질 수 있다. 따라서, AF의 비약물적 치료가 필요하다.
AF의 약물학적 치료를 대체하는 한가지 방법은 심장 절제(cardiac ablation) 과정이다. 절제 수법에서 많은 진보가 있었지만, 이들 과정은 위험성을 수반한다. 이러한 위험성은 심장천공, 식도손상, 색전증, 횡경막 신경손상, 및 폐정맥 협착증을 포함할 수 있다. 심방 급속부정맥 치료를 위해 이식형 장치가 또한 시판되고 있다. 이들 장치의 일부는 항빈맥박동(antitachycardia pacing: "ATP")으로도 공지된근접장 오버드라이브 페이싱(near-field overdrive pacing); 통상의 고에너지 원격전장(far-field) 세동제거(defibrillation) 쇼크; 또는 이들의 조합을 적용한다. 기재된 바와 같이, 예컨대 콤브 등에게 허여된 미국 특허번호 5,562,708호에서, ATP는 재진입성 회로의 여기성 갭(excitable gap)을 자극하기 위하여 단일 페이싱 개소에서 실험적으로 선택된 주파수로 페이싱 자극을 전달하는 것에 의해 회로를 중단 및 중지시키는 작용을 한다.
원격전장 전극으로부터 전달되고 또 원격전장 오버드라이브 페이싱이라 공지된 다른 종류의 ATP의 사용은 예를 들어, 아담 등에게 허용된 미국 특허번호 5,265,600호, 아이어스(Ayers)에게 허여된 미국 특허번호 5,676,687호, 박 등에게 허여된 미국 특허번호 6,510,342호, 우헬리 (Ujhelyi) 등에게 허여된 미국 특허번호 6,813,516호 및 크롤에게 허여된 미국 특허번호 7,079,891호 및 7,113,822호에 기재된 바와 같이 이식형 장치가 제안되어 있다. 아이어스(Ayers)에게 허여된 미국 특허번호 5,676,687호 및 메흐라 등에게 허여된 미국 특허번호 6,185,459호는 원격전장 전극 대신 근접장 전극으로부터 전달되는 오버드라이브 페이싱 배열을 개시한다. 이러한 오버드라이브 페이싱 배열은 AF의 재발을 방지하기 위하여 오버드라이브 페이싱이 이용되는 통상의 종류의 세동제거 요법과 조합되어 사용되는 것으로 이들 특허에 기재되어 있다.
ATP는 더 느린 AFl에 대해 효과적일 수 있지만, ATP의 효능은 약 2백 밀리초("ms") 미만으로 CL(주기 길이)을 감소시키고 또 더 빠른 AFl 및 AF에 대해서는 효과가 없을 수 있다. 페이싱 리드(pacing lead)가 재진입성 회로로부터 거리를 두고 위치할 때 ATP 실패가 생길 수 있고 또 페이싱-유도된 파면은 회로에 도달하기 전에 완전히 파괴된다. 이것은 더 빠른 부정맥에 대한 아주 가능성 높은 시나리오일 수 있다. 또한, ATP의 전달 타이밍은 예를 들어 워런에게 허여된 미국 특허번호 6,091,991호, 로덴히서 등에게 허여된 미국 특허번호 6,847,842호, 와그너 등에게 허여된 미국 특허번호 7,110,811호 및 첸 등에게 허여된 미국 특허번호 7,120,490호에 기재된 바와 같이 심실세동을 유도할 가능성과 AF의 재발 가능성을 감소시킬 수 있지만, 원격전장 ATP의 지속적인 적용은 심실세동을 유발할 가능성이 있는 것으로 알려져 있다.
심방성 부정맥이 처리되는 다른 방식은 세동제거 쇼크가 전달되는 동안 조용한 환자에게 표준 외부 세동제거기를 이용하는 것이다. 람세이에게 허여된 미국 특허번호 5,928,270호에 기재된 것과 같이 심방성 부정맥에 이용하기 위해 특이적으로 고안된 외부 세동제거계가 또한 존재하였다. 그러나, 몸 외부에 위치한 전극에 의해 부정맥을 효과적으로 정지시킬 수 있는 외부 쇼크를 제공하기 위하여, 이러한 계는 이식형 장치에 필요한 것보다 더 높은 에너지의 쇼크를 제공해야 한다. 또한, 외부에서 가해진 쇼크는 필수적으로 더 많은 골근육을 필요로 할 것이므로, 환자에게 더 많은 통증과 불편을 초래할 가능성이 있다.
재발성 지속성 AF 환자를 치료하는 다른 방법은 참스에게 허여된 미국 특허번호 3,738,370호 및 미로스키에게 허여된 미국 특허번호 3,942,536호에 기재된 바와 같은 이식형 심방 세동제거기("implantable atrial defibrillator: "IAD")이다. 초기 임상 시험은 IAD가 AF에 대한 높은 특이성과 감수성을 갖고 또 안전하고 효과적인 쇼크를 전달하는 것으로 나타내고 있지만, 성공적인 심장제세동에 필요한 에너지 레벨은 통증 임계치를 초과할 수 있다. 0.1J을 초과하는 심장내 심장제세동 쇼크 에너지는 불편한 것으로 인지되고 있고(Ladwig, K. H., Marten-Mittag, B., Lehmann, G., Gundel, H., Simon, H., Alt, E., Absence of an Impact of Emotional Distress on the Perception of Intracardiac Shock Discharges, International Journal of Behavioral Medicine, 2003, 10(1): 56-65), 또 환자들은 이보다 더 높은 에너지 레벨을 구별할 수 없어 마찬가지로 고통스러울 것이다. 이러한 통증 임계치는 자율신경 긴장도, 약물의 존재, 전극의 위치 및 쇼크 파형을 비롯한 다수의 인자에 따라 달라진다. 또한, 통증 임계치는 환자마다 상이할 수 있다.
효과적인 심방 세동에 필요한 에너지 레벨을 낮추기 위하여 다양한 방법이 추구되어 왔다. 예를 들어, 크레이엔하겐 등에게 허여된 미국 특허번호 5,282,836호, 켄나이트에게 허여된 미국 특허번호 5,797,967호, 펜데칸티 등에게 허여된 미국 특허번호 6,081,746호, 6,085,116호 및 6,292,691호, 및 후(Hsu) 등에게 허여된 미국 특허번호 6,556,862호 및 6,587,720호와 같은 다수의 계는 심방 세동제거 쇼크에 필요한 에너지 레벨을 낮추기 위하여 심방 페이싱 펄스(pacing pulse)의 적용을 개시한다. 페이싱 펄스에 의해 전달된 에너지는 세동제거 쇼크와 비교하여 비교적 경미하다. 몽게온 등에게 허여된 미국 특허번호 5,620,468호는 심방이 심방성 부정맥을 정지하도록 하기 위하여 저에너지 펄스 버스트(pulse burst) 주기의 적용을 개시한다. 와맨 등에게 허여된 미국 특허번호 5,840,079호는 심방 세동제거 펄스를 전달하기 전에 저속 심실유도 페이싱(심실 페이싱) 적용을 기재한다. 후 등에게 허여된 미국 특허번호 6,246,906호 및 6,526,317호는 심방 세동제거 펄스를 전달하기 전에 심방 및 심실 페이싱 펄스를 모두 전달하는 것을 개시한다. 아이어스 등에게 허여된 미국 특허번호 5,813,999호는 심방 세동제거를 위한 2상 쇼크의 이용을 개시한다. 크롤에게 허여된 미국 특허번호 6,233,483호 및 6,763,266호는 다단계 세동제거 파형의 이용을 개시하는 한편, 쿠퍼 등에게 허여된 미국 특허번호 6,327,500호는 더 큰 에너지 세동제거 펄스 대신 2개의 에너지 감소된 순차적인 세동제거 펄스의 전달을 개시한다.
다른 계는 심방 세동제거 쇼크와 관련된 통증을 환자가 인식하는 것을 낮추는 것이었다. 예를 들어, 아담스에게 허여된 미국 특허번호 5,792,187호는 쇼크로부터 기인한 통증 신호의 전달을 차단하기 위하여 쇼크 영역에 신경 구조의 전자기 자극을 가하는 것을 개시한다. 스웨르드로우 등에게 허여된 미국 특허번호 6,711,442호 및 크롤 등에게 허여된 미국 특허번호 7,155,286호 및 7,480,351호는 쇼크 펄스에 의해 유발된 인지된 통증 및 놀라는 반응을 감소시키기 위하여 고전압 쇼크 펄스의 적용 이전에 "프리펄스(prepulse)"의 적용을 개시한다. 크롤 등에게 허여된 미국 특허번호 5,925,066호는 심방 세동의 검출시 통증 억제를 위한 항빈맥박동과 조합된 약물 전달계를 개시한다. 벤저에게 허여된 미국 특허번호 7,142,927호는 다양한 쇼크 수준에 따른 반응에서 의식이 없는 환자의 신체적 변화를 측정하고 또 과도한 수준의 불편함을 유발하지 않을 쇼크를 제공하기 위한 부정맥 치료 장치를 설정한다.
이러한 노력에도 불구하고, 임의 환자에게 통증 임계치를 초과하지 않고 또 약물학적 치료 또는 절제 치료에 의존하지 않고 성공적인 전기 치료를 가능하게 하는 개선된 심방 부정맥 치료 방법과 장치에 대한 필요성이 존재하고 있다.
요약
본 발명에 따른 방법 및 장치의 실시양태는 환자의 통증 인내 임계치 내에서 심방성 부정맥을 치료하기 위한 3단계 심방성 심장제세동 요법을 제공한다. 다양한 실시양태에 따른 심방 부정맥 치료는 3단계 심방성 심장제세동 요법을 생성하고 선택적으로 전달하도록 되어 있는 이식형 치료 발생기 및 상기 이식형 치료 발생기에 기능적으로 연결된(operably connected) 적어도 2개의 리드(lead)를 포함하며, 상기 각각의 리드는 환자의 심장의 심방 근처에 위치하게 되어 있는 적어도 하나의 전극을 갖는다. 상기 심방 부정맥 치료 장치에는 심방 부정맥 치료장치에 의해 심방 부정맥을 검출할 때 전극의 원격전장 구성 및 근접장 구성 모두를 통하여 환자에게 3단계 심방성 심장제세동 요법을 전달하기 위한 요법 변수 세트가 설정되어 있다.
3단계 심방성 심장제세동 요법은 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성(singlularities)을 언피닝(unpinning)하기 위한 제1 단계, 상기 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 항-리피닝(anti-repinning)하기 위한 제2 단계 및 상기 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 구별하기 위한 제3 단계를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 제1 단계는 10 밀리초 미만의 펄스 지속 시간 및 20 내지 50 밀리초의 펄스 커플링 간격을 갖는 10볼트 이상 100 볼트 미만의 적어도 2개 및 10개 미만의 2상 심방 심장제세동 펄스를 가지며, 또 상기 제1 단계는 심방 부정맥의 2주기 길이보다 적은 전체 지속 시간을 가지며 또 R-파와 관련하여 유발되어 0.1 주울 미만의 2상 심방 심장제세동 펄스에 대한 심실 불응기(ventricular refractory period) 내에 전달된다. 상기 제2 단계는 5 밀리초 이상 20 밀리초 미만의 펄스 지속시간 및 심방 부정맥의 주기 길이의 70-90%의 펄스 커플링 간격으로 심실 원격전장 여기 임계치(약 10 볼트) 보다 적은 적어도 5개 및 10 미만의 원격전장 펄스를 갖는다. 상기 제3 단계는 0.2 밀리초 이상 5 밀리초 미만의 펄스 지속시간 및 심방 부정맥의 주기 길이의 70-90%의 펄스 커플링 간격으로 10 볼트보다 적은 적어도 5개 및 10개 미만의 근접장 펄스를 갖는다. 상기 3단계 심방성 심장제세동 요법은 각 단계가 100 내지 400 밀리초의 단계간 지연을 갖는 것으로 또 상기 제3 단계의 전달 이후 때까지 심방 부정맥의 전환의 확인 없이 심방 부정맥의 검출에 반응하여 전달된다.
다양한 실시양태에서, 심방 부정맥 치료 장치는 원격전장 펄스를 전달하도록 환자 심장의 심방 근처에 이식되는 적어도 하나의 전극 및 근접장 펄스를 전달하고 또 심장 신호를 감지하도록 환자 심장의 심방 근처에 이식되는 적어도 하나의 전극을 포함한다. 이식형 치료 발생기는 이들 전극에 기능적으로 연결되며 또 이식형 치료 발생기의 감지 회로, 검출 회로, 제어 회로 및 치료 회로에 기능적으로 결합되어 전력을 제공하는 배터리 시스템을 포함한다. 상기 감지 회로는 심방 활동 및 심실 활동을 나타내는 심장 신호를 감지한다. 상기 검출 회로는 심방 활동을 나타내는 심장 신호를 평가하여 심방 주기 길이인지 결정하고 적어도 부분적으로 심방 주기 길이를 토대로 심방 부정맥을 검출한다. 상기 제어 회로는 심방 부정맥에 반응하여 각 단계가 100 내지 400 밀리초의 단계간 지연이 있고 또 3단계 심방성 심장제세동 요법 동안 심방 부정맥의 전환을 확인하지 않고 전극에 3단계 심방성 심장제세동 요법의 생성과 선택적 전달을 제어한다. 상기 치료 회로는 상기 전극과 제어 회로에 기능적으로 연결되어 있고 또 3단계 심방성 심장제세동 요법의 제1 단계에 대하여 선택적으로 에너지를 저장하는 적어도 하나의 원격전장 전극에 선택적으로 커플링된 적어도 하나의 제1 단계 전하 저장 회로, 3단계 심방성 심장제세동 요법의 제2 단계를 선택적으로 저장하는 적어도 하나의 원격전장 전극에 선택적으로 커플링된 적어도 하나의 제2 단계 전하 저장 회로, 및 3단계 심장제세동 요법의 제3 단계를 선택적으로 저장하는 근접장 전극에 선택적으로 커플링된 적어도 하나의 제3 단계 전하 저장 회로를 포함한다.
본 발명의 방법 및 장치는 소정 환자의 통증 임계치를 초과하지 않고 이식형 계에 의해 AF 및 AFl의 성공적인 치료를 가능하게 하는 가상 전극 분극("VEP")을 이용할 수 있다. 이것은 AFl 및 AF 모두에 대해 더욱 효과적일 수 있는 심박조율(페이싱) 전극 근처의 오직 1개의 작은 영역에 비하여 한번에 동맥 조직의 복수의 영역의 원격전장 여기에 의해 가능하게 된다. 이 방법은 통상의 세동제거 요법과는 상이할 수 있고, 전형적으로 오직 하나의 고에너지 (약 1 내지 약 7 주울) 단상 또는 2상 쇼크 또는 원격전장 전기 자극의 2개의 상이한 벡터로부터 2개의 순차적 단상 쇼크만을 전형적으로 사용한다. 환자들에서 통증 임계치 차이를 설명하기 위하여, 이식형 장치의 눈금 및 동작 동안 통증 임계치를 평가함에 있어서 환자에 대한 실시간 피드백이 제공될 수 있다.
