KR20130095636A - 튜너블 레이저-기반 적외선 이미징 시스템 및 그것의 이용 방법 - Google Patents
튜너블 레이저-기반 적외선 이미징 시스템 및 그것의 이용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
광범위한 별개의 스펙트럼 증분들을 거쳐서 의학적 진단법을 위한 적외선 현미경 데이터의 신속한 수집을 위해 설계된 광범위한, 튜너블, 퀀텀 캐스케이드 레이저(QCL)와 같은, 간섭성의 투과 소스들로부터의 적외선(IR) 투과를 이용하여 조직 및 다른 샘플들 또는 샘플들을 이미지화하기 위한 방법들, 디바이스들, 및 시스템들이다. 적외선 투과는 샘플을 통해 투과되고/되거나 샘플로부터 반사되고/되거나 샘플을 통해 투과 반사되고, 그 후 검출기에 의해 검출되기 이전에 확대되고/되거나 포커싱된다. 검출 후, 샘플 관련 이미지 데이터가 샘플을 평가하는데 이용된다. 이러한 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은, 예컨대 관련 분야 세포 병리학 방법들을 이용하여 이상들이 진단될 수 있기 전에, 조직에서의 이상들을 검출하는데 이용될 수 있다. 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은 이미징의 프로세싱 및 제어에서 조력할 동작 제어 서브시스템 및/또는 가시 광선 검출 서브시스템을 또한 선택적으로 포함할 수 있다.
Description
본 출원은 "A TUNABLE LASER-BASED INFRARED IMAGING SYSTEM"라는 제목으로 2010년 4월 9일자로 출원된 출원인의 공동 계류중인 미국 특허 가출원 제61/322,642호의 우선권을 주장하며, 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
본 발명의 양태들은 이미징 데이터의 분석 및 조직 샘플들을 포함하는 이미지화된 샘플들의 평가의 분야들에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명의 양태들은 생물학적 샘플들 및 튜너블 레이저(tunable laser)를 이용하여 이미지화된 다른 적외선 반사 또는 흡수 샘플들을 포함하는 샘플들의 스펙트럼 특성화에 지향된다.
관련 분야에서, 핵 및 세포 조직 및 염색 패턴들의 조사를 수반하는 전통적 세포 병리학 방법들을 이용하여 다수의 질병들이 진단된다. 통상적으로, 이러한 진단은 샘플에서 10,000개까지의 세포들의 조사 그리고 비정상적인 약 10개 내지 약 50개의 세포들을 발견하는 것에 의해 일어난다. 이러한 발견은 샘플에서의 세포들의 시각 검경의 주관적 해석에 기반한다.
이러한 전통적 세포학의 실시예는 Papanicolaou가, 흔히 "팹(Pap)" 테스트로 공지된, 테스트에 의해 자궁경부 질병의 시작을 모니터링하는 방법을 도입했던, 지난 세기 중반으로 거슬러 올라간다. 이 테스트를 위해, 세포들은 스패튤라(spatula) 또는 브러시를 이용하여 박리되고, 조사를 위해 현미경 슬라이드에 침착된다. 테스트의 본래의 구현에 있어서, 박리 브러시는 현미경 슬라이드에 도말되었고, 따라서 명칭이 "팹 스미어(Pap smear)"이다. 이후에, 세포들은 헤마톡실린/에오진(H&E)(hematoxylin/eosin) 또는 "팹 염색(Pap stain)"(H&E 및 몇몇 다른 대비 염색제들로 구성되는)으로 염색되고, 저배율의 현미경을 이용하여, 세포학자 또는 세포 기술자에 의해 시각적으로 검사되었다[각각 10x 현미경 배율 하에서의 실시예 팹 스미어 슬라이드 및 그 일부의 포토스탯(photostat) 이미지들에 대한 도 1a 및 1b 참조].
이러한 샘플들의 현미경 시점은 흔히 세포들의 응집 그리고 세포 잔해 및 혈액-기반 세포들[적혈구들 및 백혈구들/림프구(lymphocyte)들]에 의한 오염을 나타낸다. 따라서, 본래의 "팹-테스트"는 매우 고비율의 위양성 및 위음성 진단들을 가졌다. 현대에, 액체-기반 방법들(세포-원심분리법, ThinPrep® 또는 Surepath® 방법들과 같은)은 세포 응집을 제거하고 교락 세포 타입들을 제거함으로써 개선된 세포 샘플들이 제공하였다(예컨대, 도 2에 나타낸 액체-기반 방법들에 의해 마련된 세포학 샘플의 10x 배율 현미경 시점의 실시예 포토스탯 이미지 참조).
그러나, 현미경 슬라이드들상의 박리된 세포들의 샘플들의 마련을 위한 방법들 실질적으로 개선되어왔지만, 관련 분야의 진단 단계는 여전히 통상적으로 시각적 검사 및 결과들과 세포학자의 기억에서의 데이터 베이스(data base)의 비교에 의존한다. 따라서, 진단은 여전히 본질적으로 주관적이고 낮은 상호 그리고 내부 관찰자 재현 가능성과 연관된다. 이러한 양태를 완화하기 위해, 다른 분야의 자동화된 시각적 광 이미지 분석 시스템들이 세포들의 시각적 검사에서 세포학자들을 조력하기 위해 도입되었다. 그러나, 이형성 및 낮은 등급의 형성 이상의 구별이 그히 어렵기 때문에, 이러한 분야의 자동화된, 이미지-기반 방법들은 세포학자들로부터 책임의 실제적 부담을 실질적으로 저감하지 않았다.
스펙트럼 방법들이 관련 분야에서의 생체 검사로부터 유용한 조직 부문들의 진단에 또한 적용되었다. "스펙트럼 조직 병리학(SHP; Spectral Histopathology)"으로 언급되는, 이러한 접근을 위한 데이터 획득이 스펙트럼 세포 병리학("SCP"; "Spectral Cytopathology")에 이용되는 동일한 시각적 광 기반 계기 장비를 이용하여 수행될 수 있다.
도 3a 및 3b는 관련 분야의 방법들을 이용한 절제된 겨드랑이의 림프 노드에서의 전이성 암의 검출을 위한 SHP의 결과들의 포토스탯들을 나타낸다. 도 3a는 하기와 같이 표시된 영역들을 갖는, 겨드랑이의 림프 노드 조직의 H&E 염색된 이미지의 현미경 사진을 나타낸다: 1) 캡슐; 2) 정상적 림프 노드 조직; 3) 속질 동굴; 및 4) 유방암 전이. 도 3b에 나타낸 포토스탯 이미지를 획득하기 위해, 수집된 적외선 스펙트럼 데이터가 수명의 환자들로부터의 데이터에서 트레이닝(trainning)된 진단 알고리즘에 의해 분석되었으며, 이것은 그 이후 림프 노드에서의 정상적인 그리고 암에 걸린 영역들을 구별할 수 있다. 도 3b에서, 포토스탯은 단지 정상적인 그리고 암에 걸린 조직을 구별하도록 트레이닝된 관리된 인공 신경 네트워크에 의해 구성되는 도 3a에서와 동일한 조직을 나타낸다. 네트워크는 12명의 환자들로부터의 데이터를 갖고 트레이닝되었다.
관련 분야의 몇몇 방법들에 있어서, 광대역 적외선(IR; Infrared) 또는 다른 광 출력은 간섭계와 같은 계기 장비를 이용하여 샘플(예컨대, 조직 샘플)에 투과되어 간섭 패턴을 생성한다. 반사된 그리고/또는 통과된 투과가 통상적으로 다른 간섭 패턴으로서 그 후 검출된다. 샘플과 관련하는 스펙트럼 정보를 획득하기 위해 고속 푸리에 변환(FFT; Fast Fourier Transform)이 그 후 비율화된 패턴상에 수행될 수 있다.
이 FFT 기반 관련 분야 프로세스가 갖는 하나의 한정은 각 밴드 패스에서의 단위 시간당 이용 가능한 에너지의 양이, 예컨대 IR 및 가시 광선 양자를 포함할 수 있는 광역 스펙트럼 투과의 이용에 기인하여 매우 적을 수 있다는 것이다. 결과적으로, 프로세싱을 위해 이용 가능한 데이터는 일반적으로 이러한 접근을 갖고 본질적으로 한정된다. 또한, 수신된 데이터를 백그라운드 노이즈와 구별하기 위하여, 예컨대, 이러한 이용 가능한 낮은 피검출 에너지 데이터를 갖는, 고감도 액체 질소 냉각 검출기(냉각함으로써 백그라운드 IR 간섭의 효과들을 완화하는)와 같은, 고감도 계기들이 이용되어야 한다. 다른 결점들 중에서 이러한 관련 분야 시스템들은 큰 비용을 발생시키고, 냉매의 이용을 필요로 할 수 있다.
간섭 측정 이미저(imager) 없이 QCL을 이용하는 것을 제안하는 Block Engineering에 의해 생산된 하나의 관련 분야 디바이스[예컨대, J. Coates, "Next-Generation IR Microscopy: The Devil Is in the Detail," BioPhotonics (October 2010) pp. 24-27 참조]에서, 어떤 디바이스 또는 시스템도 QCL과 이미저 사이의 동작을 적합하게 조정하는 것이 인정되지 않았다.
이용을 위한, 예컨대 질병의 진단과 같은 목적들을 위해 주위 환경하에서 조직 샘플들 및 다른 샘플들을 이미징하기 위한 IR을 투과하고 검출하는 것 및/또는 다른 유사한 투과들을 위한 디바이스들, 방법들, 및 시스템들에 대한 관련 분야에서의 충족되지 않은 요구가 남는다.
본 발명의 양태들은 광범위한 별개의 스펙트럼 증분들을 거쳐서 의학적 진단법을 위한 적외선 현미경 데이터의 신속한 수집을 위해 설계된 광대역의, 튜너블, 퀀텀 캐스케이드 레이저(QCL; quantum cascade laser)와 같은, 코히렌트(coherent) 투과 소스들로부터의 IR 투과들, 반사들, 및/또는 투과 반사들을 이용하여 조직 및 다른 샘플들 또는 샘플들을 이미지화하기 위한 방법들, 디바이스들, 및 시스템들을 포함한다. 적외선 투과들, 반사들, 및/또는 투과 반사들은 샘플을 통해 투과되거나 샘플로부터 반사되고, 그 후 검출기에 의해 검출되기 이전에 확대되고/되거나 포커싱된다. 검출 후, 샘플 관련 이미지 데이터가 샘플을 평가하는데 이용된다.
