KR20130082444A

KR20130082444A - 유착 방지재

Info

Publication number: KR20130082444A
Application number: KR1020127028216A
Authority: KR
Inventors: 길부 소에; 모토노리 아오시마; 토시키 이노우에; 키요타카 하세가와
Original assignee: 가부시키가이샤 호기 메디컬
Priority date: 2010-03-31
Filing date: 2010-12-09
Publication date: 2013-07-19
Also published as: EP2554188A4; EP2554188A1; AU2010349618A1; BR112012024706A2; WO2011121858A1; JPWO2011121858A1; CN102858383A; RU2012146357A; CA2794852A1; US20130040911A1

Abstract

의료 재료, 특히 유착 방지재로 유용한, 새로운 카르복시 메틸 셀룰로오스 (CMC) 구조체를 제공 할 수 있는 제조 방법을 제공하고, 또한, 생체 적합성, 생체 흡수성이 우수하며, 기능 발휘 기간 및 용해 기간을 컨트롤 할 수 있는 CMC 구조체, 또는 유착 방지 효과와 창상 치유 효과를 동시에 발휘할 수 있는 CMC 구조체를 제공한다.
상기 구조체는 카르복시 메틸 셀룰로오스로부터 실질적으로 구성되어, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스와 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 혼재된 상태에 있다. 상기 제조 방법은, 알칼리 금속형 (또는 산형) 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체를 외측으로부터 산 처리 (또는 알칼리 처리)하고, 상기 산 처리 (또는 알칼리 처리)를, 알칼리 금속형 (또는 산형) 카르복시 메틸 셀룰로오스가 모두 산형 (또는 알칼리 금속형) 카르복시 메틸 셀룰로오스로 변환되기 전에 종료하는 것을 특징으로 한다.

Description

유착 방지재{Adhesion-preventing material}

본 발명은 수술 후의 장기(臟器) 유착을 방지하는 유착 방지재에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 카르복시 메틸 셀룰로오스 (CMC) 구조체 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 CMC 구조체는, 예를 들어, 의료 재료로 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는, 생체 내에서 일정 기간 형상을 유지한 후, 흡수/배설되는 성질이 요구되는 물품, 예를 들면, 유착 방지재, 시트 형상 피브린 실란트 용 기재, DDS용 기재, 흡수성 봉합 보강재, 인공 경막(硬膜), 뼈 접합재, 흡수성 봉합사(縫合絲) 등에 이용할 수 있다.

심장 외과, 정형 외과, 뇌신경 외과, 복부 외과, 산부인과 등의 임상 분야에서, 다양한 수술 후에 또는 외상에 의해, 환부와 그 주위의 생체 조직이 유착하는 것이 중대한 문제로 되고 있다. 예를 들어, 통증이나 기능 장애를 일으키는 원인이되고, 심한 경우에는, 장폐색이 일어나는 등으로 해서, 상기 유착을 박리하기 위한 수술이 별도로 필요할 수도 있다. 또한 유착에 의해, 원질환(原疾患)에 대한 재수술이 곤란하게 된다는 문제도 발생하고 있다. 따라서 종래, 생체 조직의 유착을 방지하기 위해, 유착이 발생할 염려가 있는 조직을 덮고, 보호하는 유착 방지재가 개발되고 있으며, 실제로, 재생 산화 셀룰로오스 천이나 히알루론산 나트륨(ヒアルロン酸ナトリウム)ㆍ카르복시 셀룰로오스 혼합막 등이, 유착 방지재로서 실용화되고있다.

유착 방지재가 구체적으로 유착 방지 기능을 완수하기 위해서는, 유착 방지재가, 필요한 기간, 유착의 우려가 있는 적용 부위 (환부)에 존재하고, 상기 적용 부위의 조직 간의 장벽으로 작용한 다음에, 최종적으로 분해되어, 생체에 흡수될 필요가 있다. 즉, 유착 방지재에는 생체 적합성, 생체 흡수성, 기간 컨트롤 등이 우수한 것이 요구되고 있다. 그러나 앞서 언급했듯이 종래의 유착 방지재는, 예를 들면, 체내에 존재하는 기간을 컨트롤하는 것이 곤란하고, 생체 조직이 유착될 우려가 없어져도 체내에 존재함에 의해, 환자에게 부담이 가는 것이었다.

이러한 결점을 해소하기 위해, 용해성 반감기가 5 시간 ~ 30 시간인 수난용성화(水難溶性化)된 카르복시 메틸 셀룰로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 유착 방지재가 특허 문헌 1에 개시되어 있다. 이 수난용성화된 카르복시 메틸 셀룰로오스는, 예를 들어, 수용성의 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨 (나트륨 형 CMC)을 증류수에 1 질량 %로 되도록 용해한 후, 그 수용액의 pH를 1N 질산으로 1.5로 조제하고, 그의 산성 용액을 -20 ℃에서 3 일간 방치(靜置) 한 후, 25 ℃에서 해동함에의해, 스폰지 형상의 수난용성화된 카르복시 메틸 셀룰로오스로서 얻을 수 있다(실시예 1). 즉, 특허 문헌 1에 기재된 수난용성화된 카르복시 메틸 셀룰로오스는, 산(酸) 처리를 의해 모두 산형(酸型) CMC로 변환 된 후, 동결 및 해동하여 얻은 것이다. 이 유착 방지재는, 용해성 반감기를 제어할 수 있다는 점에 특징이 있지만, 어디까지나 반감기여서, 기능을 완수한 유착 방지재가 완전히 녹지 않고 체내에 잔류하고 있는 가능성이 있어서, 환자에게 부담을 완전히 없앨 수는 없다.

또한, 수술 후의 장기 유착은 통증, 불임, 장폐색 (이레우스(イレウス)) 등의 합병증을 일으켜, 수술 후의 환자의 QOL (quality of life)을 악화시킨다. 특히 산부인과 영역에서의 유착은 불임증의 원인이 되는 심각한 문제이다. 주요한 산부인과 수술의 약 90 %에서 유착이 발생하는 것으로 알려져 있다.

수술 후의 유착 방지에는, 수술 창상부(創傷趺)를 봉인함에 의해, 인근 장기와의 유착을 방지하는 방법이 중요하다. 예를 들어, 특허 문헌 2에는 수용성의 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨의 1 % 수용액을 복강 내에 주입하는 유착 방지 재로서 사용하는 점, 또는 특허 문헌 3에는 수난용성화된 카르복시 메틸 셀룰로오스 (산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스)의 필름을 유착 방지재로 사용하는 것이 개시되어 있다. 또한 시판의 유착 방지재로서, 세푸라(セプラ) 필름 (젠 자임ㆍ재팬(ジェンザイムㆍジャパン); 히알루론산 나트륨(ヒアルロン酸ナトリウム)과 카르복시 메틸 셀룰로오스를 2:1의 비율 (중량비)로 함유하는 반투명 필름 모양의 유착 방지재), 인타 시드(インタ-シ-ド) (존슨ㆍ앤ㆍ존슨; 재생 산화 셀룰로오스 니트)이 알려져 있지만, 더욱 뛰어난 유착 방지 효과를 가지는 유착 방지재가 요망되고있다. 예를 들어, 상기 특허 문헌 3에는, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨 수용액을 이용한 유착 방지재의 효과를 확인했지만, 충분한 효과를 얻을 수 없는 것이 기재되어 있다. 또한 세푸라 필름은, 한 번 젖어 버려서 자기끼리 붙어 버리는 것이나, 젖은 손으로 만지면 손에 붙어 버리면 다시 붙이는 괴로운 점, 또한 보관 조건에 따라 다르지만, 지나치게 건조하면 갈라져 버리는 점에서, 봉인하는 조작이 번잡하고,이 점때문에 충분한 유착 방지 효과를 바랄 수 없다.

특허 문헌 1: 특개 2004-51531 호 공보 특허 문헌 2: 특개평 1-301624 호 공보 특허 문헌 3: 국제 공개 WO 01/034214 호 팸플렛

생체 내에 일정 기간 매설시킬 필요가 있는 의료 재료 (예를 들어, 유착 방지재)로서는, 환자의 부담을 완전히 해소하기 위해서는, 그 기능이 불필요하게 된 후 (예를 들어, 유착 방지재에서는 생체 조직의 유착 가능성이 없어지게 된 후), 빠르게 용해되고, 생체에 흡수되는 것이 바람직하다. 즉, 용해성 반감기 제어만으로는 충분하지 않고, 기능 발휘 기간과 용해 기간과의 제어가 가능한 것이 바람직하다.

또는 알칼리 금속형 CMC (특히 나트륨형 CMC)가 창상(創傷) 치유 효과를 가지는 것은 공지이지만, 수술 환부에 이와 같은 알칼리 금속형 CMC를 서서히 방출할 수 있으면, 유착 방지 효과와 함께 원활한 창상 치유가 지속적으로 진행하게 되어 바람직하다.