본 발명의 실시양태의 방법 및 장치는 대정맥문동(intercaval) 영역 또는 섬유증 영역과 같은 심근 이질성에 고정되는 마더 로터의 코어를 불안정화시키거나 또는 정지시키기 위해 3단계 심방성 심장제세동 요법을 형성하는 근접장 치료과 함께 저전압 상의 언피닝 원격전장 치료를 이용할 수 있다. 심방 부정맥을 전환하는데 필요한 에너지의 현저한 감소는 상기 언스피닝, 항-리피닝 및 통상의 고에너지 세동제거와 비교하여 구별되는 수법을 이용하여 달성될 수 있으므로, 환자의 통증 임계치를 초과함 없이 성공적인 심장제세동을 가능하게 할 수 있다.
적절한 범위의 시간- 및 주파수-도메인에서 원격전장 저에너지 전장 자극을 인가하는 것은 재진입 코어 근처의 여기성 갭을 선택적으로 여기시키는 것에 의해 재진입성 회로를 중단 또는 정지시킨다. 회로의 코어 근처의 여기성 갭을 자극시키는 것에 의해, 재진입은 중단되고 정지된다. 재진입성 회로는 기능적으로 또는 해부학적으로 이질적인 영역에 고정되어서, 재진입의 코어를 구성한다. 이질성 영역 근처의 영역(재진입의 코어 영역 포함)은 인가된 전장에 반응하여 주위의 더욱 균일한 조직과 비교하여 더 큰 분극을 경험할 것이다. 따라서, 재진입 코어 근처의 영역은 고정된 재진입성 회로를 불안정화시키거나 정지시키기 위한 아주 적은 전장에 의해서도 우선적으로 여기될 수 있다. 일단 불안정화되면, 후속 쇼크는 더욱 용이하게 부정맥을 정지시켜서 정상 동율동(sinus rhythm)을 회복할 수 있다.
가상 전극 여기는 재진입 경로 또는 재진입 코어 근처의 여기성 갭의 주요 부분을 감극하기 위하여 국소 저항 이질성에서 사용될 수 있다. 본 발명의 요지에 따른 심방성 부정맥을 정지하기 위한 3단계 심방성 심장제세동 요법에 대한 다양한 펄스 프로토콜을 고려한다. 일 요지로서, 상기 재진입은 제1 및 제2 단계에서 전달된 원격전장 펄스에 의해 직접적으로 정지되거나 또는 불안정화된 다음 3단계 심방성 심장제세동 요법의 제3 단계로 전달된 근접장 펄스에 의한 부가적 자극에 의해 정지될 수 있다. 저 에너지 자극은 통증 임계치 미만일 수 있으므로, 환자에게 대해 어떠한 불안이나 불편한 부작용을 초래하지 않을 수 있다. 다른 요지로서, 페이스트(phased) 언피닝 원격전장 치료는 검출된 심방 부정맥에 반응하여 상기 페이스트 언피닝 원격전장 치료에 대한 후속 요법으로서 투여되는 후처리 페이싱에 의해 전달될 수 있다.
저 에너지 정지 방법을 더욱 최적화하기 위하여, 재진입 코어 근처의 여기성 갭을 적절하게 여기시켜 재진입성 회로를 붕괴시키도록 복수의 전장 구조를 이용할 수 있다. 이들 전장 구성은 몇 개의 세동제거 리드/전극을 관상정맥동(coronary sinus) (근위 전극 및 원위 전극 모두를 사용하여), 우심방 부속지 및 상대정맥에 위치시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 전극은 심방 격막에 위치할 수 있다. 전장은 2 이상의 이들 전극 사이에 뿐만아니라 이들 전극 중의 하나와 장치 그 자체(핫캔(hot can) 구성) 사이에 전달될 수 있다. 다른 관점에서, 하나 이상의 전극 세그먼트(segment)를 선택적으로 에너지를 제공하는 능력을 갖는 세그멘트화 전극이 사용될 수 있다. 한 세트의 쇼크 적용 내에 또는 시행 기준으로 전체 심방의 최대 커버를 달성하기 위하여 전장 벡터의 조절이 이용될 수 있다. 사용된 최적 전장 및 장의 정확한 순서는 각 환자에 대해 시행착오를 통하여 찾을 수 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 치료를 위해 통증 임계치 프로토콜을 실시한다. 상기 장치 및 복수의 리드를 진정제 처리된 상태이거나 마취하의 환자에게 이식한다. 환자가 진정제 또는 마취 영향으로부터 완전히 벗어나면, 장치는 리드 사이에서 및 캔(can)과 리드 사이에서 활동화되는 자극을 이용하여, 이식된 리드를 개별적으로 조사하도록 장치를 작동시킨다. 각 자극에 대한 불편함 정도를 알아보기 위해 환자에게 질문을 한다. 상기 자극 에너지는 초기에는 낮은 값으로 설정되고 이어 증가모드로 증가되며, 이들의 통증 임계치에 도달했을 때를 알도록 환자에게 질문을 한다. 장치에 저장된 이전의 디폴트(default) 최대 자극 에너지 레벨은 이 수법을 통하여 결정된 맞춤 값으로 교체되며, 또 장치는 요법을 이들 맞춤 값 미만의 에너지 레벨로 제한하도록 프로프로밍된다.
본 발명의 다른 관점에서, 재진입성 루프의 있을 수 있는 위치에 관한 다수의 소스로부터 얻은 예비처리 외부 정보, 예컨대 환자의 심전도 또는 자기공명영상을 이용하여 치료의 특정 관점을 용이하게 할 수 있다. 이러한 외부 정보는 절제 또는 약물 요법과 같은 교대성 치료에 관한 과정에 대한 환자의 적합성을 결정하고, 또 리드 선택 및 설치를 결정하거나, 또는 초기 리드 통전(energizing) 패턴을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 부정맥의 전기기록도의 형태는 문서화되고, 저장되어서, 이전에 저장된 형태와 비교될 수 있다. 재진입 회로의 해부학적 위치는, 각 환자마다 독특한 심방의 특정 해부 및 생리학적 리모델링에 의해 결정될 수 있다. 상기 실시양태는 심방성 부정맥의 몇 개의 형태가 다른 것에 비하여 더 높은 주파수로 생기는 경향이 있다는 관찰을 이용한다. 전장 구조 및 요법의 펄스 순서의 최적화는 각 전기기록도 형태에 대하여 개별적으로 실시될 수 있고 또 장래의 부정맥 정지를 위해 메모리에 저장된다. 부정맥이 검출되면, 부정맥의 전기기록도의 형태가 알려진 것인지 여부를 결정할 것이다. 만약 알려진 것이면, 메모리에 저장된 최적 요법을 가하여 그 부정맥을 전환한다.
본 발명의 일개 관점에서, 심방 급속부정맥의 불안정화 및 정지 방법은 심방 전기 활동 감지로부터 심방 급속부정맥 개시를 검출하는 단계; 최소의 또는 우세한 부정맥 주기 길이(CL)를 추정하는 단계; 심실 R파를 검출하기 위해 심실 전기 활동을 감지하는 단계; 검출된 R파와 동기식으로 AF/AFl의 1개 주기 또는 몇 개 주기 동안 2 내지 10개 펄스로부터 펄스 트레인(pulse train)으로서 원격전장 심방 전기 쇼크/자극을 전달하는 단계; 경우에 따라 감지된 심방 세동주기 길이("AFCL") 최소값의 약 20% 내지 약 99%의 CL을 갖는 심방 페이싱을 전달하는 단계를 포함하며, 또 (a) 심방 쇼크에 의한 심실세동의 유도를 방지하거나 또는 억제하도록 R파 검출을 이용하여 심실 취약 기간을 결정하는 단계, (b) 상이한 이식된 심방 세동제거 리드를 통하여 전기 쇼크를 인가하여 심방 활동화를 감지함으로써 심방 여기 임계치를 결정하는 단계, (c) 이식 및 검량 과정 동안 및 장치의 학습 알고리즘을 실시하는 동안 환자에 의해 제공된 정보를 이용하는 피드백 회로에 의해 통증 임계치를 결정하는 단계, (d) 상이한 이식된 심방 세동제거 리드를 통하여 전기 쇼크를 인가한 다음 심실 활동화를 감지함으로써 심실 원격전장 여기 임계치를 결정하는 단계, (e) 심방 여기 임계치를 초과하는 에너지에서 몇 개의 펄스를 순차적으로 전달함으로써 심방에 원격전장 자극을 전달하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 관점에서, 심방 세동제거를 필요로 하는 심방에서 치료를 위한 이식형 심장 치료 장치는 전기기록도 신호를 발생하기 위해 상이한 위치에 배치된 하나 이상의 이식된 전극을 포함하는 하나 이상의 센서, 상이한 심방 위치의 근접장 페이싱을 위해 상이한 위치에 배치된 하나 이상의 페이싱 이식 전극, 전류의 원격전장 전달을 위해 상이한 위치에 배치된 하나 이상의 이식된 세동제거 전극, 및 펄스 트레인을 전달할 수 있는 이식형 또는 외부 장치를 포함한다.
일개의 예시적 실시양태에서, 상기 이식형 장치는 좌측 쇄골 아래에 이식된다. 이 위치에서 상기 장치가 심장의 종방향 해부 축(심장끝점 및 심실내 격막을 분할하는 심장의 중심을 통하는 축)을 따라 대략적으로 정렬되도록 배치시킨다. 상기 전극들이 이러한 방식으로 이식되면, 장치 및 전극의 배열은 우산의 상부와 유사한 구조이다: 즉 상기 장치는 우산의 끝부분 덮개를 구성하고, 또 상기 전극은 우산의 가지를 구성한다. 상기 장치의 전극이 순차적 방식으로 통전되어 우산 패브릭의 삼각형을 하나씩 시계방향 또는 반시계방향으로 또는 맞춤된 순서로 자극하는 것과 유사한 자극의 전장을 달성한다. 일 관점에서, 우심실 리드는 이식 부분으로서 위치한다. 다른 관점에서, 아무런 심실 리드가 위치하지 않아, 리드 이식하는 동안 리드가 심장 판막(heart valve)을 통과할 필요를 없앤다. 리드는 능동적 또는 수동적 고정일 수 있다.
다른 관점에서, 상기 장치는 완전 자동일 수 있고; 심방성 부정맥이 검출되면 쇼크 프로토콜을 자동적으로 전달한다. 다른 관점에서, 상기 장치는 수동 쇼크 전달일 수 있다; 즉 상기 장치는 환자로 하여금 쇼크 프로토콜을 전달하는 장치에 대한 의사의 승인을 갖도록 하거나, 또는 상기 장치는 환자로 하여금 검출된 부정맥을 정지하기 위하여 쇼크 프로토콜을 전달하는 장치를 직접 작동하도록 할 수 있다. 다른 관점에서, 상기 장치는 반자동일 수 있다; 심방성 부정맥이 검출되면 쇼크 프로토콜을 개시하기 위하여 원격 장치 승인을 받도록 "침대곁" 모니터링 스테이션이 이용될 수 있다.
본 발명은 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 다양한 실시양태의 상세한 설 명으로부터 더욱 완전하게 이해될 것이다.
도 1a는 인간의 심장 및 이식형 세동제거 리드 및 감지 전극의 해부학적 위치의 개략적 후측도를 도시한다;
도 1b는 인간의 심장 및 우심실 내에 위치한 임의의 리드와 함께 이식형 세동제거 리드 및 감지 전극의 해부학적 위치의 개략적 후측도를 도시한다;
도 2는 본 발명의 실시양태의 치료 방법을 예시하는 플로우 차트이다;
도 3a는 랑겐도르프 관류된 토끼 심장에서 ACh-유도된 AFl 및 AF 동안, 포토다이오드 어레이 광학 맵핑 시야(field of view)를 이용한 심방 후측의 형광 광학 맵핑 사진을 도시한다;
도 3b는 도 3a의 AFL 및 AF 동안 활동화 맵 및 광학 작용 포텐셜(optical action potential: OAP)을 도시한다;
도 4a는 개의 단리된 심방에서 ACh-유도된 AFl 및 AF 동안, 우심방 심내막의 포토다이오드 어레이 광학 맵핑 시야(field of view)를 이용한 형광 광학 맵핑 사진을 도시한다;
도 4b는 도 4a의 AFL 및 AF 동안 활동화 맵 및 OAP를 도시한다;
도 5a는 인간의 심장, 이식형 세동제거 리드 및 전극의 해부학적 위치, 및 제1 쇼크/펄스 트레인의 방향의 단순화된 개략적 후측도를 도시한다;
도 5b는 인간의 심장, 이식형 세동제거 리드 및 전극의 해부학적 위치, 및 제2 쇼크/펄스 트레인의 방향의 단순화된 개략적 후측도를 도시한다;
도 5c는 인간의 심장, 이식형 세동제거 리드 및 전극의 해부학적 위치, 및 제3 쇼크/펄스 트레인의 방향의 단순화된 개략적 후측도를 도시한다;
도 6은 본 발명의 실시양태의 치료 방법을 설명하는 플로우 차트를 도시한다;
도 7은 부정맥이 있을 수 있는 위치를 나타내는 인간 심장의 단순화된 개략도를 도시한다;
도 8은 시험관내에서 6개의 단리된 개 우심방 실험에 대한 쇼크 진폭의 요약을 제공한다;
도 9는 도 5a, 도 5b 및 도 5c에 도시된 바와 같이 배치된 전극에 의해 도 7에 있는 영역에 제공된 요법을 위한 포텐셜 전장 순서의 리스트를 제공한다;
도 10은 3단계 심장제세동 요법 형태로 자극을 인가하는 도 2 단계의 실시양태를 도시한다;
도 11은 도 10의 3단계 심장제세동 요법의 자극 파형의 일 실시양태를 도시한다;
도 12는 도 11의 파형의 제1의 언피닝 단계의 일 실시양태를 도시한다;
도 13은 도 11의 파형의 제2의 항-리피닝 단계의 일 실시양태를 도시한다;
도 14는 도 11의 파형의 제3의 소멸 단계의 일 실시양태를 도시한다;
도 15는 3단계 심장제세동 요법 형태의 자극을 인가하는 도 2 단계의 다른 실시양태를 도시한다;
도 16은 도15의 3단계 심장세동 요법의 자극 파형의 일 실시양태를 도시한다;
도 17은 3단계 심장제세동 요법 형태의 자극을 인가하는 도 2 단계의 다른 실시양태를 도시한다.
도 18은 도 17의 3단계 심장제세동 요법의 자극 파형의 다른 실시양태를 도시한다.