이러한 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은, 예컨대 공지된 세포 병리학 방법들을 이용하여 이상들이 진단될 수 있기 전에, 조직에서의 이상들을 검출하는데 이용될 수 있다.
방법들, 디바이스들, 및 시스템들은 이미징의 프로세싱 및 제어에서 조력할 동작 제어 서브시스템(subsystem) 및/또는 가시 광선 검출 서브시스템을 또한 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 변형들에 관련하는 추가의 이점들 및 새로운 피처(feature)들은 뒤따르는 설명에서 부분적으로 진술될 것이고, 하기의 것의 조사시에 또는 양태들의 실행에 의한 학습시에 부분적으로 관련 분야의 당업자에게 보다 자명해질 것이다.
본 발명의 양태들은 본원에서 하기에 주어진 상세한 설명 및 수반하는 도면들로부터 충분히 이해될 것이며, 이것은 단지 예시 및 실시예의 목적으로 주어지고, 따라서 그 양태들에 대해 한정되지 않는다.
도 1a 및 1b는 관련 분야에 의한 10x 현미경 배율 하에서의 실시예 팹 스미어 슬라이드 및 그 일부의 포토스탯 이미지들을 각각 나타내며;
도 2는 관련 분야의 액체-기반 방법들에 의해 마련된 세포학 샘플의 10x 배율 현미경 시점의 실시예 포토스탯 이미지를 나타내며;
도 3a 및 3b는 관련 분야의 방법들을 이용한 절제된 겨드랑이의 림프 노드에서의 전이성 암의 검출을 위한 SHP의 결과들의 포토스탯 이미지들을 나타내며;
도 4는 본 발명의 양태들에 의해 사용 가능한 실시예 QCL 적외선 마이크로분광계의 다양한 피처들의 대표적인 블록도를 나타내며;
도 5는 본 발명의 양태들에 의한 튜너블 레이저 기반 IR 소스를 이용하는 이미지 샘플로부터 IR 데이터를 수집하기 위한 실시예 시스템의 대표적인 도면을 나타내고;
도 6은 본 발명의 양태들에 의한 이용을 위한 다양한 하드웨어 구성 요소들 및 소프트웨어 그리고 다른 피처들의 전형적인 시스템도를 나타낸다.
도 2는 관련 분야의 액체-기반 방법들에 의해 마련된 세포학 샘플의 10x 배율 현미경 시점의 실시예 포토스탯 이미지를 나타내며;
도 3a 및 3b는 관련 분야의 방법들을 이용한 절제된 겨드랑이의 림프 노드에서의 전이성 암의 검출을 위한 SHP의 결과들의 포토스탯 이미지들을 나타내며;
도 4는 본 발명의 양태들에 의해 사용 가능한 실시예 QCL 적외선 마이크로분광계의 다양한 피처들의 대표적인 블록도를 나타내며;
도 5는 본 발명의 양태들에 의한 튜너블 레이저 기반 IR 소스를 이용하는 이미지 샘플로부터 IR 데이터를 수집하기 위한 실시예 시스템의 대표적인 도면을 나타내고;
도 6은 본 발명의 양태들에 의한 이용을 위한 다양한 하드웨어 구성 요소들 및 소프트웨어 그리고 다른 피처들의 전형적인 시스템도를 나타낸다.
본 출원은 "METHOD OF RECONSTITUTING CELLULAR SPECTRA USEFUL FOR DETECTING CELLULAR DISORDERS"라는 제목으로 2009년 5월 29일의 국제 출원 일자를 갖는 특허 협력 조약(PCT; Patent Cooperation Treaty) 특허 출원 번호 PCT/US2009/045681호에 기반한, 그리고 "METHOD OF RECONSTITUTING CELLULAR SPECTRA FROM SPECTRAL MAPPING DATA"라는 제목으로 2008년 5월 29일자로 출원된 미국 특허 출원 제61/056,955호의 우선권을 주장하는, "METHOD OF RECONSTITUTING CELLULAR SPECTRA USEFUL FOR DETECTING CELLULAR DISORDERS"라는 제목으로 2010년 11월 24일자로 출원된 출원인의 공동 계류중인 미국 특허 출원 제12/994,647호에 또한 관련되고; "DIGITAL STAINING OF HISTOPATHOLOGICAL SPECIMENS VIA SPECTRAL HISTOPATHOLOGY"라는 제목으로 2010년 6월 25일자로 출원된 미국 특허 가출원 제61/358,606호에 관련된다. 본원에 언급된 모든 공개들, 특허 출원들, 특허들, 및 다른 참조들은 그 전체가 참조로 포함된다. 충돌의 경우에서, 본 명세서는, 정의들을 포함하여, 통제할 것이다. 또한, 자료들, 방법들, 및 실시예들은 단지 예시적이고 제한하도록 의도되지 않는다. 달리 한정되지 않는다면, 본원에 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명의 양태들이 속하는 관련 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 설명한 것들과 유사한 또는 동등한 방법들 및 자료들이 실시 또는 테스트에 이용될 수 있지만, 적합한 실시예 방법들 및 자료들을 하기에 설명한다.
다른 것들 중에서, 본 발명의 양태들은 의학 진단들을 위한 적외선 현미경적 데이터의 신속한 수집을 위해 이용 가능한 계기 장비, 피처들, 및 시스템들을 설명하며, 이것은 세포들에서의 이상들이 전통적 세포 병리학적 방법들을 이용하여 진단될 수 있기 전에 세포들에서의 이상들을 검출하는데 이용될 수 있다.
정의들
편의를 위해, 본 명세서, 실시예들 및 첨부된 청구항들에 채용된 일정한 용어들을 여기에 수집한다. 본원에 그룹 또는 용어에 대해 제공되는 초기의 정의는, 달리 지시되지 않는다면, 그 그룹 또는 용어에 개별적으로 또는 다른 그룹의 일부로서 적용된다.
관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법상의 목적어의 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 언급하도록 본원에 이용된다. 예로서, "an element"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
용어 "또는"은, 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는다면, 용어 "및/또는"을 의미하도록 본원에 이용되고, 용어 "및/또는"과 교환 가능하게 이용된다.
용어 "약"은 주어진 수로 나타낸 값의 값 - 또는 +20%를 의미하도록 본원에 이용된다. 따라서, 약 60%는 60% - 20% 및 60% + 20% 사이의 값(즉, 48%와 72% 사이)을 의미한다.
용어 "실질적으로 동일한 것"은 2개의 비교 대상들이 공통의 피처들의 적어도 90%를 공유한다는 것을 의미하도록 본원에 이용된다. 어떤 실시예들에 있어서, 공통의 피처들은 적어도 95%일 수 있다. 어떤 다른 실시예들에 있어서, 공통의 피처들은 적어도 99%일 수 있다.
용어 "강도"는 그것의 넓은 일상적 의미에 따라 본원에 이용되며, 이것은 흡광도, 투과, 반사 흡광도 강도(투과 반사율), 등의 양을 포함한다.
용어 "비정상적"은 양성 질환, 바이러스성 질병, 또는 암을 야기할 수 있는 질환을 갖는 세포들을 언급한다. 비정상적 세포들은 "정상적" 세포들과 검출 가능하게 다른 스펙트럼들로부터 결정되는 기준들 및 스펙트럼들을 가질 수 있다. 이들 비정상적 세포들은 가시적으로 형태상으로 정상적으로 또는 질병에 걸리지 않은 것으로 보이지만, 질환들을 성장시키는 경향을 가질 수 있다. "정상적" 세포들은 질환을 가지지 않고 통제로서 이용될 수 있다. 정상적 세포들은 질환을 가지지 않거나 성장시키지 않는 대상들로부터 샘플링될 수 있다.
용어 "상피 세포"는 비늘 모양이거나, 원주형이거나, 입방형일 수 있는 내피 세포들, 중피 세포들, 및 요로 상피 세포들을 포함하지만 이에 한정되지 않는 장기를 라이닝(lining)하는 모든 세포들을 포함한다.
용어 "박리된 세포들"은 자연적 프로세스들에 의해 또는 물리적 처리에 의해 조직 표면으로부터 흠이 난, 제거된, 분리된, 또는 벗겨진 세포들을 언급한다. 박리된 세포들을 수집하는 실시예 방법들은 구강의 또는 방광 스크래핑(scraping)(자궁경부의 스패튤라 또는 브러시를 이용하여), 부인과학 검사, 소변으로부터의 여과, 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서 전체에 이용되는 바와 같이, 용어 "세포 병리학"(SCP)은, 달리 지시되지 않는다면, 정상에서 양성 질환, 바이러스 감염된, 암 발병 전의, 또는 암에 걸린 상태로의 전이 동안 세포들의 조성의 변경들을 결정하기 위해, 개별적으로 다수의 세포들의 중적외선 스펙트럼 데이터를 획득하도록 그리고 다변량 분석과 같은 수학적 방법들에 의해 결과의 스펙트럼을 분석하도록, 마이크로-분광계를 이용하는 방법을 언급한다.
스펙트럼 수단에 의한 조직 부문들의 분석은 "스펙트럼 조직 병리학"("SHP")으로 언급된다.
본원에 개시된 QCL-기반 적외선 마이크로분광계("QCLIRMS"; QCL-based infrared microspectrometer)는 주위 온도에서의 IR 검출을 실질적으로 개선하고 SCP와 SHP에 대한 스펙트럼 데이터세트(dataset)들의 획득을 가속화하고 이로써, 다른 것들 중에서, 적외선-기반 의학적 진단들 및 예측들의 속도, 실현 가능성, 일반적 적용 가능성을 개선하는데 이용될 수 있다.
용어 "비늘 모양의" "원주형의", 및 "입방형의"는 단순한 또는 계층화된, 각질화된 또는 비각질화된, 및/또는 섬모충인 또는 비섬모충인 상피 세포들의 타입들을 언급한다.
"단순한" 비늘 모양의 세포들은 혈관들, 림프 혈관들, 체강들의 중피 및 콩팥의 위를 향한 얇은 가장자리를 라이닝하는 것으로 발견될 수 있다. "계층화된" 비늘 모양의 세포들은 단단한 구개, 설배, 잇몸, 식도, 직장, 항문, 피부, 자궁 경관, 질, 대음순, 오파하링스(orpaharynx), 각막, 및 외부 요도 구멍를 라이닝하는 것으로 발견될 수 있다.
