KR20130079303A

KR20130079303A - 혈관형성저해제에 대한 반응성

Info

Publication number: KR20130079303A
Application number: KR1020127005749A
Authority: KR
Inventors: 도로테 포에른츨러; 파울 델마르; 슈테판 쉐르에르; 디터 람브레히츠; 피터 카르멜리트
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게; 브이아이비 브이지더블유; 라이프 사이언스 리써치 파트너즈 파우체트베
Priority date: 2009-08-04
Filing date: 2010-08-03
Publication date: 2013-07-10
Also published as: MX344247B; EP2894231B1; AU2010281043A1; WO2011015348A2; WO2011015348A3; IL216798A0; EP2462242B1; JP5886197B2; ES2536195T3; MX2012001464A; CN102575288A; JP2016144449A; US20120195858A1; AU2010281043B2; CA2766523A1; BRPI1015134A2; EP2894231A1; SG178209A1; IL216798A; AU2016203889A1

Abstract

본 발명은 베바시주맙(bevacizumab) 같은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)로 처리하여 혈관내피성장인자 수용체-1(VEGFR-1) 유전자의 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재를 결정함으로써 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 방법과 관한 것이다. 본 발명은 나아가 베바시주맙(bevacizumab) 같은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)로 처리하여 혈관내피성장인자 수용체-1(VEGFR-1) 유전자의 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재를 결정함으로써 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 혈관내피성장인자 수용체-1(VEGFR-1) 유전자의 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재를 결정함으로써 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 환자의 반응성을 평가하는 방법을 제공한다.

Description

혈관형성저해제에 대한 반응성 {Responsiveness to Angiogenesis Inhibitors}

본 발명은 베바시주맙(bevacizumab) 같은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)로 처리하여 혈관내피성장인자 수용체-1(VEGFR-1) 유전자의 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재를 결정함으로써 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 방법과 관한 것이다. 본 발명은 또한 베바시주맙(bevacizumab) 같은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)로 처리하여 혈관내피성장인자 수용체-1(VEGFR-1) 유전자의 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재를 결정함으로써 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 혈관내피성장인자 수용체-1(VEGFR-1) 유전자의 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재를 결정함으로써 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 환자의 반응성을 평가하는 방법을 제공한다.

혈관형성은 특히 암과 같은, 양성 및 악성의 질환에 공헌하고, 특히 암에서 초기 종양 성장, 생체침입 및 전이에 필수적이다. 종양이 자라기 위해서, 종양은 혈관형성 전환(angiogenesis switch)이 수반되어야 한다. 혈관내피성장인자(VEGF)는 이 혈관형성 전환을 유도하기 위해 요구된다. VEGF와 VEGF 경로에 관련된 유전자들은 암 진행에 중요한 중개자가 된다. VEGF유전자 패밀리는 VEGFA로도 불리는 VEGF유전자, 태반성장인자((placenta growth factor) (PlGF)), VEGFB, VEGFC, VEGFD를 포함하는 VEGF 상동체(homologues), VEGFR-I 및 VEGFR-2(각각 FLTl 및 FLK1/KDR로 불림)를 포함하는 VEGF 수용체, 저산소상태유도인자(hypoxia-inducible factors) HIF lα, HIF2 α 및 산소센서 PHD1, PHD2 및 PHD3를 포함하는 VEGF 유도인자이다.

암세포의 성장과 전이에서 위의 경로의 중요성은 암 치료에서 사용하기 위한 항 혈관형성제의 발달을 이끌었다. 이러한 치료는 다른 것들 중에서 베바시주맙(bevacizumab), 페가프타닙(pegaptanib), 서니티닙(sunitinib), 소라페닙(sorafenib) 및 바타라닙(vatalanib)을 포함한다. 베바시주맙(bevacizumab) 같은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 의해서 상당하게 지속되는 생존기간에도 불구하고, 환자들은 여전히 암으로 고통 받는다. 게다가 모든 환자들이 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 치료에 반응하는 것도 아니다. 근본적인 무반응 기전은 여전히 알려지지 않은 상태이다. 뿐만 아니라 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 치료는 위장관천공(gastrointestinal perforation), 혈전증 (thrombosis), 출혈(bleeding), 고혈압(hypertension), 단백뇨(proteinuria) 같은 부작용을 수반한다.

따라서, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 치료에게 잘 반응하는 환자들을 결정하는 방법이 필요하다.

그래서 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 방법을 제공한다.

(a) 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자가 VEGFR-1 유전자의 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자 시료로부터 결정하는 단계 ; 및

(b) 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형대립유전자가 있는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 투여하는 단계.

생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환은 췌장암일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

(a) 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자의 시료를 입수하는 단계 ;

(b) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 결정하는 단계 ; 및

(c) 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 투여하는 단계.