도 19a 및 도 19b는 각각 3단계 심장제세동 요법 장치 및 그의 치료 회로의 일 실시양태를 도시하는 블록 다이아그램이다;
도 20a 내지 도 20h는 다양한 실시양태에 따른 도 19a 및 도 19b의 장치의 치료 회로의 다양한 부분을 도시한다;
도 21은 도 10의 3단계 심장제세동 요법을 수용하는 개 환자의 EKG 파형을 도시한다;
도 22는 도 16의 3단계 심장제세동 요법을 수용하는 개 환자의 EKG 파형을 도시한다; 그리고
도 23은 1단계, 2단계 및 3단계 요법을 다양하게 적용하는 동안 인가된 에너지를 요약하는 4개의 막대 차트를 도시한다.
본 발명은 다양한 변형과 변이 형태가 가능하며, 그의 특정 예는 실시예와 도면에 의해 나타내며 이하에 자세히 기재된다. 그러나, 본 발명은 특정 실시양태에 한정되는 것이 아님을 이해해야 한다. 반대로, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 정신과 범위에 속하는 모든 변형, 등가물 및 변이를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상세한 설명
본 발명의 실시양태는 해부학적 재진입성 급속부정맥을 불안정화시킨 다음 정지시키기 위한 3단계 심방성 심장제세동 요법을 형성하는 근접장 치료와 함께 저전압 페이스트 언피닝 원격전장 치료를 기본으로 한다. 통상의 고에너지 세동제거와 비교하여 상기 언피닝, 항-리피닝에 이은 소멸 수법에 의해 심방 부정맥을 전환하는데 필요한 에너지에서 현저한 감소를 얻을 수 있으므로, 환자의 통증 임계치를 초과함없이 성공적인 심장제세동을 가능하게 한다.
심장 조직의 해부학적 구조는 고유하게는 이질적일 수 있다. 더 온화한 이들 융합적 이질성은 원격전장 여기 공정에 공헌하는 현저한 메카니즘을 나타낼 수 있다. 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 Fishler, M. G., Vepa K., Spatiotemporal Effects of Syncytial Heterogeneities on Cardiac Far-field Excitation during Monophasic and Biphasic Shocks, Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy, 1998, 9(12): 1310-24 참조.
본 출원의 목적을 위해, 용어 "근접장"은 전극(들)을 자극하기 위해 가깝게 존재하는 효과에 관련될 수 있고, 즉 거리는 전형적으로 수 밀리미터까지의 심장 조직의 몇 개의 공간 상수(람다)에 의해 제한된다. 근접장 효과는 전극으로부터 거리에 강하게 의존할 수 있다. 반면에, 용어 "원격전장"은 일반적으로 전극으로부터 거리에 독립적이거나 또는 덜 의존적인 효과에 관련될 수 있다. 이들은 공간 상수(람다)보다 훨씬 큰 거리에서 생길 수 있다.
시간- 및 주파수-도메인 범위의 원격전장 저에너지 전장 자극을 인가하는 것은 재진입 코어 근처의 여기성 갭을 선택적으로 여기시키는 것에 의해 재진입성 회로를 중단하여 정지시킬 수 있다. 고주파수 원격전장 전기 자극은 근접장 ATP와 비교하여 현저하게 더 높은 세동제거 성공을 갖는다. 상기 재진입성 회로는 기능적으로 또는 해부학적으로 이질적인 영역에 고정될 수 있고, 재진입 코어를 구성할 수 있다. 전장에 의한 심근 여기의 가상 전극 이론은 코어 근처의 영역이 주변의, 더 균일한 조직과 비교하여 인가된 전장에 반응하여 더 큰 분극을 경험할 것이라고 예상된다. 심방성 부정맥을 정지시키기 위한 다양한 쇼크 프로토콜을 고려한다. 따라서, 일개 관점에서, 재진입 코어 근처의 영역은 고정된 재진입성 회로를 불안정화하거나 또는 정지시키기 위하여 아주 적은 전장에 의해 우선적으로 여기될 수 있다. 일단 불안정화되면, 후속 쇼크는 심방 조직의 경계에서 먼 곳까지 로터를 용이하게 드라이브할 수 있고 또 정상 동율동을 회복한다.
전통적인 고전압 세동제거 요법에서, 절단된 지수적(truncated exponential) 2상 파형은 단상 쇼크와 비교하여 더 낮은 세동제거 에너지를 갖는다. 그러나, 페이스트 언피닝 원격전장 치료(Phased unpinning far-field therapy: "PUFFT")의 경우, 다수의 단상 대 다수의 2상 파형의 사용은 토끼 모델에서 심실 빈맥을 정지시키는데 더욱 효과적이라는 것이 최근 밝혀졌다. 이러한 차이는 최적 2상 세동제거 파형이 막 분극에 대하여 상 전환의 비대칭 효과로 인하여 VEP를 생성하지 않을 수 있기 때문에 존재하는 것으로 생각되었다. 모두 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, Efimov, I. R., Cheng, Y., Van Wagoner, D. R., Mazgalev, T., Tchou, P. J., Virtual Electrode-Induced Phase Singularity: A Basic Mecahanism of Defibrillation Failure, Circulation Research, 1998, 82(8): 918-25, which is incorporated herein by reference. VEP is discussed further in Efimov, I. R., Cheng, Y. N., Biermann, M., Van Wagoner, D. R., Mazgalev, T. N., Tchou, P. J., Transmembrane Voltage Changes Produced by Real and Virtual Electrodes During Monophasic Defibrillation Shock Delivered by an Implantable Electrode, Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy, 1997, 8(9): 1031-45; Cheng, Y. N., Mowrey, K. A., Van Wagoner, D. R., Tchou, P. J., Efimov, I. R., Virtual Electrode-Induced Reexcitation: A Mechanism of Defibrillation, Circulation Research, 1999, 85(11):1056-66; and Fishler, M. G., Syncytial Heterogeneity as a Mechanism Underlying Cardiac Far-Field Stimulation During Defibrillation-Level Shocks. Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy, 1998, 9(4): 384-94 참조.
심실 세동제거 임계치(defibrillation threshold: "DFT")는 직각 회전 전류장에 의해 현저하게 감소될 수 있다. 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 Tsukerman, B. M., Bogdanov, Klu, Kon, M. V., Kriukov, V. A., Vanidaev, G.K., Defibrillation of the Heart by a Rotating Current Field, Kardiologiia, 1973, 13(12): 75-80. 2개의 순차적 쇼크와 회전성 전장 벡터를 조합하는 것에 의해, 표준 리드 구성(우심방에서 원격 관상정맥동)의 심방 세동제거 임계치("ADFT")는 근위(proximal) 관상정맥동과 SVC 또는 바흐만 번들(Bachman's bundle) 중의 전극 사이에 전달된 심방 격막을 따른 제2 쇼크에 이후에 현저하게 감소될 수 있다. 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, Zheng, X., Benser, M. E., Walcott, G. P., Smith, W. M., Ideker, R. E., Reduction of the Internal Atrial Defibrillation Threshold with Balanced Orthogonal Sequential Shocks, Journal of Cardiovascular Electrophysiolgy, 2002; 13(9): 904-9 참조. ADFT는 균형을 이룬 순차적 쇼크에 의해 또한 감소될 수 있다.
가상 전극 여기는 국소 저항성 이질성에서 재진입 코어 근처의 재진입 경로 또는 여기성 갭의 중요 부분을 감극하기 위하여 이용될 수 있다. 따라서, 재진입은 직접적으로 정지되거나 불안정화될 수 있고 이어 재진입은 부가적 자극에 의해 정지될 수 있다. 이 수법은 심방 급속부정맥을 감지하면, 올바른 타이밍이 달성되어 부정맥이 정지될 수 있을 때까지 몇 개의 상이한 타이밍 간격에서 낮은 에너지 자극을 적용할 수 있는 이식형 또는 외부 장치에 이용될 수 있다. 이러한 "시행착오" 접근법은, 심방성 부정맥이 즉각적으로 생명을 위협하는 것이 아니기 때문에 이용될 수 있다. 또한, 저 에너지 자극은 통증 임계치를 낮출 것으로 기대될 수 있으므로, 환자에게 불안감이나 불편한 부작용을 초래하지 않을 수 있다.
저 에너지 정지 방법을 더욱 최적화하기 위하여, 다수의 전장 구성을 이용하여 재진입 코어 근처의 여기성 갭을 적절하게 여기하여 재진입성 회로를 붕괴시킬 수 있다. 도 1a 및 도 1b를 참조하면, 이들 전장 구성은 몇 개의 이식형 세동제거 전극(11)을 근위(12) 및 원위(13) 관상정맥동("CS"), 우심방 부속물("RAA") (14), 및 상대정맥("SVC")(15)에 배치하는 것에 의해 달성될 수 있다. 일개 관점에서, 우심실 리드는 이식의 일부로서 배치된다(도 1b). 다른 관점에서, 심실 리드가 배치되지 않으며(도 1a), 이는 리드 이식하는 동안 심장 판막을 통과할 필요성을 제거한다. 리드는 능동 또는 수동 고정일 수 있다. 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 심장의 좌측에는 아무런 리드가 배치되지 않으므로, 이식에 필요한 시간을 감소시킨다.
전장은 이들 전극의 임의의 2개 사이에 뿐만 아니라 이들 전극의 하나와 장치 자체(16)(핫캔 구성) 사이에 전달될 수 있다. 전장 벡터의 조절은 전체 심방의 최대 커버력을 달성하기 위해 또 여기성 갭의 최대 영역을 감극하기 위하여 부정맥의 전체 주기를 통하여 최적 가상 전극 분극 패턴을 유지하기 위하여 이용될 수 있다. 이용된 최적 전장 및 전장의 올바른 순서는 각 환자에 대하여 시행착오를 토대로 탐구될 수 있거나 또는 재진입성 회로의 가능성있는 부위에 관한 외부 정보를 토대로 하여 추정될 수 있거나, 또는 이들의 조합을 토대로 행해질 수 있다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c를 참조하면, 일련의 3개의 연속적 원격전장 언피닝 쇼크의 벡터를 시계방향으로 회전하는 것을 도시한다. 각 쇼크는 전기 펄스 트레인으로 구성될 수 있다. 이 실시예에서, 복수의, 단상 쇼크는 부정맥 주기 길이의 함수로서 간격을 두고 적용될 수 있다. 일 실시예에서, 원격전장 언피닝 쇼크는 최소 정지 전압을 결정하기 위해 그의 전압 및 벡터가 다양할 수 있는, 구형파, 10 ms 지속시간일 수 있다. 다른 실시양태에서, 원격전장 언피닝 쇼크 또는 펄스는 원형, 스태거(staggered)형, 상승형, 하강형, 2상, 복수상 또는 그의 변이일 수 있다.
도 5a에서, 제1 원격전장 언피닝 쇼크(40)는 우심방 부속물(b) 중에 위치한 전극과 장치(a) 사이에 인가된다. 도 5b에서, 제2 원격전장 언피닝 쇼크(42)는 관상정맥동(e) 중의 원위 배치된 전극과 상대정맥(c) 중에 위치한 전극 사이에 인가된다. 도 5c에서, 제3 원격전장 언피닝 쇼크(44)는 장치(a)와 관상정맥동(d) 중의 근위 배치된 전극 사이에 인가된다.
AFl 및 AF를 치료하기 위하여 알고리즘이 이용될 수 있다. 심방이 조동 또는 세동 여부를 결정하기 위하여, 장치는 먼저 부정맥의 CL을 산출할 수 있다. 예를 들어, 평균 심방 심장 CL이 250 ms 미만이지만, 150 ms 보다 크면, 상기 심방은 AFl인 것으로 간주된다. AF 및 AFl의 구별되는 특징은 환자 대 환자 기준에 따라 다양할 수 있으므로, 이들 CL 변수는 환자의 필요를 기초로 하여 프로그래밍될 수 있다. AF를 AFl로부터 구별하는 예는 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 특허번호 5,814,081호에 기재되어 있다. 또한, 상기 정보를 페이스트 언피닝 원격전장 치료의 환자 특이적 및 형태 특이적 최적화를 위해 이용하기 위하여 심방 전기기록도의 형태를 특징화하고 분류하기 위하여 알고리즘이 이용될 수 있다.
심장 주기에 대하여 페이스트 언피닝 원격전장 치료를 인가하기 위한 최적 시간은 RV 또는 원격전장 R파 검출을 비롯한 심실 감지 전극으로부터 결정될 수 있다. 원격전장 쇼크에 대한 불안정한 시간을 찾는 예는 또한 미국 특허번호 5,814,081호에 기재되어 있다.
학습 알고리즘을 이용하여 후속 정지시 요법을 최적화할 수 있다. 심방 급속 부정맥을 정지시키기 위하여 환자에 대한 최적 타이밍과 전장 설정이 달성되면, 이들 설정은 다음 차례의 AFl/AF의 정지를 위한 개시 시점이다.
AFl/AF는 즉각적으로 생명을 위협하는 부정맥이 아니기 때문에, 요법은 각 환자에 맞는 요법을 맞춤하기 위하여 학습 알고리즘과 조합된 시행착오 접근법을 이용하여 최적화될 수 있다. 최적화는 다음 2개의 목적을 포함한다: (a) 부정맥을 정지시키고 또 (b) 통증과 관련된 강도를 회피한다.
상기 기재한 바와 같이, 통증 임계치는 자율신경 긴장도, 약물의 존재, 전극의 위치 및 쇼크 파형을 비롯한 다수의 인자에 따라 달라진다. 0.1J의 값은 Ladwig, K. H., Marten-Mittag, B., Lehmann, G., Gundel, H., Simon, H., Alt, E., Absence of an Impact of Emotional Distress on the Perception of Intracardiac Shock Discharges, International Journal of Behavioral Medicine, 2003, 10(1): 56-65에 의해 통증 및/또는 불편함이 최초로 일반적으로 경험되는 에너지 값으로 보고되었으며, 상기 문헌은 참조에 의해 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 그러나, 이는 환자에 따라서 상이할 수 있다. 따라서, 장치의 이식 또는 검량 동안 또는 최적 학습 알고리즘을 실시하는 동안 통증 임계치 추정에 제공될 수 있는 환자에 대한 실시간 피드백이 제공될 수 있다.