"단순한" 원주형의 세포들은 턱밑샘의 도관들, 부착된 잇몸, 소관, 부고환, 수정관, 정낭, 후두, 기도, 코, 막 요도, 음경 요도, 위, 소장 및 대장, 직장, 담낭, 도관의 및 소엽의 상피, 나팔관, 자궁, 자궁 내막, 자궁 경관, 사정관, 요도 구선, 및 부복에서 발견될 수 있다. "계층화된" 원주형의 상피 세포들은 택밑샘의 도관들, 부착된 잇몸, 소관, 부고환, 수정관, 정낭, 후두, 기도, 코, 막 요도, 및 음경 요도에서 발견될 수 있다.
"단순한" 입방형의 세포들은 갑상선 소포, 수강 상피, 난소, 직세관, 정소망, 호흡세기관지, 콩팥의 근위의 및 말단의 곡세뇨관들에서 발견될 수 있다. "계층화된" 입방형의 세포들은 땀샘 도관들에서 발견될 수 있다.
용어 "테스트 세포"는 분석되거나 관찰되고 있는 생채 내 또는 시험관 내 소스들로부터 샘플링된 세포를 언급한다.
세포의 "생리적 상태"는 그것의 일반적 건강, 즉 그것이 정상적인지 또는 비정상적인지 여부를, 그리고 형태학의, 생화학의, 유전학의, 또는 세포 질환들로 이어질 수 있는 다른 이상들을 포함하는, 이상들을 성장시키는 그것의 경향을 언급한다.
"소정의 기준"은 정상적 세포들의 또는 비정상적 세포들의 값 특성이다.
본 발명의 양태들은 조직 샘플들로부터 획득될 수 있는 바와 같은 데이터를 포함하는 스펙트럼 데이터를 검출하고 분석하는 것으로 이용하기 위한 코히렌트 또는 논-코히렌트 투과 소스들을 제공하기 위한 방법들, 시스템들, 및 디바이스들을 포함한다. 본 발명의 양태들에 의한 하나의 실시예 변형에 있어서, IR 튜너블 레이저는 코히렌트 투과 소스로서 이용된다. 몇몇 변형들에 있어서, 튜너블 레이저로부터의 IR 투과들의 파장은 이익이 되는 스펙트럼을 거쳐서 별개의 단계들에서 변화되고, 스펙트럼을 거쳐서 투과된 그리고/또는 반사된 투과들은 이미지 분석에서 검출되고 이용될 수 있다. IR 튜너블 레이저의 이용으로 획득된 투과들 및 검출의 크기 때문에, 이러한 변형들을 갖고, 검출기들의 냉각을 이용할 필요 및 연관된 공간과 다른 비용들이, 다른 것들 중에서, 크게 저감될 수 있다.
본 발명의 양태들에 의한 이용 가능한 하나의 실시예 레이저는 퀀텀 캐스케이드 레이저(QCL)이며, 이것은, 예컨대 약 6과 10㎛ 사이의 IR 파장 출력(예컨대, IR 방사선)에서의 변형을 허용할 수 있다. 다른 타입들의 레이저들이 유사한 범위의 파장들에 걸쳐 출력을 생성하는데 또한 이용될 수 있다. 그러나, 많은 이러한 다른 레이저들은 상당히 더 고가일 수 있고/있거나, 생성된 이미지들을 평가하고 있을 수 있는 다른 이들 또는 병리학자에 의한 이용에 일반적으로 적절하지 않을 수 있고/있거나, QCL을 통한 다른 결점들을 가진다.
하나의 실시예 구현에 있어서, QCL을 통해 IR 파장 출력에서의 변형을 생성하고, 보이도록 샘플로의 출력을 지향하고 적절하게 확대하고/거나 포커싱(focusing)하고, 투과된 그리고/또는 반사된 IR 파장 이미지 정보를 검출하기 위한 시스템 구성 요소들의 전체 세트는 대략 1 입방 피트 이하로 인클로징(enclosing)하는 치수를 갖는 하우징(housing) 내에서 구성 가능하고 포함 가능하다.
본 발명의 양태들에 의한 시스템의 이러한 실시예에 있어서, 검출기들의 배열[예컨대, 어레이(array)]이 각 요소가 상온에서 30×30㎛의 범위의 영역을 검출하도록 활용된다. 이러한 검출기들의 배열은, 예컨대 이 검출기들의 320×280의 어레이에 있을 수 있어, 이 검출기들의 89,600개의 이미지 공간을 생성한다[이러한 어레이 검출기 실시예는 "마이크로볼로미터(microbolometer) 어레이 검출기" 또는 "초점면 어레이"(FPA) 검출기들의 "MBA"로 본원에 교환 가능하게 언급된다].
동작에서, 본 발명의 양태들에 의한 피처들을 이용한 최소 배율을 갖고, QCL로부터의 빔 출력은 30×30㎛ 검출기에 의해 검출을 위해 약 10×10㎛의 범위의 샘플의 각 영역을 적합하게 조사할 수 있다. 따라서, 본 발명의 양태들에 의한 시스템은 피처들을 포함하고 IR 현미경과는 달리 동작한다.
본 발명의 양태들에 의한 하나의 실시예 구현에 있어서, QCL의 빔은 적외선 빔이 샘플과 상호 작용하는 적외선 반사 또는 투과 슬라이드상에 거시적인 스폿(spot)(약 직경이 5-8㎜)의 조사를 제공하도록 광학적으로 조절된다. 반사되거나 투과된 적외선 빔은, 적합한 이미징 광학을 통하여, 적외선 어레이 검출기로 투사되며, 이것은 거의 회절 한계의 화소 사이즈(공간 분해능)에서의 완전한 조사된 영역을 샘플링한다.
샘플은, 예컨대 생체 검사로부터의 조직의 마이크로톰(microtome) 부문, 또는 박리된 세포들의 샘플로부터의 세포들의 침착으로 구성될 수 있다. 그러나, 본 명세서가 이러한 생물학적 샘플들에 한정되지 않지만, 공간적으로 해결되는 적외선 분광기의 정보가 바람직한 임의의 샘플을 포함할 수 있다.
다양한 세포들이 본 방법론을 이용하여 조사될 수 있다. 이러한 세포들은 상피 세포들을 포함하는 박리된 세포들일 수 있다. 상피 세포들은 비늘 모양의 상피 세포들(단순한 또는 계층화된, 및 각질화된 또는 비각질화된), 원주형의 상피 세포들(단순한, 계층화된, 또는 다열화된; 및 섬모충인, 또는 비섬모충인), 및 입방형의 상피 세포들(단순한 또는 계층화된, 섬모충인 또는 비섬모충인)로서 분류될 수 있다. 이러한 상피 세포들은 창자들, 난소, 남성 초기 조직, 호흡기계, 각막, 코, 및 콩팥과 같은 신체 전체의 다양한 기관들을 라이닝한다. 내피 세포들은 목구멍, 위, 혈관, 림프계, 및 혀를 라이닝하는 것으로 발견될 수 있는 하나의 타입의 상피 세포이다. 중피 세포들은 체강을 라이닝하는 것으로 발견될 수 있는 하나의 타입의 상피 세포이다. 요로 상피 세포들은 방광을 라이닝하는 것으로 발견될 수 있는 하나의 타입의 상피 세포이다. 이들 세포 타입들은 여기에 설명한 방법들에 의해 구별되었다.
조직 또는 세포들의 복셀(voxel)들의 적외선 스펙트럼들은 샘플 복셀의 전체의 화학적 또는 생화학적 조성의 스냅샷(snapshot)을 나타낸다. 이러한 조성은 정상 상태로부터 암에 걸린 상태로의 전이 동안 변화하고, 질병이 다변량 통계적 분석 또는 세포들 또는 조직으로부터 수집된 스펙트럼들의 다른 수학적 절차들에 의해 검출될 수 있다. 결과적으로, 다변량 분석의 적합한 방법들과 함께, 적외선 마이크로-분광학은 인간 세포의 건강의 상태, 또는 조직의 부문에서의 암에 걸린 영역들의 실재를 모니터링하는데 이용될 수 있다.
SCP는 구강의 및 자궁경부의 세포들 양자에서의 전암, 암 및 바이러스 감염의 진단에 이용되어 왔다(예컨대, PCT 출원 번호 US2009/0481, Diem 외 참조). 또한, 몇몇 광학적 효과들을 세포들의 세포핵들로부터의 적외선 파장들의 미에 산란(Mie scattering) 및 "공명 미에" 산란으로 언급되었던 효과를 통하여 흡수 피처들과 혼합되는 반사율 기여들이 원인이 되는 광학적 효과들을 포함하여 설명하였다. 이들 광학적 효과들의 이해는 오염된 스펙트럼들을 교정하는 방법들에 의해 추종된다.
이러한 큰 변화를 갖는 데이터 세트들을 위해 개발된 분석 방법들은 양면의 접근을 이용한다. 우선, 관리되지 않은 다변량 통계의 방법들이 데이터세트가 정량화할 수 있는 차이들을 포함하는지 아닌지 여부를 조사하기 위해 채용되었다. 이것을 위하여, 주성분 분석(PCA; Principal Component Analysis)이 사용되었다.
개별적인 세포들로부터 스펙트럼 데이터세트들을 분석하기 위한 제 2 접근은 트레이닝된 또는 관리된 알고리즘들을 활용한다. 관리된 방법들이 스펙트럼 패턴들을 구별할 수 있는 경우, 판별식 알고리즘들은 표준 세포 병리학 또는 세포 생물학으로부터의 상관 관계들 및 스펙트럼 데이터에 기반하여 세포들을 분류할 수 있도록 고안될 수 있다. 이러한 방법으로, 인공 신경 네트워크들(ANNs; artificial neural networks), 및/또는 이용 가능한 스펙트럼 데이터의 서브세트(subset)상에 트레이닝된 다른 디바이스들 및/또는 알고리즘들을 통하여 세포 사이클의 다른 단계들에서의 상피 세포들의 구별이 수행될 수 있다. 성숙한 자궁경부의 세포들은 미성숙한 인간의 자궁경부의 세포들뿐만 아니라, 폐경기의 시작 이전에 이들과 잘 비교되는 폐경기의 여자들로부터의 세포들과 또한 구별될 수 있다.
데이터 저장소들이 정상적 박리된 세포들로 구성되어 자궁경부, 구강 및 소변 샘플들에서 발견되는 세포들의 정상적 분포를 확립하였다. 이들 결과는 스펙트럼 세포 병리학의 임의의 미래 응용의 기반을 형성하고, 세포 성숙 및 분화 그리고 질병의 단계들을 향한 스펙트럼 세포학의 정교한 세심함을 입증하였다.