본 발명자는, 이러한 CMC 구조체를 얻는 것을 목표로 하여 예의 검토한 결과, 수이용성(水易溶性; 물에 쉽게 용해되는 성질)의 알칼리 금속형 CMC로 구성된 구조체를, 그 구조를 유지한 상태에서 부분적인 산(酸) 처리를 실시하여, 또는 산형(酸型) CMC로 구성된 구조체를, 그의 구조를 유지 한 상태에서 부분적인 알칼리 처리를 함에 의해 (예를 들어, 알칼리 금속형 CMC로 구성된 구조체의 상기 산 처리를 완전히 행한 후에, 알칼리 처리를 실시하는 것에 의해), 수이용성의 알칼리 금속형 CMC와 수난용성(水難易溶性; 물에 용해되기 곤란한 성질)의 산형(酸型) CMC가 혼재한 새로운 CMC 구조체를 얻을 수 있으며, 이러한 구조체가 상기의 성능을 발휘할 수 있다는 것을 발견했다.

따라서, 본 발명의 제 1의 과제는, 의료 재료, 특히 유착 방지재로 유용한, 새로운 CMC 구조체를 제공할 수 있는 제조 방법을 제공하고, 또한, 생체 적합성, 생체 흡수성이 우수하며, 그리고 기능 발휘 기간 및 용해 기간을 컨트롤 할 수 있는 CMC 구조체나, 유착 방지 효과와 창상 치유 효과를 동시에 발휘할 수 있는 CMC 구조체를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 제 2의 과제는 종래의 제품보다 더욱 우수한 유착 방지 효과를 가지는 유착 방지재를 제공하는 것이다.

본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 노력한 바, 유착 방지재로 충분한 효과를 나타내지 않는 것으로 알려져 있는 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨을, 섬유 모양 형태로 사용함에 의해, 현재 시판되는 유착 방지재로 가장 우수한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있는 세푸라 필름과 비교해도, 동등한 또는 그 이상의 우수한 유착 방지 효과를 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.

또한, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨의 유착 방지재로서의 사용에 관해서, 본원 출원시의 기술 상식에 대해 부언하면, 상기 세푸라 필름이, 원재료로서, 히알루론산 나트륨(ヒアルロン酸ナトリウム)과 카르복시 메틸 셀룰로오스를 2:1의 비율 (중량비)로 함유하는 이유는, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨 단독에서의 유착 방지 효과가 충분하지 않기때문에, 히알루론산 나트륨과 병용하고 있는 것으로 추측된다. 또한, 본 발명자가 아는 한, 실질적으로 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨만으로 이루어지는 유착 방지재의 시판품은 존재하지 않고,이점때문에, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨 단독으로 유착 방지 효과가 충분하지 않은 것이 본원 출원시의 기술 상식이었던 것은 분명하다.

따라서, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨을 섬유 모양 형태로 사용함에 의해, 시판의 세푸라 필름 보다도 우수한 유착 방지 효과를 나타내는 것은, 본원 출원 시의 상기 기술 상식에 따르면, 매우 의외이고, 그리고 예상 외의 발견이다.

본 발명은,

[1] 실질적으로 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어지며, 산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스와 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 혼재된 상태인 것을 특징으로하는, 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체,

[2] 형상이 섬유 시트, 필름 또는 스폰지인, [1]의 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체,

[3] 체내에 있어서 기능 지속 기간이 5 시간 ~ 6 개월 사이인, [1] 또는 [2]의 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체,

[4] [1] ~ [3]의 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체를 포함하는 것을 특징으로 하는 유착 방지재,

[5] 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체를 외측으로부터 산(酸)처리 (특히 산성 용액에 침지(浸漬)시켜)하고, 상기 산 처리 (특히 침지)를, 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 모두 산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스로 변환되기 전에 종료하는 것을 특징으로 하는 [1] ~ [3]의 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체 또는 [4]의 유착 방지재의 제조 방법,

[6] 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체를 외측으로부터 알칼리 처리(특히 알칼리성 용액에 침지시켜)하고, 상기 알칼리 처리를, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 모두 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 변환되는 전에 종료하는 것을 특징으로 하는, [1] ~ [3] 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조 또는 [4]의 유착 방지재의 제조 방법,

[7] 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체를 외측으로부터 산(酸) 처리하는 시간 (특히 산성 용액에 침지시키는 시간)을 조절함에 의해, 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체의 체내에 있어서의 기능 지속 기간을 제어 하는 방법,

[8] 산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체를 외부로부터 알칼리 처리하는 시간 (특히 알칼리성 용액에 침지시키는 시간)을 조절함에 의해, 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체의 체내에서의 기능 지속 기간을 제어하는 방법에 관한 것이다. 이하, 이러한 본 발명을, 본 발명의 제 1의 발명으로 부른다.

또한, 본 발명은,

[1] 실질적으로 섬유 모양의 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 유착 방지재,

[2] 단위 면적당 질량(목부:目付)이 10 ~ 300g/m²인, [1]의 유착 방지재,

[3] 분자량이 2 만 ~ 200 만 달톤인, [1] 또는 [2]의 유착 방지재에 관한 것이다.

이하. 이러한 발명을 본 발명의 제 2의 발명으로 부른다.

본 발명의 제조 방법에 의하면, 의료 재료, 특히 유착 방지재로서 유용한, 신규의 CMC 구조체를 제공 할 수 있다.

본 발명의 제조 방법에서 얻은 CMC 구조체는, 기능 발휘 기간 및 용해 기간을 컨트롤 할 수 있어서, 생체 내에서 일정 기간 형상을 유지 한 후, 흡수/배설되는 성질이 요구되는 물품의 재료로서 우수하다. 또는 유착 방지 효과와 창상 치유 효과를 동시에 발휘할 수있다.

또한, 본 발명의 유착 방지재는, 공지의 시판하는 각종 유착 방지재와 비교하여, 우수한 유착 방지 효과를 나타낸다.

도 1은, 실시예 1(1)에 있어서 염산 처리를 실시하기 전에 부직포 시험편 (염산 미처리)의 형상을 나타내는, 도면을 대신하는 사진이다.
도 2는, 부직포 시험편 (염산 처리 시간 = 2 시간)을 MEM 배지에서 10 일간 배양한 후의 형상을 나타내는, 도면을 대신하는 사진이다.
도 3은, 부직포 시험편 (염산 처리 시간 = 4 시간)을 MEM 배지에서 10 일간 배양한 후의 형상을 나타내는, 도면을 대신하는 사진이다.
도 4는, 부직포 시험편 (염산 처리 시간 = 6 시간)을 MEM 배지에서 10 일간 배양한 후의 형상을 나타내는, 도면을 대신하는 사진이다.
도 5는, 본 발명의 유착 방지재 및 비교용의 시판품 (세푸라 필름)에 있어서, 돼지를 이용하여 유착 방지 효과를 평가한 결과 (실시예 4)를 나타내는 그래프이다.
도 6은, 본 발명의 유착 방지재 및 비교용의 각종 유착 방지재에 있어서, 마우스를 이용하여 유착 방지 효과를 평가한 결과 (실시예 7)를 나타내는 그래프이다.
도 7은, 본 발명의 유착 방지재 및 비교용의 시판품 (세푸라 필름)에 있어서, 마우스를 사용하여 유착 방지 효과를 평가한 결과 (실시예 9)를 나타내는 그래프이다.

본 발명의 카르복시 메틸 셀룰로오스 (CMC) 구조체는, 예를 들어, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻을 수 있고, 실질적으로 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어지며, 산형(酸型) 카르복시 메틸 셀룰로오스와 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 혼재한 상태에 있다.

본 명세서에서 「카르복시 메틸 셀룰로오스 (CMC)」는, 특별히 언급하지 않는 한, 물에 쉽게 용해되는 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스 (이하, 알칼리 금속형 CMC라 칭한다)와, 물에 용해되기 곤란한(난용:難溶) 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스 (협의의 카르복시 메틸 셀룰로오스; 이하 산형 CMC라 칭한다)를 포함하는 의미로 사용한다.

상기 알칼리 금속형 CMC로서는, 예를 들어, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨 (Na형 CMC), 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼륨 등을 들 수 있다.

이하, 본 발명의 제 1의 발명에 대해 설명한 후, 본 발명의 제 2의 발명에 대해 설명한다.