도 6을 참조하여, 통증 임계치 프로토콜(200)이 기재되어 있다. 심방 부정맥 치료 장치는 진정제 투여되거나 또는 마취하에서 외과적 수술(202) 동안 환자에 이식된다. 상기 이식된 장치는 이식형 치료 발생기 및 이 이식형 치료 발생기에 기능적으로 연결된 적어도 2개의 리드를 포함하며, 상기 각 리드는 환자의 심장의 심방 근위에 위치하는 적어도 2개의 전극을 갖는다. 외과적 수술을 완전히 실시한 후, 환자가 충분히 의식이 있고 또 진정제 또는 마취제 효과로부터 완전히 자유로울 때, 상기 심방 부정맥 치료 장치는 환경설정(configured)(204)된다. 상기 장치는 전극의 원격전장 구성을 통하여 PUFFT 치료(206)를 심방 부정맥의 검출에 따라 환자에 적용하도록 지시되며, 상기 PUFFT 치료는 제1 세트의 요법 변수를 갖는다. 상기 환자는 이어 PUFFT(208)에 따라 통증 감지의 표시를 제공한다. 심방 부정맥(210)의 PUFFT 치료의 효능을 평가한다. PUFFT 치료의 효능 및 통증 감지(212)의 표시에 관한 평가를 행한다. 통증 표시 및 치료 효능의 평가에 반응하여, 요법 변수의 적어도 하나의 세트 및 전극(214)의 원격전장 구성에 대한 조절을 실시한다. 단계(206) 내지 (212)는 한 세트의 요법 변수 및 전극의 원격전장 구성이 환자가 용인할 수 있는 통증 감지시 환자에 대해 심방 부정맥의 효과적인 치료를 제공하는 것으로 밝혀질 때까지 반복한다. 상기 심방 부정맥 치료 장치는 장치에 의해 검출된 심방 부정맥을 자동적으로 치료하는 장치에 의해 사용될 단계(206) 내지 (214)로부터 결정되는 바와 같이 요법 변수 세트 및 전극(216)의 원격전장 구성을 갖도록 프로그래밍된다.
도 2를 참조하면, 장치 이식시, 몇 개의 측정을 최초로 실시한다(P101-P103). 이전에 기재된 바와 같이(P101) 각 리드 조합으로부터 심방 및 심실 여기 모두에 대한 심방 전장 여기 임계치를 측정한다. 이들 값은 최소 및 최대 자극 강도로 각각 작용하며, 또 변화에 대해 상기 장치에 의해 주기적으로 시험될 수 있다. 자극 강도는 환자가 그 쇼크를 감지하여 통증을 느낄 때까지 증가될 수 있다. 이러한 최대 쇼크 진폭을 등록하기 위하여 환자 피드백 메카니즘을 적용하며, 이는 특정 부위에 대한 통증 임계치에 상응한다. 이들 최소 및 최대값은 상기 장치의 작동 범위를 개략적으로 나타낸다.
이식 이후에, 상기 장치는 심방 급속 부정맥을 감지하기 위하여 감지 모드(21)에 들어간다. 부정맥이 감지되면, 모든 감지 전극으로부터 상기 최소 AFl/AF CL이 결정될 수 있다. 상기 최소 AFl/AF CL은 최소 AFl/AF CL의 약 20% 내지 약 99% 범위일 수 있는 자극 주파수(23b)를 산출하기 위해 사용될 수 있다. 상기 장치는 이식 이후(24) AFl/AF의 최초 차례인지 결정한다. 그렇다면, 먼저 측정된 최소 자극 강도와 조합된 자극 변수의 디폴트 조합이 최초의 세동제거 시험(P103) 및 (26)에 이용될 수 있다. 자극 변수(23)의 조합은 다음을 포함할 수 있다: 자극의 수(23a), 자극 주파수(23b), 전장 구성의 수(23c), 전장 구성의 순서(23d), 전장 강도(23e), 파형 형태(23f) 및 단계간(inter-stage) 지연. 변수의 디폴트 조합은 AFl/AF의 동물 모델에서 발견된 실험적 증거, 이 기술에 의한 이전의 경험, 또는 이식 시기에 환자 특이적 시험의 결과를 기본으로 할 수 있다. 이식 이후 AFl/AF의 최초 차례가 아니면, 이전의 자극 적용으로부터 저장된 변수가 최초 세동제거 시험(25)-(26)에 대해 이용될 수 있다. 심실 부정맥 유도를 피하기 위하여, 상기 장치는 심방 세동제거 요법에 전달하기 위한 다음에 감지된 R파를 기다린다. 적절한 자극 변수가 전달된다(28).
세동제거 시험 후, 상기 시험이 성공적이었는지(29)를 결정하기 위하여 감지를 다시 적용할 수 있다. 상기 시험이 성공적이지 않았다면, AFl/AF의 지속시간은 최대 허용 지속시간(30)을 초과하지 않았을 것이고, 자극 변수(23)는 다양할 것이며 또 다른 세동제거 시험이 실시될 수 있다(25)-(29). 다수의 자극 변수(23)로 인하여, 변수의 순서 및 최적화를 제어하도록 장치 내에 신경 네트워크를 이용할 수 있다. 상기 세동제거 시험은, 상기 부정맥이 정지될 때까지 또는 AFl/AF의 최대 지속시간이 도달할 때까지(30) 계속된다(25)-(29). 연장된 AFl/AF는 심방의 병리학적 리모델링을 증진시킬 수 있기 때문에(심방세동이 심방세동을 낳다), 혈액 응집 및 환자의 중풍 우려 증가와 더불어 다른 합병증 우려가 증가되므로, 필요한 경우 고에너지 구제 쇼크(31)를 전달할 수 있고 또 다음 차례의 AFl/AF시 저 에너지 최적화를 지속할 수 있다.
변수의 성공적인 조합이 발견되면, 자극 변수는 저장되고(36), (25) 또 다음 차례의 AFl/AF시 이용될 수 있다. 많은 차례의 AFl/AF에 대해 자극 변수의 특정 조합이 성공적인 것으로 밝혀지면(즉, > 5 성공적 정지)(33), 상기 장치는 "지속적 최적화 알고리즘"(34)에 들어가서 에너지가 더욱 감소될 수 있을지 여부를 결정한다. 자극 변수는 다른 성공적인 조합을 찾기 위한 노력으로 더 낮은 에너지(35), (23)에서 다변시킬 수 있다. 이러한 다른 조합이 결정되지 않으면, 상기 장치는 성공적인 조합을 이용하는 쪽으로 되돌아갈 수 있다.
일 실시양태에서, 부정맥의 전기기록도의 형태는 문서화되고, 저장되며 또 이전에 저장된 형태와 비교될 수 있다. 재진입 회로(들)의 해부학적 위치(들)은 심방의 특정 해부 및 생리학적 리모델링에 의해 결정되며, 이는 각 환자마다 독특하다. 따라서, 상기 형태는 재진입 회로들의 특정 해부학적 위치를 나타낼 수 있다. 요법의 펄스 순서의 최적화는 각 전기기록도 형태에 대하여 개별적으로 실시되어 이후의 부정맥 정지를 위해 메모리에 저장될 수 있다.
도 7을 참조하면, 재진입 회로가 고정되는 다양한 위치(302)가 도시되어 있다. 위치(302)는 점선으로 표시된 5개 구역(310), (320), (330), (340) 및 (350)으로 나뉘어져 있다. 일 실시양태에서, 디폴트 요법 순서는 각 구역에 위치한 재진입 회로에 대하여 개시될 수 있다. 예를 들어, 부정맥의 형태가 재진입 회로가 구역 (310)에 위치하는 것을 나타내면, 인가된 전장의 순서는 도 5a에 도시된 바와 같이 전극(b)과 전극(a) (장치 상에서) 사이에서 시작할 것이다. 상기 순서는 전극(e)과 전극(c)(도 5b) 사이의 전장, 이어 전극(a)과 전극(d)(도 5c) 사이의 전장으로 계속할 것이다. 도 9에 제시된 표는 도 7에서 각 구역(310), (320), (330), (340) 및 (350)에 대한 가능한 디폴트 요법 순서의 일례를 제공한다. 소정 구역에서 상기 디폴트 요법 순서가 부정맥을 정지시키는데 실패하면, 부가적 요법 순서가 이어서 적용될 수 있다.
특정 실시양태에 있어서, 이러한 장치는 신속하게 계속하여 일련의 전장 자극을 전달할 수 있기 때문에, ICD에서 정상적으로 사용되는 것과 같은 전통적인 이식형 펄스 발생기는 일반적으로 상기 장치에는 적합하지 않을 수 있다. 전통적인 이식형 펄스 발생기는 충전 기간(수초)을 적용하여 커패시터를 충전한 다음, 쇼크를 적용하기 위하여 커패시터를 급속하게 방전한다. 다음 쇼크 적용을 하기 전에, 커패시터는 다시 충전될 필요가 있다. 이러한 장치에서, 몇 개의 저 에너지 원격전장 언피닝 쇼크(2 내지 10)를 각 언피닝 쇼크에 대하여 급속하게 연속하여 적용할 수 있다(10-100 ms 간격).
상기 장치의 일개 유형의 실시양태에 따른 이식형 펄스 발생기는 세동제거 시험 이전에 또는 동안에 충전하는 몇 개의 더 작은 커패시터를 포함할 수 있다. 전달된 각 자극에 대하여, 단일 커패시터는 적합한 양의 에너지에 의해 방전한 다음 순차적으로 적절한 자극이 전달될 때까지 다른 커패시터로부터 방전된다. 상기 커패시터는 전체 세동제거 시험 이전에 동시에 충전될 수 있거나, 또는 다르게는, 상기 커패시터는 그룹으로 또는 개별적으로 순차적으로 충전될 수 있다. 일 실시예 실시에서, 세동제거 시험에서 나중에 나타나는 언피닝 쇼크에 사용되는 커패시터는 충전되는 한편, 다른 언피닝 쇼크는 이전에 충전된 다른 커패시터를 통하여 시험 초기에서 적용된다. 관련 실시예에서, 초기 언피닝 쇼크용으로 사용된 커패시터는 시험의 하나 이상의 후속 쇼크 동안 재충전되고, 또 동일 시험의 나중 언피닝 쇼크에 대해 또한 재사용된다. 이러한 후술한 실시예는 전원 공급이 동일 시험에서 재사용을 허용하는 충분한 시간 내에 커패시터를 충전하기 위하기 위하여 충분하게 전류 드라이브할 수 있는 실시양태에서 실시된다.
관련 실시양태에서, 상기 장치는 상기 기재된 실시양태와 다르게, 각 커패시터는 충분한 에너지 저장을 가져서 단일 쇼크 이상을 순서대로 제공할 수 있는 것을 제외하고는 전기치료 에너지를 저장하기 위한 복수의 커패시터를 사용한다.
적절한 리드 구조를 가로지르는 적절한 자극을 생성하기 위하여, 신속한 스위칭 네트워크는 상이한 커패시터 사이에서 방전된 에너지를 스위치하기 위해서뿐만 아니라 적용된 에너지를 올바른 전극으로 스위치하기 위하여 적용될 수 있다. 펄스의 예비치료는 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허번호 5,366,485호 및 5,314,448호에 기재되어 있다.
실험 결과
도 3a 및 도 3b를 참조하여, 일련의 실험을 실시하며, 이때 랑겐도르프-관류 토끼 심장(n=9)의 우심방 및 좌심방(RA 및 LA)의 후측 심외막 및 폐정맥(PV) 영역은 동시에 광학적으로 대조적으로 맵핑하고 또 ACh 관류(2.5-100.mu.M) 동안 맵핑하였다. 도 3a에서, 포토다이오드 어레이 광학 맵핑 시야를 이용하여 랑겐도르프 관류된 토끼 심장에서 ACh-유도된 AFl 및 AF 동안 후측 심방의 형광 광학 맵핑이 도시되며, 이때 (1) 정상 동율동 심박의 기원의 위치는 청색/자색 원으로 표시되며, (2) 좁은 회색 타원은 정맥내 콘덕션 블록의 라인을 나타내며, 이는 정상 동율동 동안 및 페이싱 동안 확인되는 바와 같이 저항 이질성 부위는 심방 조동 또는 심방 세동 동안 재진입 회로에 대한 피닝 부위로 작용할 수 있고, (3) 화살표를 가진 점선의 흑색선은 재진입성 회로의 위치 및 방향을 나타내고, 또 (4) 점선의 백색선은 결찰된 혈관을 나타낸다. 도 3b에서, 도 3a의 AFL 및 AF 동안 활동화 맵 및 광학 작용 포텐셜(OAP)을 도시하며, (1) 좁은 회색 타원은 정맥내 콘덕션 블록의 라인, 저항 이질성의 부위를 나타내고, 또 (2) 화살표가 있는 점선의 백색선은 재진입성 회로의 위치 및 방향을 나타내며, 또 등시성 맵은 4.0 ms 단계로 도시된다.
부정맥은 단일한 조기 자극 또는 버스트 페이싱(burst pacing)에 의해 유발되었다. 저 에너지 쇼크는 심장의 수직축에 평행하게 배열된 심장의 한쪽 측에 위치한 2개의 대형 메쉬 전극으로부터 전달되었다. 동잡음(motion artifact)을 방지하거나 또는 억제하기 위하여, 블레비스타틴(Blebbistatin: BB)이 사용되었다. BB는 미오신 TI 이소폼의 고도의 특징적인 억제제이다. 제어 조건하에서, AF는 유도되지 않았고, 또 지속된 AFl은 오직 1개 심장에서만 유도되었다. ACh는 동율동을 억제하며 또 RA 부속물, 우수한 PV 및 열등한 대정맥 영역으로부터 93.±7 ms 커플링 간격에 의해 심방의 심방 기외수축(atrial premature beats: "APB")을 유발한다. APB는 3개 심장에서 즉각적인 AF를 초래하였다. 8개 심장에서, 각각 단일한 조기 자극 또는 버스트 페이싱은 7.±.2 .mu.M 및 20.±.8 .mu.M ACh에서 지속성 AFl 및 AF (> 10분)를 유도하였다.
다시 도 3b를 참조하여, AFl 및 AF는 SVC와 IVC (CL=79.±.10 ms) 사이의 콘덕션 블록 영역 주변의 단일 마이크로 재진입성 회로 또는 다수의 재진입 회로(CL=48.±.6 ms)에 의해 유지되었다. 대부분의 경우에서, AF는 RA(75%) 및/또는 LA(25%)의 즐상근에서 마더 로터 마이크로재진입(microreentry)과 관련된다. 도 3b는 AF 동안 활동화 예를 도시한다. AF는 RA 부속물에서 안정한 마터 로터(8자 붕대)와 관련된다. 드물게는, 부가적 로터의 몇 개의 완전한 회전이 LA에서 관찰되었지만, 이 로터는 일반적으로 지속되지 않았다.
부정맥을 정지시키기 위하여, 단상 5 ms 쇼크를 외부 메쉬 전극으로부터 전달하였다. 단일 쇼크를 AFl의 다양한 상을 통하여 가하거나 또는 복수의(3회-5회) 쇼크를 1회 AFl CL 내에 가한다. 항-빈맥 페이싱(ATP, 8 펄스, AFl CL의 50-100%)을 RA 부속물 전극 또는 IVC 영역 전극으로부터 가하였다.