SCP 및 SHP는 질병의 검출 및 진단을 위해 필연적인 세심함 및 특수성을 가진다. 이들 스펙트럼 방법들은 전통적 세포학 및 병리학을 통해 수개의 중요한 이점들을 갖고, 이것은 현대 염색된 세포들 및 조직들의 시각적(현미경의) 검사에 의해 수행된다. SCP 및 SHP 결과들은 높은 재현 가능성 및 반복 가능성을 갖는 분광계를 통한 물리적 측정에 기반하며, 이것은 디지털 방식으로 기록되고 저장된다. 측정된 스펙트럼의 해석은, 가장 유용한 대다수의 의견에 기반한 금 본위 제도에 대향하여 트레이닝된, 자체-학습 알고리즘에 의해 수행되고 재현 가능한 그리고 반복 가능한 기준에 의해 스펙트럼 데이터를 평가한다. 스펙트럼 측정 및 데이터 분석 양자는 완전히 기계에 기반하고 동작자 피로 및 전문 지식을 겪게 만들지 않는다. SCP 및 SHP는, 적절한 계기 확인 및 알고리즘 트레이닝 후에, 전 세계적으로 동일한 결과들을 만들어 낼 것이다. 또한, 정상적인,이례적인, 낮은 등급 종양 형성, 높은 등급 종양 형성 및 암과 같은 시각적으로 할당된 기준에 의존하는 것보다는 오히려, 각 세포에 대한 스펙트럼 세포학의 결과들은 적절하게 비율화된 수치적 지표에 의해 나타내어질 수 있다.
데이터 획득에서의 적어도 10배 저감이, 데이터 품질을 보존하고 개선하는 동안, 관련 분야 시스템들을 통해 획득될 수 있다. 이러한 데이터 저감은 광자속, 검출기 요소들의 검출능, 레이저 튜닝(tuning) 속도, 및 어레이 검출기의 판독 비율을 고려한 계산들을 이용하여 획득된다.
저감된 데이터 획득 시간들은 암, 전암 및 바이러스 감염의 검진을 받기 위해 박리된 세포들의 자동화 분석을 실현 가능하게 한다. 또한, 동일한 또는 유사한 계기의 플랫폼이, 개선된 자궁경부암 검진 테스트들과 같은, 많은 조직 병리학 절차들을 위해 조직 부문을 이미징하는데 이용될 수 있다. 표준 세포학 자궁경부 테스트의 전체적 정확도는 약 65%이다. 또한, 다른 진단 알고리즘들을 갖는 유사한 방법론이, 예컨대 구강의 편평 상피암(SCC; squamous cell carcinoma)과 같은 구강암을 진단하는데 이용될 수 있다. 이들 암들은 담배 이용의 직접적 부산물이고, 오름세에 있다.
하기는 SCP/SHP의 실시예 상업적 응용들이다: 구강암 검진(SCP); 자궁경부암 검진(SCP); HPV 테스팅; 구강/자궁 경관(SCP); 겨드랑이의 림프 노드들에서의 전이성 유방암(SHP); 유방암--음각부의 마진(margin)들(SHP); 유방암--미세 바늘 흡입(SHP); 및 폐암 미세 바늘 흡입(SHP).
임의의 이들 세포 샘플들에 발생하는 질환들은 본 발명의 양태들에 의한 방법들, 시스템들 및 디바이스들을 이용하여 검출 가능하다. 예컨대, 본원에서의 방법들의 변형들은 단순 포진(Herpes simplex), HPV, 및 엡스테인 바(Epstein Barr) 바이러스와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 바이러스 감염들, 그리고 형성이상(dysplasia) 및 암을 나타내는 악성 종양-관련 변화들과 같은 질환들, 그리고 과형성(hyperplasia), 화생(metaplasia), 및 염증(inflammation)을 포함하는 양성 반응성 변화들과 같은 질병전 상태를 나타낼 수 있는 세포의 분화 및 성숙의 변화들을 검출하는데 이용될 수 있다.
상술한 방법 및 시스템에 의해 발생된 재구성된 스펙트럼들의 활용을 확립한 몇몇 실험들이 수행되었다. 예컨대, 재구성된 스펙트럼들이 세포들의 3개의 폭넓은 카테고리들에 대해 발생되었다: (a) 정상적 환자들로부터 수집된 정상적 세포들; (b) 질환을 가진 것으로 알려진 환자들로부터 수집되었던 형태상으로 정상적으로 보이는 세포들; 및 (c) 질환을 가진 것으로 알려진 환자들로부터 수집되었던 형태상으로 비정상적으로 보이는 세포들. 통상적인 형태상의 분석은 타입들 (a)와 (c)(즉, 형태상으로 정상적으로 보이는 세포들과 형태상으로 비정상적으로 보이는 세포들) 사이를 구별할 수 있다. 그러나, 통상적인 형태상의 분석은 타입들 (a) 와 (b)(즉, 정상적 세포들과 공지된 질환들을 갖는 환자들로부터 수집되었던 시각적으로 정상적으로 보이는 세포들)사이를 구별하지 않는다. 그러나, 하기에 설명하는 바와 같이, 타입 (b) 세포들(즉, 공지된 질환들을 갖는 환자들로부터 수집되었던 시각적으로 정상적으로 보이는 세포들)의 재구성된 스펙트럼들은 타입 (a) 세포들(즉, 정상적 세포들)과 다르고, 타입 (a) 세포들로부터 구별될 수 있다. 후술하는 방법들은 쉽게 그리고 자동적으로 타입 (a) 세포들과 타입 (b) 세포들 사이를 구별하고 따라서 통상의 형태학상의 기술들로 가능한 것보다 보다 용이하고 보다 믿을 수 있는 진단을 허용한다.
실시예
구현들
도 4는 본 발명의 양태들에 의한 실시예 QCLIRMS의 다양한 피처들의 대표적 블록도를 나타낸다. 여기에 도입된 계기의 개념은 SCP 및 SHP에 동등하게 적용 가능하다. 나타낸 실시예에 있어서, 튜너블 QCL과 같은, 코히렌트 IR 투과 소스(50)는 몇몇 관련 분야 디바이스들의 열에 의한(흑체) 소스 및 간섭계를 대체한다. 몇몇 경우들에 있어서, 초기에, 낮은 튜닝 범위를 갖는 QCL들이 이용될 수 있지만, 예컨대, 광대역 튜너블(1880 내지 900㎝-1, 또는 5.5 내지 11㎛) QCL은, 샘플의 적합한 자극을 제공할 수 있다. 전체 스펙트럼 범위를 통한 코히렌트 파장 레이저 출력>20㎽이, 예컨대 0.5 ㎝-1 대역에서 제공될 수 있다. 이러한 적합한 레이저들은 쉽게 이용 가능하다. 이러한 레이저들의 빔의 직경은, 예컨대 >5㎜의 직경일 수 있다. 레이저는 파장 범위를 통해 전자적으로 튜닝될 수 있고, 파장은 수㎳ 내에서 선택될 수 있다.
선택적 빔 조절 렌즈(55)는 소망의 사이즈 및 빔 형상으로 레이저 출력을 포커싱하도록 수행될 수 있다. 출력은 그 후 샘플(60)로 지향될 수 있으며, 이것은, 예컨대 반사성의 그리고/또는 투과성의 슬라이드상에 고정된 또는 침착된 조직을 포함할 수 있다. 샘플(60)에 의해 투과된, 반사된, 그리고/또는 투과 반사된 출력이 수집되고, 예를 들어 이미징 렌즈(65)에 의해 포커싱되고, 예를 들어 리플렉터(reflector)(64)에 의해, 640×480 화소 마이크로볼로미터 어레이(MBA; microbolo-meter array)와 같은, 상온 검출기(70)로 선택적으로 지향될 수 있다. VOx 마이크로볼로미터 어레이들의 비검출능 D*은, 예컨대 약 2×108㎝㎐1/2/W일 수 있다. 이러한 레벨의 검출능은, QCL의 고전력 출력과 함께, 관련 분야 시스템들에 관하여 개선된 신호 대 잡음 비("S/N")를 갖는 스펙트럼들을 쉽게 만들어 낼 수 있다.
도 4의 이미지 수집 시스템(75)은, 예컨대 약 12인치×6인치의 설치 면적을 가지고, 약 10인치의 높이일 수 있고, 수증기 간섭을 저감하기 위해 불활성 기체로 채워진 영구적으로 시일링(sealing)된 케이스로 하우징될 수 있다. 아래를 향하는 반사성 표면/샘플을 갖는 현미경 슬라이드는 유닛의 상단에서의 슬라이드 홀더에 수작업으로, 또는 자동적 슬라이드 피더(feeder)를 통하여, 위치할 수 있다.
검출기(70)로부터 수신된 데이터는, 하기에 또한 설명하는 바와 같이, 터미널 또는 다른 데이터 획득 유닛(DA; data acquisition unit)과 같은, 프로세싱 디바이스(80)에 의해 그 후 프로세싱될 수 있다.
도 5를 참조하여 하기에 또한 설명할 것인 바와 같이, 적외선 이미징 모드에서, QCL로부터 방사된 광은 소스 카세그레인(cassegrain)을 통하여 포커싱되고, 카세그레인 대물 렌즈로 포커싱될 수 있어, 예컨대 원형 구경의 절반만이 조사된다. 레이저 광은, 은-코팅된 반사성 슬라이드들["로이(low-e)"슬라이드들]에 고정된 샘플에 의해 투과 반사되기 전에, 예컨대 바륨 플루오라이드를 함유하는 적외선 투명 윈도우를 통과할 수 있다. 카세그레인의 다른 절반은 수신된 반사된 출력을 재수집하고 검출기 카세그레인으로 출력을 포커싱할 수 있으며, 이것은 이미지를 확장하여, 예컨대 단부에서의 샘플 화소 7㎛는, 이용되는 검출기 어레이에 의존하여, 예컨대 단부에서의 17㎛×17㎛ 내지 25㎛×25㎛ 사이를 측정할 수 있는 검출기 요소를 채운다.
