KR20130099941A - 항진균제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 각질화 조직의 감염 및 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균의 성장을 억제하는 신규한 항진균제, 이의 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하는 신규한 항진균제, 이의 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증의 치료에서의 상기 항진균제를 포함하는 키트 및 상기 키트의 용도에 관한 것이다.

Description

항진균제 및 이의 용도{ANTIFUNGAL AGENTS AND USES THEREOF}
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 각질화 조직의 감염 및 질병, 예를 들어, 손발톱진균증(onychomycosis)과 관련된 진균의 성장을 억제하기 위한 신규한 항진균제, 이의 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 신규한 항진균제, 이의 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증의 치료에서의 상기 항진균제를 포함하는 키트 및 이러한 키트의 용도에 관한 것이다.
관련 분야의 설명
백선증(Dermatophytoses)은 각질화 조직(예를 들어, 피부, 모발, 손톱, 및 발톱)의 진균 감염이다. 이러한 진균 감염은 다양한 진균 종, 예를 들어, 집합적으로 피부사상균으로 공지된 에피더모파이톤(Epidermophyton), 마이크로스포룸(Microsporum) 및 트리코파이톤(Trichophyton) 종에 의해 야기될 수 있다. 이러한 병원성 진균은 전세계에 걸쳐 발견되었고, 인간 및 다른 동물, 예를 들어, 가축화된 동물을 감염시키고 질병을 야기시킬 수 있다. 일부 피부사상균 종, 예를 들어, M. 집세움(M. gypseum) 및 T. 테레스트레(T. terrestre)는 토양에 존재(흙친화성)하며, 감염된 토양에 대한 노출 후에 질병을 야기시킨다. 다른 종, 예를 들어, M. 아우도우이니이(M. audouinii) 및 T. 루브룸(T. rubrum)은 인간에 대해 숙주-적합화(인간친화성)되었으며, 다른 동물은 거의 감염시키지 않는다. 전세계적으로 가장 중요한 동물 병원체는 M. 카니스(M. canis), M. 집세움(M. gypseum), T. 멘타그로파이테스(T. mentagrophytes), T. 에퀴눔(T. equinum), T. 베루코숨(T. verrucosum), 및 M. 나눔(M. nanum)이다. 이러한 종, 특히 사육된 고양이의 M. 카니스 감염 및 소의 T. 베루코숨은 사람들 사이에서 만연될 수 있다. 치료 방법은 다양하나, 항진균 약물의 국소 또는 경구 투여를 포함한다.
가장 흔한 손톱 질환인 손발톱진균증은 손톱판, 손톱바닥, 또는 손톱판 및 손톱바닥 둘 모두의 진균 감염에 의해 야기된다. 환자의 약 60 내지 80%는 피부사상균(트리코파이톤 루브룸, T. 멘타그로파이테스 및 에피더모파이톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum)은 전세계적으로 가증 흔한 병인체임)에 의해 야기되며, 손톱의 피부사상균 감염은 손발톱백선증(tinea unguium)으로 언급된다. 나머지 환자의 많은 수는 비-피부사상균 사상균(예를 들어, 아스퍼질루스(Aspergillus), 스코풀라리옵시스(Scopulariopsis), 및 푸사리움(Fusarium))에 의해 야기된다. 예를 들어, 문헌[Baudraz-Rosselet et al. (2010, Dermatology 220(2):164-168)]에는 푸사리움 종, 아크레모니움(Acremonium) 종 및 아스퍼질루스 종이 특정 환자에서 단독의 감염성 작용제로서 밝혀진 것이 보고되어 있다. 면역손상 환자 및 만성 점막피부 칸디다증에 걸린 환자는 캔디다 손발톱진균증(손가락 사이에서 더욱 흔함)을 가질 수 있다. 손발톱진균증의 주요한 비-피부사상균 사상균 병인체는 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis brevicaulis)이다. 손발톱진균증의 주요 효모 병인체는 캔디다 알비칸스(Candida albicans)이다.
항진균제의 사용 및 이의 필요성이 만연되어 있으며, 이는 동물에서의 진균 감염의 치료에서부터 살균 제형 및 인간에서의 사용을 위한 약제에까지 이른다. 현재의 항진균 제형이 갖는 주요 문제점은 감염된 숙주에 대한 이의 독성이다. 이는 많은 진균 침입이 쇠약 질병, 예를 들어, AIDS에 부차적인 기회감염이거나, 암 화학요법 또는 기관 이식으로부터 유래되는 환자에서 특히 중요하다. 따라서, 적어도 인간 및 다른 동물에 투여되는 항진균제에 대해서는, 치료지수는 바람직하게는 숙주에 독성이 없이 표적화된 진균에 독성이 선택적으로 존재하도록 해야 한다.
현재의 항진균제, 예를 들어, 아졸레스(azoles)에 대한 결점은 내성의 발달, 약물-약물 상호작용의 가능성 및 독성 간 효과의 가능성을 포함한다.
각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균의 성장을 억제하는 신규한 항진균제, 이의 조성물, 및 방법이 제공되는 것이 매우 바람직할 것이다. 또한, 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 신규한 항진균제, 이의 조성물, 및 방법이 제공되는 것이 매우 바람직할 것이다. 또한, 숙주에 독성이 없이 병리 진균에 선택적으로 독성인 상기 신규한 항진균제, 이의 조성물, 방법이 제공되는 것이 매우 바람직할 것이다.
발명의 개요
놀랍게도, 특정 화합물이 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 종에 대해 항진균 활성을 갖고, 다른 항진균제와 상승작용 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 히스톤 데아세틸라제의 억제제이다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위와 성장 억제 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
두번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
세번째 양태에서, 본 발명은 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다.
네번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것을 포함하는, 피검체에서 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다.
다섯번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위와 민감화 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균 화합물에 대해 민감화시키는 방법을 제공한다.
여섯번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균 화합물에 대해 민감화시키는 방법을 제공한다.
일곱번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위와 활성 향상 유효량의 본 발명에 따른 화합물과 조합된 항진균제를 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대해 항진균제의 활성을 향상시키는 방법을 제공한다.
여덟번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제시키는 것과 조합하여 진균 또는 이의 진균 단위와 항진균제를 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 항진균제의 활성을 향상시키는 방법을 제공한다.
아홉번째 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하며, 본 발명에 따른 방법에서 이용하기 위한 설명서를 임의로 포함하는 키트를 제공한다.
열번째 양태에서, 본 발명은 진균 히스톤 데아세틸라제의 억제제를 포함하며, 본 발명에 따른 방법에서 이용하기 위한 설명서를 임의로 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 방법 및 용도에서, 본 발명에 따른 화합물, 또는 진균 히스톤 데아세틸라제의 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물이 화합물 또는 억제제 자체 대신에 각각 사용될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 발명은 화합물, 예를 들어, 본 발명의 양태에서 유용한 화학식 (I), 화학식 (Ia) 및 화학식 (II)의 화합물, 및 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIa)의 프로드러그를 제공하므로, 따라서 상기 화합물은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균의 시험관내 및/또는 생체내 연구에 유용한 연구 도구이다.
상기 기재는 단지 본 발명의 특정 양태를 요약하며, 어떤 것으로든 제한하고자 함이 아니다. 이러한 양태 및 다른 양태 및 구체예는 하기에 보다 상세히 기재된다. 본원에 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자가 이용가능한 지식을 확립한다. 본원에 인용된 발행 특허, 출원, 및 참조문헌은, 이들 각각이 참조로서 포함되는 것이 특별히 개별적으로 지정된 것과 동일한 범위로 참조로서 본원에 포함된다. 불일치의 경우, 본 발명의 개시가 우선한다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 특정 화합물이 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 종에 대해 항진균 활성을 갖고, 다른 항진균제와 상승작용 활성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 특정 구체예에서, 화합물은 히스톤 데아세틸라제의 억제제이다.
본 발명의 첫번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위와 성장 억제 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
첫번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 시험관내 방법이다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 생체내 방법이다. 생체내인 경우, 상기 방법은 피검체 상 및/또는 피검체 내에서 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 갖는 피검체에 성장 억제 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 첫번째 양태의 특정 구체예에서, 화합물의 성장 억제 효과는 인간 또는 다른 동물 세포보다 진균 또는 이의 진균 단위에 대해 더욱 활성이다. 특정 구체예에서, 화합물의 성장 억제 효과는 진균 또는 이의 진균 단위에 특이적이다.
첫번째 양태의 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 또 다른 항진균제와 조합되어 항진균 혼합물 또는 이의 상승작용 혼합물을 형성할 수 있다. 따라서, 첫번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 진균 또는 이의 진균 단위와 또 다른 항진균제를 접촉시키거나, 생체내인 경우, 피검체에 또 다른 항진균제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 첫번째 양태의 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 및 다른 항진균제는 본 발명에 따른 화합물 단독 또는 다른 항진균제 단독과 비교하는 경우 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 것에 대해 상승작용 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상승작용 효과는, 예를 들어, 효과가 측정되는 진균 또는 이의 진균 단위의 종류에 따라 본 발명에 따른 화합물 및 다른 항진균제의 다양한 비율 내에서 수득될 수 있다. 또 다른 항진균제(들)과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 다른 항진균제(들)과 함께 제형화될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 공동 투여될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 순차적으로 적용될 수 있다.
첫번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 화합물 및 상기 화합물과 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물을 제공한다. 첫번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물과 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다. 또한, 첫번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물과 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다.
두번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
두번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 시험관내 방법이다. 시험관내인 경우, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것은 진균 또는 이의 진균 단위와 성장 억제 유효량의 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제를 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 생체내 방법이다. 생체내인 경우, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것은 피검체 상 및/또는 피검체 내에서 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 갖는 피검체에 성장 억제 유효량의 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
두번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 또한 또 다른 항진균제와 조합되어 항진균 혼합물 또는 이의 상승작용 혼합물을 형성할 수 있다. 따라서, 두번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 진균 또는 이의 진균 단위와 또 다른 항진균제를 접촉시키거나, 생체내인 경우, 피검체에 또 다른 항진균제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 두번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 다른 항진균제는 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 단독 또는 다른 항진균제 단독과 비교하는 경우 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 것에 대해 상승작용 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상승작용 효과는, 예를 들어, 효과가 측정되는 진균 또는 이의 진균 단위의 종류에 따라 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성의 억제제 및 다른 항진균제의 다양한 비율 내에서 수득될 수 있다. 또 다른 항진균제(들)과 조합하여 사용되는 경우, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 다른 항진균제(들)과 함께 제형화될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 공동 투여될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 순차적으로 적용될 수 있다.
두번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 상기 억제제와 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물을 제공한다. 두번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하기 위한 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 상기 억제제와 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다. 또한, 두번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 약제의 제조에서의 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 또는 상기 억제제와 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다.
세번째 양태에서, 본 발명은 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하는 것이 필요한 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다.
세번째 양태의 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 또 다른 항진균제와 조합되어 항진균 혼합물 또는 이의 상승작용 혼합물을 형성할 수 있다. 따라서, 세번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 피검체에 또 다른 항진균제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 세번째 양태의 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 및 다른 항진균제는 본 발명에 따른 화합물 단독 또는 다른 항진균제 단독과 비교하는 경우 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하는 것에 대해 상승작용 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상승작용 효과는, 예를 들어, 효과가 측정되는 진균 또는 이의 진균 단위의 종류에 따라 본 발명에 따른 화합물 및 다른 항진균제의 다양한 비율 내에서 수득될 수 있다. 또 다른 항진균제(들)과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 다른 항진균제(들)과 함께 제형화될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 공동 투여될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 순차적으로 적용될 수 있다.
세번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 화합물 및 상기 화합물과 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물을 제공한다. 세번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물과 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다. 또한, 세번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물과 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다.
세번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하는 방법이다.
세번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 예방하는 방법이다.
세번째 양태의 특정 구체예에서, 화합물의 항진균 효과는 인간 또는 다른 동물 세포에 대한 효과보다 크다. 특정 구체예에서, 화합물의 활성은 진균 또는 이의 진균 단위에 특이적이다.
네번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것을 포함하는, 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다.
네번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것은 피검체 상 및/또는 피검체 내에서 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 갖는 피검체에 치료적 및/또는 예방적 유효량의 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