단일 쇼크가 0.9.±.0.4 V/cm의 세동제거 임계치(DFT)에 의해 AFl을 정지시켰을 때 통계학적으로 유의한 상 윈도우(phase window)가 발견되었다. AFl의 정지는 증례의 30%에서 짧은 (<1 초) AF 이후에 나타났고, 이는 완전한 정지 이전에 재진입의 불안정화의 예를 나타내었다. 복수의 쇼크는 0.7.±.0.1 V/cm의 더 낮은 정지 강도를 가졌다. ATP 단독은 6개 심장 중 4개 심장에서만 AFl을 정지시켰고, AF가 먼저 진행한 15%의 정지 및 11%의 적용이 지속된 AF를 초래하였다. 통상의 시간-독립적 단상 쇼크는 최소 강도 4.7.±.0.9 V/cm 만으로도 지속된 AF를 정지시켰다. 더 낮은 ATP의 효능은 저-에너지 전장 자극이 AFl의 치료에 대한 ATP에 대한 대안일 수 있음을 제시한다.
실험 방법을 토끼 모델에서 개 AF 모델로 옮겼다. AFl 또는 AF는 아세틸콜린(3.8.±.3.2.mu.M) 존재하, 단리되고, 관상동맥 관류된 개의 우심방(n=7)에서 전기적으로 유도되었다. AFl 및 AF의 CL은 각각 130.7.±.30.7 ms 및 55.6.±.7.9 ms 이었다. 도 4a 및 도 4b를 참조하고, 광학 맵핑(16x 16, 포토다이오드 어레이)을 이용하여, AFl 및 AF는 동방결절(sinoatrial node) 영역 또는 복수의 재진입 회로 주변의 단일 마크로재진입 회로에 의해 유지되는 것으로 결정되었다. 도 4a는 개 단리된 심방에서 ACh-유도된 AFl 및 AF 동안 우심방 심내막의 형광 광학 맵핑을 포토다이오드 어레이 광학 맵핑 시야를 이용하여 제조하는 것을 도시하며, (1) 저항성 이질성이고 또 흔히 심방 조동 동안 재진입 회로에 대한 피닝(pinning) 위치로서 작용하는 사인.세타.-심방 결절은 어두운 청색/자주색 타원형으로 표시되고, (2) 화살표가 있는 점선의 백색선은 심방 조동 동안 재진입 회로를 나타내며; 또 (3) 화살표가 있는 점선의 흑색선은 심방세동(다른 저항성 이질성에 대하여 피닝됨) 동안의 재진입 회로를 나타낸다. 도 4b는 AFl 및 AF 동안의 활동 맵 및 OAP를 도시하며, (1) 화살표가 있는 점선의 백색선은 심방 조동 동안의 재진입 회로를 나타내고, 또 (2) 화살표가 있는 점선의 흑색선은 심방 세동(다른 저항성 이질성에 대하여 피닝됨) 동안의 재진입 회로를 나타낸다. AF 재진입 코어는 즐상근과 SVC/IVC 영역에 있는 기능적 및 해부학적 이질성에 위치함을 알 수 있다. 토끼 실험 셋업을 이용하여 조직 배쓰(bath) 중의 평행 메쉬 전극으로부터 단일 또는 복수의 단상 10 ms 쇼크를 가하였다.
여기의 원격전장 심장확장 임계치는 초-임계치 가상 캐소드(cathode)가 국소적 저항성 이질성에서 유도될 때 0.14.±.0.12 V/cm (0.005+0.0001 J)에 도달하였다. 단일-쇼크 ADFT는 AFl 대 AF의 경우 현저하게 낮았다(0.2.±.0.06 대 7.44.±.3.27 V/cm, 또는 0.018.±.0.001 대 2.6.±.0.78 J; p<0.05). 그러나, 펄스간 최적 커플링 간격으로 전달된 2 또는 3 펄스의 인가는 AF에 대한 ADFT의 유의한 감소를 허용하였다: 2 및 3 펄스에 대하여 각각 3.11.±.0.74 V/cm 및 3.37.±.0.73 V/cm, 또는 0.44.±.0.04 및 0.48.±.0.03 J(p<0.05 대 1 펄스). 커플링 간격 최적화는 AF CL의 20-190% 범위에서 실시하였다. 최적 커플링 간격은 2 및 3 펄스에 대하여 각각 87.3.±.18.6% 및 91.3.±.17.9%이었다. 도 8 중의 표는 6개의 개 심방 제제에서 수집된 이들 결과의 요약을 제공한다.
또한, 저전압 쇼크(0.1-1 V/cm)는 AF를 AFl로 전환하였다. 따라서 심방 세동제거는 2단계 공정에 의해 가장 잘 달성된다: (a) AF를 AFL로 전환, 및 (b) AFl의 정지. 양 단계는 0.02-0.1 J 범위의 에너지를 갖는 복수의 펄스에 의해 달성된다.
AF 및 AFl에 대한 유사한 ADFT 값은 양쪽 모델에서 발견되었고, 이는 개에서의 실험에 대한 토끼 모델의 관련성 및 다른 적용을 나타내었다. 복수의 전장 방향이 사용되었을 때뿐만 아니라 적합한 타이밍의 쇼크 또는 복수의 쇼크가 사용되었을 때 더 낮은 ADFT를 얻을 수 있었다.
상기 기재된 방법은 본 발명의 일 요지에 따른 방법의 일례이다. 상기 방법은 내부의, 이식된 장치에 의해 달성될 수 있다. 상기 방법은 본 발명에 따른 전기적 심장 자극을 전달하기 위한 심장내, 심외막, 정맥내, 이식형 또는 외부, 또는 이들의 임의 조합과 같은 전극 배열의 수 및 구성을 이용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서 사용하기 위한 것으로 고려된 복수의 통로 전극 구성은 참조에 의해 본 명세서에 포함된 예를 들어, 미국 특허번호 5,306,291호 및 5,766,226호에 나타낸 바와 같다.
본 발명의 방법은 다른 페이싱 및 세동제거 요법과 함께 또는 다른 페이싱 및 세동제거 요법과는 별개로 이용될 수 있다고 생각된다. 예를 들어, 본 발명은 본 발명의 방법이 심장 부정맥을 성공적으로 전환할 수 없는 경우에 고전압 세동제거 쇼크가 전달될 수 있는 ICD의 일부로서 실시될 수 있다. 다르게는, 본 발명은 환자에서 VT/VF 조건에 대한 응급 반응에 대해 제공되는 통상의 심박조절기의 일부로서 실시될 수 있으며, 환자 생존의 기회를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 전기적 자극 펄스에 대한 파형의 배열의 수 및 구성의 이용을 고려한다. 공지된 단상, 2상, 삼상 및 교차 위상(cross-phase) 자극 펄스가 이용될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명은 참조에 의해 본 명세서에 포함된 논문 Qu, F., Li, L., Nikolski, V. P., Sharma, V., Efimov, I. R., Mechanisms of Superiority of Ascending Ramp Waveforms: New Insights into Mechanisms of Shock-induced Vulnerability and Defibrillation, American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2005, 289: H569-H577에 기재된 바와 같은 상승 램프 파형의 이용을 고려한다.
본 발명의 방법은 또한 페이스트 언피닝 원격전장 전기 자극 펄스(들)를 발생하기 위한 배열의 수 및 구성의 이용을 고려한다. 통상의 고전압 커패시터 방전 회로는 본 발명에 따라 더 낮은 에너지 자극 펄스를 발생하기 위하여 이용될 수 있는 한편, 참조에 의해 본 발명에 포함되는 예를 들어, 미국 특허번호 5,199,429호, 5,334,219호, 5,365,391호, 5,372,605호, 5,383,907호, 5,391,186호, 5,405,363호, 5,407,444호, 5,413,591호, 5,620,464호 및 5,674,248호에 기재된 바와 같이 스택형(stacked), 스위치형 또는 이차 커패시터, 재충전 배터리, 전하 펌프 및 전압 부스터 회로와 같은 더 낮은 전압 커패시터 배열을 비롯한 대체 배열이 이용될 수 있음이 예상된다. 본 발명의 실시양태에 따른 페이스트 언피닝 원격전장 치료의 생성은 페이싱 펄스를 생성하기 위한 공지 방법을 비롯한 임의 수의 방법에 의해 달성될 수 있다. 유사하게, 심장 부정맥 검출을 위한 임의 개수의 공지 수법이 본 발명의 방법에 따라 이용될 수 있다.
3 단계 심방성 심장제세동 요법
일 실시양태에 따르면 상기 PUFFT 요법은 3단계 심방성 심장제세동 요법의 일부로서 전달된다. 도 10에 도시된 바와 같이, 일 실시양태에서 도 2에 도시된 방법에 의해 전달되는 요법(28)은 심방 부정맥의 검출에 반응하여 환자에게 전달되는 3단계 심방성 심장제세동 요법을 포함하며, 상기 3단계 심방성 심장제세동 요법은 한 세트의 요법 변수와 제1 단계(400) 및 전극의 원격전장 구성을 통하여 전달된 제2 단계(402) 및 전극의 근접장 구성을 통하여 전달된 제3 단계(404)를 갖는다.
도 11을 참조하면, 3단계 심방성 심장제세동 요법의 모든 3 단계의 조합된 대표예가 도시된다. 제1 단계(400)는 심방 부정맥에 따라 하나 이상의 특이성의 언피닝에 대하여 적용된다. 제2 단계(402)는 심방 부정맥에 따른 하나 이상의 특이성을 항-리피닝하기 위해 적용된다. 제3 단계(404)는 심방 부정맥에 따른 하나 이상의 특이성을 소멸시키기 위하여 적용된다. 다양한 실시양태에서, 상기 제1 단계(400)는 10 볼트 초과 및 100 볼트 미만, 일부 양태에서는 약 3-4 밀리초, 또는 더욱 일반적으로 다양한 다른 실시양태에서 10 밀리초 미만의 펄스 지속 시간, 및 20 내지 50 밀리초의 펄스 커플링 간격인 적어도 2개 및 10개 미만의 2상 심방 심장제세동 펄스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 제1 단계(402)는 심방 부정맥의 적어도 2개 주기 길이의 전체 지속시간을 갖고 또 0.1 주울 미만의 각 2상 심방 심장제세동 펄스의 에너지에 의해 심실 불응기 이내에 전달된다. 상기 제2 단계(402) 전에 100 내지 400 밀리초의 단계간 지연(I1)이 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 제2 단계(402)는 5 밀리초 초과 20 밀리초 미만의 펄스 지속시간과 심방 부정맥의 주기 길이의 70 내지 90%의 펄스 커플링 간격을 갖는 심실 원격전장 여기 임계치(10 볼트) 미만의 적어도 5개 및 10개 미만의 원격전장 펄스를 갖는다. 상기 제3 단계(404) 전에는 100 내지 400 밀리초의 단계간 지연(I2)이 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 제3 단계(404)는 0.2 밀리초 초과 5 밀리초 미만의 펄스 지속시간과 심방 부정맥의 주기 길이의 70 내지 90%의 펄스 커플링 간격을 갖는 10 볼트 미만의 적어도 5개 및 10개 미만의 근접장 펄스를 갖는다. 3단계 심방성 심장제세동 요법은 상기 제3 단계(404)의 전달 후까지 심방 부정맥의 전환의 확인없이 각 단계(400, 402 및 404)에 따라 심방 부정맥의 검출에 반응하여 전달된다.
도 12를 참조하여, 제1 단계(400)의 실시양태가 도시된다. 이 실시양태에서, 4개의 2상 심장제세동 펄스 각각은 별개의 출력 커패시터 배열로부터 전달되며, H-브릿지 출력 스위칭 배열이 출력 커패시터 배열의 방전 동안 일부 지점에서 원격전장 전극의 극성을 반전시킨다. 교대적 실시양태에서, 초기 심장제세동 펄스를 전달하기 위해 사용되었고 또 후속 심장제세동 펄스 전에 방전되었던 동일 출력 커패시터 배열로부터 후속 심장제세동 펄스가 전달되는 몇 개의 출력 커패시터 배열이 이용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 2상 심장제세동 펄스의 각 상은 별개의 출력 커패시터 배열로부터 전달될 수 있다. 다른 실시양태에서, 스위칭 커패시터 네트워크는 제1 단계(400)의 심장제세동 펄스를 전달하기 위한 출력 커패시터 배열을 조합하기 위하여 사용될 수 있다. 초기 출력 전압, 역전 전압, 펄스간 지속시간 및 커플링 간격은 제1 단계(400)에 대해 제공된 펄스 변수 범위 내에서 펄스의 전부 또는 일부에 대해 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 이해할 수 있다. 제1 단계(400)의 도 12에 도시된 펄스가 동일 원격전장 전극 구성을 통하여 전달될 수 있고, 또 다른 실시양태에서 상기 펄스는 상이한 원격전장 전극 구성을 통하여 전달된 PUFFT 펄스의 교대 세트의 일부로서 전달될 수 있음이 이해될 것이다.
도 13을 참조하여, 상기 제2 단계(402)의 실시양태가 도시된다. 이 실시양태에서, 6개 단상 원격전장 저전압 펄스 각각은 연속적인 펄스 사이에서 충전된 동일 출력 커패시터 배열로부터 전달되지만, 상기 펄스는 별개의 출력 커패시터 배열로부터 또는 상기 제2 단계(402)에서 펄스의 전체 수보다 더 적은 출력 커패시터 배열로부터 전달될 수 있다. 다르게는, 상기 펄스는 전하 펌프, 전압 부스터 또는 배터리 시스템에 의해 전력을 받는 다른 유사한 종류의 전하 저장 배열로부터 직접적으로 전달될 수 있다. 제1 단계(400)에서와 같이, 초기 출력 전압, 지속시간 및 상기 제2 단계(402)의 펄스 사이의 커플링 간격은 상기 제2 단계(402)에 대해 제공된 펄스 변수의 범위내에서 펄스의 전부 또는 일부에 대해 동일하거나 또는 상이할 수 있음이 이해될 것이다. 상기 제2 단계(402)의 도 13에 도시된 펄스는 동일한 원격전장 전극 구성을 통하여 전달될 수 있고, 또 다른 실시양태에서 상기 펄스는 상이한 원격전장 전극 구성을 통하여 전달된 PUFFT 펄스의 교대 세트(rotating set)의 일부로서 전달될 수 있음이 이해될 것이다. 상기 제2 단계(402)의 원격전장 전극 구성은 상기 제1 단계(400)에 대해 이용된 원격전장 전극 구성과 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
도 14를 참조하여, 상기 제3 단계(404)의 실시양태가 도시된다. 이 실시양태에서, 8개의 단상 근접장 저전압 펄스 각각은 연속적인 펄스 사이에 재충전된 동일 출력 커패시터 배열로부터 전달되지만, 상기 펄스는 별개의 출력 커패시터 배열로부터 전달될 수 있거나 또는 상기 제3 단계(404)에서 펄스의 총 개수보다 적은 출력 커패시터 배열로부터 전달될 수 있다. 다르게는, 상기 펄스는 전하 펌프, 전압 부스터 또는 배터리 시스템에 의해 전력을 받는 다른 유사한 종류의 전하 저장 배열로부터 직접적으로 전달될 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 제2 단계 펄스 및 상기 제3 단계 펄스를 전달하기 위해 동일 출력 커패시터 배열이 이용된다. 제1 단계(400) 및 제2 단계(402)에서와 같이, 초기 출력 전압, 지속시간 및 상기 제3 단계(404)의 펄스 사이의 커플링 간격은 상기 제3 단계(404)에 대해 제공된 펄스 변수의 범위 내에서 펄스의 전부 또는 일부에 대해 동일하거나 또는 상이할 수 있음이 이해될 것이다. 상기 제3 단계(404)의 도 14에 도시된 펄스는 동일 근접장 전극 구성을 통하여 모두 전달될 수 있고, 또 다른 실시양태에서 상기 펄스는 상이한 근접장 전극 구성을 통하여 전달된 PUFFT 펄스의 교대 세트의 일부로서 전달될 수 있음이 이해될 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 근접장 전극 구성은 단극(monopolar) 전극 배열일 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 상기 근접장 전극 구성은 쌍극(bipolar) 전극 배열일 수 있다.