《본 발명의 제 1의 발명≫

본 발명의 제조 방법에서는, 알칼리 금속형 CMC (바람직하게는 Na형 CMC)로 구성된 구조체를, 그의 구조를 유지한 상태에서 산 처리하고, 상기 산 처리를, 알칼리 금속형 CMC가 모두 산형 CMC로 변환되기 전, 예를 들면, 상기 구조체의 중심부까지, 또는 내측 부분까지 산 처리가 도달하기 전에 종료한다(이하 제 1의 제조 방법이라고 칭한다). 또는 산형 CMC로 구성된 구조체를 그의 구조를 유지한 상태에서 알칼리 처리하고, 상기 알칼리 처리를, 산형 CMC가 모두 알칼리 금속형 CMC (바람직하게는 Na형 CMC)로 변환되기 전, 예를 들면 상기 구조체의 중심부까지 또는 내측 부분까지 알칼리 처리가 도달하기 전에 종료한다 (이하 제 2의 제조 방법이라고 칭한다). 알칼리 금속형 CMC 이루어진 구조체는, 물에 용해되기 쉬운 성질이므로, 물을 가함에 의해 용이하게 수용액으로 되며, 그 구조를 잃으나, 본 발명의 제조 방법에서는, 예를 들어, 저급 알코올을 함유한 용매를 사용해서 산 처리 또는 알칼리 처리를 실시함에 의해, 그 구조를 유지할 수 있다.

제 1의 제조 방법에 있어서 상기 산 처리로서는, 구조체를 산성 용액에 침지, 산성 용액의 구조체 표면에의 도포 또는 분무 등을 들 수 있다. 예를 들어, 상기 산 처리로서, 산성 용액에 침지하는 경우에는, 알칼리 금속형 CMC로 구성된 구조체를 산성 용액에 침지시키고, 상기 침지를 상기 구조체의 중심부 또는 내측 부분까지 산성 용액이 도달하기 전에 종료한다.

또한, 제 2의 제조 방법에 있어서 상기의 알칼리 처리도, 산성 용액 대신 알칼리성 용액을 이용하는 것을 제외하고는, 상기 산 처리와 마찬가지로, 구조체의 알칼리성 용액에 침지, 알칼리성 용액의 구조체 표면으로의 도포 또는 분무 등을 들 수 있다. 예를 들어, 상기 알칼리 처리로서, 알칼리성 용액에 침지하는 경우에는, 산형 CMC로 구성된 구조체를 알칼리성 용액에 침지시키고, 상기 침지를, 상기 구조체의 중심부 또는 내측 부분까지 알칼리성 용액이 도달 하기 전에 종료한다.

제 1의 제조 방법에 사용하는 알칼리 금속형 CMC 구조체는, 예를 들어, 임의의 CMC로 구성된 구조체를 알칼리 처리해서 모두 알칼리 금속형 CMC로 변환함으로써, 또는 알칼리 금속형 CMC로부터 직접 구조체를 형성함에 의해, 조제할 수 있다. 또한, 제 2의 제조 방법에 사용하는 산형 CMC 구조체는, 예를 들어, 임의의 CMC로 구성된 구조체 (예를 들어 임의의 CMC로 구성된 구조체를 알칼리 처리에 의해 모두 알칼리 금속형 CMC로 변환한 알칼리 금속형 CMC 구조)를 산 처리하여 모두 산형 CMC로 변환함에 의해, 또는 산형 CMC에서 직접, 구조체를 형성함으로써, 조제할 수 있다.

본 발명에서 사용 될 수 있는 CMC는, 의료 재료로 사용될 수 있는 각종 CMC를 사용할 수 있고, 예를 들어, 에테르화도(エ-テル化度)가 0.5 ~ 1.5, 바람직하게는 0.5 ~ 1 인 CMC, 분자량 (풀루란(プルラン)을 지표로 한 경우)이 2 만 ~ 200 만 Da, 바람직하게는 2 만 ~ 100 만 Da 인 CMC를 사용할 수 있다.

본 발명의 제 1의 제조 방법으로 사용하는 상기 산성 용액은, 알칼리 금속형 CMC 구조체를 산 처리 (예를 들면, 산성 용액에 침지)한 경우에, 알칼리 금속형 CMC 구조체의 내부까지 서서히 침투할 수 있고, 그리고, 구조체를 형성하는 알칼리 금속형 CMC를 산형 CMC로 치환할 수 있는 한, 특히 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 초산 등을 사용할 수 있다. 산 농도로서는, 예를 들어, 0.01 ~ 4.8 당량(規定, normality), 바람직하게는 0.1 ~ 3.6 당량, 보다 바람직하게는 0.5 ~ 2.4 당량인 것이 가능하다. 또한, 알칼리 금속형 CMC 구조체는, 물에 쉽게 용해되는 알칼리 금속형 CMC로 이루어지기 때문에, 용매로서, 저급 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올)을 주체로 하는 알코올 수용액 (알코올 농도로, 예를 들어, 60 % 이상, 바람직하게는 70 % 이상, 보다 바람직하게는 80 % 이상)을 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제 2의 제조 방법에서 사용되는 상기 알칼리성 용액은, 산형 CMC 구조체를 알칼리 처리 (예를 들면, 알칼리성 용액에 침지)한 경우, 산형 CMC 구조체의 내부까지 서서히 침투할 수 있고, 그리고 구조체를 형성하는 산형 CMC를 알칼리 금속형 CMC로 치환할 수 있는 한, 특히 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 바륨, 구아니딘의 각 수용액을 사용할 수 있다. 농도로서는, 예를 들어, 0.01 ~ 5 당량, 바람직하게는 0.1 ~ 4 당량, 보다 바람직하게는 0.3 ~ 3 당량일 수 있다. 제 2의 제조 방법에서도, 알칼리 처리하여 얻은 반응 생성물 중에, 물에 쉽게 용해되는 알칼리 금속형 CMC를 포함하기 때문에, 용매로서, 저급 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올)을 주체로 하는 알코올 수용액 (알코올 농도로서, 예를 들어 60 % 이상, 바람직하게는 70 % 이상, 보다 바람직하게는 80 % 이상)을 이용하는 것이 바람직하다.

산성 용액 또는 알칼리성 용액에의 침지 시간은, 사용하는 알칼리 금속형 CMC 구조체 또는 산형 CMC 구조체의 형상, 산성 용액 또는 알칼리성 용액의 종류, 농도, pH, 온도, 제품에 요구되는 생체 내에서의 기능 (즉, 기능 발휘 기간, 용해 기간) 등의 조건을 고려하여 적절히 결정할 수 있지만, 예를 들어 후술하는 실시 예에서 보여주는 것과 같은 간단한 파일럿(パイロット) 실험를 실시함에 의해, 결정할 수 있다. 구체적으로는, 침지 시간을 변화시킴으로써, 다른 복수의 샘플을 준비하고 [실시예 1(1), 실시예 2(1) 참조], 적절한 용해 시험용 용액을 이용한 용해 속도 실험에 의해, 원하는 용해 프로필을 나타내는 샘플을 선택[실시예 1(2), 실시예 2(2) 참조]함에 의해, 침지 시간을 결정할 수 있다.

상기 용해 시험용 용액으로서는, 생체 내의 조건을 가능한 한, 충실하게 재현할 수 있는 시험용 용액을 이용할 수도 있고, 또는 신속한 평가를 우선한 시험용 용액 (예를 들면, 실시예 1(2)에 기재된 MEM 배지)를 이용할 수 도 있다.

본 발명의 제 1의 제조 방법에 의해 얻어진 본 발명의 CMC 구조체에서, 산형 CMC와 알칼리 금속형 CMC와의 혼재 상태는, 제품에 요구되는 생체 내에서의 기능을 고려하여, CMC 구조체의 형상, 산 처리의 조건 등에 따라서 적절하게 결정할 수 있기 때문에, 특히 한정되는 것은 아니지만, 그 제조 방법에서 명백한 바와 같이, 그 구조체의 표면으로부터 중심까지의 전 영역에 걸쳐 산형 CMC와 알칼리 금속형 CMC가 혼재하고, 그 함유 비율에 대해서, 표면에서는 산형 CMC가 우세하고, 중심부에서는 알칼리 금속형 CMC가 우세하고, 그 함유 비율이 표면에서 중심부로 향해 연속적 또는 단속적으로 변화하는 혼재 상태 또는 외측 부분이 산형 CMC이며 내측 부분이 알칼리 금속형 CMC 인 혼재 상태 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 제 2의 제조 방법에 의해 얻어진 본 발명의 CMC 구조체에서도, 산형 CMC와 알칼리 금속형 CMC의 구성이 역전되어 있는 것 이외는, 비슷한 혼재 상태를 나타낸다. 즉, 그 구조체의 표면으로부터 중심부까지의 전 영역에 걸쳐 산형 CMC와 알칼리 금속형 CMC가 혼재하고, 그 함유 비율에 대해서, 표면에서는 알칼리 금속형 CMC가 우세하며, 중심부에서는 산형 CMC가 우세하며, 그 함유 비율이 표면으로부터 중심부를 향해 연속적 또는 단속적으로 변화하는 혼재 상태, 또는 외측 부분이 알칼리 금속형 CMC이며 내측 부분이 산형 CMC인 혼재 상태 등을 들 수 있다.