네번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 또한 또 다른 항진균제와 조합되어 항진균 혼합물 또는 이의 상승작용 혼합물을 형성할 수 있다. 따라서, 네번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 피검체에 또 다른 항진균제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 네번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 다른 항진균제는 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 단독 또는 다른 항진균제 단독과 비교하는 경우 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하는 것에 대해 상승작용 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상승작용 효과는, 예를 들어, 효과가 측정되는 진균 또는 이의 진균 단위의 종류에 따라 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 다른 항진균제의 다양한 비율 내에서 수득될 수 있다. 또 다른 항진균제(들)과 조합하여 사용되는 경우, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 다른 항진균제(들)과 함께 제형화될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 공동 투여될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 순차적으로 적용될 수 있다.
네번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 상기 억제제와 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물을 제공한다. 네번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 상기 억제제와 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다. 또한, 네번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 또는 상기 억제제와 또 다른 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다.
다섯번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위와 민감화 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균제에 대해 민감화시키는 방법을 제공한다.
다섯번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균 화합물에 대해 민감화시키는 시험관내 방법이다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균 화합물에 대해 민감화시키는 생체내 방법이다. 생체내인 경우, 상기 방법은 피검체 상 및/또는 피검체 내에서 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 갖는 피검체에 민감화 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
다섯번째 양태의 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 항진균제와 조합되어 항진균 혼합물 또는 이의 상승작용 혼합물을 형성할 수 있다. 따라서, 다섯번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 진균 또는 이의 진균 단위와 항진균제를 접촉시키거나, 생체내인 경우, 피검체에 항진균제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다섯번째 양태의 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 및 항진균제는 본 발명에 따른 화합물 단독 또는 다른 항진균제 단독과 비교하는 경우 진균 또는 이의 진균 단위에 대해 상승작용적 항진균 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상승작용 효과는, 예를 들어, 효과가 측정되는 진균 또는 이의 진균 단위의 종류에 따라 본 발명에 따른 화합물 및 항진균제의 다양한 비율 내에서 수득될 수 있다. 항진균제(들)과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 항진균제(들)과 함께 제형화될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 공동 투여될 수 있거나, 항진균제(들)과 순차적으로 적용될 수 있다.
다섯번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 화합물의 민감화 효과는 인간 또는 다른 동물 세포에 대한 효과보다 크다. 특정 구체예에서, 화합물의 민감화 효과는 진균 또는 이의 진균 단위에 대해 특이적이다.
다섯번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균제에 대해 민감화시키기 위한 화합물 및 상기 화합물과 항진균제의 상승작용 조합물을 제공한다. 다섯번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균제에 대해 민감화시키기 위한 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물과 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다. 또한, 다섯번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균제에 대해 민감화시키기 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물과 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다.
여섯번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성을 억제하는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균제에 대해 민감화시키는 방법을 제공한다.
여섯번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균제에 대해 민감화시키는 시험관내 방법이다. 시험관내인 경우, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성을 억제시키는 것은 진균 또는 이의 진균 단위와 민감화 유효량의 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제를 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균 화합물에 대해 민감화시키는 생체내 방법이다. 생체내인 경우, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성을 억제시키는 것은 피검체 상 및/또는 피검체 내에서 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 갖는 피검체에 민감화 유효량의 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
여섯번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 또한 항진균제와 조합되어 항진균 혼합물 또는 이의 상승작용 혼합물을 형성할 수 있다. 따라서, 여섯번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 진균 또는 이의 진균 단위와 항진균제를 접촉시키거나, 생체내인 경우, 피검체에 항진균제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 여섯번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 항진균제는 억제제 단독 또는 항진균제 단독과 비교하는 경우 진균 또는 이의 진균 단위에 대해 상승작용적 항진균 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상승작용 효과는, 예를 들어, 효과가 측정되는 진균 또는 이의 진균 단위의 종류에 따라 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 항진균제의 다양한 비율 내에서 수득될 수 있다. 항진균제(들)과 조합하여 사용되는 경우, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 항진균제(들)과 함께 제형화될 수 있거나, 항진균제(들)과 공동 투여될 수 있거나, 항진균제(들)과 순차적으로 적용될 수 있다.
여섯번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균제에 대해 민감화시키기 위한 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 상기 억제제와 항진균제의 상승작용 조합물을 제공한다. 여섯번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균제에 대해 민감화시키기 위한 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 상기 억제제와 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다. 또한, 여섯번째 양태의 특정 구체예에 따르면,본 발명은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균제에 대해 민감화시키기 위한 약제의 제조에서 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 또는 상기 억제제와 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다.
여섯번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제의 민감화 효과는 인간 또는 다른 동물 세포에 대한 효과보다 크다. 특정 구체예에서, 민감화 효과는 진균 또는 이의 진균 단위에 대해 특이적이다.
일곱번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위와 활성 향상 유효량의 본 발명에 따른 화합물과 조합된 항진균제를 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대해 항진균제의 활성을 향상시키는 방법을 제공한다.
일곱번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 항진균제의 활성을 향상시키기 위한 시험관내 방법이다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 항진균제의 활성을 향상시키기 위한 생체내 방법이다. 생체내인 경우, 상기 방법은 피검체 상 및/또는 피검체 내에서 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 갖는 피검체에 활성 향상 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일곱번째 양태의 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 항진균제와 조합되어 항진균 혼합물 또는 이의 상승작용 혼합물을 형성할 수 있다. 일곱번째 양태의 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 및 항진균제는 항진균제 단독과 비교하는 경우 항진균제의 활성을 향상시키는 것에 대해 상승작용 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상승작용 효과는, 예를 들어, 효과가 측정되는 진균 또는 이의 진균 단위의 종류에 따라 본 발명에 따른 화합물 및 항진균제의 다양한 비율 내에서 수득될 수 있다. 항진균제(들)과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 다른 항진균제(들)과 함께 제형화될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 공동 투여될 수 있거나, 다른 항진균제(들)과 순차적으로 적용될 수 있다.
일곱번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 항진균제의 활성을 향상시키기 위한 화합물 및 상기 화합물과 항진균제의 상승작용 조합물을 제공한다. 일곱번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 항진균제의 활성을 향상시키기 위한 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물과 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다. 또한, 일곱번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 항진균제의 활성을 향상시키기 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물과 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다.
일곱번째 양태의 특정 구체예에서, 화합물의 활성 향상 효과는 인간 또는 다른 동물 세포보다 진균 또는 이의 진균 단위에 대해 더 활성이다. 특정 구체예에서, 화합물의 활성 향상 효과는 진균 또는 이의 진균 단위에 대해 특이적이다.
여덟번째 양태에서, 본 발명은 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성을 억제시키는 것과 조합하여 진균 또는 이의 진균 단위와 항진균제를 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 항진균제의 활성을 향상시키는 방법을 제공한다.
여덟번째 양태의 특정 구체예에서, 상기 방법은 항진균제의 활성을 향상시키기 위한 시험관내 방법이다. 시험관내인 경우, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것은 진균 또는 이의 진균 단위와 활성 억제 유효량의 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제를 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 항진균제의 활성을 향상시키기 위한 생체내 방법이다. 생체내인 경우, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제시키는 것과 조합하여 진균 또는 이의 진균 단위와 항진균제를 접촉시키는 것은 활성 억제 유효량의 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제를 피검체에 투여하는 것과 조합하여 피검체 상 및/또는 피검체 내에서 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 갖는 피검체에 항진균제를 투여하는 것을 포함한다.
여덟번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 항진균제와 조합되어 항진균 혼합물 또는 이의 상승작용 혼합물을 형성할 수 있다. 여덟번째 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 항진균제는 항진균제 단독과 비교하는 경우 항진균제의 활성을 향상시키는 것에 대해 상승작용 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상승작용 효과는, 예를 들어, 효과가 측정되는 진균 또는 이의 진균 단위의 종류에 따라 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 항진균제의 다양한 비율 내에서 수득될 수 있다. 항진균제(들)과 조합하여 사용되는 경우, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 항진균제(들)과 함께 제형화될 수 있거나, 항진균제(들)과 공동 투여될 수 있거나, 항진균제(들)과 순차적으로 적용될 수 있다.
여덟번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 항진균제 단독의 활성에 비해 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 항진균제의 활성을 향상시키는 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 상기 억제제와 항진균제의 상승작용 조합물을 제공한다. 여덟번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 항진균제의 활성을 향상시키기 위한 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 및 상기 억제제와 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다. 또한, 여덟번째 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명은 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 항진균제의 활성을 향상시키기 위한 약제의 제조에서 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제 또는 상기 억제제와 항진균제의 상승작용 조합물의 용도를 제공한다.
아홉번째 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하며, 본 발명에 따른 방법에서 이용하기 위한 설명서를 임의로 포함하는 키트를 제공한다.
아홉번째 양태의 특정 구체예에서, 키트는 또 다른 항진균제를 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 화합물 및 항진균제는 상승작용적 항진균 효과를 제공하는 각각의 비율로 혼합된다.
열번째 양태에서, 본 발명은 진균 히스톤 데아세틸라제의 억제제를 포함하며, 본 발명에 따른 방법에서 이용하기 위한 설명서를 임의로 포함하는 키트를 제공한다.
열번째 양태의 특정 구체예에서, 키트는 또 다른 항진균제를 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 진균 히스톤 데아세틸라제의 억제제 및 항진균제는 상승작용적 항진균 효과를 제공하는 각각의 비율로 혼합된다.
본 발명의 양태에 따르면, 특정 구체예는 상기 기재된 바와 같은 키트를 이용하는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 방법 또는 키트에 사용하기 위한 조합물로서, (a) 첫번째 성분으로서 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 및 (b) 두번째 성분으로서 또 다른 항진균제를 함유하는 생성물을 포함하며, 상기 (a) 및 (b)는 진균 또는 진균 단위에 대해 상승작용 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재한다.
본 발명은 또한 상기 기재된 방법 또는 키트에서 사용하기 위한 조합물로서, (a) 첫번째 성분으로서 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제, 및 (b) 두번째 성분으로서 항진균제를 함유하는 생성물을 포함하며, 상기 (a) 및 (b)는 진균 또는 진균 단위에 대해 상승작용 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재한다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (Ib), 또는 화학식 (IIa)의 프로드러그 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성을 갖는 생성물을 엔코딩하는 핵산 서열의 전사 또는 번역의 억제제이다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 전사 또는 번역의 억제제는 안티센스 핵산, 짧은 간섭 RNA(siRNA), 이중 가닥 RNA(dsRNA), 마이크로-RNA(miRNA), 및 짧은 헤어핀(hairpin) RNA(shRNA)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 핵산 서열은 RPD3, HDA1, HOS1, HOS2, HOS3 및 SIR2 및 이의 돌연변이, 대립유전자 및 동족체로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 포함한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 핵산 서열은 유전자 HOS2 또는 이의 돌연변이, 대립유전자 또는 동족체를 포함한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 핵산 서열은 유전자 HOS2를 포함한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 효소적 활성의 억제제이다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 효소적 활성의 억제제는 항체 또는 이의 활성 단편 및 소분자로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 효소적 활성의 억제제는 소분자이다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 효소적 활성의 억제제는 하이드록사메이트 기반의 소분자이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 인간 또는 다른 동물 히스톤 데아세틸라제보다 진균 히스톤 데아세틸라제에 대해 더 활성이다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 억제제는 하나 이상의 진균 히스톤 데아세틸라제에 대해 특이적이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체이다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (IIa)의 프로드러그의 분해 생성물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염 또는 복합체, 또는 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이며:
Figure pct00001
상기 식에서,
Cy2는 H 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 단, Cy2는 (스파이로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아니고;