그래서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

(a) 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자가 VEGFR-1 유전자에 대하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자 시료로부터 결정하는 단계 ;

생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환은 췌장암 또는 신장암일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 방법과 관한 것이다.

본 발명은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 환자의 민감성 또는 반응성을 결정하는 시험관내 방법을 제공하고, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자 시료로부터 결정하는 방법에 의하여 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 반응하는 환자의 지표가 되거나 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 반응하는 환자의 민감성의 지표가 된다. 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환은 췌장암 또는 신장암일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 환자의 민감성 또는 반응성을 결정하는 시험관 내(in vitro) 방법에 관한 것이다.

(a) 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자의 시료를 입수하는 단계 ; 및

(b) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 결정하는 단계.

이 때 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 반응하는 환자의 지표가 되거나 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 반응하는 환자의 민감성의 지표가 된다. 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환은 췌장암 또는 신장암일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

본 발명에서 기재된 구체 예에 따라, 본 발명은 혈관 형성저해제(angiogenesis inhibitor), 특히 베바시주맙(bevacizumab)를 통해 치료의 효과를 얻은, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자집단 또는 환자를 결정하는 수단과 방법을 제공한다.

본 발명에서, VEGFR-1 유전자의 변이는 놀랍게도 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)로 처리하여 나타나는 생존기간(overall survival) 및/또는 무진행생존율(progression-free survival)의 마커(marker)/프레딕터(predictor)로 확인되었다.

용어 “마커”와 “프레딕터”는 호환적으로 사용할수 있으며 특정 유전자, 특히 VEGFR-1 유전자(예를 들어, Ensembl ID ENSG00000102755)의 대립유전자 변이를 나타낸다. 변이나 마커는 또한 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, (SNP))로도 표현된다.

바람직하게는 하나 이상의 이형 대립유전자는 VEGFR-1 유전자의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain)을 포함하는 영역(region)에 있다. 특히, 바람직하게는 하나 이상의 이형 대립유전자는 VEGFR-1 유전자의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain)을 암호화 하는 영역에 있다. 더욱 바람직하게는 하나 이상의 이형 대립유전자는 VEGFR-1 유전자의 엑손의 25 내지 30을 포함하는 영역(region)에 있다. 더욱더 바람직하게는, 하나 이상의 이형 대립유전자는 VEGFR-1 유전자의 인트론에 있다. 더욱더 바람직하게 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1), rs9554320 (서열번호 4) 및/또는 rs9513070 (서열번호 3)로 구성되는 군으로부터 선택되었다. 가장 바람직하게는, VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 rs9582036 (서열번호 2) 및/또는 rs9554316 (서열번호 1)로 구성되는 군 또는 rs9554316 (서열번호 1) 및/또는 rs9513070 (서열번호 3)로 구성되는 군으로부터 선택된다.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해 전이성 췌장암으로 고통받는 환자의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 방법을 제공한다.

(a) 췌장암 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 단계, 이 때 하나 이상의 대립유전자는 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)으로 구성되는 군으로부터 선택 ; 및

(b) 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 투여하는 단계.

혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해 전이성 췌장암으로 고통받는 환자의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

(a) 전이성췌장암으로 고통받는 환자로부터 시료를 입수하는 단계 ;

(b) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 단계, 이 때 하나 이상의 대립유전자는 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)로 구성되는 군으로부터 선택 ; 및

(c) 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 투여하는 단계.

본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해 전이성 췌장암으로부터 고통받는 환자의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

(a) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 단계, 이 때 하나 이상의 대립유전자는 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)로 구성되는 군으로부터 선택 ; 및

본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해를 전이성 췌장암으로부터 고통받는 환자의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

(b) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 단계, 이 때 이 하나 이상의 대립유전자는 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)로 구성되는 군으로부터 선택 ; 및

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해 신장암으로부터 고통받는 환자의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

(a) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 단계, 이 때 하나 이상의 대립유전자는 rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9513070 (서열번호 3)로 구성되는 군으로부터 선택 ; 및

본 발명은 다음 단계를 포함하여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해 신장암으로 고통받는 환자의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

(a) 신장암으로 고통받는 환자로부터 시료를 입수하는 단계 ;

(b) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 단계, 이 때 하나 이상의 대립유전자는 rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9513070 (서열번호 3)로 구성되는 군으로부터 선택 ; 및