분리된 가시적 이미징 모드에서, 45° 미러(mirror)가 superbright LED에 의해 제조될 수 있는 것과 같은 가시적 광으로 대물 렌즈의 전체 구경을 조사하도록 카세그레인 대물 렌즈 이전에 삽입될 수 있다. 이러한 가시적 광은 샘플을 지나 로이 슬라이드에 투과되고, 샘플에 대한 시각 이미지 데이터를 수집하는, 표준 CCD와 같은, 검출기에 포커싱될 수 있다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 예컨대 본 발명의 양태들은, 튜너블 IR 레이저(예컨대, QCL)와 같은, 튜너블 IR 출력 디바이스(105), 및 소스 카세그레인(SC)과 같은, 조정 디바이스(110)로 투과되는 출력(106)(예컨대, 임의의 주어진 설정에서의 단일 파장 빔)을 구비하는 IR 소스 서브시스템(100)을 포함할 수 있다. 현미경 렌즈는, 이러한 렌즈 시스템이 IR-투과 재료들로 구성되지 않는다면, 예컨대 IR의 투과를 위한 이러한 렌즈들의 부적합 때문에, 이러한 디바이스(110)에 이용되지 않을 수 있다.
조정 디바이스(110)로부터의 출력(106)의 퇴거시에, 선택적으로, 출력(106)은, IR 리플렉터와 같은, 재지향 메커니즘(130)을 통하여, 카세그레인 대물 렌즈(CO)와 같은, 확대 또는 축소 디바이스(120)로 재지향될 수 있다. 확대(축소) 디바이스(120)로부터, 출력(106)은 포커싱 후, 슬라이드상의 조직 샘플과 같은, 이미지화될 샘플(125)로 지향될 수 있다. 본 발명의 양태들에 의한 하나의 실시예 변형에 있어서, 이미지화될 샘플(125)은 조직 샘플을 포함하는 그리고 투과 반사량을 허용하기 위해 출력(106)을 반사시키기 위한 백킹(backing)(예컨대, 얇은 은 기반 코팅)을 갖는 슬라이드일 수 있다. 이러한 코팅은, 예컨대 가시적 스펙트럼이 투과할 수 있다.
이미지화될 샘플(125)로부터 투과된 그리고/또는 반사된 출력(126)은 검출기 카세그레인(DC; detector Cassegrain)과 같은 포커싱 및 확대 디바이스(140)로 지향될 수 있다. 본 발명의 양태들에 의한 하나의 실시예 변형에 있어서, 출력(126)은, 리플렉터와 같은, 재지향 메커니즘(130)을 통하여 재지향될 수 있다. 포커싱 및 확대 디바이스(140) 내에서, 출력(126)이 확대되고, MBA와 같은, 검출 디바이스(150)로 지향될 수 있다. 예컨대, 확대는 출력(126)이 검출 디바이스(150)에서의 하나의 검출기의 사이즈[예컨대, 약 5×7㎜의 사이즈일 수 있는 전체 검출 디바이스(150) 내에서의 대응하는 30×30㎛ 검출기에 의한 검출을 위해 수신될 이미지화된 영역을 확대하기 위해 3의 인수에 의해 확대된 샘플의, 예컨대 10×10㎛ 영역의 반사된 출력(126)]에 부합하도록 사이즈화되도록 될 수 있다.
서브시스템(100)과 함께 이용가능한 가시적 광 검출 서브시스템과 같은 선택적 2차 검출 서브시스템(200)을 또한 도 5에 나타낸다. 선택적 2차 검출 서브시스템(200)은, 예컨대 이미지화될 샘플(125)과 IR 검출 서브시스템(100) 사이에 조작상 전체적으로 또는 부분적으로 위치 가능하고 그렇게 위치하는 경우 이동되도록 그리고 IR 검출 서브시스템(100)의 대응하는 이동을 만들어 내도록 설계될 수 있다. 예컨대, 2차 검출 서브시스템(200)은, 가시적 조사 소스에 관하여 이미지화될 샘플(125)을 적절하게 정렬하고 이로써 이미지화될 샘플과 함께 IR 검출 서브시스템(100)으로부터의 IR 출력을 또한 대응하여 정렬하기 위해(예컨대, 하나의 목표는 적외선의 그리고 시각 이미지들간의 연관 및 동시 위치 확인을 허용하는 시각 이미지를 수집하는 것일 수 있음), 2차 검출 서브시스템(200)을 사용자가 시각적으로 위치시키는 것을 허용하는 방식으로 시각 샘플 정보를 사용자가 획득하는 것을 허용하기 위한 가시적 광 검출 피처들을 구비할 수 있다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 서브시스템(200)은, 예컨대, 가시적 광 소스와 같은, 가시적 출력 디바이스(205)(예컨대, 하나 이상의 발광 다이오드들 또는 LED들)를 포함할 수 있다. 가시적 출력 디바이스(205)로부터의 출력(206)은 가시적 광을 포커싱하기 위해 CO와 같은, 포커싱 디바아스(220)로 지향될 수 있다[주목: 몇몇 변형들에 있어서, 서브시스템(200)에 대한 포커싱 디바이스(220)는 서브시스템(100)에서 이용되는 동일한 포커싱 디바이스(120)일 수 있음]. 출력(206)은, 예컨대 재지향 디바이스(215)(예컨대, 미러)를 통하여 포커싱 디바이스(220)로 또한 선택적으로 재지향될 수 있다.
출력(206)은, 포커싱 디바이스(220)에 의한 포커싱 후, 이미지화될 샘플(125)(예컨대; 슬라이드 상의 조직 샘플)을 통해 투과되고/되거나 반사될 수 있다. 투과된 그리고/또는 포커싱된 출력(226)은 그 후 가시적 광 대물 렌즈(VO; visible light objective)와 같은, 가시적 광 확대 디바이스(240)로 지향될 수 있다. 확대 디바이스(240)로부터, 출력(206)은, 예컨대 반사 디바이스(245)(예컨대, 미러) 및 포커싱 렌즈(250)를 통하여, 가시적 광 검출기와 같은, 검출 디바이스(260)(예컨대, 전하-결합 디바이스 또는 CCD 카메라)로 선택적으로 추가로 지향될 수 있다.
도 5의 시스템은 하나 이상의 개인용 컴퓨터들(PCs; personal computers)과 같은, 하나 이상의 터미널들(300), 미니컴퓨터들, 메인프레임 컴퓨터들, 마이크로컴퓨터들, 전화 디바이스, 또는 시스템의 동작을 제어하기 위한, 그리고 데이터를 수신하고, 저장하고, 프로세싱하기 위한 핸드-헬드(hand-held) 무선 디바이스들 또는 개인 휴대 정보 단말기들("PDAs; personal digital assistants")과 같은 무선 디바이스를 구비하는 제어 서브시스템을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 터미널들(300)은 프로세서와 데이터에 대한 저장소 및/또는, 예컨대 인터넷 또는 인트라넷(intranet)과 같은, 네트워크를 통하여, 데이터에 대한 저장소에의 결합(coupling)들을 포함할 수 있다. 결합들은, 예컨대 유선의, 무선의, 또는 광섬유의 링크들을 포함할 수 있다.
하나 이상의 터미널들(300)은 모두 또는 일부가 제어 서브시스템의 부분들을 또한 구비할 수 있는 하나 이상의 IR 출력 디바이스(105), 검출 디바이스(150), 검출 디바이스(260), 및/또는 출력(106) 및/또는 출력(226)에 관하여 이미지화될 샘플(125)의 위치를 제어하기 위한 하나 이상의 동작 제어 디바이스(310)(예컨대, 서보 모터)에 결합될 수 있다.
동작에서, 하나 이상의 터미널들(300)은, 예컨대, 2차 검출 서브시스템이 검출 디바이스(260)로부터 데이터를 수신하는 것이 가능하게 된 경우, 수신된 데이터를 프로세싱하고, 이미지화될 샘플(125)을 통해 투과된 가시 광선에 대응하는 출력(예컨대, 디스플레이상에서 이미지를 디스플레이하는 것)을 생성할 수 있다. 이미지화될 샘플(125)의 제 1의 10×10㎛ 부분에 대해 IR 검출 서브시스템(100)에 관하여 이미지화될 샘플(125)을 적절히 위치시킬 때, 하나 이상의 터미널들(300)은 각 파장에 대한 일정한 길이의 시간에 대해 대응하는 출력(106)을 생성하고, 각 출력 파장에 대응하는 검출기(150)로부터의 임의의 데이터 출력을 획득하고 저장하고, 그 후 상대적 위치들을 이동시키고 이미지화될 샘플(125)의 각 잔류하는 10×10㎛ 부분에 대응하는 획득된 데이터를 마찬가지로 재이미지화하고 저장하도록 하나 이상의 파장 설정들을 통해 IR 출력 디바이스(105)가 시퀀스화하는 것을 또한 야기할 수 있다.
동작에서, 예컨대 IR 출력의 범위(예컨대, 1800 내지 900㎝-1)를 갖는 튜너블 QCL은 MBA의 각 검출 요소에서의 슬라이드 상의 조직 샘플의 전체 조사된 영역에 대해(또는, 예컨대, 세포에 대해) 범위(예컨대, 1799.5㎝-1)에서의 제 1 파장에서의 제 1 투과를 생성하도록 설정될 수 있다. 이러한 파장(예컨대, 1799.5㎝-1)에 대응하는 이미지는 터미널상의 데이터 저장소에 저장된다. 이러한 프로세스는 QCL의 다음의 파장 증분(예컨대, 1790.0㎝-1)에 대해 그리고 샘플의 모든 10×10㎛ 부분에 대한 QCL의 전체 파장 범위 전체 등에 반복된다.
다른 레이저 파장들에서 수집된 검출기 요소의 각 화소에 대한 강도값들은 특정 화소 위치에 대응하는 적외선 스펙트럼을 형성하도록 조합된다. 그들의 각각의 화소 위치에 의해 참조되는 모든 스펙트럼들은 "스펙트럼 하이퍼큐브(hypercube)"로 공지된 데이터 구성체로 조합된다.
획득되는 전체 데이터로부터["스펙트럼 하이퍼큐브들" 및/또는 "하이퍼스펙트럼 데이터세트들"로 본원에 교환 가능하게 언급되는 전체의 데이터], 초기의 프로세싱이, 예컨대 샘플에서의 다량의 특정 화학적 성분들을 강조하는 "일도량의 맵" 또는 "화학적 이미지"로 데이터를 재구성하도록 수행된다. 예컨대, Milos Miljkovic, "Label-Free Imaging of Human Cells: Algorithms for Image Reconstruction of Raman Hyperspectral Datasets," Analyst(2010), pp. 2002-2013 (The Royal Society of Chemistry) 참조, 내용은 그들의 전체에서 참조에 의해 여기에 통합된다.