L2는 C1-C8 포화 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서, 알킬렌 또는 알케닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고, 알킬렌의 탄소 원자 중 1개 또는 2개는 O; NR'(R'은 알킬, 아실, 또는 수소임); S; S(O); 또는 S(O)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 모이어티로 대체되거나 대체되지 않고;
Ar2는 아릴렌이고, 여기서, 상기 아릴렌은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있는 포화되거나 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있고;
Y2는 화학결합 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬렌이고, 단, 알킬렌은 R이 α-아미노 아실 모이어티를 포함하는 화학식 -C(O)R의 치환기로 치환되지 않고;
Z는 각각이 치환되거나 비치환되는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M(M은 H 또는 약학적으로 허용되는 양이온임)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 기는 바람직하게는 C1-C6 알킬 (예를 들어, C1-C4 알킬), 할로 (예를 들어, Cl, Br, 또는 F), 할로알킬 (예를 들어, (할로)1- 5(C1-C6)알킬, 대안적으로 (할로)1-5(C1-C3)알킬, 예를 들어, -CF3), C1-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 또는 벤질옥시), C6-C10 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), C1-C6 알콕시카르보닐 (예를 들어, C1-C3 알콕시카르보닐, 예를 들어, 카르보메톡시 또는 카르보에톡시), C6-C10 아릴 (예를 들어, 페닐), (C6-C10)아르(C1-C6)알킬 (예를 들어, (C6-C10)아르(C1-C3)알킬, 예를 들어, 벤질, 나프틸메틸 또는 펜에틸), 하이드록시(C1-C6)알킬 (예를 들어, 하이드록시(C1-C3)알킬, 예를 들어, 하이드록시메틸), 아미노(C1-C6)알킬 (예를 들어, 아미노(C1-C3)알킬, 예를 들어, 아미노메틸), (C1-C6)알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노), 디-(C1-C6)알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), (C1-C6)알킬카르바모일 (예를 들어, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 또는 벤질카르바모일), (C6-C10)아릴카르바모일 (예를 들어, 페닐카르바모일), (C1-C6)알칸아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노), (C6-C10)아렌아실아미노 (예를 들어, 벤조일아미노), (C1-C6)알칸설포닐 (예를 들어, 메탄설포닐), (C1-C6)알칸설폰아미도 (예를 들어, 메탄설폰아미도), (C6-C10)아렌설포닐 (예를 들어, 벤젠설포닐 또는 톨루엔설포닐), (C6-C10)아렌설폰아미도 (예를 들어, 벤젠설포닐 또는 톨루엔설포닐), (C6-C10)아르(C1-C6)알킬설폰아미도 (예를 들어, 벤질설폰아미도), C1-C6 알킬카르보닐 (예를 들어, C1-C3 알킬카르보닐, 아세틸), (C1-C6)아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 시아노, 아미노, 카르복시, 하이드록시, 우레이도 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 약 3개, 대안적으로 1개 또는 2개의 치환기를 갖는다. 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 기의 1개 이상의 탄소 원자가 또한 옥소기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (I)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Cy2가 부착되는 탄소 원자가 옥소 치환되는 경우, Cy2 및 Z는 둘 모두 피리딜이 아니다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (I)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Cy2는 C6-C14 아릴, 예를 들어, 치환되거나 비치환될 수 있는 C6-C10 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 구체예에서, Cy2는 페닐 또는 나프틸이고, 둘 중 하나는 치환되거나 비치환될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 구체예에서, Cy2는 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이다. 특정 구체예에서, Cy2는 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, Cy2는 치환되거나 비치환될 수 있는 피리딘, 인돌, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 및 티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, Cy2는 트리할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로알킬), 할로겐, CN, C1-C6알킬, 아미딘, 설폰, 알킬설폰, 이미데이트 및 알킬이미데이트로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, Cy2는 트리할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로알킬), 할로겐, CN, C1-C6알킬, 아미딘, 설폰, 알킬설폰, 이미데이트 및 알킬이미데이트로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐이고; 특정 구체예에서, 상기 치환기는 트리할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로알킬) 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구체예에서, Cy2는 비치환된 페닐이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (I)로 표현되는 화합물이며, 여기서, L2는 C1-C8 포화 알킬렌이고, 포화 알킬렌의 탄소 원자 중 하나는 O; NR'(R'은 알킬, 아실, 또는 수소임); S; S(O); 또는 S(O)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로원자 모이어티로 대체된다. 특정 구체예에서, Cy2에 인접한 탄소 원자는 헤테로원자 모이어티로 대체된다. 특정 구체예에서, L2는 -S-(CH2)2-, -S(O)-(CH2)2-, -S(O)2-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S(O)-(CH2)3-, 및 -S(O)2-(CH2)3-로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L2는 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C6 포화 알킬렌, C1-C5 포화 알킬렌, C1-C4 포화 알킬렌, C1-C3 포화 알킬렌, C1-C2 포화 알킬렌 및 C1 포화 알킬렌으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L2는 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C6 포화 알킬렌, C1-C5 포화 알킬렌, C1-C4 포화 알킬렌 및 C1-C3 포화 알킬렌으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L2는 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C4 포화 알킬렌이다. 특정 구체예에서, L2는 비치환된다. 특정 구체예에서, L2는 비치환된 C1-C4 포화 알킬렌이다. 특정 구체예에서, L2는 치환되거나 비치환될 수 있는 C2-C8 포화 알킬렌, C2-C7 포화 알킬렌, C2-C6 포화 알킬렌, C2-C5 포화 알킬렌, C2-C4 포화 알킬렌 및 C2-C3 포화 알킬렌으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, L2는 1개 또는 2개 위치에서 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 아미노, 옥소, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 및 C6-C10 아릴옥시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, L2 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 옥소 또는 하이드록시 중 1개 또는 2개로 치환된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (I)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Ar2는 C6-C14 아릴렌, 예를 들어, 치환되거나 비치환될 수 있는 C6-C10 아릴렌이다. 특정 구체예에서, Ar2는 페닐렌, 예를 들어, 4-페닐렌이다. 특정 구체예에서, 페닐렌은 또한 치환되거나 비치환될 수 있는 포화되거나 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (I)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Y2는 화학결합이거나, 치환되거나 비치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이다. 특정 구체예에서, Y2는 화학결합이고, -C(O)NH-Z 기는 Ar2에 직접 부착된다. 특정 구체예에서, Y2는 알킬렌이고; 특정 구체예에서는, 포화 알킬렌이다. 특정 구체예에서, 포화 알킬렌은 C1-C8 알킬렌이다. 특정 구체예에서, Y2는 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌, 대안적으로 C1-C3 알킬렌, 대안적으로 C1-C2 알킬렌이다. 특정 구체예에서, Y2는 메틸렌이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (I)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Z는 -OH이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이며:
Figure pct00002
상기 식에서,
Cy는 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
x는 0 내지 5의 정수이고, 여기서, 길이 x의 사슬은 치환되거나 비치환되고, 길이 x의 사슬의 1개 또는 2개의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Z1은 H 및 헤테로사이클릭기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
단, x가 4인 경우, n은 2가 아니고, x가 3인 경우, n은 3이 아니다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Cy는 치환되거나 비치환될 수 있는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Cy는 임의로 C1-C6 알킬 (예를 들어, C1-C4 알킬), 할로 (예를 들어, Cl, Br, 또는 F), 할로알킬 (예를 들어, (할로)1- 5(C1-C6)알킬, 대안적으로 (할로)1-5(C1-C3)알킬, 예를 들어, CF3), C1-C6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 또는 벤질옥시), C6-C10 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), C1-C6 알콕시카르보닐 (예를 들어, C1-C3 알콕시카르보닐, 예를 들어, 카르보메톡시 또는 카르보에톡시), C6-C10 아릴 (예를 들어, 페닐), (C6-C10)아르(C1-C6)알킬 (예를 들어, (C6-C10)아르(C1-C3)알킬, 예를 들어, 벤질, 나프틸메틸 또는 펜에틸), 하이드록시(C1-C6)알킬 (예를 들어, 하이드록시(C1-C3)알킬, 예를 들어, 하이드록시메틸), 아미노(C1-C6)알킬 (예를 들어, 아미노(C1-C3)알킬, 예를 들어, 아미노메틸), (C1-C6)알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노), 디-(C1-C6)알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), (C1-C6)알킬카르바모일 (예를 들어, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 또는 벤질카르바모일), (C6-C10)아릴카르바모일 (예를 들어, 페닐카르바모일), (C1-C6)알칸아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노), (C6-C10)아렌아실아미노 (예를 들어, 벤조일아미노), (C1-C6)알칸설포닐 (예를 들어, 메탄설포닐), (C1-C6)알칸설폰아미도 (예를 들어, 메탄설폰아미도), (C6-C10)아렌설포닐 (예를 들어, 벤젠설포닐 또는 톨루엔설포닐), (C6-C10)아렌설폰아미도 (예를 들어, 벤젠설포닐 또는 톨루엔설포닐), (C6-C10)아르(C1-C6)알킬설폰아미도 (예를 들어, 벤질설폰아미도), C1-C6 알킬카르보닐 (예를 들어, C1-C3 알킬카르보닐, 아세틸), (C1-C6)아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 시아노, 아미노, 카르복시, 하이드록시, 우레이도 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어, 1 내지 약 3개, 대안적으로 1개 또는 2개의 치환기를 갖는다. 특정 구체예에서, Cy의 1개 이상의 탄소 원자는 또한 옥소기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Cy는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C6-C10 아릴, (C6-C10)아르(C1-C6)알킬, 할로, 니트로, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, 및 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Cy는 페닐, 피리딘 또는 인돌, 예를 들어, 페닐 또는 인돌이다. 특정 구체에에서, Cy는 페닐이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Cy는 알킬, 알케닐, 알키닐, 트리할로알킬, 할로겐, CN, 아미딘, 알킬아미딘, 설폰, 알킬설폰, 이미데이트 및 알킬이미데이트로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Cy는 알킬, 알케닐, 알키닐, 트리할로알킬, 할로겐, CN, 아미딘, 알킬아미딘, 설폰, 알킬설폰, 이미데이트 및 알킬이미데이트로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 대안적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 트리할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐 또는 인돌이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물이며, 여기서, x는 2 내지 4, 대안적으로 3 내지 4의 정수이다. 특정 구체예에서, n은 1 내지 2, 예를 들어, 1의 정수이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Z1은 H이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물이며, 여기서, 길이 x의 탄소의 하나의 탄소 원자는 헤테로원자, 예를 들어, S로 대체된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이다:
Figure pct00005
Figure pct00006
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 하기 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이다:
Figure pct00007
(화합물 8).
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 프로드러그로 표현되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이며:
Figure pct00008
상기 식에서,
Cy는 화학식 (Ia)에 대해 정의된 바와 같고;
x는 0 내지 5의 정수이고, 여기서, 길이 x의 사슬은 치환되거나 비치환되고, 길이 x의 사슬의 1개 또는 2개의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Rx는 H 또는 -OH이고;
Z2는 -R20, -O-R20, -R21, 또는
Figure pct00009
이고, 여기서, -R20은 -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -R11, -CH(R12)-O-C(O)-R10, -C(O)-[C(R10)(R10')]1-4-NH(R13), -S(O2) R10, -P(O)(OR10)(OR10), -C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10, -C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10 및 -C(O)-(CH2)n-C(O)OR10으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단, Z가 결합된 N은 2개의 산소 원자에 직접 결합되지 않거나;
Rx는 존재하지 않고, R20은 이러한 R20이 부착된 N과 함께 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
n은 1-4이고;
R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C20 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C20 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C20 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C20 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알키닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알키닐, 당 잔기 및 아미노산 잔기(바람직하게는 아미노산의 카르복시 말단을 통해 결합됨)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R10'은 수소이거나,
R10 및 R10'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 스파이로사이클로알킬을 형성하고;
R21은 -아미노산-R13이고, 여기서, R13은 N-말단에 공유 결합되고;
R11은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R12는 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R13은 수소, 아미노 보호기 및 R10으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
단, x가 4인 경우, n은 2가 아니고, x가 3인 경우, n은 3이 아니다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 표현되는 화합물이며, 여기서, Z2는 -O-C(O)-R10, -O-C(O)-[C(R10)(R10')]1-4-NH(R13) 또는 -OR11이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 표현되는 화합물이며, 여기서, R10 기는 아미노산이고, 아미노산은 L-아미노산이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 표현되는 화합물이며, 여기서, R10 기는 당 잔기이고, 당 잔기는 글루코스, 갈락토스, 만노스, 굴로스(gulose), 아이도스(idose), 탈로스(talose), 알로스(allose), 알트로스(altrose), 프룩토스, 람노스(rhamnose), 리보스 및 자일로스로 구성되는 군으로부터 선택되는 당류이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 프로드러그이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 프로드러그는 하기 화합물이다:
Figure pct00012
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이며:
Figure pct00013
상기 식에서,
A는 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴은 공유 결합을 통해 페닐에 연결되거나 연결되지 않거나, 아릴은 페닐에 융합되고;
E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
G는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Figure pct00014
는 단일결합 및 이중결합으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