또한, 외측 부분이 산형 CMC이며 내측 부분이 알칼리 금속형 CMC인 경우, 또는 외측 부분이 알칼리 금속형 CMC이며 내측 부분이 산형 CMC인 경우, 그의 중간 부분은 특히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 산형 CMC 또는 알칼리 금속형 CMC 중 어느 한쪽인 경우, 산형 CMC와 알칼리 금속형 CMC가 혼재된 상태 등인 것이 가능하다.

본 발명의 CMC 구조체의 형상은, 특히 한정되는 것은 아니지만, 의료 재료로 사용될 수 있는 형상이 바람직하다. 본 발명의 CMC 구조체로서는, 예를 들면, 섬유 시트 (예를 들면, 편물, 직물, 부직포), 필름 또는 스폰지를 들 수 있다.

CMC로 구성된 구조체를 용액에 침지한 경우, 용액이 구조체 내부까지 서서히 침투하는 현상이 진행한다. 본 명세서에서, 구조체의 「외측 부분」, 「중간 부분」, 「내측 부분」은, 용액에의 침지 개시에서부터 구조체 전체로의 침투가 완료할 때까지의 과정을 초기, 중기, 후기로 구분한 경우에. 초기 단계에서 용액이 침투하는 영역을 「외측 부분」, 후기 단계에서 용액이 침투하는 영역을 「내측 부분」이라고 각각 칭하고, 「외측 부분」과 「내측 부분」사이의 영역을 「중간 부분」이라 칭한다.

또한, 구조체의 「표면」은, 구조체를 용액에 침지한 경우, 침지 직후에 용액이 접촉하는 영역을 의미한다.

예를 들어, CMC로 구성된 구조체가 필름인 경우, 그 표면은 필름 표면을 의미하지만, CMC로 구성된 구조체가 섬유 시트 (예를 들면, 편물, 직물, 부직포)인 경우, 그 표면은 겉보기(見掛け) 시트 표면이 아니라, 각 구성 섬유 섬유 표면을 의미한다.

또한 외측 부분과 내측 부분에 있어서도, 필름인 경우는, 그대로, 필름의 외측 부분과 내측 부분을 의미하지만, 섬유 시트의 경우는, 섬유 시트로서의 외측 부분과 내측 부분을 의미하는 것이 아니라, 각 구성 섬유에 있어서의 외측 부분과 내측 부분을 의미한다.

본 발명의 CMC 구조체가, 표면으로부터 중심부까지의 전 영역에 걸쳐 산형 CMC와 알칼리 금속형 CMC가 혼재하고 있는 경우에는, 창상 치유 효과가 있는 알칼리 금속형 CMC가 서서히 방출되므로, 유착 방지 효과와 창상 치유 효과를 동시에 발휘할 수 있다.

또한, 본 발명의 CMC 구조체가, 외측 부분이, 물에 용해되기 곤란한 성질의 산형 CMC로 구성되고, 내측 부분이 물에 용해되기 쉬운 성질의 알칼리 금속형 CMC로 구성된 경우에는, 예를 들어, 유착 방지재로서 생체 내에 유치(留置)한 경우, 외측의 산형 CMC 부분은 서서히 용해한다. 그러나 외측의 산형 CMC 부분이 용해하여, 내측의 알칼리 금속형 CMC 부분이 노출하면, 내측 부분이 빠르게 용해하기 때문에, 그 시간을 경계로, CMC 구조체의 형상이 극적으로 변화한다. 즉, 이러한 본 발명의 CMC 구조체에서는, 내측의 알칼리 금속형 CMC 부분이 노출될 때까지의 기간 (기능 발휘 기간)과 내측의 알칼리 금속형 CMC 부분이 노출된 후의 기간 (용해 기간)에서 CMC 구조체 전체로서의 겉보기 용해 속도가 극적으로 변화하므로, 기능을 완수한 CMC 구조체는 신속하게 생체 내로부터 제거된다.

또한, 본 발명의 CMC 구조체가, 외측 부분이 물에 쉽게 용해되는 성질의 알칼리 금속형 CMC로 구성되고, 내측 부분이 물에 용해되기 곤란한 성질의 산형 CMC로 구성된 경우에는, 예를 들어, 유치 후, 초기 단계에 창상 치유 효과를 부여하고 싶은 경우에 적합하다. 이 경우, 창상 치유 효과가 있고, 물에 쉽게 용해되는 성질의 알칼리 금속형 CMC가 초기 단계에 신속하게 장기(臟器)) 등에 작용하고, 그 후, 잔존하는 내측 부분의 산형 CMC가 유치(留置)하는 최적의 기간까지 기능을 수행하게 된다.

본 발명의 CMC 구조체는, 예를 들어, 수술후 유착의 예방 용도, 예를 들어, 유착 방지재로 사용하는 경우에는, 체내에 있어서의 기능 지속 기간은, 일반적으로 2 ~ 14 일이 선호되지만, 본 발명 기술을 이용하면, 상기 기간은 일반적인 기간보다도 짧은 5 시간, 또는 긴 6 개월에 할 수 있고, 수술이나 증상에 따라 소망되는 기간 (바람직하게는 1 일 ~ 3 개월, 보다 바람직하게는 1 일 ~ 1 개월)에 따를 수 있다. 육안으로 체내에서의 존재를 확인할 수 있는 것이 바람직하고, 예를 들어, 복강 내, 골반강(骨盤腔) 내에서 사용할 수 있다.

시트 형상 피브린 실란트용 기재(基材)로서 사용하는 경우에는, 체내에 있어서의 기능 지속 기간은, 일반적으로 2 일 ~ 1 개월이 선호되지만, 본 발명 기술을 이용하면, 상기 기간은 일반적인 기간보다도 짧은 1 일, 또는 긴 3 개월에 할 수 고, 수술이나 증상에 따라 소망되는 기간 (바람직하게는 1 일 ~ 1 개월)에 따를 수 있다. 충분한 강도 (예를 들면, 1MPa 이상)를 가지는 것이 바람직하고, 예를 들어, 복강 내, 골반강 내, 흉강 내에서 사용할 수 있다. 본 발명의 CMC 구조체에 피브린 실란트, 예를 들면, 트롬빈/피브리노겐(トロンビン／フィブリノ-ゲン)을 담지시킴으로써, 시트 형상 피브린 실란트를 조제 할 수 있다.

약제(藥劑) 담지용 기재, 예를 들어, DDS용 기재로 사용하는 경우에는, 체내에 있어서의 기능 지속 기간은, 일반적으로 1 주일 ~ 1 개월이 선호되지만, 본 발명 기술을 이용하면, 상기 기간은 일반적인 기간보다도 짧은 1 일, 또는 긴 6 개월에 할 수 있고, 수술이나 증상에 따라 소망되는 기간 (바람직하게는 4 일 ~ 3 개월, 보다 바람직하게는 1 주일 ~ 1 개월)에 따를 수 있다. 육안으로 체내에서의 존재를 확인할 수 있는 것이 바람직하고, 예를 들어, 복강 내, 골반강 내, 흉강 내, 두개골에서 사용할 수 있다.

조직 접합부 등의 보강용 패치 용도, 예를 들어, 흡수성 봉합 보강재로서 사용하는 경우에는, 체내에 있어서의 기능 지속 기간은, 일반적으로 1 주일 ~ 2 개월이 선호되지만, 본 발명 기술을 이용하면, 상기 기간은 일반적인 기간보다도 짧은 3 일, 또는 긴 6 개월에 할 수 있고, 수술이나 증상에 따라 소망되는 기간 (바람직하게는 3 일 ~ 3 개월, 보다 바람직하게는 3 일 ~ 2 개월)에 따를 수 있다. 충분한 강도 (예를 들면, 1MPa 이상)을 가지는 것이 바람직하고, 예를 들어, 복강 내, 골반강 내, 흉강 내, 두개골에서 사용할 수 있다.

경막(硬膜) 대체품 용도, 예를 들어, 인공 경막으로 사용하는 경우에는, 체에 있어서의 기능 지속 기간은, 일반적으로 4 개월 ~ 8 개월이 선호되지만, 본 발명 기술을 이용하면, 상기 기간은 일반적인 기간보다도 짧은 1 개월, 또는 긴 24 개월에 할 수 있고, 수술이나 증상에 따라 소망되는 기간 (바람직하게는 3 개월 ~ 12 개월)에 따를 수 있다. 충분한 강도 (예를 들면, 1MPa 이상)를 가지는 것이 바람직하고, 두개골에서 사용할 수 있다.

뼈끼리 고정하기 위한 뼈 접합재 용도, 예를 들어, 볼트, 너트, 스크류, 플레이트 등으로 사용하는 경우에는, 체내에 있어서의 기능 지속 기간은, 일반적으로 3 개월 ~ 6 개월이 선호되지만 본 발명 기술을 이용하면, 상기 기간은 일반적인 기간보다도 짧은 1 개월, 또는 긴 24 개월에 할 수 있고, 수술이나 증상에 따라 원하는되는 기간 (바람직하게는 1 개월 ~ 12 개월, 보다 바람직하게는 2 개월 ~ 9 개월)에 따를 수 있다. 충분한 강도 (예를 들면, 1MPa 이상)를 가지는 것이 바람직하고, 전신(全身)의 뼈에서 사용할 수 있다.