도 15 및 도 16을 참조하여, 3단계 심방성 심장제세동 요법의 다른 실시양태가 도시된다. 이 실시양태에서, 언피닝 단계 1(400) 및 항-리피닝 단계 2(402)는 소멸 단계 3(404)의 전달 이전에 전반적 심방성 심장제세동 요법(28)의 일부로서 순서대로 각각 반복된다. 도 11에 도시된 실시양태에서처럼, 상기 단계 각각에 대한 변수 및 각 단계 내에서 펄스의 각각은 각 단계 내에서 상이한 단계 및/또는 상이한 펄스에 대해 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
도 17 및 도 18을 참조하여, 3단계 심방성 심장제세동 요법의 다른 실시양태가 도시된다. 이 실시양태에서, 언피닝 단계 1(400) 및 항-리피닝 단계 2(402) 뿐만 아니라 소멸 단계 3(404)은 전반적 심방성 심장제세동 요법(28)의 일부로서 순서대로 각각 반복된 다음, 심방성 심장제세동 요법(28)의 완료 이전에 상기 3 단계 모두 반복 전달된다. 도 11에 도시된 실시양태와 함께, 상기 각 단계에 대한 변수 및 각 단계 내의 펄스 각각은 각 단계 내에서 상이한 단계 및/또는 상이한 펄스에 대해 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
도 19a, 도 19b 및 도 20을 참조하여, 3단계 심방 심장제세동 시스템의 실시양태의 작성의 상세한 설명이 기재된다. 고 수준으로 도 19a에 도시된 예시적 실시양태에서, 심방 부정맥 치료 장치(500)는 원격전장 펄스를 전달하기 위하여 환자의 심장의 심방 근처에 이식되는 복수의 전극(502) 및 근접장 펄스를 전달하고 또 심장 신호를 감지하기 위하여 환자의 심장의 심방 근처에 이식되는 복수의 전극(504)을 포함한다. 장치(500)의 하우징은 원격전장 전극(502) 또는 근접장 전극(504) 중의 하나로서 작용할 수 있다. 또한, 원격전장 전극(502) 및 근접장 전극(504)은 일부 실시양태에서 적어도 하나의 공통 전극을 공유할 수 있다. 이식형 치료 발생기 (506)는 상기 전극에 기능적으로 연결되며 또 배터리 시스템(508)(또는 예컨대 슈퍼 커패시터와 같은 기타 적합한 온-보드 에너지 공급원) 및 기능적으로 연결되고 또 이식형 치료 발생기의 감지 회로(512), 검출 회로(514), 제어 회로(516) 및 치료 회로(518)에 전력을 제공하는 하나 이상의 전력 공급 전력 회로(510)를 포함한다. 일개 유형의 실시양태에서, 치료 회로(518)는 배터리 시스템(508)으로부터 직접적으로 공급되는 특수한 전력 공급기인 바이패싱(bypassing) 전력 공급 회로(510)를 포함한다. 감지 회로(512)는 심방 활동 및 심실 활동의 대표적 심장 신호를 감지한다. 검출 회로(514)는 심방 활동의 대표적 심장 신호를 평가하여 심방 주기 길이를 결정하고 또 상기 심방 주기 길이를 적어도 부분적으로 기초로 하여 심방 부정맥을 검출한다. 제어 회로(516)는 심방 부정맥에 반응하여, 전극(502) 및 (504)에 3단계 심방성 심장제세동 요법을 생성하여 선택적으로 전달하는 것을 제어하며, 상기 각 단계는 100 내지 400 밀리초의 단계간 지연을 포함하고 또 3단계 심방성 심장제세동 요법 동안 심방 부정맥의 전환을 확인하지 않는다. 다양한 실시양태에서, 검출 회로(514), 제어 회로(516) 및 치료 회로(518)는 성분을 공유할 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 공통 마이크로콘트롤러(microcontroller)는 검출 회로(514), 제어 회로(516) 및 치료 회로(518)의 일부일 수 있다.
상기 치료 회로(518)는 전극(502, 504) 및 제어 회로(516)에 기능적으로 연결된다. 도 19b는 일개 유형의 실시양태에 따른 치료 회로(518)의 예시적 배열을 도시한다. 치료 회로(518)는 배터리 시스템(508)으로부터 공급되는 자신의 전력 공급 회로(602)를 포함할 수 있다. 전력 공급 회로(602)는 단일 전압 조정기일 수 있거나, 또는 너무 많은 전력을 요하는 치료 회로(장치 내의 모든 회로의 최대 전력 요구량을 가짐)를 방지하는 기능을 하는 전류 제한 회로일 수 있고, 또 따라서 상기 콘트롤러 및 기타 주요 부품에 전력을 공급하는 충분한 수준 미만으로 전압 공급의 저하를 초래할 수 있다. 다르게는, 전력 공급 회로(602)는 전력 공급 회로(510)에서 실시될 수 있거나; 또는 일개 유형의 실시양태에서, 전력 공급 회로(602)는 전체적으로 생략될 수 있어, 충전 회로(604)는 배터리 시스템(508)으로부터 직접적으로 충전된다.
충전 회로(604)는 자극 파형에 필요한 수준에서 전압을 생성하는 전압 컨버터 회로이다. 충전 회로로의 입력은 배터리 시스템(508)의 전압에서 또는 전압 주변의 전압이며, 일 실시양태로, 3 볼트 내지 12 볼트이다. 특히 제1 단계에서 자극 파형은 약 100 볼트까지의 더 높은 전압이며, 충전 회로(604)에는 부스팅 토폴로지(boosting topology)가 이용된다. 이를 위하여 하나 이상의 유도성 소자(element)(예컨대 변압기, 인덕터, 등)를 이용하는 스위칭 조정기, 또는 용량성 소자(예컨대 전하 펌프)를 이용하는 스위칭 조정기를 비롯한 임의의 적합한 부스팅 회로가 이용될 수 있다.
도 20a-20f는 다양한 실시양태에 따른 충전 회로(604)의 일부로서 이용될 수 있는 전압 부스팅 회로용의 다양한 공지된 포폴로지를 도시한다. 도 20a는 기본적 부스트 컨버터(boost converter) 토폴로지를 도시한다. 도 20a의 부스트 컨버터는 스위치(SW)의 각 주기에서 에너지를 저장하기 위하여 L1에 나타낸 단일 인덕터를 이용한다. 스위치(SW)가 닫히면, 인덕터 L1이 통전되어 자가-유도된 자기장을 생성한다. 스위치(SW)가 열리면, L1-SW-D1 결절에서 전압은 인덕터 L1 중의 자기장이 무너짐에 따라서 부스팅된다. 관련 전류는 블로킹 다이오드(D1)를 통과하여 에너지 저장 커패시터 Cout를 충전하여 입력 전압 Vin 보다 더 큰 전압으로 된다.
도 20b는 플라이백 컨버터(flyback converter) 토폴로지를 도시한다. 상기 플라이백 컨버터는 변압기 T1을 에너지 저장 장치뿐만 아니라 승압(set-up) 변압기로서 이용한다. 스위치(SW)가 닫히면, 변압기 T1의 1차 코일은 도 20a의 인덕터 L1과 유사한 방식으로 통전된다. 스위치(SW)가 열리면, 1차 코일을 흐르는 전압이 반전되고 또 일차에서 자기장 붕괴에 따라 부스팅된다. 1차 코일의 전압 변경은 2차 코일에 자기적으로 연결되며, 이는 전형적으로 2차 측에서 전압을 더 승압시키기 위해 다수의 와인딩(winding)을 갖는다. 특정 실시양태에서 세동제거기 신호 적용을 위한 전형적인 권수비(turn ratio)는 약 1:15의 Np:Ns이고, 이때 Np는 일차 권수(number of turn)이고 또 Ns는 이차 권수이다. 이차 코일을 흐르는 고전압은 다이오드에 의해 정류(rectified)되며 또 커패시터 Cout에 저장된다.
도 20c는 다른 전력 컨버터 토폴로지에 대하여 특정 이점을 제공하는 SEPIC(single ended primary inductance converter)를 도시한다. 예컨대, SEPIC 컨버터는 변압기에서 충분한 에너지 저장을 필요로 하지 않는 이점을 제공한다. 변압기 중의 에너지의 대부분은 그의 갭에 저장되기 때문에, 이것은 변압기에 대한 갭 길이 요건을 감소시킨다. 배터리 전압은 VIN에서 인가되고 또 스위칭 소자는 고정된 주파수 및 듀티 주기(duty cycle)에서 스위칭되며, 이는 전력 컨버터 및 출력 전압으로의 배터리 전류의 피드백에 따라 달라진다. 승압 변압기(T1)의 출력으로부터 얻은 전압은 다이오드(D1)에 의해 정류되어 Cout 상에 출력 전압을 생성한다.
도 20d는 도 20c의 SEPIC 컨버터의 변형을 도시한다. 도 20d의 SEPIC 토폴로지는 부가적 유도성 성분(L1)을 갖는다. 상기 부가적 인덕터(L1)는 불연속적으로 실시될 수 있거나, 또는 도 20d에 도시된 바와 같이 고전압 변압기와 자기적으로 커플링되어 단일 자성 구조로 될 수 있다.
도 20e는 Cuk 컨버터 토폴로지를 도시한다. Cuk 컨버터는 2개의 인덕터(L1, L2), 2개의 커패시터(C1 및 Cout), 스위치(SW), 및 다이오드(D1)를 포함한다. 커패시터(C)는 에너지를 전달하기 위하여 사용되며 또 트랜지스터와 다이오드의 소통을 통하여 컨버터의 입력 및 출력으로 교대로 연결된다. 상기 2개의 인덕터(L1, L2)는 커패시터 Cout 에서 입력 전압 공급원(Vi) 및 출력 전압을 각각 전류 공급원으로 전환하기 위하여 사용된다. 상기 기재된 전압 컨버터 회로와 유사하게, 입력 전압에 대한 출력 전압의 비율은 스위치(SW)의 듀티 주기에 관련된다. 경우에 따라, 인덕터(L1, L2)는 T1* 로 표시된 바와 같이 자기적으로 커플링될 수 있다.
도 20f는 입력 전압을 배가(multiplying)하기 위한 기본적인 전하 펌프 토폴로지를 도시한다. 도시된 예는 콕크로프트-왈톤 승수(Cockcroft-Walton multiplying) 회로이다. 각 커패시터(C)에 대한 3개의 커패시터(CA, CB, 및 CC)는 직렬로 연결되며, 또 커패시터(CA)는 전압(VDD)을 공급하도록 연결된다. 상 φ 동안, 커패시터(C1)는 CA에 연결되어 전압(VDD)으로 충전된다.
다음 주기 φb 동안 스위치가 위치를 바꾸면, 커패시터(C1)는 커패시터(CB)와 그의 전하를 공유할 것이고 또 양쪽은 이들이 동일 용량을 가질 경우 VDD/2로 충전될 것이다. 다음 주기에서, C2 및 CB는 연결되어 VDD/4 포텐셜을 공유하는 한편, C1은 다시 VDD로 충전된다. 이 공정은 몇 주기 동안 계속되므로, 3VDD의 포텐셜이 출력(Vout)을 거쳐 발생할 때까지 전하는 모든 커패시터로 전달될 것이다. 부가적 단계를 부가하여 전압 승수를 증가시킬 수 있다.
다시 도 19b를 참조하여, 펄스 에너지 저장 회로(606)는 다양한 형태를 취할 수 있다. 일반적으로, 펄스 에너지 저장 회로는 심방성 심장제세동 요법의 모든 3 단계를 저장하거나, 또는 요법의 에너지의 일부를 저장하기에 충분한 에너지 저장 용량을 가지며, 단 에너지 저장 회로(606) 및 충전 회로(604)의 배열은 에너지 저장 회로(606)의 일부를 재충전하는 능력을 지지하는 한편, 그의 다른 부분은 전기치료를 적용하는 동안 방전하거나 또는 방전하려고 한다. 도 20g는 에너지 저장 회로(606)의 기본적인 예를 도시하며, 이 예에는 전기치료의 3단계 각각에 대해 3개의 별개 저장조(storage reservoir)가 있다. 저장조(606a)는 제1 단계용 에너지를 저장하고; 저장조(606b)는 제2 단계용 에너지를 저장하며; 또 (606c)는 제3 단계용 에너지를 저장한다. 각 저장조는 1개, 또는 복수의 저장 소자를 가질 수 있다. 일개 유형의 실시양태에서, 각 저장조는 복수의 저장 소자 그룹을 가지며, 각 저장 소자 그룹은 개별적으로 충전 및 방전을 위해 선택적으로 스위칭가능하다. 상기 저장 소자는 예컨대 전해성, 탄탈륨 필름, 세라믹 칩, 슈퍼캡(supercap) 등의 적합한 기술의 커패시터를 비롯한 적합한 형태를 취할 수 있다.
저장조(606a-606c)는 선택 스위치(607)를 통하여 충전 회로(604)에 연결된다. 선택 스위치(607)는 아날로그 멀티플렉서, 이송(trasmission) 게이트, 또는 임의의 다른 적합한 전자 스위칭 배열에 의해 실시될 수 있다. 선택 스위치(607)는 본 실시예에서 콘트롤러 회로(614)에 의해 제어된다.