t는 0 내지 1의 정수이고,
단, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
Figure pct00015
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이며:
Figure pct00016
상기 식에서,
A, E, X1, X2, G 및 t는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같고;
Rx는 H 또는 -OH이고;
Z3는 -R20, -O-R20, -R21, 또는
Figure pct00017
이고, 여기서, -R20은 -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -R11, -CH(R12)-O-C(O)-R10, -C(O)-[C(R10)(R10')]1-4-NH(R13), -S(O2) R10, -P(O)(OR10)(OR10), -C(O)-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10, -C(O)-O-(CH2)n-CH(OH)-CH2-O-R10 및 -C(O)-(CH2)n-C(O)OR10으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단, Z가 결합되는 N은 2개의 산소 원자에 직접 결합되지 않거나;
Rx는 존재하지 않고, R20은 이러한 R20이 부착되는 N과 함께 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
n은 1-4이고;
R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1-C20 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C20 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C20 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C20 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알키닐, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알키닐, 당 잔기 및 아미노산 잔기(바람직하게는 아미노산의 카르복시 말단을 통해 결합됨)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R10'은 수소이거나,
R10 및 R10'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 스파이로사이클로알킬을 형성하고;
R21은 -아미노산-R13이고, 여기서, R13은 N-말단에 공유 결합되고;
R11은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R12는 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R13은 수소, 아미노 보호기 및 R10으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물이며, 여기서, Z3는 -O-C(O)-R10, -O-C(O)-[C(R10)(R10')]1-4-NH(R13) 또는 -OR11이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물이며, 여기서, R10 기는 아미노산이고, 아미노산은 L-아미노산이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물이며, 여기서, R10 기는 당 잔기이고, 당 잔기는 글루코스, 갈락토스, 만노스, 굴로스, 아이도스, 탈로스, 알로스, 알트로스, 프룩토스, 람노스, 리보스 및 자일로스로 구성되는 군으로부터 선택되는 당류이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물이며, 여기서, A는 NH2이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물이며, 여기서, A는 아릴, 바람직하게는 페닐이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물이며, 여기서, E는 CH2 또는 C=N(OH)이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물이며, 여기서, X1 및 X2 중 하나는 CH3이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물이며, 여기서, Z3는 CH3이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물이며, 여기서,
Figure pct00018
는 이중 결합이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (IIa)의 프로드러그로 표현되는 화합물이며, 여기서, t는 0이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물로 표현되는 화합물이며, 여기서, 상기 화합물은 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이다:
Figure pct00019
Figure pct00020
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 하기 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체이다:
Figure pct00021
(화합물 24).
본 발명의 프로드러그를 제조하기 위해 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산이 사용된다. 특히, 프로드러그 모이어티로 적합한 표준 아미노산은 발린, 루신, 이소루신, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판, 시스테인 및 프롤린을 포함한다. 임의로, 포함되는 아미노산은 α-, β-, 또는 γ-아미노산이다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법에 자연 발생, 비-표준 아미노산이 이용될 수 있다. 예를 들어, 단백질에서 통상적으로 발견되는 표준 자연 발생 아미노산에 더하여, 자연 발생 아미노산은 또한 예시적으로 4-하이드록시프롤린, .감마.-카르복시글루탐산, 셀레노시스테인, 데스모신, 6-N-메틸리신, .엡실론.-N,N,N-트리메틸리신, 3-메틸히스티딘, O-포스포세린, 5-하이드록시리신, .엡실론.-N-아세틸리신, .오메가.-N-메틸아르기닌, N-아세틸세린, .감마.-아미노부티르산, 시트룰린, 오르니틴, 아자세린, 호모시스테인, .베타.-시아노알라닌 및 S-아데노실메티오닌을 포함한다. 비-자연 발생 아미노산은 페닐 글리신, 메타-티로신, 파라-아미노 페닐알라닌, 3-(3-피리딜)-L-알라닌-, 4-(트리플루오로메틸)-D-페닐알라닌 등을 포함한다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 Z2 (화학식 Ia의 Z2), 및 Z3 (화학식 IIa의 Z3)의 R20이 -CH(R130)-X15-C(O)-R131을 포함하는 것으로 US 4,443,435호(전체내용이 참조로서 포함됨)에 기재된 것 외에는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIa)의 화합물을 포함하며:
상기 식에서,
X15는 O, S, 또는 NR132이고;
R131은 하기 (a) 내지 (l)이고,
(a) 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 펜틸 또는 헥실;
(b) 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 특히 페닐, 치환된 페닐 또는 나프탈렌;
(c) 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실;
(d) 2-20개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 특히 C2-6 알케닐, 예를 들어, 비닐, 알릴, 또는 부테닐;
(e) 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐, 특히 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐;
(f) 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 특히 C2-6 알키닐, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐 또는 헥시닐;
(g) 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐이 상기에 정의된 바와 같은 아르알킬, 알크아릴, 아르알케닐, 아르알키닐, 알케닐아릴 또는 알키닐아릴;
(h) 저급 알콕시카르보닐, 특히 C1 -6 알콕시카르보닐, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 사이클로펜톡시카르보닐;
(i) 카르복시알킬 또는 알카노일옥시알킬, 특히 카르복시-C1 -6 알킬, 예를 들어, 포르밀옥시메틸 및 포르밀옥시프로필; 또는 C1 -6 (알킬카르복시알킬), 예를 들어, 아세톡시메틸, n-프로파노일옥시에틸 및 펜타노일옥시부틸;
(j) 각각의 헤테로사이클릭 고리에 헤테로원자 N, S 또는 O 중 임의의 하나 이상을 1 내지 3개 함유하고, 각각의 고리가 3원 내지 8원인, 카르보닐 작용기에 직접 결합되거나 알킬렌 브릿지(bridge)를 통해 카르보닐 작용기에 연결된, 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭, 또는 융합 헤테로사이클릭; 및
(k) 상기의 일치환되거나 다중치환된 유도체로서, 상기 치환기 각각이 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 저급 알카노일옥시; 할로, 특히 브로모, 클로로, 또는 플루오로; 할로저급알킬, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모저급알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸 및 1-클로로프로필; 시아노; 카르브에톡시; 저급알킬티오, 특히 C1-6 저급알킬티오, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 및 n-프로필티오; 니트로; 카르복실; 아미노; 저급알킬아미노, 특히 C1-6 알킬아미노, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 및 n-부틸아미노; 디저급알킬아미노, 특히 디(C1-6 저급알킬)아미노, 예를 들어, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 및 N,N-디헥실아미노; 카르바밀; 저급알킬카르바밀, 특히 C1-6 알킬카르바밀, 예를 들어, 메틸카르바밀 및 에틸 카르바모일로 구성되는 군으로부터 선택되는, 일치환되거나 다중치환된 유도체; 및
(l) R133이 수소 또는 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬인 R133-X-C(O)-페닐-;
R130은 수소, (b) R131, 저급 알카노일, 시아노, 할로저급알킬, 카르바밀, 저급알킬카르바밀, 또는 디저급알킬카르바밀, -CH2ONO2, 또는 -CH2OCOR131이고; 여기서,
R132는 수소 또는 저급 알킬이고;
추가로, R131 및 R130은 일괄적으로
Figure pct00022
,
Figure pct00023
및
Figure pct00024
로 구성되는 군으로부터 선택되는 고리 고리화 모이어티(ring cyclizing moiety)를 형성할 수 있다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 Z2 (화학식 Ib의 Z2) 및 Z3 (화학식 IIa의 Z3)의 R20이 하기 a), b) 또는 c)를 포함하는 것으로 US 6,407,235호(전체내용이 참조로서 포함됨)에 기재된 것 외에는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIa)의 화합물을 포함한다:
a) m이 1, 2, 3 또는 4인 -C(O)(CH2)mC(O)OR40;
b) R41이 -N(R42)(R43)이고, R42 및 R43이 수소 또는 저급 알킬이거나, 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인
Figure pct00025
; 또는
c) -C(O)(CH2)NHC(O)(CH2)N(R42)(R43).
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 Z2 (화학식 Ib의 Z2) 및 Z3 (화학식 IIa의 Z3)의 R20이 하기를 포함하는 것으로 US 6,545,131호(전체내용이 참조로서 포함됨)에 기재된 것 외에는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIa)의 화합물을 포함한다:
CO-(CH=CH)n1-(CH2)n2-Ar-NH2, -CO-(CH2)n2-(CH=CH)n1-Ar-NH2, CO-(CH2)n2-(CH=CH)n1-CO-NH-Ar-NH2 및 CO-(CH=CH)n1-(CH2)n2-CO-NH-Ar-NH2 및 이의 치환된 변이체, 여기서, n1 및 n2는 0 내지 5이고, Ar은 치환되거나 비치환된 아릴기이다. 특정 구체예에서, Z2 또는 Z3는 CO-(CH2)n3-NH2이고, 여기서, n3는 0 내지 15, 대안적으로 3-15, 대안적으로 6-12이다. 특정 구체예에서, 상기 부류 내의 치환기는 6-아미노헥사노일, 7-아미노헵타노일, 8-아미노옥타노일, 9-아미노노나노일, 10-아미노데카노일, 11-아미노운데카노일, 및 12-아미노도데카노일이다. 이러한 치환기는 일반적으로 상응하는 아미노산, 6-아미노헥산산 등으로부터 합성된다. 아미노산은 표준 방법, 예를 들어, Boc 보호에 의해 보호되는 N-말단이다. 탑시가진(thapsigargin)으로의 N-말단 보호된 치환기의 디사이클로헥실카르보디이미드(DCCI)-촉진 커플링 후, 표준 탈보호 반응이 일차 아민-함유 탑시가진 유사체를 발생시킨다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 Z2 (화학식 Ib의 Z2) 및 Z3 (화학식 IIa의 Z3)의 R20이,
각각의 AA가 독립적으로 아미노산이고, n이 0 또는 1이고, n이 1인 경우, (AA)n은 임의의 아미노산인 AA4이고, AA3은 이소루신이고, AA2는 임의의 아미노산이고, AA1은 임의의 아미노산인, 화학식 (AA)n-AA3-AA2-AA1의 올리고펩티드,
(2) 안정화 기, 및
(3) 임의로, 트로우아제(trouase), 예를 들어, TOP에 의해 분해되지 않을 수 있는 링커 기(하기에 더욱 상세히 기재됨)를 포함하는 것으로 US 7,115,573호(전체내용이 참조로서 포함됨)에 기재된 것 외에는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIa)의 화합물을 포함하며,
여기서, 올리고펩티드는 올리고펩티드의 첫번째 부착 부위에서 안정화 기에 직접 연결되고, 올리고펩티드는 올리고펩티드의 두번째 부착 부위에서 치료제에 직접 연결되거나 링커 기를 통해 치료제에 간접적으로 연결되고,
안정화 기는 전혈에 존재하는 효소에 의한 화합물의 분해를 방해하고,
화합물은 표적 세포와 결합된 효소에 의해 분해될 수 있고, 표적 세포와 결합된 효소는 TOP(티멧 올리고펩티다제(Thimet oligopeptidase))가 아니다. 화합물은 바람직하게는 트로우아제, 특히 TOP에 의한 분해에 내성, 즉, 생리학적 조건하에서의 분해에 내성인 올리고펩티드를 포함한다. 트로우아제에 의해 분해되지 않을 수 있는 임의로 존재하는 링커 기는 생리학적 조건하에서 분해되지 않을 수 있다.
프로드러그의 상기 부분의 통상적 배향은 다음과 같다: (안정화 기)-(올리고펩티드)-(임의의 링커 기)-(치료제).
프로드러그의 2개의 부분의 직접적 결합은 2개의 부분 사이에 존재하는 공유 결합을 의미한다. 따라서, 안정화 기 및 올리고펩티드는 올리고펩티드의 첫번째 부착 부위, 통상적으로 올리고펩티드의 N-말단에서 공유 화학결합을 통해 직접 연결된다. 올리고펩티드 및 치료제가 직접 연결되는 경우, 이들은 올리고펩티드의 두번째 부착 부위에서 서로 공유 결합된다. 올리고펩티드의 두번째 부착 부위는 통상적으로 올리고펩티드의 C-말단이나, 올리고펩티드의 다른 곳일 수 있다.
프로드러그의 2개의 부분의 간접적 결합은 2개의 부분의 각각이 링커 기에 공유 결합되는 것을 의미한다. 대안적 구체예에서, 프로드러그는 치료제에 대한 올리고펩티드의 간접적 결합을 갖는다. 따라서, 통상적으로, 올리고펩티드는 링커 기에 공유 결합되고, 차례로, 이는 치료제에 공유 결합된다.
대안적 구체예에서, 프로드러그의 배향은, 안정화 기가 C-말단에서 올리고펩티드에 부착되고, 치료제가 올리고펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 연결되도록 역전될 수 있다. 따라서, 대안적 구체예에서, 올리고펩티드의 첫번째 부착 부위는 올리고펩티드의 C-말단일 수 있고, 올리고펩티드에 의한 두번째 부착 부위는 올리고페티드의 N-말단일 수 있다. 링커 기는 치료제와 올리고펩티드 사이에 최적으로 존재할 수 있다. 본 발명의 프로드러그의 대안적 구체예는 주요 구체예와 동일한 방식으로 작용한다.
안정화기는 통상적으로 혈액, 혈청, 및 일반 조직에 존재하는 프로테이나제 및 펩티다제에 의한 분해로부터 프로드러그를 보호한다. 특히, 안정화 기는 올리고펩티드의 N-말단을 캡핑하고, 이에 따라 종종 N-캡 또는 N-블록으로 언급되므로, 프로드러그는 그렇지 않은 경우 민감할 수 있는 펩티다제에 대해 보호하는 작용을 한다. 전혈에 존재하는 효소에 의한 올리고펩티드의 분해를 방해하는 안정화 기는 하기로부터 선택된다:
(1) 아미노산이 아닌 안정화 기, 및
(2) (i) 비-유전적으로 엔코딩되는 아미노산 또는 (ii) 아스파르트산의 β-카르복실기 또는 글루탐산의 γ-카르복실기에서 올리고펩티드의 N-말단에 부착된 아스파르트산 또는 글루탐산인 아미노산.
예를 들어, 디카르복실산(또는 보다 높은 체계(order)의 카르복실산) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 안정화 기로 사용될 수 있다. 2개 이상의 카르복실산을 갖는 화학 라디칼이 또한 프로드러그의 일부로서 수용되므로, 디카르복실산(또는 보다 높은 체계의 카르복실산)을 갖는 말단 기가 예시적 N-캡이다. 따라서, N-캡은 2개 이상의 카르복실산을 함유하는 화학적 라디칼의 모노아미드 유도체일 수 있으며, 여기서, 아미드는 펩티드의 아미노 말단에 부착되고, 나머지 카르복실산은 자유롭고 커플링되지 않는다. 상기 목적을 위해, N-캡은 바람직하게는 숙신산, 아디프산, 글루타르산, 또는 프탈산이며, 숙신산 및 아디프산이 가장 바람직하다. 본 발명의 프로드러그 화합물에서 유용한 N-캡의 다른 예는 디글리콜산, 푸마르산, 나프탈렌 디카르복실산, 피로글루탐산, 아세트산, 1-나프틸카르복실산 또는 2-나프틸카르복실산, 1,8-나프틸 디카르복실산, 아코니트산, 카르복시신남산, 트리아졸 디카르복실산, 글루콘산, 4-카르복시페닐 보론산, (PEG).sub.n-유사체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜산, 부탄 디설폰산, 말레산, 니페코트산, 및 이소니페코트산을 포함한다.
추가로, 하기 중 하나와 같은 비-유전적으로 엔코딩되는 아미노산이 또한 안정화 기로 사용될 수 있다: β-알라닌, 티아졸리딘-4-카르복실산, 2-티에닐알라닌, 2-나프틸알라닌, D-알라닌, D-루신, D-메티오닌, D-페닐알라닌, 3-아미노-3-페닐프로피온산, γ-아미노부티르산, 3-아미노-4,4-디페닐부티르산, 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 4-아미노메틸벤조산, 및 아미노이소부티르산.
올리고펩티드와 치료제 사이의 링커 기는 하기와 같은 이유로 유리할 수 있다: 1. AA1 아미노산의 효소적 방출 또는 다른 효소적 활성화 단계를 촉진하기 위한 입체적 고려대상의 스페이서로서 작용하고, 2. 치료제와 올리고펩티드 사이의 적절한 부착 화학물질(chemistry)을 제공하고, 3. 프로드러그 컨쥬게이트를 제조하는 합성 방법을 개선(예를 들어, 수율 또는 특이성을 향상시키기 위해 컨쥬게이션 전에 치료제 또는 올리고펩티드를 링커 기로 미리 유도체화시킴으로써)시키고, 4. 프로드러그의 물리적 특성을 개선시키고, 5. 약물의 세포내 방출을 위한 추가 메커니즘을 제공한다.
링커 구조는 요구되는 작용성에 의해 지정된다. 잠재적 링커 화학물질의 예는 하이드라지드, 에스테르, 에테르, 및 설프하이드릴이다. 아미노 카프로산은 이작용성 링커 기의 예이다. 아미노 카프로산이 링커 기의 일부로 사용되는 경우, 이는 올리고펩티드의 넘버링 조직에서 아미노산으로 계수되지 않는다.
올리고펩티드 모이어티는 올리고펩티드의 첫번째 부착 부위에서 전혈에 존재하는 효소에 의한 올리고펩티드의 분해를 방해하는 안정화 기에 연결되고, 올리고펩티드의 두번째 부착 부위에서 치료제에 직접 또는 간접적으로 연결된다. 치료제 및 안정화 기에 대한 올리고펩티드의 결합은 임의의 순서로 또는 동시에 수행될 수 있다. 생성된 컨쥬게이트는 TOP에 의한 분해성에 대해 시험된다. TOP에 의한 분해에 내성인 시험 화합물이 선택된다. 생성된 컨쥬게이트는 또한 전혈에서의 안정성에 대해 시험될 수 있다. 전혈에서 안정적인 시험 화합물이 선택된다.
올리고펩티드, 안정화 기, 및 US 7,115,573호의 임의의 링커의 조합이 참조로서 또한 본원에 포함되는 US 2002-0142955호에 추가로 기재되어 있다.
본 발명의 양태의 다른 구체예에서, 화합물은 Z2 (화학식 Ib의 Z2), 및 Z3 (화학식 IIa의 Z3)의 R20이 하기 화학식의 화합물을 포함하는 것으로 US 2004-0019017 A1호(전체내용이 참조로서 포함되고, 카스파제 억제제 프로드러그를 기재함)에 기재된 것 외에는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIa)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00026