초기의 프로세싱은, 예컨대 하기와 같이 발생될 수 있는 샘플에서의 세포들에 대해 세포의 스펙트럼의 재구성을 포함할 수 있다(예컨대, PCT 출원 번호 US2009/0481, Diem 외 또한 참조). 적외선 마이크로분광계들로부터의 미가공 데이터 세트들이 바람직하게는 각 세포에 대한 9개 및 100개 사이의 개별적 화소 스펙트럼들로부터 맵핑 모드에서 수집된 개별적 세포들의 스펙트럼들을 재구성하는 소프트웨어로 임포팅(importing)될 수 있다. 이것은 어떤 화소 스펙트럼들이 이미지 맵의 주어진 세포에 속하는지를 확립함으로써 그렇게 된다. 이러한 프로세스는 개별적 세포들에 속하는 인접한 영역들이 식별되는 바이너리 마스크(binary mask)를 구성함으로써 달성된다. 이러한 마스크는 아미드(amide) I 강도에 대한 임계를 한정함으로써 확립될 수 있다. 세포에 의해 점유되는 각각의 인접한 영역에 대해, 세포의 스펙트럼이, 최대의 아미드 I 강도를 갖는 스펙트럼으로부터 개시하여 계산된다. 이러한 스펙트럼은 아마도 항상 가장 강한 단백질 강도를 드러내는 세포의 세포핵으로부터 있을 것이다. 한번 바이너리 마스크가 스펙트럼들을 그들의 세포들과 연관시키면, 모든 스펙트럼들이 그 후에 공동 추가되고 스펙트럼 품질을 보장하기 위해 수개의 제약을 받을 수 있다. 이들 기준들은 분산 인공물들에 의해 오염될 수 있는 세포의 단부들로부터의 스펙트럼들과 같은, 세포 스펙트럼을 오염시킬 빈약한 신호-대-잡음을 갖는 매우 약한 스펙트럼들의 공동 추가를 방지하도록 도입된다. 공동 추가된 세포의 스펙트럼들뿐만 아니라 각 세포의 좌표가 추가의 데이터 분석을 위해 그 후 익스포팅(exporting)된다.
이 방법을 이제 하기와 같이 보다 상세히 설명한다.
세포의 샘플의 적외선 스펙트럼 데이터가 현미경 슬라이드들상의 전체 샘플 영역으로부터 수집되어 데이터세트를 발생시킨다. 한 화소씩의 기초상에, 각 화소들의 스펙트럼의 최저 강도값이 동일한 화소의 스펙트럼에서의 각 강도값으로부터 감산되어 임의의 강도 오프셋(offset)을 제거하고 모든 스펙트럼들이 정의 강도값들을 가진다는 것을 보장한다. 예컨대, 화소 P는 치수들의 세트(I1, I2,..., IN)를 포함할 수 있으며, 여기서 각 치수 In은 특정 파상수에서의 강도를 나타낸다. Ij가 이들 N값들 중 최저이면, 그 후 이 단계 후 화소 P는 값들 (li -Ij, I2-IJ,---, IN-IJ)을 가질 것이다. 이 표준화 단계는 각 화소에 대해 수행된다.
전체 샘플링 영역의 스펙트럼 맵은 이전의 단계에서 발생되는 감산된 스펙트럼 데이터를 이용하여 생성된다. 스펙트럼 맵에서의 화소들의 수는 소정의 화소 사이즈에서 스캐닝된 샘플 영역에 기반한다. 스펙트럼 맵은 각 화소에 그레이-스케일(gray-scale) 값을 할당함으로써 생성될 수 있다. 이 그레이스케일값은 "아미드 I" 대역의 통합된 영역에 기반할 수 있으며, 이것은 모든 단백질들의 적외선 스펙트럼들에서의 파상수들 약("대략") 1640과 1670㎝-1 사이에서 발생한다.
아미드 I 대역에서의 높은 통합된 강도들을 갖는 화소들은 할당된 백색의 또는 광 그레이 셰이드(shade)들일 수 있고, 최저 강도들을 갖는 화소들은 할당된 흑색의 또는 어두운 그레이 셰이드들일 수 있다. 최고 그리고 최저 강도 값들 사이의 강도들을 갖는 화소들은 흑색과 백색 사이의 그레이스케일 스케일로 선형으로 매핑될 수 있다. 스펙트럼 맵은, 그레이스케일로서 대신에, 컬러 이미지로서 또한 발생될 수 있다. 그레이스케일값은, 예컨대 스펙트럼 영역에서의 임의의 대역의 강도, 스펙트럼 영역에서의 2개의 강도 포인트들간의 비, 스펙트럼 영역에서의 2개의 강도 포인트들간의 통합된 영역 또는 2개의 스페트럼 영역들간의 통합된 영역의 비에 또한 기반할 수 있다.
화소의 아미드 I 강도가 결정되는 방식을 이제 논의할 것이다. 약 1650㎝-1(아미드 I 대역으로 공지된)에서의 피크는 세포 단백질들에서의 펩티드(peptide) 골격의 카르보닐(carbonyl) 스트레칭 진동들로부터 발생하고, 세포의 실재의 지시이다. 따라서, 아미드 I 강도는 파상수 1650㎝-1에 가장 근접한 강도 피크를 위치시킴으로서 결정된다. 최소 아미드 I 강도 임계값이 설정된다. 예컨대, 최소 아미드 I 강도 임계값은 어떤 명확한 단백질 진동들도 가지지 않은 임의의 화소를 거절하기 위하여 0.15 흡광도 단위로 설정될 수 있고, 따라서 세포에 기인하지 않는다. 이 임계에 대한 0.15의 값은 샘플상에 입사하는 빔의 강도에 의해 분할되는 검출기에 의해 수신되는 빔의 강도가 0.15와 동등한 상황에 대응한다. 그레이스케일 맵은 임계를 이용함으로써 바이너리 맵으로 전환된다. 바이너리 맵에서의 각 화소는 스펙트럼 맵에서의 하나의 화소에 대응할 수 있고 바이너리 맵에서의 각 화소는 2개의 값들 중 하나(예컨대, 백색 또는 흑색 중 하나)로 설정된다. 스펙트럼 맵으로부터 화소가 선택되고 화소 스펙트럼들에서의 아미드 I 강도값이 식별된다. 아미드 I 강도값은 최소 아미드 I 강도 임계값과 비교된다. 아미드 I 강도값이 임계보다 크거나 임계와 동등하면, 바이너리 맵에서의 대응하는 화소는 할당된 백색이다. 아미드 I 강도값이 임계보다 작으면, 바이너리 맵에서의 대응하는 화소는 할당된 흑색이다. 이러한 프로세스는 스펙트럼 맵에서의 모든 화소들이 선택될 때까지 반복된다.
바이너리 맵에서의 인접한 백색의 영역들이 식별되고 세포 또는 세포들의 무리와 연관된다. 다음에, 바이너리 맵에서의 세포들의 초기의 수는 인접한 백색의 영역들의 그룹들에 기반하여 식별된다(즉, 인접한 백색 영역들의 수가 카운팅됨). 각 화소의 위치 좌표가 저장된다.
바이너리 맵은 세포들의 무리들, 및/또는 오염 물질들과 연관된 화소들을 제거함으로써 개선될 수 있다. 예컨대, 가로질러 약 60㎛ 이상인 편평 상피 세포를 오버래핑하는 것에 기여하는 화소들을 바이너리 맵으로부터 제거하기 위하여 하나의 세포에 기여하는 화소들의 수에 대한 상한 및 하한이 설정될 수 있다. 예로서, 90개의 화소들의 상한은 큰 성숙한 편평 상피 세포들에 대응하는, 또는 오버래핑하는 세포들의 큰 무리들에 대응하는 바이너리 맵에서의 인접한 백색 화소들이 더 분석되는 것을 방지한다. 세포를 한정하는 화소들의 수에 대한 하한은 오염 물질들에 대응하는 바이너리 맵에서의 인접한 백색 화소들이 더 분석되는 것을 방지하도록 약 15에 설정될 수 있다. 따라서, 방법은 이익이 되는 셀들이 되기에 너무 큰 또는 너무 작은 중 하나인 바이너리 맵에서의 인접한 백색 화소 영역들의 범위들을 차단한다. 이들 단계들은 사실상 너무 컸던 또는 너무 작았던 범위들을 폐기함으로써 개선된 바이너리 맵을 생성한다. 결과의 바이너리 맵은 샘플에서의 이익이 되는 세포들에 속하는 화소들의 윤곽을 그린다. 샘플에서의 세포들의 수는 개선된 바이너리 맵에서 식별된 세포들의 수와 동등하도록 업데이트된다.
바이너리 맵에서 식별된 각 세포의 스펙트럼은 개별적인 화소 스펙트럼들로부터 재구성된다. 단일 세포가 생성된 개선된 바이너리 맵에서 식별된 세포들로부터 선택되고 최고 아미드 I 강도값을 갖는 세포에서의 화소가 식별된다. 다음에, 동일한 세포와 연관되는 그리고 화소에 인접한 백색 화소가 식별된다. 선택된 화소의 2개의 기준들(양자를 하기에 설명함)이 체크된다. 화소가 2개의 기준들에 부응하면, 그 후 선택된 화소의 스펙트럼이 이전의 화소의 스펙트럼에 공동 추가된다. 이러한 공동 추가된 스펙트럼은 "재구성된" 스펙트럼이다. 화소는, 예컨대 스펙트럼 영역에서의 임의의 대역의 강도, 스펙트럼 영역에서의 2개의 강도 포인트들간의 비, 스펙트럼 영역에서의 2개의 강도 포인트들간의 통합된 영역 또는 2개의 스펙트럼 영역들간의 통합된 영역의 비에 의해 선택될 수 있다.
2개의 기준들 중 첫 번째는 아미드 I 강도가 임계 강도값보다 큰지 또는 임계 강도값과 동등한지를 결정하기 위해 임계 강도값과 화소에서의 아미드 I 강도를 비교하도록 체크하는 것이다. 임계는 최고의 아미드 I 강도를 갖는 세포에서의 화소의 값의 백분율의 소정의 백분율(예컨대, 66퍼센트)로 설정될 수 있다. 화소의 값이 임계 아래에 있다면, 그 후 화소는 폐기된다(즉, 그것의 스펙트럼은 세포에서의 다른 화소들의 것에 공동 추가되지 않음). 이러한 평가는 일반적으로 얇고, 약한 그리고 노이지(noisy)한 스펙트럼들과 연관되는 세포질의 외부 단부들과 연관되는 화소 스펙트럼들을 제거한다. 화소가 아미드 I 강도 기준에 부응한다면, 화소에서의 아미드 I 강도에 대응하는 파상수는 세포에서의 최고 아미드 I 강도에 대응하는 파상수와 비교된다. 값이 동등하지 않다면, 그 후 최고값으로부터의 값에서의 시프트(shift)가 결정되고 임계 아미드 I 파상수 시프트값과 비교된다. 예컨대, 임계 파상수 시프트값은 4㎝-1로 설정될 수 있다. 화소의 아미드 I 파상수 시프트가 임계 파상수 시프트값보다 적거나 임계 파상수 시프트값과 동등하다면, 그 후 화소의 스펙트럼은 세포에서의 다른 화소들의 것에 공동 추가된다. 그렇지 않으면, 화소는 폐기되고 다른 화소들과 공동 추가되지 않는다.