흡수성 봉합사로서 사용하는 경우에는, 체내에 있어서의 기능 지속 기간은, 일반적으로 1 주일 ~ 2 개월이 선호되지만, 본 발명 기술을 이용하면, 상기 기간은 일반적인 기간보다도 짧은 1 주일 또는 긴 24 개월에 할 수 있고, 수술이나 증상에 따라 소망되는 기간 (바람직하게는 1 주일 ~ 12 개월, 보다 바람직하게는 1 주일 ~ 6 개월)에 따를 수 있다. 충분한 강도 (예를 들면 1MPa 이상)를 가지는 것이 바람직하고, 예를 들어, 전신의 각 장기 또는 조직, 두개골, 피부에서 사용할 수 있다.

《본 발명의 제 2의 발명》

본 발명의 유착 방지재는, 섬유 형상의 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스로부터 실질적으로 이루어지고, 바람직하게는 섬유 형상의 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스만으로 이루어진다.

본 명세서에서 「카르복시 메틸 셀룰로오스 (CMC)」는, 본 발명의 제 1의 발명에서도 전술한 바와 같이, 특별히 언급하지 않는 한, 물에 쉽게 용해되는 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스 (이하, 알칼리 금속형 CMC 라고 칭할 수 있다)와, 물에 용해되기 곤란한 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스 (협의의 카르복시 메틸 셀룰로오스; 이하 산형 CMC와 칭할 수 있다)를 포함하는 의미로 사용한다.

본 발명에서 사용하는 카르복시 메틸 셀룰로오스는 알칼리 금속형의 카르복시 메틸 셀룰로오스이다. 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스로서는, 예를 들어, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨 (Na형 CMC), 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼륨 등을 들 수 있다.

본 발명에서 사용하는 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스는, pH 7.4에서 카르복시 메틸기가 해리하여, 음이온 상태에 있다. 따라서, 상기 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스는 pH 7.4에서 염기성 단백질, 예를 들면, 케모카인(ケモカイン), 미드 카인(ミッドカイン)등과 이온 결합할 수 있다.

본 발명에서는, 의료 재료로 사용할 수 있는 각종 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스를 사용할 수 있고, 예를 들어, 에테르화도가 0.5 ~ 1.5, 바람직하게는 0.5 ~ 1, 더욱 바람직하게는 0.6 ~ 0.9 인 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스, 분자량 (풀루란을 지표로 한 경우)이 2 만 ~ 200 만 Da, 바람직하게는 2 만 ~ 100 만 Da, 보다 바람직하게는 2 만 ~ 50 만 Da인 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스를 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스의 형상은, 섬유 형상인 한, 특히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 섬유 구조체를 그대로, 또는 편물, 직포, 부직포 등의 섬유 시트 형상으로 사용할 수 있다.

알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 섬유 시트 형상인 경우에는, 그의 단위 면적당 질량이 10 ~ 300g/m²인 것이 바람직하다.

특히, 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 직포(織布)인 경우에는, 그것의 단위 면적당 질량이 40 ~ 300g/m² 인 것이 바람직하고, 80 ~ 250g/m²인 것이보다 바람직하다. 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 부직포인 경우에는 그것의 단위 면적당 질량이 10 ~ 150g/m² 인 것이 바람직하고, 15 ~ 80g/m²인 것이보다 바람직하다.

본 발명에서 사용하는, 섬유 형상의 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스는 그 자체 공지이며 (예를 들면, 특허 제 3057446 호 명세서 참조), 공지 방법으로 제조 할 수 있다. 예를 들어, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨은, 아래의 실시예에 나타난 바와 같이, 천연, 정제, 또는 재생 셀룰로오스를 수산화 나트륨 함유 에탄올 수용액으로 처리한 후, 모노클로로 초산 함유 에탄올 수용액으로 다시 처리해서 카르복시 메틸화함으로써 얻을 수 있다.

본 발명의 유착 방지재에 있어서, 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 유착 방지 효과를 나타내는 메커니즘에 대해서는 현 시점에서 완전히 해명된 것은 아니지만, 본 발명자는 이하의 메커니즘에 의한 것으로 추측하고있다. 또한, 본 발명은 이하의 메커니즘에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용하는 카르복시 메틸 셀룰로오스는, 알칼리 금속형의 카르복시 메틸 셀룰로오스이므로, pH 7.4에서 카르복시 메틸기가 해리되어, 음이온 상태에있다. 따라서 유착 촉진 물질로 알려진 염기성 단백질인 케모카인(ケモカイン), 미드카인(ミッドカイン) 등의 사이토 카인(サイトカイン)과 pH 7.4에서 이온 결합할 수 있으며, 이것에 의해 유착 촉진 활성이 저해되는 것으로 생각하고 있다.

또한 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스는, 지혈 작용 및 세포 접착 촉진 작용을 가지며, 창상 치유 지혈재로 사용하는 것으로 알려져 있으며 (특허 제 3057446 호), 출혈로 인한 혈액의 저류(貯留)가 유착의 원인의 하나로 생각되고 있는 점을 고려하면, 이 지혈 작용이 유착 방지 효과를 더욱 높이고 있는 것으로 생각된다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

《실시예 1》

(1) 부직포 형상의 유착 방지재의 제작

레이온 제(製) 부직포 (크기 10cm × 10cm, 단위 면적당 질량(目付) 17g/m², 두께 0.08mm) 0.17g을 반응 용기에 넣고, 수산화 나트륨 함유 에탄올 수용액 (4.2 mol/L 수산화 나트륨, 9.3 mol/L 에탄올) 1 L를 첨가하여, 실온에서 17 시간 배양 하였다. 또한, 모노클로로 초산 함유 에탄올 수용액 (4.9 mol/L 모노클로로 초산, 10.3 mol/L 에탄올) 615 mL를 첨가하여, 50 ℃에서 4 시간 배양하였다. 70 % 메탄올 수용액, 80 % 메탄올 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 염산 함유 메탄올 수용액 (1.2 mol/L 염산, 90 % 메탄올)에서 pH 6.0 ~ 8.0로 중화했다.

이후, 80 % 메탄올 수용액, 100 % 메탄올로 순차적으로 세정한 후, 건조하여 시트(1)를 얻었다. 이 시트를 구성하는 CMC는 그의 대부분이 Na형 CMC였다. 또한 이때, 에테르화도는 0.83, 분자량은 16만 Da였다.

얻은 시트(1)로부터 절편 (2cm × 1cm)을 잘라내어, 50mL 플라스틱 튜브 8 개에, 각각 10 장씩 넣었다. 각 튜브에 염산 함유 메탄올 수용액 (1.2 mol/L 염산, 90 % 메탄올) 30mL를 첨가하여, 실온에서 0 분 (즉, 미처리), 10 분간, 20 분간, 30 분간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간 배양하였다.

배양 후, 80 % 메탄올 수용액, 100 % 메탄올로 순차적으로 세정한 후, 건조하여 본 발명의 유착 방재제 (이하 표본품(標品))를 얻었다.

(2) 용해 속도를 기준으로 평가

각 표본품이 들어간 50mL 플라스틱 튜브에, 각각 100 % 에탄올 5mL를 첨가했다. 튜브에 뚜껑을 하고, 튜브 내를 편이없이 액체가 미치도록 하였다. 감압 흡인하고, 표본품을 건조시켜서, 이하의 평가 시험에 사용했다.

용해 속도 실험에 사용하는 MEM 배지는, 배지 (GIBCO 10370-021) 100 mL에, 200 mmol/L L-글루타민 (GIBCO 25030-081) 1 mL, 소 태아 혈청 (TRACE BIOSCIENCE 15-010-0500V) 10 mL, 5000 u/mL 페니실린 - 5000 μg/mL 스트렙토 마이신 용액 (GIBCO 15070-063) 1 mL를 첨가하여 제조하였다. 배지는, pH 지시약인 페놀레드가 첨가되어 있기 때문에, 이하에 나타난 바와 같이, 배지의 색깔에서 대략의 pH를 판단할 수 있다.

산성 (황(黃) << 약 pH 6.8 (오렌지) ~ 약 pH 8.0 (빨강) << 알칼리성 (붉은 자주(赤紫))

실시예 1(1)에서, 각종 처리 시간으로 염산 처리를 실시하고, 이어서 실시예 1(2)에서 에탄올 소독을 실시한 각종 표본품을, 15 mL 샘플 튜브에 한 장씩 넣었다. 각 튜브에 MEM 배지 5 mL를 첨가하고 뚜껑을 풀고, 환기 가능한 상태에서 인큐베이터 (37 ℃, 5 % CO₂)에 넣었다. MEM 배지의 색견본으로서, 샘플 미투입의 것도 마찬가지로 배양하였다.