상기 식에서,
R51은 2 내지 30개, 바람직하게는 2 내지 24개의 탄소 원자의 포화되거나 불포화된, 직쇄 또는 분지쇄의, 치환되거나 비치환된 알킬이고;
R52는 H 또는 인지질 헤드(head)기, 바람직하게는 콜린이고;
X6는 직접 공유 결합 또는 C(O)LR53 기이고, 여기서, L은 임의로 사이클릭 성분을 포함하고, 임의로 산소, 황 및 N(R54)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자에 의해 중단되는, 2 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 포화되거나 불포화된, 직쇄 또는 분지쇄의, 치환되거나 비치환된 알킬이고; R53은 O, S 및 N(R54)로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서, R54는 H 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화되거나 불포화된 알킬이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 화합물은 Z2 (화학식 Ib의 Z2) 및 Z3 (화학식 IIa의 Z3)의 R20이 US 7,115,573호(전체내용이 참조로서 포함됨)에 기재된 Y 모이어티인 것 외에는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIa)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양태의 다른 구체예에서, 화합물은 Z2 (화학식 Ib의 Z2) 및 Z3 (화학식 IIa의 Z3)의 R20이 -X-L-O-P(O)(O-)-O-CH2-CH2-N(CH3)3 + (X 및 L은 US 2006-0166903A1호에 기재된 바와 같음)를 포함하는 것으로 US 2006-0166903 A1호(전체내용이 참조로서 포함됨)에 기재된 것 외에는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIa)의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Z2 (화학식 Ib의 Z2) 및 Z3 (화학식 IIa의 Z3)가 모두의 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 US 6,855,702호, US 2005-0137141호, 및 US 2006-0135594호에 기재된 분해가능한 프로드러그 모이어티 중 하나인 것 외에는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIa)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위는 피부사상균 또는 이의 진균 단위이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 무성생식형 상태이다. 특정 구체예에서, 진균은 유성생식형 상태이다.
특정 구체예에서, 진균은 에피더모파이톤(Epidermophyton), 마이크로스포룸(Microsporum), 및 트리코파이톤(Trichophyton) 종, 및 이의 변이체로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 진균은 아르트로더마(Arthroderma)(무성생식형 마이크로스포룸, 트리코파이톤) 속으로부터의 진균이다. 특정 구체예에서, 진균은 에피더모파이톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum), 마이크로스포룸 아우도우이니이(Microsporum audouinii), M. 카니스(M. canis), M. 에퀴눔(M. equinum), M. 페루기네움(M. ferrugineum), M. 풀붐(M. fulvum), M. 갈리나에(M. gallinae), M. 집세움(M. gypseum), M. 나눔(M. nanum), M. 퍼시콜로르(M. persicolor), M. 프라에콕스(M. praecox), M. 라세모숨(M. racemosum), M. 반브레우세게미이(M. vanbreuseghemii), 트리코파이톤 콘센트리쿰(Trichophyton concentricum), T. 에퀴눔(T. equinum), T. 고우르빌리이(T. gourvilii), T. 카네이(T. kanei), T. 메그니니이(T. megninii), T. 멘타그로파이테스(T. mentagrophytes) (T. 멘타그로파이테스 변이체 인터디지탈레(interdigitale), T. 멘타그로파이테스 변이체 멘타그로파이테스를 포함함), T. 라우비트슈케키이(T. raubitschekii), T. 루브룸(T. rubrum), T. 쉔레이니이(T. schoenleinii), T. 시미이(T. simii), T. 소우다넨세(T. soudanense), T. 톤수란스(T. tonsurans), T. 베루코숨(T. verrucosum), T. 비올라세움(T. violaceum) 및 T. 야오운데이(T. yaoundei)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 진균은 아르트로더마 벤하미아에(Arthroderma benhamiae)(무성생식형 T. 멘타그로파이테스), A. 풀붐(A. fulvum)(무성생식형 M. 풀붐), A. 그루비이(A. grubyi)(무성생식형 M. 반브레우세게미이), A. 집세움(A. gypseum)(무성생식형 M. 집세움), A. 인쿠르바툼(A. incurvatum)(무성생식형 M. 집세움), A. 옵투숨(A. obtusum)(무성생식형 M. 나눔), A. 오타에(A. otae)(무성생식형 M. 카니스 변이체 카니스, M 카니스 변이체 디스토르툼(distortum)), A. 퍼시콜로르(A. persicolor)(무성생식형 M. 퍼시콜로르), A. 시미이(A. simii)(무성생식형 T. 시미이), A. 라세모숨(A. racemosum)(무성생식형 M. 라세모숨) 및 A. 반브레우세게미이(A. vanbreuseghemii)(무성생식형 T. 멘타그로파이테스)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 에피더모파이톤 플로코숨, 트리코파이톤 루브룸, T. 톤수란스, T. 멘타그로파이테스, T. 베루코숨, T. 쉔레이니이, T. 비올라세움, T. 에퀴눔, 마이크로스포룸 카니스, M. 아우도우이니이, M. 집세움 및 N. 나눔으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 트리코파이톤 톤수란스, T. 쉔레이니이, T. 비올라세움, 마이크로스포룸 카니스 및 M. 아우도우이니이로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 T. 멘타그로파이테스, T. 루브룸, 및 M. 카니스로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 T. 루브룸, T. 멘타그로파이테스 및 E. 플로코숨으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 T. 멘타그로파이테스 또는 T. 루브룸이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 T. 멘타그로파이테스이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 T. 루브룸이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 M. 카니스, M. 집세움, T. 멘타그로파이테스, T. 에퀴눔, T. 베루코숨, 및 M. 나눔으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 M. 카니스이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 T. 베루코숨이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 T. 에퀴눔 또는 M. 에퀴눔이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 M. 나눔이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 M. 갈리나에이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 T. 톤수란스이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균은 에피더모파이톤 플로코숨이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 감염 및/또는 질병은 비-피부사상균에 의해 야기된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 비-피부사상균은 아크레모니움(Acremonium) 종, 아스퍼길루스(Aspergillus) 종, 칸디다(Candida) 종, 푸사리움(Fusarium) 종, 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis brevicaulis), 오니코콜라 카나덴시스(Onychocola canadensis) 및 사이탈리디움 디미디아툼(Scytalidium dimidiatum)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 비-피부사상균은 아크레모니움 종, 스코풀라리옵시스 브레비카울리스, 오니코콜라 카나덴시스 및 사이탈리디움 디미디아툼으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 비-피부사상균은 스코풀라리옵시스 브레비카울리스이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 비-피부사상균은 오니코콜라 카나덴시스이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 감염 및/또는 질병은 모창백선(Tinea barbae), 두부백선(Tinea capitis), 체부백선(Tinea corporis), 완백선(Tinea cruris), 황선(Tinea favosa), 얼굴백선(Tinea faciei), 와상백선(Tinea imbricata), 손백선증(Tinea manuum), 흑색백선(Tinea nigra), 족부백선(Tinea pedis), 손발톱백선(Tinea unguium) 및 손발톱진균증으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 감염 및/또는 질병은 체부백선이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 감염 및/또는 질병은 족부백선이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 감염 및/또는 질병은 손발톱진균증이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 감염 및/또는 질병은 캔디다 손발톱진균증이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 히스톤 데아세틸라제는 RPD3, HDA1, HOS1, HOS2, HOS3 및 SIR2 및 이의 기능성 돌연변이, 대립유전자 및 동족체로 구성되는 군으로부터 선택되는 유전자를 포함하는 핵산을 의미한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 히스톤 데아세틸라제는 유전자 HOS2 또는 이의 기능성 돌연변이, 대립유전자 또는 동족체를 의미한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 히스톤 데아세틸라제는 유전자 HOS2를 의미한다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 히스톤 데아세틸라제는 Rpd3, Hda1, Hos1, Hos2, Hos3 및 Sir2 및 이의 기능성 돌연변이 및 동족체로 구성되는 군으로부터 선택되는 폴리펩티드를 의미한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 히스톤 데아세틸라제는 Hos2 또는 이의 기능성 돌연변이 또는 동족체를 의미한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 진균 히스톤 데아세틸라제는 Hos2를 의미한다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제에 의한 억제는 특이적이며, 예를 들어, 히스톤 데아세틸라제의 효소 활성의 억제제는 또 다른 관련되지 않은 생물학적 효과를 발생시키는데 요구되는 억제제의 농도보다 낮은 농도에서 단백질로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 데아세틸라제의 능력을 감소시킨다. 특정 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는데 필요한 억제제의 농도는 관련되지 않은 생물학적 효과를 발생시키는데 필요한 농도보다 적어도 2배, 다른 특정 구체예에서, 적어도 5배, 다른 특정 구체예에서, 적어도 10배, 및 다른 특정 구체예에서, 적어도 20배 더 낮다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 하나 이상의 진균 히스톤 데아세틸라제를 억제하지만, 모든 진균 히스톤 데아세틸라제보다는 적은 진균 히스톤 데아세틸라제를 억제한다. 특정 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 클래스 II 히스톤 데아세틸라제를 억제한다. 특정 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 또는 클래스 II 히스톤 데아세틸라제를 억제한다. 특정 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제는 Rpd3, Hos1, Hos2, Hda1, Hos3, Sir2 및 Hst 및 이의 기능성 돌연변이 및 동족체 중 하나 이상을 억제한다. 특정 구체예에서, 억제제는 Hos2 및 이의 기능성 돌연변이 및 동족체를 억제한다. 특정 구체예에서, 억제제는 Hos2 및 이의 동족체에 대해 특이적이고, 대안적으로, 이는 Hos2에 특이적이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 항진균제는 동물, 예를 들어, 인간에서의 진균 감염을 예방하거나 치료할 수 있다. 특정 구체예에서, 항진균제는 넓은 범위의 항진균제이다. 특정 구체예에서, 항진균제는 진균의 하나 이상의 특정 종에 특이적이다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 항진균제는 에르고스테롤 합성 억제제, 비제한적인 예로, 아졸 및 펜프로피모르프(phenpropimorph)이다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 항진균제는 아졸이다. 다른 항진균제는 터비나핀(terbinafine)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 구체예에서, 아졸은 이미다졸 또는 트리아졸이다. 특정 구체예에서, 항진균제는 케토코나졸(ketoconazole), 이트로코나졸(itroconazole), 플루코나졸(fluconazole), 보리코나졸(voriconazole), 포사코나졸(posaconazole), 라부코나졸(ravuconazole) 또는 미코나졸(miconazole)이다. 특정 구체예에서, 항진균제는 플루코나졸 또는 이트라코나졸(itraconazole)이다. 특정 구체예에서, 항진균제는 플루코나졸이다. 아졸과 마찬가지로, 펜프로피모르프는 에르고스테롤 합성 억제제이나, 합성 경로의 에르고스테롤 환원효소(ERG24) 단계에서 작용한다. 터비나핀이 또한 에르고스테롤 억제제이나, 스쿠알렌 에포시다제(ERG1) 단계에서 작용한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 기관내, 정맥내 또는 직장내를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 투여는, 예를 들어, 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 본 발명의 양태의 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 국소 또는 경구 투여된다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 경구 투여는, 예를 들어, 캡슐, 액체, 점적, 분말, 정제, 로젠지, 현탁액 또는 겔을 통해 이루어진다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 투여는 국소 투여이다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 국소 투여는, 예를 들어, 크림, 래커, 연고, 분말, 용액, 페이스트, 스프레이, 샴푸, 로션 또는 겔을 통해 이루어진다.
본 발명의 특정 구체예에서, 피검체는 이러한 피검체 상 및/또는 피검체 내에서 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 갖는 동물이다. 특정 구체예에서, 피검체는 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 갖는 동물이다. 특정 구체예에서, 피검체는 포유동물, 예를 들어, 가축화된 동물, 비제한적인 예로, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 개 또는 고양이이다. 본 발명의 특정 구체예에서, 피검체는 인간이다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 하기 용어 및 구는, 이들이 사용되는 상황이 달리 표시하거나, 이들이 다소 상이한 의미를 나타내는 것이 명백히 정의되는 상황을 제외하고는 일반적으로 하기 기재되는 의미를 갖는다.
용어 "피부사상균"은 인간 및/또는 다른 동물의 각질화 조직에 침입하고, 감염 및/또는 질병을 발생시키는 능력을 갖는 밀접하게 관련된 진균의 군을 나타낸다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 용어 "진균" 또는 "진균의"는, 예를 들어, 진균 감염 및/또는 질병을 야기시키는 다양한 진균 종의 군을 언급하는 경우에 하나 이상의 상이한 진균 종의 조합을 포함하는 포괄적 용어이다.
히스톤 아세틸화는 가역적 변형이며, 데아세틸화는 히스톤 데아세틸라제(HDAC)로 명명된 효소의 패밀리에 의해 촉매된다. HDAC 활성을 갖는 단백질을 엔코딩하는 유전자 서열의 분자 클로닝은 별개의 HDAC 효소 이소형의 세트의 존재를 확립하였다. 문헌[Yang and Gregoire, Mol. Cell. Biol. 25:2873-2884 (2005)]에는 효모 Rpd3(reduced potassium dependency 3), Hda1 및 Sir2(silent information regulator 2)에 대한 계통발생학적 분석 및 서열 상동성을 기초로 하여, HDAC가 별개의 클래스로 그룹화되는 것이 교시되어 있다. 인간에서, 예를 들어, 하기와 같이 4개의 클래스로 나뉘어지는 18개의 공지된 HDAC가 존재한다: 클래스 I(HDAC1, -2, -3 및 -8; Rpd3에 상동성임), 클래스 II(HDAC4, -5, -6, -7, -9 및 -10; Hda1와 관련됨), 클래스 III(Sirt1, -2, -3, -4, -5, -6 및 -7; Sir2와 유사함) 및 클래스 IV (HDAC11). 클래스 I, II 및 IV HDAC는 아연-의존성 효소이다. 클래스 III HDAC는 NAD+ 의존성 데아세틸라제이다. 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae)에서, 예를 들어, 3개의 클래스로 나뉘어지는 10개의 공지된 HDAC가 존재한다: 클래스 I(Rpd3, Hos1 및 Hos2), 클래스 II(Hda1 및 Hos3), 및 클래스 III(Sir2 및 4개의 Hst 단백질(Hst1 내지 Hst4), Sir2의 동족체).
본원에서 사용되는 용어 "히스톤 데아세틸라제" 및 "HDAC"는 단백질(예를 들어, 히스톤)으로부터 아세틸기를 제거하는 효소 패밀리 중 임의의 효소를 나타낸다. 상황이 달리 지정하지 않는 경우, 용어 "히스톤"은 임의의 종으로부터의 임의의 히스톤 단백질을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 포유동물, 예를 들어, 인간 히스톤 데아세틸라제이다. 특정 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제는 RPD3, HDA1, HOS1, HOS2, HOS3 및 SIR2를 포함하나 이에 제한되지는 않는 진균 히스톤 데아세틸라제이다. 용어 RPD3, HDA1, HOS1, HOS2, HOS3 및 SIR2는 각질화 조직의 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증과 관련된 진균의 상응하는 유전자를 포함하는 당 분야에 공지된 바와 같은 유전자 및 이의 돌연변이 및 대립유전자를 나타내며, 특정 구체예에서, 상기 기재된 유전자 및 이의 돌연변이 및 대립유전자는 이의 임의의 동족체를 각각 추가로 포함한다. 용어 Rpd3, Hda1, Hos1, Hos2, Hos3 및 Sir2는 상기 유전자의 엔코딩된 폴리펩티드 생성물을 나타내며, 특정 구체예에서, 상기 기재된 폴리펩티드 생성물은 이의 임의의 돌연변이 및 동족체를 각각 추가로 포함한다.
용어 "동족체"는 당 분야에서 사용되는 포괄적 용어이며, 이는 높은 정도의 참조 서열에 대한 서열 관련성을 갖는 폴리누클레오티드 또는 폴리펩티드 서열을 의미한다. 상기 관련성은 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 2개의 서열 사이의 동일성 및/또는 유사성 정도를 결정함으로써 정량될 수 있다. 용어 "오쏠로그(ortholog)" 및 "파랄로그(paralog)"가 상기 포괄적 용어에 포함된다. "오쏠로그"는 또 다른 종의 폴리누클레오티드 또는 폴리펩티드의 기능적 동등물인 폴리펩티드 또는 폴리펩티드를 나타낸다. "파랄로그"는 기능적으로 유사한 동일 종 내의 폴리누클레오티드 또는 폴리펩티드를 나타낸다.