각 세포의 공동 추가된 스펙트럼은 세포의 위치 좌표에 따라 저장된다. 세포 스펙트럼은 통상적으로 약 30개에서 약 70개까지의 개별적 화소 스펙트럼들을 공동 추가함으로써 구성될 수 있다.
대안으로, 재구성된 스펙트럼들이 하기 중 임의의 것에 의해 발생될 수 있다: (a) 임의의 파상수에서의 강도 측정; (b) 임의의 파상수에서의 2개의 강도값들간의 비 계산; (c) 임의의 파상수에서의 2개의 강도값들간의 통합된 영역 계산; (d) 임의의 파상수에서의 2개의 강도값들간의 통합된 영역의 비 계산. 스펙트럼 맵은 아미드 I 대역의 통합된 영역 또는 강도만이 아니라, 임의의 선택된 강도에 기반할 수 있다. 마찬가지로, 최소 임계값은 아미드 I 강도값이 아니라, 화소의 임의의 선택된 값에 비교될 수 있다. 또한, 화소는 임의의 선택된 파상수에서의 최고값을 갖는 것에 기반하여 선택될 수 있고 아미드 I에 대응하는 파상수는 이용될 필요가 없다. 그 후 화소들은 특정 파상수에서의 강도에 기반하여 유지되거나 폐기되고 또 다시 아미드 I에 대응하는 파상수는 이용될 필요가 없다.
한 번 모든 데이터가 획득되고, 저장되고, 초기에 프로세싱되면, 전체 데이터 패턴이 평가된다. 예컨대, 이미지화될 샘플이 조직 샘플이면, 그 조직 샘플에 대한 스펙트럼 데이터 패턴이 실재하는 질병의 가능성을 결정하기 위해 질병에 걸린 조직에 관하여 평가될 수 있다. 예컨대, 이러한 평가는 샘플에서의 화학적 조성의 공간적 변형들의 분석을 포함할 수 있다(예컨대, 조직에서의 암의 존재는 건강한 조직에 관하여 비정상적 조성 스펙트럼을 생성할 수 있음).
본 발명의 양태들은 하드웨어, 소프트웨어, 또는 그 조합을 이용하여 구현될 수 있고 하나 이상의 컴퓨터 시스템들 또는 다른 프로세싱 시스템들로 구현될 수 있다. 본 발명의 양태에 있어서, 피처들은 본원에 설명한 기능성을 수행할 수 있는 하나 이상의 컴퓨터 시스템들을 향해 지향된다. 이러한 컴퓨터 시스템(400)의 실시예를 도 6에 나타낸다.
컴퓨터 시스템(400)은 프로세서(404)와 같은, 하나 이상의 프로세서들을 포함한다. 프로세서(404)는 통신 인프라스트럭처(infrastructure)(406)[예컨대, 통신 수단 버스, 크로스오버 바(cross-over bar), 또는 네트워크]에 결합된다. 다양한 소프트웨어 양태들을 이 실시예 컴퓨터 시스템의 관점에서 설명한다. 이 설명을 읽은 후, 다른 컴퓨터 시스템들 및/또는 아키텍처(architecture)들을 이용하여 이 양태들을 어떻게 구현할지가 관련 분야의 당업자에게 자명해질 것이다.
컴퓨터 시스템(400)은 디스플레이 유닛(430)상의 디스플레이를 위해 통신 인프라스트럭처(406)로부터(또는 도시되지 않은 프레임 버퍼로부터) 그래픽들, 텍스트, 및 다른 데이터를 향하는 디스플레이 인터페이스(402)를 포함할 수 있다. 컴퓨터 시스템(400)은 메인 메모리(408), 바람직하게는 랜덤 액세스 메모리(RAM; random access memory)를 포함할 수 있고, 2차 메모리(410)를 또한 포함할 수 있다. 2차 메모리(410)는, 예컨대 하드 디스크 드라이브(412) 및/또는 플로피 디스크 드라이브, 자기 테이프 드라이브, 광 디스크 드라이브 등을 나타내는 제거 가능 저장 드라이브(414)를 포함할 수 있다. 제거 가능 저장 드라이브(414)는 널리 공지된 방식으로 제거 가능 저장 유닛(418)으로부터 판독하고 제거 가능 저장 유닛(418)에 기록할 수 있다. 제거 가능 저장 유닛(418)은 플로피 디스크, 자기 테이프, 광 디스크, 등을 나타내며, 이것은 제거 가능 저장 드라이브(414)에 의해 판독되고 제거 가능 저장 드라이브(414)에 기록될 수 있다. 인식될 것인 바와 같이, 제거 가능 저장 유닛(418)은 컴퓨터 소프트웨어 및/또는 데이터를 저장했던 컴퓨터 사용 가능 저장 매체를 포함할 수 있다.
본 발명의 대안의 양태들은 2차 메모리(410)를 포함할 수 있고 컴퓨터 프로그램들 또는 다른 명령들이 컴퓨터 시스템(400)으로 로딩되는 것을 허용하기 위한 다른 유사한 디바이스들을 포함할 수 있다. 이러한 디바이스들은, 예컨대 제거 가능 저장 유닛(422) 및 인터페이스(420)를 포함할 수 있다. 이러한 실시예들은 프로그램 카트리지 및 카트리지 인터페이스(비디오 게임 디바이스들에서 찾을 수 있는 것과 같은), 제거 가능 메모리 칩[소거 가능한 프로그램 가능 읽기 전용 메모리(EPROM; erasable programmable read only memory), 또는 프로그램 가능 읽기 전용 메모리(PROM; programmable read only memory)] 및 관련된 소켓, 그리고 다른 제거 가능 저장 유닛들(422) 및 제거 가능 저장 유닛(422)으로부터 컴퓨터 시스템(400)으로 소프트웨어 및 데이터가 전송되는 것을 허용하는 인터페이스들(420)을 포함할 수 있다.
컴퓨터 시스템(400)은 통신 수단 인터페이스(424)를 또한 포함할 수 있다. 통신 수단 인터페이스(424)는 컴퓨터 시스템(400) 및 외부 디바이스들 중에 소프트웨어 및 데이터가 전송되는 것을 허용할 수 있다. 통신 수단 인터페이스(424)의 실시예들은 모뎀, 네트워크 인터페이스[에더넷(ethernet) 카드와 같은] 통신 수단 포트, 퍼스널 컴퓨터 규격 협회(PCMCIA; Personal Computer Memory Card International Association) 슬롯 및 카드, 등을 포함할 수 있다. 통신 수단 인터페이스(424)를 통해 전송되는 소프트웨어 및 데이터는 전자의, 전자기의, 광학의, 또는 통신 수단 인터페이스(424)에 의해 수신될 수 있는 다른 신호들일 수 있는 신호들(428)의 형태일 수 있다. 이들 신호들(428)은 통신 수단 경로(예컨대, 채널)(426)를 통하여 통신 수단 인터페이스(424)에 제공될 수 있다. 이 경로(426)는 신호들(428)을 전할 수 있고 와이어 또는 케이블, 광섬유, 전화선, 셀룰러 링크, 무선 주파수(RF) 링크 및/또는 다른 통신 수단 채널들을 이용하여 구현될 수 있다. 본원에 이용되는 바와 같이, 용어 "컴퓨터 프로그램 매체" 및 "컴퓨터 이용 가능 매체"는 제거 가능 저장 드라이브(480), 하드 디스크 드라이브에 설치되는 하드 디스크(470), 및/또는 신호들(428)과 같은 매체를 일반적으로 언급한다. 이들 컴퓨터 프로그램 제품들은 컴퓨터 시스템(400)에 소프트웨어를 제공할 수 있다. 본 발명의 양태들은 이러한 컴퓨터 프로그램 제품들에 지향된다.
컴퓨터 프로그램들(컴퓨터 제어 로직으로 또한 언급되는)은 메인 메모리(408) 및/또는 2차 메모리(410)에 저장될 수 있다. 컴퓨터 프로그램들은 통신 수단 인터페이스(424)를 통하여 또한 수신될 수 있다. 이러한 컴퓨터 프로그램들은, 실행되는 경우, 본원에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 양태들에 의하여 피처들을 컴퓨터 시스템(400)이 수행하는 것을 가능하게 할 수 있다. 특히, 컴퓨터 프로그램들은, 실행되는 경우, 본 발명의 양태들에 의하여 피처들을 프로세서(410)가 수행하는 것을 가능하게 할 수 있다. 따라서, 이러한 컴퓨터 프로그램들은 컴퓨터 시스템(400)의 제어기들을 나타낼 수 있다.
본 발명의 양태들이 소프트웨어를 이용하여 구현될 수 있는 곳에서, 소프트웨어는 컴퓨터 프로그램 제품에 저장되고 제거 가능 저장 디바이스(414), 하드 드라이브(412), 또는 통신 수단 인터페이스(420)를 이용하여 컴퓨터 시스템(400)으로 로딩될 수 있다. 제어 로직(소프트웨어)은, 프로세서(404)에 의해 실행되는 경우, 본원에서 설명한 기능들을 프로세서(404)가 수행하는 것을 야기할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에 있어서, 시스템은, 예컨대 주문형 반도체들(ASICs; application specific integrated circuits)과 같은, 하드웨어 구성 요소들을 이용하여, 주로 하드웨어로 구현될 수 있다. 본원에서 설명한 기능들을 수행하기 위한 하드웨어 상태 머신의 구현은 관련 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
또 다른 변형에 있어서, 본 발명의 양태들은 하드웨어 및 소프트웨어 양자의 조합을 이용하여 구현될 수 있다.