MEM 배지 첨가 직후, 1일 후, 2일 후, 3일 후, 6일 후, 7일 후, 10일 후, 14일 후, 16일 후, 17일 후에, 인큐베이터에서 꺼내어, 표준품의 모습과 배지의 색깔을 관찰했다.

표준품의 용해 정도를 표 1에 나타낸다. 표 1에 나타난 표본품 란에 표시된 시간은, 실시예 1(1)에서 실시한 염산 처리의 처리 시간이다.

또한, 경시(經時) 관찰용과는 별도로, MEM 배지 첨가 10일 후에 MEM 배지에서 꺼내어, 100 % 메탄올로 세정한 후의 형상을, 도 2 (염산 처리 시간 = 2 시간), 도 3 (염산 처리 시간 = 4 시간), 도 4 (염산 처리 시간 = 6 시간)에 각각 나타낸다. 또한, 참고로서, 실시예 1(1)에서 실시한 염산 처리를 실시하기 전의 시트 절편의 형상을 도 1에 나타낸다.

표 1에 나타난 바와 같이, 10 분간 처리한 표준품과 20 분간 처리한 표준품에서 용해까지에 요구되는 일수(日數)의 순서가 바뀌어 있으나, 그 밖의 결과에서는, 염산 처리 (산형화(酸型化) 처리) 시간에 대응해서, 용해까지에 걸리는 일수가 연장됐다.

또한, 도 1 ~ 도 4에 나타난 바와 같이, 염산 처리 시간이 짧은 것은, 투명하고 대부분 용해해 버렸으나 (도 2), 염산 처리 시간이 길어 질수록, 염산 처리를 실시하기 전의 표준품 (도 1)과 비슷한 외관에 가깝게 되었다 (도 3, 도 4).

또한, 도 2 (염산 처리 시간 = 2 시간)의 결과 (대부분 용해되어 있으나 잔존물이 있다)와, 표 1에서의 결과 [염산 처리 시간 = 2 시간, 10 일 후에 결과로서 평가 E (완전히 용해했다)]와의 사이에서 불일치가 인정되지만, 그 이유는, 경시 관찰용 샘플 (표 1용 샘플)에서는, 관찰 시에 매회 샘플 튜브를 흔들면서 상태 관찰을 실시하고 있는데 반해, 도 2 ~ 도 4의 촬영용 샘플에서는, 10 일간 정치(靜置)했던 때문이라고 생각된다.

《실시예 2》

(1) 필름 형상의 유착 방지재의 제작

실시예 1(1)에서 중간 산물로 얻어진, Na형 CMC (에테르화도 : 0.83, 분자량 : 16만 Da)으로 구성된 시트(1)를, 50 mg/mL의 농도가 되도록 물에 용해하고, Na형 CMC 수용액을 조제했다. 그 5 mL를 슬라이드 글라스 (76mm × 26mm)에 첨가하여, 실온에서 2 주야(晝夜) 방치하여 건조시켰다. 얻은 필름 형상 물질을 슬라이드 글라스에서 박리하여, 절편 (2cm × 1cm)으로 재단한 후, 50mL 플라스틱 튜브에, 각각 10 장씩 넣었다.

각 튜브에 염산 함유 메탄올 수용액 (1.2 mol/L 염산, 90 % 메탄올) 30 mL를 첨가하여, 실온에서 0 시간 (즉, 미처리) 및 2 시간 배양하였다. 배양 후, 80 % 메탄올 수용액, 100 % 메탄올로 순차적으로 세정한 후, 건조하여, 본 발명의 유착 방지재 표본품을 얻었다.

(2) 용해 속도를 기준으로 평가

용해 속도에 따른 평가는, 실시예 1(2)에 기재한 방법에 따라 실시했다. 또한, 실시예 2(1)에서 조제한 필름 형상의 표본품에 부가하여, 실시예 1(1)에서 조제한 부직포 형상의 표본품에 대해서도, 동시에 평가했다.결과를 표 2에 나타낸다.

《실시예 3》

(1) 부직포 형상의 유착 방지재의 제작

실시예 1(1)에서 중간 산물로 얻어진, Na형 CMC (에테르화도 : 0.83, 분자량 : 16만 Da)로 구성된 시트(1)로부터 절편 (2cm × 1cm)을 잘라내어, 50 mL 플라스틱 튜브 8 개에, 각각 10 장씩 넣었다. 각 튜브에, 질산(硝酸) 함유 메탄올 수용액 (1.3 mol/L 질산 90 % 메탄올) 30 mL를 첨가하여 실온에서 2 시간 진동시킴으로써, 모두 산형 CMC로 변환했다. 80 % 메탄올 수용액, 100 % 메탄올로 순차적으로 세정한 후 건조했다.

다음으로, 각 튜브에, 수산화 나트륨 함유 메탄올 수용액 (0.4 mol/L 수산화 나트륨, 77 % 메탄올) 30 mL를 첨가하여, 실온에서 0 분 (즉, 미처리), 10 분간, 20 분간, 30 분간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간 진동시켰다. 진동 후 80 % 메탄올 수용액, 100 % 메탄올로 순차적으로 세정한 후 건조하여 본 발명의 유착 방지 재를 얻었다.

《실시예 4》돼지를 이용한 유착 방지 효과의 평가 (1)

(1) 유착 방지재의 제작

레이온 제 부직포 (크기 20cm × 100cm, 단위 면적당 질량(目付) 19 g/m², 두께 0.26mm, 10 장) 38g을 반응 용기에 넣고, 수산화 나트륨 함유 에탄올 수용액 (2.9 mol/L 수산화 나트륨, 11 mol/L 에탄올 ) 2.76 L를 첨가하여, 실온에서 17 시간 배양하였다. 또한, 모노클로로 초산 함유 에탄올 수용액 (3.4 mol/L 모노클로로 초산, 13.4 mol/L 에탄올) 1.65 L를 첨가하여, 50℃에서 6 시간 배양하였다. 70 % 메탄올 수용액, 80 % 메탄올 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 염산 함유 메탄올 수용액 (1.2 mol/L 염산, 90 % 메탄올)에서 pH 6.0 ~ 8.0로 중화했다.

그 후, 염산 함유 메탄올 수용액 (1.2 mol/L 염산, 90 % 메탄올) 중, 실온에서 2 시간 배양하였다. 배양 후, 80 % 메탄올 수용액, 100 % 메탄올로 순차적으로 세정한 후, 건조하여 본 발명의 유착 방지재를 얻었다.

얻은 시트로부터 절편 (7.5cm × 13cm 및 13cm × 15cm)을 잘라내어, 전자선 멸균한 후, 이하의 평가 시험에 사용했다. 또한 에테르화도는 0.88였다.

(2) 유착 방지 효과의 평가

본 실시예에서는, 이전 항 (1)에서 제작한 본 발명의 유착 방지재 (이하, 본 발명 시트로 칭함)의 유착 방지 효과를, 돼지를 이용해 평가했다. 또한, 비교예로서, 세푸라 필름 (젠 자임ㆍ재팬(ジェンザイムㆍジャパン); 히알루론산 나트륨(ヒアルロン酸ナトリウム)과 카르복시 메틸 셀룰로오스를 2:1의 비율 (중량비)로 함유하는 반투명 필름 모양의 유착 방지재)을 사용했다.

가축용 새끼 돼지 (6 마리)를 전신 마취하에 정중(正中) 절개하고, 간장(肝臟) 좌엽(左葉) 외측을 1/3 절제하고, 절제단(切除斷) 끝(端)을 전기 메스로 지열한 후, 본 발명 시트 (13cm × 7.5cm; 19 g/m²)를 부착했다. 또한 정중 절개부로부터 좌측으로 8cm × 8cm의 복막(腹膜)을 전기 메스로 절제하여, 본 발명의 시트 (13cm × 15cm; 19g/m²)를 부착하고 폐복(閉腹)했다.

비교예로서, 가축용 새끼 돼지 (7 마리)에 세푸라 필름 (12.7cm × 7.35cm) 및 세푸라 필름 (12.7cm × 14.7cm)를 각각 동일하게 부착했다.

2 주간의 사육 후, 전신 마취하에서 전회(前回)의 절개창(切開創)으로부터 충분히 떨어진 부위에 절개창을 만들고, 장기(臟器) 사이의 모든 유착을 박리했다. 각각의 유착을 박리할 때, 유착의 정도 (등급 수)를 후술의 실시예 8의 표 3에 나타난 평가 방법에 따라서 판정하고, 나중에 유착부의 면적을 산출하기 위해, 실(絲)로 유착부의 외주를 명시한 후, 스케일과 함께 사진 촬영했다. 실험 후, 면적 계산 소프트웨어를 이용하여, 각각의 유착부의 면적을 산출했다. 등급 수 (1 ~ 4)에 유착 면적 (cm²)을 곱한 수치를 개개 유착의 점수(스코아)로 하여, 모든 점수의 합계를 유착 점수로 했다.