도 19b를 다시 참조하여, 파 형성 회로(608)는 에너지 저장 회로(606)에 저장된 에너지의 방전을 선택하고 제어하는 것에 의해 전기치료의 적용을 조정한다. 일 실시양태에서, 파 형성 회로(608)는 도 20g에 도시된 바와 같이, H-브릿지 토폴로지 형태이다. 스위치(S1-S4)는 콘트롤러 회로(614)에 의해 개별적으로 제어된다.상기 H-브릿지 토폴로지는 전기치료 신호의 극성을 조정하거나 또는 반전시켜서, 단일-극성 에너지 저장조로부터 2상 쇼크가 가해질 수 있게 한다. 다른 형태의 스위칭가능한 커플링은 다른 실시양태에서 고려된다. 예컨대, 한 세트의 아날로그 이송 게이트가 이용될 수 있어, 각 저장조(606a-606c)는 개별적으로 선택될 수 있다. 후술한 실시예에서, 제1 전기치료 상의 2상 언피닝 파형의 각 상에 대해 전하를 저장하기 위하여 대향 극성의 별개의 커패시터가 사용된다. .
다시 도 19b를 참조하여, 전극 커플링 회로(610)는 환자 전극(612)의 복수의 세트가 파 형성 회로(608)의 출력에 커플링되는 것을 선택하도록 작용한다. 전극 커플링 회로(610)는 콘트롤러 회로(614)에 의해 제어되는 한 세트의 아날로그 멀티플렉서를 사용하여 일개의 예시적 실시양태에서 실시될 수 있다.
다양한 다른 실시양태에서, 충전 회로(604) 및 펄스 에너지 저장 회로(606)의 기능성은 전하 펌프 배열과 같은 단일 회로(620)로 조합될 수 있고, 커패시터의 특정의 하나는 전기치료를 위해 전하 축적, 및 펄스 에너지 저장을 위해 사용된다. 다른 변형에서, 펄스 에너지 저장 회로(606)는 예를 들어, 각 개별 펄스를 저장하기 위해 복수의 상이한 커패시터가 사용되는 경우, 및 전극 커플링 회로는 어떤 커패시터가 어떤 전극으로 스위칭될 것인지 개별적으로 선택하는 능력을 갖는 경우 하나이고 (622)에 도시된 바와 같은 파 형성 회로(608)와 동일 회로일 수 있다. 또한, 다른 변형에서, 충전 회로(604), 펄스 에너지 저장 회로(606), 및 파 형성 회로(608)는 단일 회로 구현(624)으로 조합될 수 있고, 회로(620, 622)의 조합으로서 실시될 수 있다.
도 21 및 도 22를 참조하여, 예시적 EKG 출력은 3단계 심방성 심장제세동 요법이 어떻게 성공적으로 심방 부정맥을 전환하는지를 나타내도록 배치된 3단계 심방성 심장제세동 요법과 함께 도시된다. 도 21은 2개 곡선을 도시하며, 상부 곡선은 EKG 리드에 의해 측정된 신호를 도시하고; 또 상부 곡선은 심방 중의 다른 리드에 의해 측정된 신호를 도시한다. 전기치료는 RAA로부터 LAA로 인가된다. 도시된 바와 같이, 제 1 단계에서, 40ms의 간격이 있는 30V의 2개의 언피닝 2상 쇼크를 인가하였다. 이어, 상기 제2 단계에서, 제1 단계에서와 동일한 전극을 이용하여 100 ms의 간격을 갖는 3V의 8개 항-리피닝 단상 쇼크를 가한다. 이어서, 제3 단계에서, 100 ms의 간격으로 8개 페이싱 자극을 인가한다. 상기 제3 단계는 RA 심외막 페이싱 전극을 통하여 인가한다. 하부 곡선에 도시된 바와 같이, 치료 적용 이후 심방세동은 정상 동율동으로 회복된다. 도 22는 3단계 전기치료가 3개 시험으로 인가되는 것을 제외하고는 유사한 곡선 쌍을 도시한다. 제1 시험에서, 인가된 제1 단계는 20 ms의 간격으로 20V의 5개 언피닝 2상 쇼크를 갖는다. 제1 시험의 상기 제2 단계에서, 100 ms 간격의 3V의 8개 항-리피닝 단상 쇼크가 동일 전극으로부터 제1 단계로서 인가된다. 제1 시험의 상기 제3 단계에서, RA 심외막 페이싱 전극으로부터 100 ms 간격의 8개 페이싱 자극이 인가된다.
3단계 요법의 제2 및 제3 시험은 시험 2 및 3의 제1 단계에서 20 ms 간격의 30V의 5개 언피닝 2상 쇼크가 가해지는 것을 제외하고는 유사한 방식으로 인가된다. 도 22의 하부 곡선에서 볼 수 있는 바와 같이, 심방 EKG는 3개 시험을 투여한 후 정상 동율동의 회복을 나타낸다.
도 23을 참조하여, 3개의 상이한 전극 구성 벡터에 대해 AF의 성공적인 전환에 필요한 에너지 측면에서 결과의 실험 대조는 쇼크 단독 프로토콜, ATP 이후의 쇼크 및 본 발명의 실시양태에 따른 3단계 심방성 심장제세동 요법에 대해 나타낸다.
연구의 제1 부분에서, 8마리의 몽그렐 개(mongrel: 잡종개)를 사용하였다. 직경 1"의 2개의 디스크 전극을 우심방(RAA) 및 좌심방(LAA) 상에 각각 놓았다. AF는 4~20 Hz의 주파수에서 양측 미주신경의 자극하에서 급속한 심방 페이싱에 의해 유도되었다. > 5분 동안 지속된 AF는 지속된 AF로 정의되었다. 디스크 전극으로부터 1 내지 4개의 단상(MP, 10 ms) 또는 2상(BP, 6-4 ms) 쇼크를 인가한 다음 심방 심외막-페이싱 전극으로부터 w/o ATP를 인가하였다. 모든 쇼크는 우심실 R파에 의해 유발되며 또 VF 유도를 피하기 위하여 80~100 ms 이내에 인가된다. 6마리 개에서, 주로 지속된 AF는 12.0 ± 4.4 Hz에서 미주신경 자극을 이용하여 11.0 ± 1.7 Hz의 우세한 주파수에 의해 관찰되었다. AF(95% 증례)의 경우, 1BP의 DFT는 1MP(0.73 ± 0.43 대 1.68 ± 0.98 J, p = .008)의 그것보다 더 낮았다. 2BP의 DFT는 2MP(0.37 ± 0.14 대 0.93 ± 0.59 J, p = .01)의 그것보다 더 낮았다. 2BP의 DFT는 1BP(0.37 ± 0.14 대 0.73 ± 0.43 J, p = .04)의 그것보다 더 낮았다. 2BP, 3BP, 및 4BP의 DFT 사이에는 유의한 차이가 없었지만, 4BP의 DFT는 3BP (0.53 ± 0.41 대 0.39 ± 0.36 J, ns)의 그것보다 더 높았다. 6 펄스의 ATP 이후의 2BP는 DFT를 2BP의 DFT보다 현저하게 저하시킨다(0.23 ± 0.05 대. 0.5 ± 0.08 J, p = .001). 심방 조동(5% 증례, 7.7±0.4 Hz의 우세한 주파수를 가졌음)은 0.0003±0.0001 J에서의 복수의 쇼크 또는 ATP 단독에 의해 용이하게 전환될 수 있다.
이 연구의 두 번째 부분에서, 8마리의 몽그렐 개가 사용되었다. 직경 0.5"의3개의 디스크 전극을 RAA, LAA, 및 상대정맥(SVC) 위에 놓았다. 2개의 1" 코일을 갖는 3F 리드를 관상정맥동에 삽입하였다. 원위 코일을 관상정맥동 원위(CSd)라 칭하고 또 근접한 코일을 관상정맥동 근위(CSp)라 칭한다. 우리는 3개 벡터로부터 인가된 쇼크의 DFT를 시험하였다: SVC-CSd, LAA-CSp, 및 LAA-RAA. 3단계의 3개의 상이한 조합을 무작위로 시험하였다: 1단계 단독, 1단계 이후 2단계, 및 3개의 단계 함께 시험하는 것은 각각 요법 1, 요법 2 및 요법 3이라 명명한다. 8마리 개 중의 6 마리에서, 9.77 ± 0.88 Hz의 우세한 주파수에 의한 지속되는 AF가 유도되었다. 모든 3개 벡터에서, 요법 3은 3개 요법 중에서 최저 DFT를 가졌다. 요법 1은 3개 요법 중에서 최고 DFT를 가졌다. 벡터 SVC-CSd에서, 요법 1, 요법 2, 및 요법 3의 DFT는 0.53 ±0.14 대 0.35±0.26 대 0.12±0.070 J 이었다. 벡터 LAA-CSp에서, 요법 1, 요법 2, 및 요법 3의 DFT는 0.52±0.14 대 0.27±0.27 대 0.12±0.074 J이었다. 벡터 RAA-LAA에서, 요법 1, 요법 2, 및 요법 3의 DFT는 0.37±0.13 대 0.27±0.26 대 0.097±0.070 J이었다. 3개 벡터의 DFT 간에는 유의한 차이가 없었다.
상기 실시양태는 예시 목적으로 나타낸 것이고 제한을 의미하지 않는다. 부가적 실시양태도 청구범위 내에 든다. 또한, 본 발명의 관점은 특정 실시양태를 참조하여 설명되었지만, 당업자들은 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않고 형태와 상세한 내용에서 변화가 가능함을 인지하고 있을 것이다.
관련 분야의 당업자들은 본 발명이 개시된 개별 실시양태에 예시된 것보다 적은 특징을 포함할 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 본 명세서에 기재된 실시양태는 본 발명의 다양한 특징이 조합되는 방식으로 철저한 예시를 의미하는 것은 아니다. 따라서, 실시양태들은 상호 배타적 특징의 조합이 아니며; 오히려 본 발명은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 상이한 개별 실시양태로부터 선택된 개별 특징의 조합을 포함할 것이다.
상술한 문헌의 참조에 의해 포함시키는 것은 그 내용이 본 명세서에 기재된 내용에 상반하지 않도록 제한된다. 상술한 문헌의 참조에 의한 포함은 또한 상기 문헌에 포함된 특허청구범위가 참조에 의해 포함되는 문서에 포함되지 않도록 더욱 제한된다. 상기 문헌의 참조에 의한 포함은 문헌에 제공된 어떤 정의가 본 명세서에 명확하게 포함되어있지 않은 한 참조에 의해 본 명세서에 포함되지 않도록 제한된다.
본 발명의 특허청구범위를 해석할 목적으로, 특정 용어 "~하기 위한 수단" 또는 "~하기 위한 단계"가 청구범위에 개시되어 있지 않은 한, 35 U.S.C의 섹션 112, 6단락은 적용되지 않는 것으로 이해된다.

Claims (25)

  1. 심방 부정맥 치료 장치로서,
    환자의 심장의 심방에 근접하게 이식되어 원격전장 펄스를 전달하는 적어도 하나의 전극;
    환자의 심장의 심방에 근접하게 이식되어 근접장 펄스를 전달하고 심장 신호를 감지하는 적어도 하나의 전극;
    환자의 심장에 이식되고 상기 전극에 기능적으로 연결되어 있는 이식형 치료 발생기; 및
    기능적으로 연결되어 감지 회로, 검출 회로, 제어 회로 및 치료 회로에 전력을 제공하는 배터리 시스템을 포함하며;
    상기 이식형 치료 발생기는,
    - 심방 활동 및 심실 활동을 나타내는 심장 신호를 감지하는 감지 회로;
    - 상기 감지 회로에 기능적으로 연결되어서 심방 활동을 나타내는 심장 신호를 평가하여 심방 주기 길이를 결정하고, 심방 주기 길이를 적어도 부분적으로 기초로 하여 심방 부정맥을 검출하는 검출 회로;
    - 상기 감지 회로에 기능적으로 연결되어서 심방 부정맥에 대응하여 3단계 심방성 심장 제세동 요법을 생성하여 전극에 선택적으로 전달하는 것을 제어하는 제어회로, 이때 각 단계는 100 내지 400 밀리초의 단계간 지연을 갖고, 3단계 심방성 심장제세동 요법 동안 심방 부정맥의 전환을 확인하지 않음; 및
    - 상기 전극 및 제어 회로에 기능적으로 연결된 치료 회로를 포함하고;
    상기 치료 회로는,
    - 10 밀리초 미만의 펄스 지속시간과 20 내지 50 밀리초의 펄스 커플링 간격을 갖는 10 볼트 초과 및 100 볼트 미만의 적어도 2개 및 10개 미만의 2상 심방 심장제세동 펄스를 갖는 3단계 심방성 심장제세동 요법의 제1 단계에 대한 에너지를 선택적으로 저장하는 적어도 하나의 원격전장 전극에 선택적으로 연결된 적어도 하나의 제1 단계 전하 저장 회로, 이때 상기 제1 단계는 심방 부정맥의 주기 길이의 2개 미만의 총 지속시간을 갖고, 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 언핀하기 위하여 0.1 주울 미만의 각 2상 심방 심장제세동 펄스의 에너지에 의해 심실 불응기 내에 전달되며;
    - 5 밀리초 이상 20 밀리초 미만의 펄스 지속 및 심방 부정맥의 주기 길이의 70-90%의 펄스 커플링 간격으로 심실 원격전장 여기 임계치보다 적은 원격전장 펄스 적어도 5개 및 10개 미만을 갖는 3단계 심방성 심장제세동 요법의 제2 단계를 선택적으로 저장하는 적어도 하나의 원격전장 전극에 선택적으로 연결되는 적어도 하나의 제2 단계 전하 저장 회로, 이때 상기 제2 단계는 제1 단계에 의해 언피닝(unpinned)된 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성의 리피닝(repinning)을 방지하며; 및
    - 0.2 밀리초 초과 5 밀리초 미만의 펄스 지속 및 심방 부정맥의 주기 길이의 70-90%의 펄스 커플링 간격으로 10 볼트보다 적은 근접장 펄스 적어도 5개 및 10개 미만을 갖는 3단계 심장제세동 요법의 제3 단계를 선택적으로 저장하는 근접장 전극에 선택적으로 연결된 적어도 하나의 제3 단계 전하 저장 회로, 이때 상기 3단계는 상기 제1 단계에 의해 언피닝되고 상기 제2 단계에 의해 리피닝으로부터 방지된 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 소멸시킴.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 전하 저장 회로는 적어도 하나의 출력 커패시터 구성을 충전시키기 위하여 상기 배터리 시스템에 전기적으로 연결된 적어도 하나의 출력 커패시터 구성 및 고전압 변압기를 포함하는 심방 부정맥 치료 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 전하 저장 회로는 적어도 하나의 출력 커패시터 구성을 충전시키기 위하여 상기 배터리 시스템에 전기적으로 연결된 적어도 하나의 출력 커패시터 구성 및 전하 펌프를 포함하는 심방 부정맥 치료 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제2 전하 저장 회로 및 제3 전하 저장 회로는 단일 저전압 출력 커패시터 구성 및 상기 단일 저전압 출력 커패시터 구성과 원격전장 전극 및 근접장 전극 사이의 스위칭 회로를 포함하는 심방 부정맥 치료 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제어 회로는 상기 전극에 기능적으로 연결되어 2상 펄스의 전달을 가능하게 하는 H-브릿지 스위칭 회로를 포함하는 심방 부정맥 치료 장치.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제어 회로는 상기 제1 단계의 하나, 상기 제2 단계의 하나 및 상기 3단계의 하나 순으로 전달하는 3단계 심방성 심장제세동 요법의 전달을 제어하는 심방 부정맥 치료 장치.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제어 회로는 상기 제1 단계의 하나, 상기 제2 단계의 하나, 상기 제1 단계의 하나, 상기 제2 단계의 하나 및 상기 3단계의 하나 순으로 전달하는 3단계 심방성 심장제세동 요법의 전달을 제어하는 심방 부정맥 치료 장치.