실시예
데이터 획득을 위해 현재 활용되는
SCP
및
SHP
계기의 방법들
문헌의 리뷰는 최근에 발표된 신뢰할 수 있는 SHP 및 SCP 결과들이 간섭 측정의 원리들에 기반하는 상업적으로 이용 가능한 또는 변경된 분광계들을 이용하여 수집되었다는 것을 나타낸다. 이들 계기들에 있어서, 광대역 소스로부터의 적외선 광[통상적으로 1300과 2000K 사이로 가열된 흑체 라디에이터(radiator)]이 마이켈슨(Michelson)-타입 간섭계에 의해 변조되고, 카세그레인 대물 렌즈를 통하여 샘플로 포커싱되고, 동일한 또는 다른 카세그레인을 통하여 수집되고, 초점면에서의 검출기로 포커싱된다. 상업적 계기들은 64×64에서 256×256 요소들로 사이즈가 변화하는 광전지의 HgCdTe 검출기 어레이들, 또는 8×2 요소 광전도성의 HgCdTe 검출기들 중 하나를 이용한다. 이들 검출기 타입들 양자는, 통상적으로 77°K의 극저온 온도에서 동작될 필요가 있다. 각 검출기 요소에 대해(그리고, 따라서, 각 샘플 화소 영역으로부터) 수집된 인터페로그램(interferogram)들은 푸리에 변환되고, 백그라운드 스펙트럼에 대향하여 비율화되어 각 샘플 포인트의 투과도 또는 흡광도 스펙트럼을 생성한다.
리뷰된 가장 최근의 보고들은 시각 스펙트럼 범위에서 투명한, 그러나 완전히 적외선에 반사성의, 특수 코팅된 현미경 슬라이드들상에 마련되는 샘플들에 대해 흡수-반사(흡수 반사로 또한 공지된) 모드로 수행되었다. 이들 "로이" 슬라이드들은 저비용으로 상업적으로 이용 가능하다(예컨대, Kevley Technologies, Chesterland, OH). 적외선 데이터 획득의 포인트에서, 염색이 스펙트럼 데이터 획득을 간섭할 것이기 때문에, 샘플들은 아직 염색되지 않는다.
하기의 설명에 대해, 식별된 계기들은 단지 예로서 제공되고, 논의가 이들 계기들을 한정하지 않는다. SHP에 대해, (염색되지 않은)조직의 영역이 데이터 획득을 위해 IR 현미경을 통하여 시각적으로 선택될 수 있다. 계기는 그 후에 6.25×6.25㎛의 사이즈의 개별적 화소들로부터 스펙트럼 데이터를 수집한다. 각 화소에 대한 다수의 데이터 획득이 신호 품질을 개선하기 위해 허용된다. 최종의 데이터세트가 본래의 계기 형식으로 저장되고 원거리 프로세싱을 위해 익스포트된다.
수 밀리미터 정사각형까지 측정하는 영역들의 이미지 데이터 획득이 SHP에서 표준 절차인 반면에, 데이터 획득을 단순화하고 가속화하기 위해 SCP에의 이미징 접근이 또한 이용될 수 있다. 이 접근의 구현의 일실시예에 있어서, 셀 침착의 전체 샘플링 영역이 약 6.25㎛×6.25㎛의 화소 사이즈에서 맵핑된다. 이 실시예 방법의 알고리즘은 그 후에 개별적 화소 스펙트럼들로부터 세포의 스펙트럼들을 재구성한다.
이들 계기들이 일반적으로 만족스러운 데이터를 부여하더라도, 의학적으로 중요한 데이터세트들의 획득은 병리학자 또는 세포학자가 단일의 슬라이드에 소비할 시간보다 상당히 더 길게 걸린다. SHP에서, 조직 부문의 1㎜×1㎜ 영역의 데이터 획득은, 소망의 신호 품질에서, 6.25㎛ 화소 사이즈에서 25,600개의 스펙트럼들의 수집을 필요로 하고 약 40분이 걸린다. 데이터 획득을 위한 계기들은 이상적으로 액체 질소와 같은, 극저온 냉각수들의 이용을 회피하기 위해 상온 검출기들을 이용해야 하고, "버튼식으로 동작 가능"해야 한다.
본 발명의 실시예 양태들을 상기 이점들에 의하여 이제 설명하여 왔다. 이들 실시예들이 단지 예시적이다는 것이 인식될 것이다. 많은 변형들 또는 변경들이 관련 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
Claims (20)
- 이미징 정보를 획득하기 위한 시스템에 있어서:
적외선 방사선을 생성하기 위한 적외선 출력 디바이스;
이미지화될 샘플의 적어도 일부로의 투과를 위해 상기 적외선 방사선을 수신하고 확대하기 위한 적외선 확대경으로서, 상기 적외선 방사선은 상기 샘플로부터 반사되거나 상기 샘플을 통해 투과되는 적외선 확대경;
상기 반사되거나 투과된 적외선 방사선을 수신하고, 상기 반사되거나 투과된 적외선 방사선을 확대 및 포커싱하기 위한 확대 및 포커싱 디바이스; 및
분석을 위해 프로세싱 디바이스로의 투과를 위해 상기 확대되고, 포커싱된 적외선 방사선을 수신하기 위한 적외선 검출 디바이스
를 포함하는, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 1 항에 있어서,
상기 적외선 출력 디바이스는 코히렌트 소스 레이저(coherent source laser)인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 2 항에 있어서,
상기 레이저는 상기 적외선 스펙트럼에 걸쳐 파장에 의해 증가적으로 가변되는 것인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 2 항에 있어서,
상기 레이저는 주파수 발생 합 또는 차에 의해 튜너블(tunable) 적외선 레이저 방사선을 생성하는 선형의 또는 비선형의 광학 디바이스인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 2 항에 있어서,
상기 레이저는 퀀텀 캐스케이드0(quantum cascade) 레이저인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 1 항에 있어서,
상기 적외선 출력 디바이스에 의해 생성된 상기 적외선 방사선은 약 5㎛와 10㎛ 사이의 적어도 하나의 별개의 파장에서의 방사선인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 1 항에 있어서,
상기 적외선 확대경은 소스 카세그레인(source Cassegrain)인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 1 항에 있어서,
상기 확대 및 포커싱 디바이스는 카세그레인 대물 렌즈인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 1 항에 있어서,
상기 적외선 확대경에 의해 확대된 상기 적외선 방사선을 상기 확대 및 포커싱 디바이스로 재지향(redirecting)하기 위한 재지향 메커니즘을 더 구비하는, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 9 항에 있어서,
상기 재지향 메커니즘은 적외선 리플렉터인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 1 항에 있어서,
상기 적외선 검출 메커니즘은 마이크로볼로미터(microbolometer) 어레이 검출기인, 이미징 정보 획득 시스템. - 이미징 정보를 획득하기 위한 시스템에 있어서:
적외선 이미징 서브시스템; 및
제어 서브시스템
을 포함하고,
상기 적외선 이미징 서브시스템은,
적외선 방사선을 생성하기 위한 적외선 출력 디바이스;
이미지화될 샘플의 일부로의 투과를 위해 상기 적외선 방사선을 수신하고 확대하기 위한 적외선 확대경으로서, 상기 적외선 방사선은 상기 샘플로부터 반사되거나 상기 샘플을 통해 투과되는 적외선 확대경;
상기 반사되거나 투과된 적외선 방사선을 수신하고 상기 반사되거나 투과된 적외선 방사선을 확대 및 포커싱하기 위한 확대 및 포커싱 디바이스; 및
상기 확대 및 포커싱된 적외선 방사선을 수신하기 위한 적외선 검출 디바이스를 포함하고,
상기 적외선 이미징 서브시스템은,
상기 이미지화될 샘플의 일부에 대응하는 상기 적외선 검출 디바이스로부터 데이터를 수신하고 상기 이미지화될 샘플의 조성의 분석을 위해 상기 데이터를 프로세싱하도록 구성되는 프로세싱 디바이스를 포함하는 것인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 12 항에 있어서,
2차 검출 서브시스템을 더 포함하고, 상기 2차 검출 서브시스템은,
가시 광선 방사 소스;
상기 이미지화될 샘플의 일부로의 투과를 위해 상기 가시 광선 방사 소스로부터의 가시 광선 출력을 수신하고 확대하기 위한 가시 광선 확대경으로서, 상기 가시 광선은 상기 샘플로부터 반사되거나 상기 샘플을 통해 투과되는 가시 광선 확대경;
상기 반사되거나 투과된 가시 광선을 포커싱하기 위한 렌즈; 및
상기 반사되거나 투과된 가시 광선 출력을 수신하기 위한 가시 광선 검출 디바이스를 포함하는 것인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 13 항에 있어서,
상기 가시 광선 방사 소스는 발광 다이오드인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 13 항에 있어서,
상기 가시 광선 출력을 수신하고 확대하기 위한 확대경은 카세그레인 대물 렌즈인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 13 항에 있어서,
상기 반사되거나 투과된 가시 광선을 확대하기 위한 확대경을 더 포함하는, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 16 항에 있어서,
상기 반사되거나 투과된 가시 광선을 확대하기 위한 상기 확대경은 가시 광선 대물 렌즈인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 13 항에 있어서,
상기 가시 광선 검출 디바이스는 전하-결합 디바이스를 포함하는 것인, 이미징 정보 획득 시스템. - 제 13 항에 있어서,
상기 제어 서브시스템은 상기 프로세싱 디바이스에 동작 가능하게 결합되는 동작 제어 디바이스를 더 포함하고, 상기 동작 제어 디바이스는 상기 이미지화될 샘플에 대하여 상기 적외선 이미징 서브시스템을 이동시키도록 구성되는 것인, 이미징 정보 획득 시스템. - 이미징 정보를 획득하기 위한 방법에 있어서:
적외선 출력 디바이스로부터 적외선 확대경으로 적외선 방사선을 투과하는 단계;
상기 적외선 확대경이 상기 적외선 방사선을 확대하고 상기 방사선을 이미지화될 샘플에 투과하는 단계;
확대 및 포커싱 디바이스가 상기 확대된 방사선을 확대 및 포커싱하고 상기 확대 및 포커싱된 방사선을 투과하는 단계로서, 상기 적외선 방사선은 상기 샘플로부터 반사되거나 상기 샘플을 통해 투과되는 것인, 상기 확대된 방사선을 확대 및 포커싱하고 상기 확대 및 포커싱된 방사선을 투과하는 단계;
상기 반사되거나 투과된 방사선을 포커싱 디바이스에 투과하는 단계;
상기 방사선을 포커싱하는 단계;
상기 이미지화될 샘플에 대응하는 데이터 출력을 생성하도록 검출기에 상기 포커싱된 방사선을 투과하는 단계; 및
프로세서가 상기 수신된 데이터에 기반하여 상기 이미지화된 샘플을 평가(assessing)하는 단계를 포함하는, 이미징 정보 획득 방법.
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