결과를 도 5에 나타낸다. 도 5에 있어서, 등급 3이 검정(檢定) 불능인 것을 제외하고, 등급 1, 등급 2, 등급 2 + 3, 합계의 각 p 값 (Mann-Whitney에 의함)은, 각 0.1014 (유의(有意)차 없음), 0.2240 (유의차 없음), 0.0051 (고도로 유의), 0.0082 (고도로 유의)였다.

도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 유착 방지재는 세푸라 필름보다도 우수한 유착 방지 효과를 보였다. 그 중에서도, 등급 1과 같은 경도(輕度)의 유착 보다도 등급 2 및 3과 같은 중(中)정도 ~ 중도(重度)의 유착을 방지하는 효과가 우수했기 때문에, 장폐색 등의 유착에 의한 심각한 수술 합병증에 관해서, 본 발명은 세푸라 필름보다 뛰어난 방지 효과를 가진 것으로 생각되었다.

《실시예 5》 돼지를 이용한 유착 방지 효과의 평가 (2)

본 실시예에서도, 실시예 4(1)에서 제작 한 본 발명 시트를 사용하고, 비교예로서 세푸라 필름을 사용했다.

가축용 새끼 돼지 (4 마리)를 전신 마취하에 정중 절개하여, 십이지장의 후 복막 고정부 (십이지장 제근(提筋): suspensory muscle of duodenum)의 하단에서 50cm 하류 및 거기에서 다시 10cm 하류의 소장 장막(小腸漿膜)에 4 - 0 프로린 봉합사로 결찰(結紮)을 만들고, 80 번수(番手)의 천줄(布やすり)을 이용해 그 사이의 장막(漿膜)을 박리했다. 또한, 그것의 50cm 하류에서도 같은 작업을 수행하여, 길이 10cm의 장막(漿膜) 박리부를 작성했다. 각각의 장막 박리부에 본 발명의 시트 (10cm × 7.5cm) 또는 세푸라 필름 (10cm × 7.35cm)을 부착하고 폐복(閉腹)했다. 또한, 입구측에 본 발명의 시트를 부착한 돼지의 항문측에는 세푸라 필름을 부착하고, 입구측에 세푸라 필름을 부착한 돼지의 항문측에는 본 발명의 시트를 부착했다.

2 주간의 사육 후, 전신 마취하에서 전회(前回)의 절개창으로부터 충분히 떨어진 부위에 절개창을 만들고, 소장의 장막 박리부와의 모든 유착을 박리했다. 유착 점수는 실시예 4와 같은 방법으로 결정했다.

장관(腸管) 유착에 대한 예방 효과에 관해서, 유착 점수는 동일한 정도이며, 통계학적으로도 p = 0.3836 (유의차 없음; Mann-Whitney에 의함)에서 본 발명의 시트와 세푸라 필름 사이에 차이가 인식되지 않았다. 또한, 유착의 정도는 모두 등급 1이었다. 그러나, 본 발명의 시트쪽이 유착 방지 효과의 차이(변동)가 적었기 때문에, 본 발명은 안정된 유착 방지 효과를 발휘할 수 있는 우수한 유착 방지재로 생각되었다.

《실시예 6》부직포 형상 및 직포 형상의 유착 방지재의 제작

레이온제 직포 (크기 8.5cm × 8.5cm, 단위 면적당 질량(目付) 117 g/m², 6 장) 5g 또는 레이온제 부직포 (크기 8.5cm × 8.5cm, 단위 면적당 질량(目付) 17 g/m², 두께 0.08mm, 40 장) 5g을 반응 용기에 넣고, 수산화 나트륨 함유 에탄올 수용액 (2.9 mol/L 수산화 나트륨, 11.0 mol/L 에탄올) 1 L를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 배양하였다. 50 ℃까지 가온한 후, 모노클로로 초산 함유 에탄올 수용액 (3.4 mol/L 모노클로로 초산, 13.4 mol/L 에탄올) 0.6 L를 더 첨가하여, 심하게 흔들면서 50 ℃에서 4 시간 배양하였다. 70 % 메탄올 수용액 (2 회), 80 % 메탄올 수용액 (1 회)으로 순차적으로 세정한 후, 염산 함유 메탄올 수용액 (2.4 mol/L 염산, 80 % 메탄올)에서 pH6.0 ~ 8.0로 중화했다.

그 후, 80 % 메탄올 수용액 (1 회), 100 % 메탄올 (2 회)으로 순차적으로 세정한 후, 105 ℃에서 건조하여, 본 발명의 유착 방지재 (직포 시트와 부직포 시트)를 얻었다. 이 시트를 구성하는 CMC는 그의 대부분이 Na형 CMC였다.

얻어진 각 시트에서 절편 (5mm × 1.2cm)을 잘라내고, 전자선 멸균한 후, 이하의 평가 시험에 사용했다. 또한 에테르화도는 0.83, 분자량은 16만 Da였다.

《실시예 7》마우스를 이용한 유착 방지 효과의 평가

본 실시예에서는, 상기 실시예 6에서 제작한 본 발명의 유착 방지재 (직포 시트)의 유착 방지 효과를, 마우스를 이용해 평가했다. 비교를 위해서, 가제 (셀룰로오스), 세푸라 필름 (젠 자임ㆍ재팬(ジェンザイムㆍジャパン); 히알루론산 나트륨(ヒアルロン酸ナトリウム)과 카르복시 메틸 셀룰로오스를 2:1의 비율 (중량비)로 함유하는 반투명 필름 모양의 유착 방지재), 인타 시드(インタ-シ-ド) ( 존슨ㆍ 앤 ㆍ존슨; 재생 산화 셀룰로오스 니트), 셀룰로오스 제 필름을 사용했다.

생후 4 주령의 마우스에 마취제 [케타라르(ケタラ-ル) (다이 이치 산쿄 프로 파마(第一三共プロファ-マ)) 20mL와, 키시라진(キシラジン) 29.8mg을 인산화 완충 생리 식염수 (PBS) 3mL에 용해한 것과의 혼합액] 200 μL를 복강내 투여하고, 마취했다. 마취가 충분히 효과가 있는지 확인한 후, 전기 이발기로 복부를 면도했다.

70 % 에탄올로 복부를 소독한 후, 약 1cm 정중 절개했다. 쪽집게(섭자(

))을 이용해 맹장을 약 1cm 체외로 인출하고, 맹장 끝에서 약 5mm 부분을 바이폴라 전기 메스로 파지(把持)하고, 20 와트 설정에서 1초당 거의 전주성(全周性)으로 처리했다.

무처리 상태 그대로 (즉, 처리부에 유착 방지 처리를 하지 않은 대조), 또는 멸균끝난 각 샘플 (5mm × 1.2cm)을 처리부에 부착하고, 맹장을 체내에 다시, 견사로서 폐복(閉腹)했다.

6일간 사육 후, 경추 탈구(頸椎脫臼)에 의해 마우스를 안락사시켰다. 수술 부위에 힘이 가해지지 않도록 주의하면서, 옆 복부로부터 전도(剪刀)로 복부를 넓게 개방했다.

체내에서의 6일 경과 후, 가제(ガ-ゼ) 만 남은 것을 확인할 수 있었지만, 그 이외의 샘플은 육안으로는 확인할 수 없었다. 복강 내의 각 장기를 쪽집게로 파지하면서 유착의 유무, 정도를 평가했다. 유착의 정도는

0 : 유착없음

1 : 간단히 해제할 수 있는 유착 있음

2 : 전도(剪刀)을 사용하지 않으면 해제 할 수 없는 유착

으로 평가하고, 더욱이 유착의 길이가 2cm 이상인 경우, 점수를 배(倍)로 했다. 각 장기, 부위에서의 점수 합계를 유착 점수로 했다. 결과를 도 6에 나타낸다.

가제는 가제를 중심으로 한 광범위하게 유착하여서, 가장 유착 점수가 높았다. 현재 시판되고 있으며, 널리 임상 사용되는 세푸라 필름 및 인타 시드는, 가제 보다 낮은 유착 점수로 되었다.

본 발명의 유착 방지재는 가장 낮은 유착 점수로 되며, 본 발명의 유착 방지재가 세푸라 필름 및 인타 시드 보다도 우수한 유착 방지 효과를 가짐이 나타났다.

한편, 본 발명의 유착 방지재와 같은 셀룰로오스 골격을 가지는 수용성 고분자인 셀룰로오스로 구성된 필름은 인타 시드와 동등한 유착 점수로 되었다.