본 발명은 또한 히스톤 데아세틸라제 폴리펩티드의 대립유전자 변이체 및 이를 엔코딩하는 핵산, 즉, 아미노산 또는 누클레오티드 서열에서의 차이가 유전적 다형태(집단 내의 개체 사이에서의 대립유전자 변이)에 기여할 수 있는 상기 폴리펩티드 및 핵산의 대안적 자연 발생 형태를 포함한다. 자연 및 인공 발생 HOS2 및 Hos2 돌연변이가 또한 본 발명에 포함된다.
히스톤 데아세틸라제의 동족체 및 대립유전자는 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, S. 세레비지에 HOS2의 동족체는 HOS2를 엔코딩하는 폴리누클레오티드로부터 적합한 프로브 또는 프라이머를 제조하고, 요망되는 종으로부터의 적합한 핵산 소스, 예를 들어, cDNA 라이브러리를 스크리닝하고, 양성 클론을 선택함으로써 분리되고 확인될 수 있다. 따라서, 본 발명의 양태는 Hos2 동족체 및 대립유전자 폴리펩티드를 엔코딩하고, 엄격한 조건하에서 HOS2를 엔코딩하는 핵산의 영역에 상응하는 핵산의 서열을 포함하는 핵산 분자에 하이브리드화되는 핵산 서열이다. 본원에서 사용되는 용어 "엄격한 조건"은 당 분야에 친숙한 파라미터를 나타낸다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제", "히스톤 데아세틸라제의 억제제" 및 "히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제" 등은 히스톤 데아세틸라제 효소 활성을 갖는 생성물을 엔코딩하는 폴리누클레오티드와 상호작용하고, 상기 폴리누클레오티드의 전사 및/또는 번역을 억제할 수 있는 화합물, 또는 히스톤 데아세틸라제 효소 활성을 갖는 폴리펩티드와 상호작용하고, 히스톤 데아세틸라제 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 의미한다. "히스톤 데아세틸라제 효소 활성을 억제하는 것"은 단백질, 예를 들어, 히스톤으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 데아세틸라제의 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제 활성의 상기 감소는 적어도 약 50%, 특정 구체예에서, 적어도 약 75%, 및 또 다른 특정 구체예에서, 적어도 약 90%이다. 다른 특정 구체예에서, 히스톤 데아세틸라제 활성은 적어도 95%, 다른 특정 구체예에서, 적어도 99% 감소된다.
용어 "하이드록사메이트-기반"은 하이드록사메이트 모이어티를 포함하는 화합물을 의미한다.
용어 "항진균 활성"은 진균 또는 이의 진균 단위의, 비제한적인 예로, 성장, 생활력 및/또는 생식, 및/또는 진균 또는 이의 진균 단위가 피검체를 감염시킬 수 있고/있거나 피검체 내 또는 피검체 상에서 질병을 야기시킬 수 있는 능력 및/또는 정도를 억제하거나 예방하는 물질의 능력을 의미한다.
용어 "항진균제"는 진균 또는 이의 진균 단위의, 비제한적인 예로, 성장, 생활력 및/또는 생식, 및/또는 진균 또는 이의 진균 단위가 피검체를 감염시킬 수 있고/있거나 피검체 내 또는 피검체 상에서 질병을 야기시킬 수 있는 능력 및/또는 정도를 억제하거나 예방할 수 있는 물질을 의미한다.
많은 수의 활성 항진균제가 이의 구조의 일부로서 아졸 작용기를 가지며, 이러한 항진균제는 일반적으로 "항진균 아졸" "아졸 항진균제" 또는 "아졸"로 언급된다.
용어 "케라틴"은, 예를 들어, 파충류, 조류, 양서류, 및 포유동물에서 발견되는 강한 조직을 형성하는 섬유 구조 단백질의 패밀리를 나타낸다. 용어 "각질화된 조직"은 케라틴을 포함하거나, 이로 구성되는 임의의 조직을 의미한다. 이러한 조직은 피부, 모발, 손톱, 발톱, 발굽, 뿔, 털, 깃털, 및 치아 에나멜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 파충류, 조류, 양서류, 및/또는 포유동물에서 발견되는 조직을 포함한다.
용어 "진균 단위"는 각질화 조직의 감염 및/또는 질병을 성장시키고/시키거나 야기시킬 수 있는 진균의 임의의 구조적 또는 생식 단위를 나타낸다. 상기 진균 단위의 예는 균사체, 균사 또는 이의 살아있는 단편, 홀씨(소분생홀씨 및 대분생홀씨, 후막분생자(chlamydoconidium), 후막홀씨, 자낭홀씨, 분절홀씨를 포함하는 분절홀씨 및 분생홀씨를 포함함), 분생홀씨자루, 자낭과, 자낭을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "유효량"은 물질의 적용과 함께 의도되는 효과를 달성하는 물질의 양을 의미한다. 예를 들어, "유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 의도된 용도, 진균, 진균이 시험관내 또는 생체내 존재하는 지의 여부, 생체내인 경우 피검체 내 피검체 상에서의 화합물의 사용이 요망되는 피검체의 종 등에 따라 다양할 것이다. 유효량은 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
용어 "피검체"는 인간 및 다른 동물, 예를 들어, 조류, 파충류, 양서류 및 다른 포유동물, 예를 들어, 가축화된 동물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 인간 및 가축 둘 모두의 적용에 적용가능하다.
용어 "진균 또는 이의 진균 단위를 항진균제에 대해 민감화시키는 것"은 항진균제에 대한 진균 또는 이의 진균 단위의 민감성을 증가시키는 것을 의미한다. 민감성은, 예를 들어, 진균 또는 이의 진균 단위의 사멸, 진균 또는 이의 진균 단위의 성장 억제, 사멸에 대한 대용 마커의 증가, 또는 진균 또는 이의 진균 단위의 성장에 대한 대용 마커에서의 감소를 측정함으로써 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 키트를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "키트"는 방법을 수행하기 위한 목적상 구성요소 또는 구성요소 세트, 예를 들어, 본원에 기재된 구성요소 또는 구성요소 세트를 나타낸다. 키트는, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 또는 또 다른 항진균제(들) 또는 이의 혼합물의 전달 수단, 예를 들어, 주사용 주사기, 캡슐용 압력 팩, 정맥내 투여용 장치, 국소 투여용 스프레이 병 또는 도포구 등을 포함할 수 있다. 키트는, 예를 들어, 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 시약(들)을 제공할 수 있다. 화합물은 건조 또는 동결건조 형태, 또는 용액, 특히 멸균 용액 형태로 존재할 수 있다. 화합물이 건조 형태인 경우, 키트는 임의로 액체 제형을 제조하기 위한 약학적으로 허용되는 희석제를 포함한다. 키트는 본원에 기재된 화합물과 함께 사용하기 위한 또 다른 치료 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 다른 치료 화합물은 별도의 형태 또는 본원에 기재된 화합물과 혼합된 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 키트는 필요한 성분과 함께 당업자가 상기 성분을 피검체로의 전달을 위한 적절한 투여 형태와 조합시킬 수 있도록 하는 설명서를 제공한다.
키트는 임의로 활성 성분(들)의 제조 및 투여를 위한 적절한 설명서, 및 임의의 다른 관련 정보를 포함한다. 설명서는 인쇄된 물질, 비디오테이프, 컴퓨터 판독가능 디스크 또는 광학 디스크를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 포맷일 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 상승작용 조합물, 방법 및 키트는, 예를 들어, 인간을 포함하는 동물의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하기 위한 의약 및 치료법을 포함하는 다양한 적용에 사용될 수 있거나, 실험실, 의학 또는 수의학 도구 및 장비, 동물 하우징, 의학 또는 수의학 세탁물, 구두 소독, 병원, 수술실 및 검사실, 병원 침대 등에 대한 소독 제형(예를 들어, 세정 용액이 화합물 또는 이의 상승작용 조합물을 포함함)에서와 같이 세정 및/또는 살균 요법의 일부로서 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 결코 순전히 인간 적용으로 제한되는 것이 아니며, 예를 들어, 비-인간 동물의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병, 예를 들어, 손발톱진균증을 치료하기 위한 방법을 포함하는 수의학적 적용을 포함한다.
본원 전체에 걸쳐 사용되는 용어 "선택적", "선택적으로" 및 "선택성"은 본원에 기재된 화합물 및/또는 억제제 및 이의 본원에 기재된 조성물 및 방법에서의 사용이 숙주 세포에 독성인 농도로 사용되지 않으면서 이의 목적을 달성하는 것을 의미한다. "숙주 세포"는 치료되는 피검체의 세포이다.
HDAC 억제제 또는 항진균제(또는 둘 모두)와 같은 화합물의 최소 억제 농도(MICx)는 이러한 화합물의 부재하에서의 진균의 성장에 비해 진균의 성장을 X% 감소시키는 농도이다.
HDAC 억제제와 같은 화합물의 포유동물 세포독성은, 예를 들어, 570　nm에서의 흡광도로 측정되는 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT; Sigma)의 감소에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는", "치료" 등은 동물에서의 질병-상태의 치료를 포함하며, 이는 (i) 특히, 상기 동물이 질병-상태에 걸리기 쉬우나, 아직 질병에 걸린 것으로 진단되지 않은 경우에 동물에서의 발생으로부터 질병-상태를 예방하고; (ii) 질병-상태의 발달을 부분적 또는 완전히 억제하는 것과 같이 질병-상태를 억제하고; (iii) 질병-상태의 증상의 회귀를 야기시키거나 질병의 증상을 개선시키는 것과 같이 질병-상태를 경감시키고; (iv) 질병을 제거하거나 치료하는 것과 같이 질병-상태를 역전시키거나 회귀시키는 것 중 적어도 하나를 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 동물은 포유동물, 예를 들어, 인간이다. 당 분야에 공지된 바와 같이, 전신 대 국소 전달, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있고, 이는 당업자에 의한 통상적인 실험으로 확인될 수 있을 것이다.
간단히, 화학 모이어티는 전체에 걸쳐 1가 화학 모이어티(예를 들어, 알킬, 아릴 등)로 주로 정의되고 언급된다. 그럼에도 불구하고, 상기 용어는 또한 당업자에게 명백한 적절한 구조적 상황하에서 상응하는 다가 모이어티를 시사하는데 사용된다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 일반적으로 1가 라디칼(예를 들어, CH3-CH2-)을 나타내고, 특정 상황에서 2가 연결 모이어티가 "알킬"일 수 있고, 이러한 경우 당업자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 동등한 2가 라디칼(예를 들어, -CH2-CH2-)이 되는 것을 이해할 것이다(유사하게, 2가 모이어티가 필요하고, "아릴"인 것으로 언급되는 상황에서, 당업자는 용어 "아릴"이 상응하는 2가 모이어티 아릴렌을 나타내는 것을 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성에 대한 이의 일반적인 원자가 수(즉, 탄소에 대해 4, N에 대해 3, O에 대해 2, 및 S의 산화 상태에 따라 S에 대해 2, 4, 또는 6)를 갖는 것으로 이해된다. 때때로, 모이어티는 a가 0 또는 1인 (A)a-B-로 정의될 수 있다. 이러한 예에서, a가 0인 경우, 모이어티는 B-이고, a가 1인 경우, 모이어티는 A-B-이다.
간단히, "Cn-Cm" 헤테로사이클릴 또는 "Cn-Cm" 헤테로아릴에 대한 언급은 "n" 내지 "m"개의 고리 모양의 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 의미하고, 여기서, "n" 및 "m"은 정수이다. 따라서, 예를 들어, C5-C6-헤테로사이클릴은 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 고리이며, 이는 피롤리디닐 (C5) 및 피페리디닐 (C6)을 포함하고; C6-헤테로아릴은, 예를 들어, 피리딜 및 피리미딜을 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 알킬은 1-8개의 탄소 원자, 특정 구체예에서, 1-6개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 알킬기는 2 내지 12개의 탄소 원자, 특정 구체예에서, 2-8개의 탄소 원자, 특정 구체예에서, 2-6개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0" 알킬("C0-C3-알킬"알킬에서와 같은 C0 알킬)은 공유 결합이다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 알케닐은 2-8개의 탄소 원자, 특정 구체예에서, 2-6개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 알키닐은 2-8개의 탄소 원자, 특정 구체예에서, 2-6개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌"은 2개의 다른 화학기 사이에 위치하고, 2개의 다른 화학기를 연결시키는 작용을 하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 각각 의미한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 알킬렌기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 알케닐렌기는 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 부테닐렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 알키닐렌기는 에티닐렌, 프로니닐렌, 및 부티닐렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 약 3 내지 15개의 탄소, 대안적으로 3 내지 12개의 탄소, 대안적으로 3 내지 8개의 탄소, 및 대안적으로 3 내지 6개의 탄소를 갖는 포화되거나 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭기에 융합된다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로펜텐-2-에논, 사이클로펜텐-2-에놀, 사이클로헥스-2-에논, 사이클로헥스-2-에놀, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 약 3 내지 약 14개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 구조인 기를 의미하며, 여기서, 하나 이상의 원자는 N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 고리 구조는 포화되거나, 불포화되거나, 부분적으로 불포화될 수 있다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릭기는 비-방향족이다. 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 구조에서, 하나 이상의 고리는 방향족일 수 있고, 예를 들어, 바이사이클릭 헤테로사이클의 하나의 고리 또는 트리사이클릭 헤테로사이클의 1개 또는 2개의 고리는 인단 및 9,10-디하이드로 안트라센에서와 같이 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릭기의 예는 에폭시, 아지리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 및 모르폴리노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릭기는 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬기에 융합된다. 상기 융합된 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로퀴놀린 및 디하이드로벤조푸란을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고리 모양의 O 또는 S 원자가 또 다른 O 또는 S 원자에 인접한 화합물은 상기 용어의 범위로부터 특별히 배제된다.
특정 구체예에서, 헤테로사이클릭기는 헤테로아릴기이다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 사이클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14 pi의 전자를 갖고, N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 사이에 탄소 원자를 추가로 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭기를 의미한다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 피리미디닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐일 수 있다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 헤테로아릴기는 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이속사졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴"은 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 C6-C14 방향족 모이어티를 의미한다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 아릴기는 C6-C10 아릴기, 예를 들어, C6 아릴기이다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸리닐, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴), 및 잔테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에서 이용되는 바와 같이, 모이어티(예를 들어, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 등)가 "치환되거나 비치환된"으로 기재되는 경우, 이는 기가 1 내지 4개, 대안적으로 1 내지 3개, 대안적으로 1개 또는 2개의 비-수소 치환기를 임의로 갖는 것을 의미한다. 적합한 치환기는 할로, 하이드록시, 옥소(예를 들어, 옥소로 치환된 고리 모양의 -CH-는 -C(O)-임), 니트로, 할로하이드로카르빌, 하이드로카르빌, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 하이드록시알킬, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알칸설폰아미도, 아렌설폰아미도, 아르알킬설폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노, 및 우레이도기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 양태의 특정 구체예에서, 그 자신이 추가로 치환되지 않는(특별히 달리 언급되지 않는 경우) 치환기는 하기와 같다:
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,
(b) C1-C5 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복사미도, 머캅토, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C2-C8 아실, C2-C8 아실아미노, C1-C8 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8 알킬설피닐, 아릴알킬설피닐, 아릴설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, C0-C6 N-알킬 카르바모일, C2-C15 N,N-디알킬카르바모일, C3-C7 사이클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 또는 또 다른 아릴 고리에 융합된 아릴, C3-C7 헤테로사이클, C5-C15 헤테로아릴 또는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 아릴에 융합되거나 스파이로-융합된 상기 고리 중 임의의 것, 여기서, 상기 각각은 상기 (a)에 나열된 하나 이상의 모이어티로 추가로 치환되거나 비치환됨; 및