  8. 제1항에 있어서, 상기 장치 및 상기 적어도 2개의 리드는 적어도 4개의 원격전장 전극을 포함하고, 상기 제어 회로는 상기 적어도 하나의 제1 단계전하 저장 회로 및 상기 적어도 하나의 제2 단계 전하 저장 회로에 의해 생성된 페이스트 언피닝 원격전장 치료로서 전장의 교대 세트를 전달하는 원격전장 전극의 상이한 것 사이에 복수의 상이한 전장을 생성하는 원격전장 전극의 조합을 선택적으로 여기하도록 되어 있는 심방 부정맥 치료 장치.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제어 회로는 환자에게 용인가능한 통증 감지시 환자에게 심방 부정맥의 치료 효능을 제공하기 위하여 상기 장치가 이식된 환자의 피드백에 반응하도록 프로그래밍된 각 단계의 펄스에 대해 요법 변수 세트에 따라 상기 제1 단계, 상기 제2 단계, 및 상기 제3 단계 각각을 전달하는 심방 부정맥 치료 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제어 회로는 3단계 심방성 심장제세동 요법의 효능에 반응하여 각 단계의 펄스에 대한 요법 변수 세트의 설정을 급격하게 변형시키는 휴리스틱 학습 알고리즘(heuristic learning algorithm)에 의해 프로그래밍된 마이크로프로세서(microprocessor)를 포함하는 심방 부정맥 치료 장치.
  11. 환자에 이식되는 이식형 치료 발생기; 및
    3단계 심방성 심장제세동 요법이 심장의 심방으로 선택적으로 전달되게 하는, 환자의 심장의 심방 근처에 설치된 적어도 하나의 전극을 각각 갖는, 상기 이식형 치료 발생기에 기능적으로 연결된 적어도 2개의 리드를 포함하는 심방 부정맥 치료 장치로서,
    상기 이식형 치료 발생기는,
    심방 부정맥을 감지하여 심방 부정맥의 주기 길이를 결정하는 수단;
    3단계 심방성 심장제세동 요법을 생성하는 수단; 및
    각 단계가 100 내지 400 밀리초의 단계간 지연을 갖고 제3 단계의 전달 후까지 심방 부정맥의 전환을 확인하지 않는, 심방 부정맥의 검출에 반응하여 3단계 심방성 심장제세동 요법의 전달을 제어하는 수단을 포함하고;
    상기 3단계 심방성 심장제세동 요법을 생성하는 수단은,
    심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 언피닝하기 위하여, 10 밀리초 미만의 펄스 지속시간과 20 내지 50 밀리초의 펄스 커플링 간격을 갖는 10 볼트 초과 및 100 볼트 미만의 적어도 2개 및 10개 미만의 2상 심방 심장제세동 펄스를 갖는 3단계 심방성 심장제세동 요법의 제1 단계를 생성하는 수단, 이때 상기 제1 단계는 심방 부정맥의 주기 길이의 2개 미만의 총 지속시간을 갖고, 0.1 주울 미만의 각 2상 심방 심장제세동 펄스의 에너지에 의해 심실 불응기 내에 전달되며;
    심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 항-리피닝하기 위하여, 5 밀리초 초과 20 밀리초 미만의 펄스 지속 및 심방 부정맥의 주기 길이의 70-90%의 펄스 커플링 간격으로 심실 원격전장 여기 임계치보다 적은 적어도 5개 및 10개 미만의 원격전장 펄스를 갖는 3단계 심방성 심장제세동 요법의 제2 단계를 생성하는 수단; 및
    심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 소멸시키기 위하여, 0.2 밀리초 초과 5 밀리초 미만의 펄스 지속 및 심방 부정맥의 주기 길이의 70-90%의 펄스 커플링 간격으로 10 볼트 미만의 근접장 펄스 적어도 5개 및 10개 미만을 갖는 3단계 심장제세동 요법의 제3 단계를 생성하는 수단을 포함하며;
    상기 제1 단계를 생성하는 수단 및 상기 제2 단계를 생성하는 수단은 전극의 원격전장 구성으로 전달하는 것을 제어하는 수단에 의해 선택적으로 커플링되며, 상기 제3 단계를 생성하는 수단은 전극의 근접장 구성으로의 전달을 제어하는 수단에 의해 선택적으로 커플링되는, 심방 부정맥 치료 장치.
  12. 제11항에 있어서, 상기 3단계 심방성 심장제세동 요법의 전달을 제어하는 수단은 상기 제1 단계의 하나, 상기 제2 단계의 하나 및 상기 제3 단계의 하나를 순차적으로 전달하는 심방 부정맥 치료 장치.
  13. 제11항에 있어서, 상기 3단계 심방성 심장제세동 요법의 전달을 제어하는 수단은 상기 제1 단계의 하나, 상기 제2 단계의 하나, 상기 제1 단계의 하나, 상기 제2 단계의 하나 및 상기 제3 단계의 하나를 순차적으로 전달하는 심방 부정맥 치료 장치.
  14. 제11항에 있어서, 상기 장치 및 적어도 2개의 리드는 적어도 4개의 원격전장 전극을 포함하고, 상기 3단계 심방성 심장제세동 요법의 전달을 제어하는 수단은 상기 제1 단계를 생성하는 수단 및 상기 제2 단계를 생성하는 수단에 의해 생성된 페이스트 언피닝 원격전장 치료로서 전장의 교대 세트를 전달하는 원격전장 전극의 상이한 것 사이에 복수의 상이한 전장을 생성하는 원격전장 전극의 조합을 선택적으로 여기하도록 되어 있는 심방 부정맥 치료 장치.
  15. 제11항에 있어서, 상기 3단계 심방성 심장제세동 요법의 전달을 제어하는 수단은 환자에게 용인될 수 있는 통증 감시시 환자에 대한 심방 부정맥의 효과적인 치료를 제공하도록 상기 장치가 이식되어 있는 환자의 피드백에 반응하도록 프로그래밍된 각 단계의 펄스에 대한 요법 변수 세트에 따라 상기 제1 단계, 상기 제2 단계 및 상기 제3 단계 각각을 전달하는 심방 부정맥 치료 장치.
  16. 제15항에 있어서, 전달을 제어하는 상기 수단이 3단계 심방성 심장제세동 요법의 효능에 반응하여 각 단계의 펄스에 대한 요법 변수 세트의 설정을 급격하게 변경하는 휴리스틱 학습 알고리즘을 더 포함하는 심방 부정맥 치료 장치.
  17. 제11항에 있어서, 상기 3단계 심방성 심장제세동 요법을 생성하는 수단은 배터리 시스템을 포함하고, 상기 제1 단계를 생성하는 수단은 적어도 하나의 출력 커패시터 구성 및 상기 적어도 하나의 출력 커패시터 구성을 충전하는 상기 배터리 시스템에 전기적으로 커플링된 고전압 변압기를 포함하는 심방 부정맥 치료 장치.
  18. 제11항에 있어서, 상기 3단계 심방성 심장제세동 요법을 생성하는 수단은 배터리 시스템을 포함하고, 상기 제1 단계를 생성하는 수단은 적어도 하나의 출력 커패시터 구성 및 상기 적어도 하나의 출력 커패시터 구성을 충전하는 상기 배터리 시스템에 전기적으로 커플링된 전하 펌프를 포함하는 심방 부정맥 치료 장치.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제1 단계를 생성하는 수단은 각 2상 심방 심장제세동 펄스당 하나씩 복수의 출력 커패시터 구성을 포함하고, 상기 전하 펌프는 다르게는 상기 복수의 출력 커패시터 구성 각각을 세류 충전(trickle charge)하는 심방 부정맥 치료 장치.
  20. 제11항에 있어서, 상기 적어도 2개의 리드는 적어도 하나의 원격전장 전극을 갖는 제1 리드 및 적어도 하나의 근접장 전극을 갖는 제2 리드를 포함하고, 상기 이식형 펄스 발생기는 원격전장 전극으로 작용하는 상기 이식형 펄스 발생기의 하우징의 적어도 일부를 포함하는 심방 부정맥 치료 장치.
  21. (a) 이식형 치료 발생기 및 상기 이식형 치료 발생기에 기능적으로 연결된 적어도 2개의 리드를 포함하며, 각 리드는 환자의 심장의 심방과 근접하게 배치된 적어도 하나의 전극을 갖는, 심방 부정맥 치료 장치를 외과적 수술 동안 환자에 이식하는 단계;
    (b) 상기 외과적 수술 종료 후 환자가 충분히 의식이 있을 시간에 환자에서 상기 심방 부정맥 치료 장치를 환경설정(configuring)하는 단계;
    (b1) 상기 심방 부정맥 치료 장치가 심방 부정맥의 검출에 반응하여 요법 변수의 세트를 갖고, 전극의 원격전장 구성을 통하여 전달되는 제1 단계 및 제2 단계 그리고 전극의 근접장 구성을 통하여 전달되는 제3 단계를 갖는 3단계 심방성 심장제세동 요법을 환자에게 인가하도록 하는 단계;
    (b2) 환자로부터 3단계 심방성 심장제세동 요법에 반응하여 통증 감지를 나타내는 표시를 수령하는 단계;
    (b3) 3단계 심방성 심장제세동 요법에 반응하여 심방 부정맥의 치료 효과의 표시를 수령하는 단계;
    (b4) 통증 감지의 표시 수령과 치료 효능의 표시 수령에 반응하여, 요법 변수 세트의 적어도 하나 및 전극의 원격전장 구성을 조절하고, 요법 변수 세트 및 전극의 원격전장 구성이 환자에게 용인가능한 통증 감지시에 환자에 대한 심방 부정맥의 효과적인 치료를 제공하는 것으로 결정될 때까지 상기 단계(b1) 내지 (b4)를 반복하는 단계; 및
    (b5) 상기 심방 부정맥 치료 장치는 심방 부정맥 치료 장치에 의해 검출된 심방 부정맥을 자동적으로 치료함에 있어서 상기 단계(b1) 내지 (b4)로부터 결정된 바와 같은 요법 변수 세트 및 전극의 원격전장 구성이 심방 부정맥 치료 장치에 의해 사용되도록 프로그래밍되게 하는 단계를 포함하는 심방성 부정맥의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 단계 (a)는 관상정맥동의 근위, 관상정맥동의 원위, 우심방 부속물의 일부 및 상대정맥의 일부에 전극이 배치되도록 실시되는 심방성 부정맥의 치료 방법.
  23. 제21항에 있어서, 단계 (a)는 환자에서 심방 부정맥의 위치에 관한 이미 알려진 정보를 적어도 부분적으로 기초로 하여 결정된 위치에 리드가 이식되도록 실시되는 심방성 부정맥의 치료 방법.
  24. 제21항에 있어서, 단계 (b5)는 상기 요법 변수 세트 및 상기 전극의 원격전장 구성을 초기 설정으로 하여 심방 부정맥 장치를 프로그래밍하고, 환자에서 심방 부정맥 치료 장치의 설정을 급격하게 변경하는 휴리스틱 학습 알고리즘의 일부로서 심방 부정맥 치료 장치에 의해 이용될 부가적 요법 변수 세트 및 전극의 원격전장 구성에 의해 심방 부정맥 장치를 프로그래밍하는 것을 포함하는 심방성 부정맥의 치료 방법.
  25. 다음을 포함하는 심방성 부정맥의 치료 방법:
    (a) 3단계 심방성 심장제세동 요법을 생성하여 선택적으로 전달하도록 되어 있는 이식형 치료 발생기 및 상기 이식형 치료 발생기에 기능적으로 연결되며, 환자의 심장의 심방 근처에 배치되는 적어도 하나의 전극을 각각 갖는 적어도 2개의 리드를 포함하는 심방 부정맥 치료 장치를 제공하는 단계;
    (b) 외과적 수술 동안 환자에게 상기 심방 부정맥 치료 장치를 이식하기 위한 지시를 제공하는 단계;
    (c) 상기 외과 수술 종료 이후의 시간에 상기 심방 부정맥 치료 장치를 환경설정하기 위한 지시를 제공하는 단계로, 이때 상기 지시는 심방 부정맥 치료 장치에 의해 심방 부정맥의 검출시, 전극의 원격전장 구성 및 근접장 구성 모두를 통하여 환자에게 3단계 심방성 심장제세동 요법을 전달하기 위한 요법 변수 세트에 의해 심방 부정맥 치료 장치를 프로그래밍하는 지시를 포함하며;
    상기 3단계 심방성 심장제세동 요법은,
    - 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 언피닝하기 위하여, 10 밀리초 미만의 펄스 지속시간과 20 내지 50 밀리초의 펄스 커플링 간격을 갖는 10 볼트 초과 및 100 볼트 미만의 적어도 2개 및 10개 미만의 2상 심방 심장제세동 펄스를 갖는 3단계 심방성 심장제세동 요법의 제1 단계, 이때 상기 제1 단계는 심방 부정맥의 주기 길이의 2개 미만의 총 지속시간을 갖고, 0.1 주울 미만의 각 2상 심방 심장제세동 펄스의 에너지에 의해 심실 불응기 내에 전달되며;
    - 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 항-리피닝하기 위하여, 5 밀리초 이상 20 밀리초 미만의 펄스 지속 및 심방 부정맥의 주기 길이의 70-90%의 펄스 커플링 간격으로 심실 원격전장 여기 임계치보다 적은 적어도 5개 및 10개 미만의 원격전장 펄스를 갖는 3단계 심방성 심장제세동 요법의 제2 단계; 및
    - 심방 부정맥과 관련된 하나 이상의 특이성을 소멸시키기 위하여, 0.2 밀리초 초과 5 밀리초 미만의 펄스 지속 및 심방 부정맥의 주기 길이의 70-90%의 펄스 커플링 간격으로 10 볼트 미만의 적어도 5개 및 10개 미만의 근접장 펄스를 갖는 3단계 심장제세동 요법의 제3 단계를 포함하고;
    상기 3단계 심방성 심장제세동 요법은 100 내지 400 밀리초의 단계간 지연을 갖고, 상기 제3 단계의 전달 이후까지 심방 부정맥의 전환을 확인하지 않는 각 단계에 의해 심방 부정맥 검출에 반응하여 전달됨.
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