본 발명의 유착 방지재와 메틸 셀룰로오스 필름의 가장 큰 차이점은, 음성의 해리기의 유무에 있는 것, 그리고 유착에는 케모카인 및 미드카인이라는 염기성의 등전점(等電点)을 가지는 단백질이 관여하는 것이 알려진 것 때문에, 본 발명은, 케모카인 및 미드카인 등의 염기성의 등전점을 가지는 유착에 관여하는 단백질을 이온 결합하여, 그러한 단백질의 작용을 저해함으로써 우수한 유착 방지 효과를 나타내는 것으로 생각되었다.

《실시예 8》돼지를 이용한 유착 방지 효과의 평가

본 실시예에서는, 크기 약 13cm × 15cm의 레이온 제 직포 (단위 면적당 질량(目付) 200 g/m²)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 조건으로 제작한 본 발명의 유착 방지재의 유착 방지 효과를 돼지를 이용해 평가했다. 비교용의 유착 방지재로서는 세푸라 필름을 사용했다.

가축용 새끼 돼지 (계통 : LWD, 암컷 3 마리)를 전신 마취하고, 약 25cm 정중(正中) 절개했다. 정중 절개창(切開創)에 개창기(開創器)를 걸고, 간장의 좌엽 내측의 1/3을 절제한 후, 절단 분리면 전면을 전기 메스로 소작(燒灼) 지혈했다 (제 1 처리). 정중 절개창에서 촤측으로 향해 8cm × 8cm의 범위의 복막을 전기 메스로 박리하였다(제 2 처리).

대조용 돼지(유착 방지재 불사용)에 있어서는, 바이크릴(バイクリル) (존슨ㆍ 앤ㆍ 존슨)로 복막 - 근막을 연속 봉합한 후, 견사로 피부를 결절 봉합했다.

유착 방지재를 사용하는 돼지에 있어서는, 제 1 처리를 실시한 간장에는, 하프 사이즈 (약 13 × 7.5cm)을 사용하고, 간(肝) 단면(斷面) 단부(端部)를 감싸듯이 적용했다. 또한, 제 2 처리를 실시한 복막 박리면에는 풀 사이즈 (약 13 × 15cm)을 부착했다. 대조용 돼지와 동일하게 폐복(閉腹)했다.

2 주간의 사육 후, 전신 마취하고, 정중 절개창에서 떨어진 장소를 절개하여, 유착의 정도를 평가했다. 구체적으로는 손가락, 메쳄바움(メッツェンバウム) 등에 의해 유착을 해제하고, 표 3에 기재된 평가 방법에 따라, 각 유착의 등급을 결정함과 동시에, 각 유착의 범위 (면적; cm²)를 기록했다. 각 유착의 등급과 면적과의 곱을 합하여, 유착 점수로 했다.

유착 점수의 구체적인 계산 방법을 보여주기 위해, 대조용 돼지의 예를 표 4에 나타낸다. 표 4에서 「유착 부위 1」및 「유착 부위 2」란은 「유착 부위 1」란에 기재된 부위와 「유착 부위 2」란에 기재된 부위가 유착하고 있는 것을 보여준다. 또한 각 처리 돼지 유착 점수 표 5 및 표 6에 나타낸다.

발명의 유착 방지재도, 비교용의 세푸라 필름도, 불사용의 대조와 비교하여, 유착 면적 및 유착 점수 중 어느 지표에 대해서도, 유착을 경감할 수 있었다. 본 발명의 유착 방지재 및 비교용의 세푸라 필름은, 각각, 유착 면적에 관해서는 7 %와 29 % 경감할 수 있으며, 유착 점수에 관해서는 33 % 와 43 % 경감할 수 있었다 (표 3).

그런데, 등급 1의 유착은, 시간의 경과에 수반하여 해제되어 가는 유착으로 추측되어, 수술후 유착에 의한 장폐색 등의 발병까지의 기간은, 수술 직후부터 수십 년 후까지 다양하다. 따라서, 임상적으로는, 시간의 경과에 수반하여 해제되어가는 등급 1의 유착은 그다지 중요하지 않고, 등급 2 이상의 유착을 경감할 수 있는 것이, 유착 방지재에서는 필요하다고 생각된다. 등급 2 이상 유착만으로 평가한 경우, 본 발명의 유착 방지재는 대조보다도 85 % 경감할 수 있는 반면, 비교용 세푸라 필름은 73 % 경감에 그쳐 (표 4), 본 발명의 유착 방지재가 공지 유착 방지재와 비교하여, 임상적으로 우수한 효과를 가지는 것으로 확인됐다.

《실시예 9》마우스를 이용한 유착 방지 효과의 평가

본 실시예에서는, 상기 실시예 6에 준해서 제작된 본 발명의 유착 방지재 [레이온 제 직포 (100 g/m²), 레이온 제 부직포 (19g/m²)〕의 유착 방지 효과를, 마우스를 이용하여 평가했다. 비교용의 유착 방지재로는 세푸라 필름과 가제를 사용했다.

마취 (200μL, 복강 내 투여), 면도 후, 복부를 1cm 정도 절개했다. 맹장을 1cm 정도 인출하고, 맹장 선단(先端)에서 약 5mm 부분을 바이폴라 쪽집게로 끼워, coag 모드에서 약 1 초 전주성(全周性) (맹장이 폐색되지 않도록, 1mm 정도 미치료 부분을 남긴다)으로 소작(燒灼) 처리를 했다. 5mm × 12mm의 각 샘플을 소작(燒灼) 부위에 감은 후, 맹장을 체내로 다시, 견사로 봉합했다.

1 주간의 사육 후, 마우스를 안락사시킨 후, 좌하복부로부터 상복부를 통해, 우하복부까지 절개했다. 각 장기의 유착을 박리하면서, 유착을 평가했다. 유착의 정도는,

간단히 해제 할 수 있는 유착 : 1 포인트

강력한 유착 : 2 포인트

길이 1cm 이상의 강력한 유착 : 4 포인트

를 부여했다. 동일 장기에 복수 유착이 형성된 경우는, 각각의 유착에 포인트를 부여했다. 각 마우스의 총 포인트를 유착 점수로 했다.

결과를 도 7에 나타낸다. 실시예 7의 결과와 마찬가지로, 가제가 가장 유착 점수가 높았다. 직포 형상, 부직포 형상 모두, 본 발명의 유착 방지재는 세푸라 필름 보다도 낮은 유착 점수가 되었다. 본 발명의 유착 방지재는 직포 형상, 부직포 형상 등 재형(材形)의 차이에 관계없이 뛰어난 유착 방지 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 CMC 구조체는, 예를 들어, 의료 재료로 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 생체 내에서 일정 기간 형상을 유지한 후, 흡수/배설되는 성질이 요구되는 물품, 예를 들면, 유착 방지재, 시트 형상 피브린 실란트용 기재, DDS용 기재, 흡수성 봉합 보강재, 인공 경막, 뼈 접합 재료, 흡수성 봉합사 등의 용도에 적용할 수 있다.

또한, 본 발명의 유착 방지재는, 수술 후 장기(臟器) 유착 방지에 적용할 수 있다.

이상, 본 발명을 특정 측면에 따라 설명했지만, 당업자에게 자명의 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims

섬유 형상의 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 실질적으로 이루어지는 것을 특징으로하는 유착 방지재.
청구항 1에 있어서, 단위 면적당 질량이 10 ~ 300 g/m² 인 유착 방지재.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 분자량이 2 만 ~ 200 만 달톤인 유착 방지재.
카르복시 메틸 셀룰로오스로부터 실질적으로 이루어지고, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스와 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 혼재된 상태인 것을 특징으로 하는, 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체.
청구항 4에 있어서, 형상이 섬유 시트, 필름 또는 스폰지인 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체.
청구항 4 또는 청구항 5에 있어서, 체내에서의 기능 지속 기간이 5 시간 ~ 6 개월인, 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체.
청구항 4 내지 6 중의 어느 한 청구항에 기재된 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체를 포함하는 것을 특징으로하는 유착 방지재.
알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 이루어진 구조체를 외측으로부터 산 처리하고, 상기 산 처리를, 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 모두 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 변환되기 전에 종료하는 것을 특징으로 하는, 청구항 4 내지 청구항 6 중의 어느 한 청구항에 기재된 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체의 제조 방법.
산형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체를 외측으로부터 알칼리 처리하고, 상기 알칼리 처리를, 산형 카르복시 메틸 셀룰로오스가 모두 알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 변환되기 전에 종료하는 것을 특징으로 하는, 청구항 4 내지 청구항 6 중의 어느 한 청구항에 기재된 카르복시 메틸 셀룰로오스 구조체의 제조 방법.
알칼리 금속형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체를 외측으로부터 산 처리하는 시간을 조절함으로써, 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체의 체내에서의 기능 지속 기간을 제어하는 방법.
산형 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체를 외측으로부터 알칼리 처리 하는 시간을 조절함으로써 카르복시 메틸 셀룰로오스로 구성된 구조체의 체내에서의 기능 지속 기간을 제어하는 방법.