(c) -(CR32R33)s-NR30R31, 여기서, s는 0(이러한 경우, 질소는 치환되는 모이어티에 직접 결합됨) 내지 6이고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실 또는 C1-C4알킬이고, R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 하이드록실, -C1-C8 알킬, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알케닐, 카르복사미도, C1-C3 알킬-카르복사미도, 카르복사미도-C1-C3 알킬, 아미디노, C2-C8하이드록시알킬, C1-C3 알킬아릴, 아릴-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬 C1-C3 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-C3 알킬, C2-C8 알콕시, C2-C8 알콕시-C1-C4알킬, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C1-C3 알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴-C1-C3 알콕시카르보닐, C1-C8 아실, C0-C8 알킬-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C0-C8 알킬-카르보닐, C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, 사이클로알킬-C0-C8 알킬-NH-카르보닐, C0-C8 알킬-O-카르보닐, 아릴-C0-C8 알킬-O-카르보닐, 헤테로아릴-C0-C8 알킬-O-카르보닐, 사이클로알킬-C0-C8 알킬-O-카르보닐, C1-C8 알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐, C1-C8 알킬-NH-설포닐, 아릴알킬-NH-설포닐, 아릴-NH-설포닐, 헤테로아릴알킬-NH-설포닐, 헤테로아릴-NH-설포닐 아로일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3 알킬-, 사이클로알킬-C1-C3 알킬-, 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬-, 헤테로아릴-C1-C3 알킬-, 또는 보호기이고, 여기서, 상기 각각은 상기 (a)에 나열된 하나 이상의 모이어티로 추가로 치환되거나 비치환되거나;
R30 및 R31은 이들이 부착된 N과 함께 상기 (a)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴, 보호기, 및 (X30-Y31-)를 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴은 또한 브릿징(메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지와 함께 바이사이클릭 모이어티를 형성함)될 수 있고; 여기서,
X30은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐- , C2-C8알키닐- , -C0-C3알킬-C2-C8알케닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-C2-C8알키닐-C0-C3알킬, C0-C3알킬-O-C0-C3알킬-, HO-C0-C3알킬-, C0-C4알킬-N(R30)-C0-C3알킬-, N(R30)(R31)-C0-C3알킬-, N(R30)(R31)-C0-C3알케닐-, N(R30)(R31)-C0-C3알키닐-, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0-C3알킬-S(O)0-2-C0-C3알킬-, CF3-C0-C3알킬-, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C3알킬-, 사이클로알킬-C1-C3알킬-, 헤테로사이클릴-C1-C3알킬-, 헤테로아릴-C1-C3알킬-, N(R30)(R31)-헤테로사이클릴-C1-C3알킬-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 (a)로부터의 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고; Y31은 직접 결합, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30), -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -O-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- 및 -N(R30)-SO2N(R31)-로 구성되는 군으로부터 선택된다.
고리 구조의 인접한 원자에 결합된 2개의 임의의 치환기, 예를 들어, 페닐, 티오페닐, 또는 피리디닐이 존재하는 경우, 치환기는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 5 또는 6원 사이클로알킬 또는 1, 2, 또는 3개의 고리 모양의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다.
특정 구체예에서, 헤테로사이클릭기는 하나 이상의 위치에서 탄소, 질소 및/또는 황에 대해 치환된다. 질소에 대한 치환기의 예는, N-옥사이드, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴카르보닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 아르알콕시카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 황에 대한 치환기의 예는 옥소 및 C1 - 6알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 사이클릭 모이어티(즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴)에 대한 치환기는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 고리 시스템을 형성하는 모(parent) 사이클릭 모이어티에 융합된 5-6원의 모노사이클릭 모이어티 및 9-14원의 바이사이클릭 모이어티를 포함한다. 사이클릭 모이어티에 대한 치환기는 또한 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 바이-고리 시스템을 형성하는 공유결합에 의해 모 사이클릭 모이어티에 부착된 5-6원의 모노사이클릭 모이어티 및 9-14원의 바이사이클릭 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 치환되거나 비치환된 페닐은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00027
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 세포, 세포 배양물, 조직 샘플 또는 신체의 생물학적 시스템과 양립되고, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비-독성 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 억제제 및 항진균제에 더하여 희석제, 부형제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 용해화제, 및/또는 당 분야에 널리 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 제형의 제조물의 예는, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990]에 기재되어 있다.
담체의 특징은 특정 적용을 위한 투여 경로에 좌우될 것이 이해될 것이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고, 요망되지 않는 독성 효과를 최소로 나타내거나 나타내지 않는 염을 의미한다. 이러한 염의 예는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성되는 산부가염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 및 폴리갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물은 또한 당업자에게 공지된 약학적으로 허용되는 4차 염의 형태일 수 있고, 이는 특별히 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)를 포함하는, R이 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z가 반대이온인 화학식 -NR + Z-의 4차 암모늄 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "염"은 또한, 예를 들어, 알칼리성 금속 또는 알칼리토금속과의 복합체를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물의 활성 화합물은 조합물이 투여되는 개체에 심각한 독성 효과를 야기시킴이 없이 요망되는 유효량을 전달하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용되는 담체에 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 용어 "프로드러그"는 프로드러그가 포유동물 피검체, 또는 진균 세포에 투여되는 경우 활성 성분을 방출시킬 수 있는 공유 결합된 담체를 나타낸다. 활성 성분의 방출은 생체내에서 발생한다. 프로드러그는 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 제공된 화합물 내의 적절한 작용기를 변형시킨다. 그러나, 이러한 변형된 작용기는 통상적인 조작에 의하거나, 생체내에서 본래의 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 하이드록시, 아미노, 카르복실, 또는 유사한 기가 변형된 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 하이드록시 또는 아미노 작용기의 카르바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), 아미드(예를 들어, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 그 자체로 또는 프로드러그로서 투여될 수 있고, 예를 들어, 생체내 가수분해성 에스테르 또는 생체내 가수분해성 아미드의 형태로 투여될 수 있다. 카르복시 또는 하이드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는, 예를 들어, 치료되는 유기체, 바람직하게는 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 발생시키는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 대안적으로, 가수분해는 진균 세포 내에서 발생한다. 카르복시에 대해 적합한 약학적으로 허용되는 에스테르는 C1 -6-알콕시메틸 에스테르(예를 들어, 메톡시메틸), C1 -6-알카노일옥시메틸 에스테르(예를 들어, 피발로일옥시메틸), 프탈리딜 에스테르, C3 -8-사이클로알콕시카르보닐옥시C1-6-알킬 에스테르(예를 들어, 1-사이클로헥실카르보닐옥시에틸); 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르(예를 들어, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸, 및 C1 -6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르(예를 들어, 1-메톡시카르보닐옥시에틸)을 포함하고, 이는 본 발명의 화합물 내의 임의의 적절한 카르복시기에서 형성될 수 있다.
하이드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예를 들어, 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 하이드록시기를 발생시키는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 하이드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 발생시킴), 디알킬카르바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 발생시킴), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일에 대한 치환기의 예는 메틸렌기를 통해 고리질소 원자로부터 벤조일 고리의 3 또는 4-위치에 결합된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다. 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 아미드에 대해 적합한 값은, 예를 들어, N-C1 -6-알킬 또는 N,N-디-C1 -6-알킬 아미드, 예를 들어, N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 용어 "용매화물"은 화학량론 또는 비-화학량론 양의 하나 이상의 용매 분자와 화합물의 분자 복합체를 나타낸다. 화합물 또는 화합물의 모이어티 및 용매의 분자 복합체는 비공유 분자내 힘, 예를 들어, 정전기력, 반데르발스 힘, 또는 수소결합에 의해 안정화될 수 있다. 유기 화학의 당업자는 많은 유기 화합물이, 이들이 수득되거나, 제조되거나, 합성되고, 이들이 침전되거나 결정화되는 용매를 이용하여 상기 복합체를 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 용어 "수화물"은 하나 이상의 용매 분자가 물인 복합체를 나타내고, 이는 일수화물, 반수화물, 이수화물, 육수화물 등을 포함한다. 용어 "용매화물" 및 "수화물"의 의미는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 용매화물의 제조 기술은 당 분야에 널리 확립되어 있다(예를 들어, Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Dekker, New York, 1999; Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley, Weinheim, Germany, 2006 참조).
이러한 양태의 일부 구체예에서, 용매는 무기 용매(예를 들어, 물)이다. 이러한 양태의 일부 구체예에서, 용매는 유기 용매(비제한적인 예로, 알콜, 예를 들어, 비제한적인 예로, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등, 아세트산, 케톤, 에스테르 등)이다. 특정 구체예에서, 용매는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것이고, 이는 상기 용매화물이 투여되는 수용자에게 무해한 것으로 공지(예를 들어, 물, 에탄올 등)되어 있고, 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 하기 실시예를 참조로 하여 더욱 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1
본 실시예는 피부사상균 진균 병원체의 수집물에 대한 본 발명에 따른 화합물 및 항진균제의 조합물의 시험관내 활성을 기재한다. 피부사상균에 대한 CLSI M38-A 브로쓰 미량희석(CLSI M38-A broth microdilution) 방법(NCCLS-M38-A2 2008)으로부터 항진균 감수성 시험을 적합화시켰다. 바둑판 방법(checkerboard method)(플루코나졸, 이트라코나졸 또는 터비나핀과 조합된 화합물 8을 이용함)으로 조합 시험을 수행하였다. 5개의 상이한 진균 종의 전체 30개의 분리물을 조합 시험에서 사용하였다: 트리코파이톤 톤수란스, 트리코파이톤 루브룸, 에피더모파이톤 플로코숨, 트리코파이톤 메타그로파이테스 및 마이크로스포룸 카니스 각각 6개의 분리물. 케이스 웨스턴(Case Western University) 대학의 M. 가노움 박사(Dr. M. Ghannoum)의 실험실에서 임상 분리물을 수득하였다.
하기 정의와 함께, 분할 억제 농도(fractional inhibitory concentration, FIC), 상호작용 계수(interaction coefficient)를 이용하여 상승작용을 평가하였다:
FIC <　0.5 = 상승작용;
0.5 ≤ FIC ≤ 1.0 = 가산성(Additivity);
1.0 < FIC ≤ 4.0 = 상호작용 없음; 및
FIC　> 4.0 = 길항작용.
이트라코나졸 최소 억제 농도(MIC)의 배수 감소를 또한 평가하였다.
결과
피부사상균의 임상 분리물에서의 화합물 8의 단일 작용제 활성
피부사상균의 임상 분리물에 대한 화합물 8의 단일 작용제 활성에 대한 결과가 표 1에 제시된다.
표 1. 피부사상균에서의 화합물 8의 단일 작용제 활성
Figure pct00028
화합물 8은 피부사상균 임상 분리물의 광범위한 패널에 대한 단일 작용제 항진균 활성을 갖는다(0.02 내지 2　㎍/mL 범위의 MIC 값).
피부사상균의 임상 분리물에서의 항진균제와 조합된 화합물 8의 활성
피부사상균의 임상 분리물의 동일 범위 패널에 대해 시험하는 경우의 플루코나졸, 이트라코나졸 또는 터비나핀과 조합된 화합물 8의 상승작용 활성의 결과가 표 2에 제시된다.
표 2. 피부사상균의 임상 분리물에 대한 조합된 화합물 8의 활성
Figure pct00029
5개의 공통 피부사상균 진균의 임상 분리물의 패널에 대해 화합물 8과 이트라코나졸(28개 중 15개, 또는 이트라코나졸로 시험된 분리 조합물 중 54%) 뿐만 아니라 화합물 8과 플루코나졸(30개 중 10개, 또는 플루코나졸로 시험된 분리 조합물 중 33%) 사이에서 상승작용이 관찰되었다. 터비나핀의 높은 역가(즉, 극도로 낮은 MIC)로 인해 상기 유기체에서 화합물 8과 터비나핀 사이에서 상승작용이 결정될 수 없었다.
피부사상균의 임상 분리물에서의 이트라코나졸의 MIC의 감소에 대한 결과가 표 3에 제시된다.
표 3. 피부사상균의 임상 분리물에서 이트라코나졸의 MIC 를 낮추는 화합물 8과 이트라코나졸의 조합물
Figure pct00030
화합물 8과 이트라코나졸의 조합물은 T. 루브룸에 대해 4 내지 125배, T. 멘타그로파이테스에 대해 4 내지 16배, E. 플로코숨에 대해 4 내지 8배, 및 M. 카니스에 대해 0 내지 4배까지 이트라코나졸의 MIC를 낮추었다.
화합물 8은 0.02-2　㎍/mL의 MIC 값으로 처리된 모든 종에 대해 단일 작용제 활성을 나타내었다. 화합물 8은 시험된 28개의 분리물 중 15개에 대해 이트라코나졸과 상승작용을 나타내었고, 시험된 30개의 임상 분리물 중 10개에 대해 플루코나졸과 상승작용을 나타내었다. 터비나핀의 높은 역가(극도로 낮은 MIC)로 인해 상기 유기체에서 화합물 8과 터비나핀 사이에 상승작용이 결정될 수 없었다. 화합물 8-아졸 조합물 또는 임상 분리물 중 어느 것에 대해서도 길항작용은 관찰되지 않았다. 화합물 8은 자이고마이세테스(Zygomycetes) 및 사상균의 임상 분리물 대부분에 대해 아졸과 시험관내 상승작용을 나타내었다.
실시예 2
본 실시예는 트리코파이톤 루브룸의 임상 분리물에 대한 본 발명에 따른 화합물 및 항진균제의 조합물의 시험관내 활성을 기재한다. 의학 진균학 센터(Center for Medical Mycology)의 배양 수집물로부터 수득된 상승된 터비나핀 MIC를 갖는 9개의 균주를 포함하는 20개의 트리코파이톤 루브룸 임상 분리물을 시험하였다.
방법
MIC 시험을 센터에서 개발된 피부사상균에 대한 CLSI M38-A2 표준의 변형에 따라 수행하였다(CLSI. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi ; Approved Standard - Second Edition . CLSI document M38-A2 [ISBN 1-56238-668-9]. CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898 USA, 2008; Ghannoum MA, et al. Intra- and Interlaboratory Study of a Method for Testing the Antifungal Susceptibilities of Dermatophytes. 2004 J Clin Microbiol 42:(7): 2977-2979). 화합물 8 및 플루코나졸을 바둑판 미량희석 방법을 이용하여 조합하여 시험하였다. 화합물 8과 플루코나졸 사이의 상호작용을 2개의 항진균제의 상호작용에 대해 숫자 값을 지정하는 분할 억제 농도 지표(Fractional Inhibitory Concentration Index) 또는 FIC 지표로 결정하였다. FIC 지표의 해석은 다음과 같았다:
조합된 MIC 약물 A + 조합된 MIC 약물 B
MIC 약물 A 단독 MIC 약물 B 단독
FIC <　0.5 = 상승작용;
0.5 ≤ FIC ≤ 1.0 = 가산성;
1.0 < FIC ≤ 4.0 = 상호작용 없음; 및
FIC　> 4.0 = 길항작용.
결과 및 논의
표 4는 시험된 T. 루브룸 균주 모두에 대한 화합물 8의 MIC 값의 범위를 제시한다. 화합물 8의 MIC50(시험된 균주의 50%를 억제하는 가장 낮은 농도로 정의됨)은 플루코나졸의 MIC50과 동등하였고, 둘 모두의 항진균제의 값은 1.0 ㎍/ml과 동등하였다. 화합물 8의 MIC는 터비나핀 MIC ≥ 4.0 ㎍/ml을 갖는 9개의 균주 중 8개에서 해당 터비나핀 MIC보다 낮았다(표 5a).
T. 멘타그로파이테스에 대한 화합물 8에 대한 MIC 값은 플루코나졸보다 낮았고, 이들은 각각 1.0 ㎍/ml 및 16 ㎍/ml의 MIC50 값이었으며; 유사하게, T. 톤수란스에 대해 화합물 8은 플루코나졸보다 낮은 MIC 값을 나타내었고, 이들은 각각 0.06 ㎍/ml 및 2.0 ㎍/ml의 MIC50 값이었다. 시험된 T. 멘타그로파이테스 및 T. 톤수란스 모두에 대해, 화합물 8은 플루코나졸과 비교시 더욱 효능있는 항진균 활성을 명백히 나타낸다(표 5a).
플루코나졸과 조합하여 시험하는 경우, 화합물 8은 균주의 23%에 대해 상승작용을 나타내었다. 상기 2 약물의 조합 시험에서 길항작용은 나타나지 않았다(표 5b).
표 4: 화합물 8, 플루코나졸 , 및 터비나핀의 MIC 데이터(㎍/ ml )
T. 루브룸 균주의 개요
Figure pct00031
T. 멘타그로파이테스 균주에 대한 개요
Figure pct00032
T. 톤수란스 균주에 대한 개요
Figure pct00033
표 5a - 미가공 데이터
MIC 미가공 데이터: 개별적 MIC 개요
Figure pct00034
표 5b - 조합 미가공 데이터
Figure pct00035
본 발명은 이의 특정 구체예에 관련하여 기재되었으나, 본 발명은 추가로 변형될 수 있고, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 분야에서 공지되거나 통상적인 실시에 속하고, 상기 기재된 본질적 특징에 적용될 수 있고, 하기 첨부되는 청구항의 범위 내를 따르는 바와 같은 본 발명의 개시로부터의 이탈을 포함하는, 본 발명의 임의의 변화, 용도, 또는 적합화를 포함하는 것이 이해될 것이다.

Claims (21)

  1. 진균 또는 이의 진균 단위를 성장 억제 유효량의 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머(tautomer), 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 방법:
    Figure pct00036

    Figure pct00037

    상기 화학식 (I)에서,
    Cy2는 H 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 단, Cy2는 (스파이로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아니고;
    L2는 C1-C8 포화 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서, 알킬렌 또는 알케닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고, 알킬렌의 탄소 원자 중 1개 또는 2개는 O; NR'(R'은 알킬, 아실, 또는 수소임); S; S(O); 또는 S(O)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 모이어티(moiety)로 대체되거나 대체되지 않고;
    Ar2는 아릴렌이고, 여기서, 상기 아릴렌은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있는 포화되거나 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있고;
    Y2는 화학결합 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬렌이고, 단, 알킬렌은 R이 α-아미노 아실 모이어티를 포함하는 화학식 -C(O)R의 치환기로 치환되지 않고;
    Z는 각각이 치환되거나 비치환되는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M(M은 H 또는 약학적으로 허용되는 양이온임)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    상기 화학식 (II)에서,
    A는 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴은 공유 결합을 통해 페닐에 연결되거나 연결되지 않거나, 아릴은 페닐에 융합되고;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    G는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00038
    는 단일결합 및 이중결합으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    t는 0 내지 1의 정수이고,
    단, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화합물,
    Figure pct00039
    이 아니다.
  2. 진균 또는 이의 진균 단위에서 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위의 성장을 억제하는 방법.
  3. 치료적 또는 예방적 유효량의 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병을 치료하고/하거나 예방할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병을 치료하고/하거나 예방하는 방법:
    Figure pct00040

    Figure pct00041

    상기 화학식 (I)에서,
    Cy2는 H 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 단, Cy2는 (스파이로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아니고;
    L2는 C1-C8 포화 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서, 알킬렌 또는 알케닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고, 알킬렌의 탄소 원자 중 1개 또는 2개는 O; NR'(R'은 알킬, 아실, 또는 수소임); S; S(O); 또는 S(O)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 모이어티로 대체되거나 대체되지 않고;
    Ar2는 아릴렌이고, 여기서, 상기 아릴렌은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있는 포화되거나 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있고;
    Y2는 화학결합 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬렌이고, 단, 알킬렌은 R이 α-아미노 아실 모이어티를 포함하는 화학식 -C(O)R의 치환기로 치환되지 않고;
    Z는 각각이 치환되거나 비치환되는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M(M은 H 또는 약학적으로 허용되는 양이온임)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    상기 화학식 (II)에서,
    A는 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴은 공유 결합을 통해 페닐에 연결되거나 연결되지 않거나, 아릴은 페닐에 융합되고;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    G는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00042
    는 단일결합 및 이중결합으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    t는 0 내지 1의 정수이고,
    단, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화합물,
    Figure pct00043
    이 아니다.
  4. 치료적 및/또는 예방적 유효량의 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제 활성의 억제제를 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병을 치료하고/하거나 예방할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 피검체의 각질화 조직의 진균 감염 및/또는 질병을 치료하고/하거나 예방하는 방법.
  5. 진균 또는 이의 진균 단위와 민감화 유효량의 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균 화합물에 대해 민감화시키는 방법:
    Figure pct00044

    Figure pct00045

    상기 화학식 (I)에서,
    Cy2는 H 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 단, Cy2는 (스파이로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아니고;
    L2는 C1-C8 포화 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서, 알킬렌 또는 알케닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고, 알킬렌의 탄소 원자 중 1개 또는 2개는 O; NR'(R'은 알킬, 아실, 또는 수소임); S; S(O); 또는 S(O)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 모이어티로 대체되거나 대체되지 않고;
    Ar2는 아릴렌이고, 여기서, 상기 아릴렌은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있는 포화되거나 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있고;
    Y2는 화학결합 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬렌이고, 단, 알킬렌은 R이 α-아미노 아실 모이어티를 포함하는 화학식 -C(O)R의 치환기로 치환되지 않고;
    Z는 각각이 치환되거나 비치환될 수 있는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M(M은 H 또는 약학적으로 허용되는 양이온임)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    상기 화학식 (II)에서,
    A는 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴은 공유 결합을 통해 페닐에 연결되거나 연결되지 않거나, 아릴은 페닐에 융합되고;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    G는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00046
    는 단일결합 및 이중결합으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    t는 0 내지 1의 정수이고,
    단, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화합물,
    Figure pct00047
    이 아니다.
  6. 진균 또는 이의 진균 단위에서 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제하는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위를 항진균 화합물에 대해 민감화시키는 방법.
  7. 진균 또는 이의 진균 단위와 활성 향상 유효량의 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체와 조합된 항진균제를 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 항진균제의 활성을 향상시키는 방법:
    Figure pct00048

    Figure pct00049

    상기 화학식 (I)에서,
    Cy2는 H 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 단, Cy2는 (스파이로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아니고;
    L2는 C1-C8 포화 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서, 알킬렌 또는 알케닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고, 알킬렌의 탄소 원자 중 1개 또는 2개는 O; NR'(R'은 알킬, 아실, 또는 수소임); S; S(O); 또는 S(O)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 모이어티로 대체되거나 대체되지 않고;
    Ar2는 아릴렌이고, 여기서, 상기 아릴렌은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있는 포화되거나 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있고;
    Y2는 화학결합 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬렌이고, 단, 알킬렌은 R이 α-아미노 아실 모이어티를 포함하는 화학식 -C(O)R의 치환기로 치환되지 않고;
    Z는 각각이 치환되거나 비치환되는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M(M은 H 또는 약학적으로 허용되는 양이온임)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    상기 화학식 (II)에서,
    A는 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴은 공유 결합을 통해 페닐에 연결되거나 연결되지 않거나, 아릴은 페닐에 융합되고;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    G는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00050
    는 단일결합 및 이중결합으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    t는 0 내지 1의 정수이고,
    단, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화합물,
    Figure pct00051
    이 아니다.
  8. 진균 또는 이의 진균 단위의 히스톤 데아세틸라제의 활성을 억제시키는 것과 조합된, 진균 또는 이의 진균 단위와 항진균제를 접촉시키는 것을 포함하는, 각질화 조직의 감염 및/또는 질병과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대한 항진균제의 활성을 향상시키는 방법.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 진균 또는 이의 진균 단위와 또 다른 항진균제를 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 또 다른 항진균제를 피검체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (I)의 화합물인 방법.
  12. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (II)의 화합물인 방법.
  13. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체인 방법:
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    Cy는 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    x는 0 내지 5의 정수이고, 여기서, 길이 x의 사슬은 치환되거나 비치환되고, 길이 x의 사슬의 1개 또는 2개의 탄소 원자는 헤테로원자로 대체되거나 대체되지 않고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Z1은 H 및 헤테로사이클릭기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    단, x가 4인 경우, n은 2가 아니고, x가 3인 경우, n은 3이 아니다.
  14. 제 13항에 있어서, 화합물이 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체인 방법:
    Figure pct00053

    Figure pct00054
  15. 제 13항에 있어서, 화합물이 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체인 방법:
    Figure pct00055

    Figure pct00056
  16. 제 13항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체인 방법:
    Figure pct00057
  17. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체인 방법:
    Figure pct00058

    Figure pct00059
  18. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합체, 또는 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체인 방법:
    Figure pct00060
    .
  19. 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 및 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하며, 제 1항, 제 3항, 제 5항 또는 제 7항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 이용하기 위한 설명서를 임의로 포함하는 키트:
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    상기 화학식 (I)에서,
    Cy2는 H 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 단, Cy2는 (스파이로사이클로알킬)헤테로사이클릴이 아니고;
    L2는 C1-C8 포화 알킬렌 또는 C2-C8 알케닐렌이고, 여기서, 알킬렌 또는 알케닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있고, 알킬렌의 탄소 원자 중 1개 또는 2개는 O; NR'(R'은 알킬, 아실, 또는 수소임); S; S(O); 또는 S(O)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 모이어티로 대체되거나 대체되지 않고;
    Ar2는 아릴렌이고, 여기서, 상기 아릴렌은 추가로 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있는 포화되거나 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있고;
    Y2는 화학결합 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬렌이고, 단, 알킬렌은 R이 α-아미노 아실 모이어티를 포함하는 화학식 -C(O)R의 치환기로 치환되지 않고;
    Z는 각각이 치환되거나 비치환되는 아닐리닐, 피리딜, 티아디아졸릴, 및 -O-M(M은 H 또는 약학적으로 허용되는 양이온임)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    상기 화학식 (II)에서,
    A는 -O(CH3), -NH2 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴은 공유 결합을 통해 페닐에 연결되거나 연결되지 않거나, 아릴은 페닐에 융합되고;
    E는 CH2, CH(OCH3), C=N(OH), C=CH2 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    G는 H 및 CH3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00063
    는 단일결합 및 이중결합으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    t는 0 내지 1의 정수이고,
    단, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화합물,
    Figure pct00064
    이 아니다.
  20. 진균 히스톤 데아세틸라제의 억제제를 포함하며, 제 2항, 제 4항, 제 6항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 이용하기 위한 설명서를 임의로 포함하는 키트.
  21. 성분 (I)로서 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 복합체, 및 라세믹 및 스칼레믹 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체와 함께 성분 (II)로서 항진균제의 조합물을 포함함으로써, 성분 (I) 및 성분 (II)가 각질화 조직의 감염 및/또는 질병과 관련된 진균 또는 이의 진균 단위에 대해 상승작용 효과를 제공하는 각각의 비율로 존재하는 조성물.
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