여기서 설명된 SNPs 뿐만 아니라, 본 발명의 범위는 여기서 설명된 SNPs와 연관되어 있는 SNPs를 포함한다. 연관불균형(linkage disequilibrium)은 본 발명의 문맥에서 D`>0.8로 정의한다. 대립유전자의 쌍 조합에서 이러한 불균형(D`_ij)의 수치를 결정하기 위하여 다음과 같은 정의가 사용된다. : D_ij=h_ij-p_iq_j, h_ij는 관찰된 좌위1에서 대립유전자i 및 좌위2에서 대립유전자j의 관찰된 단상형의 빈도, 그리고 p_i 및q_j 는 대립유전자 둘 다에서의 빈도를 나타낸다. 연관불균형(linkage disequilibrium)계수: D`_ij= D/D_max로 D의 최대치에 의하여 표준화된다. 만약 D<0이면, D_max=-pq 이고, D>0이면, D_max=p(1-q)이다. 이 정의에 따라 확인된 연관SNP는 VEGFR-1 유전자의 엑손 25 내지 30을 포함하는 영역(region) 뿐만 아니라 VEGFR-1 유전자의 엑손 25 내지 30을 포함하는 영역의 상류(upstream) 또는 하류(downstream)에 위치한다. 예를 들어, 연관불균형(linkage disequilibrium)을 정의하는 이러한 방법을 사용하여, 연관된SNPs는 rs17619037 (서열번호 5), rs9579177 (서열번호 6), rs9579176 (서열번호 7), rs9554319 (서열번호 8), rs7996030 (서열번호 9), rs9513075 (서열번호 10), rs7993418 (서열번호 11), rs9513071 (서열번호 12), rs11620238 (서열번호 13), rs17618631 (서열번호 14), rs12429309 (서열번호 15), rs7982251 (서열번호 NO 16), rs9508016 (서열번호 17), rs7982957 (서열번호 18) 및 rs3794400 (서열번호 19)를 포함한다.

통상의 기술자는 여기서 설명된 SNPs, 예를 들어 rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및/또는 rs9554320 (서열번호 4)에 연관된 추가적인 SNPs를 결정하기 위하여, 연관균형을 결정하는 다른 통용되는 및/또는 관련되는 방법이 적용된다는 것 또한 이해할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 문맥에서, 연관 계수 r²은 추가적인 측정으로 사용되었다. 대립유전자의 쌍 조합(pair-wise combination)에서 연관성의 수치를 결정하기 위하여 다음과 같은 정의가 사용될 수 있다. : D = h - p₁q₁. h는 좌위1에서 대립유전자1 및 좌위2에서 대립유전자1의 관찰된 단상형의 빈도를 나타내고, p₁ 및 q₁ 는 대립유전자 둘 다에서의 빈도를 나타낸다. p₂와 q₂가 각각 (1-p₁) 및 (1-q₁)로 정의 될 때, 좌위의 쌍에서 연관 계수는 다음과 같이 정의된다.

따라서, 이 정의를 사용하여, 연관불균형(linkage disequilibrium)은 예를 들어, rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 또는 rs9554320 (서열번호 4)에서 r²이 0.12와 같거나 큰 것으로 정의된다. 이 r²값은 생존기간(overall survival) 및/또는 무진행생존율(progression-free survival)의 마커/프레딕터로서 확인되고 본 발명의 범위로 기재된 4개의 SNPs (서열번호1 내지 4)에서 연관불균형(linkage disequilibrium)의 가장 낮은 수준을 나타내므로, 0.12와 같거나 큰 r²의 한계값은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 가지고 치료하는데 적용된다.

따라서, 연관불균형(linkage disequilibrium)을 정의하는 다른 방법을 사용하여, 상기 확인된 서열(즉, 서열번호 5 내지 19)과 더불어 연관SNPs는 rs45455097 (서열번호 40), rs1886233 (서열번호 41), rs9554309 (서열번호 42), rs11619230 (서열번호 43), rs9554311 (서열번호 44), rs4771233 (서열번호 45), rs6491274 (서열번호 46), rs7982639 (서열번호 47), rs12877718 (서열번호 48), rs10507382 (서열번호 49), rs57354941 (서열번호 50), rs17086497 (서열번호 51), rs3794395 (서열번호 52), rs9554317 (서열번호 53), rs9513073 (서열번호 54), rs9513074 (서열번호 55), rs9508015 (서열번호 56), rs2011950 (서열번호 57), rs9513110 (서열번호 58), rs9513112 (서열번호 59), rs9513113 (서열번호 60), rs9551471 (서열번호 61), rs2296285 (서열번호 62), rs9513116 (서열번호 63), rs9551473 (서열번호 64), rs7330109 (서열번호 65), rs9508037 (서열번호 66), rs1924981 (서열번호 67), rs34140996 (서열번호 68), rs7985584 (서열번호 69), rs7992940 (서열번호 70) 및 rs718273 (서열번호 71)를 포함한다.

여기서 설명된 발명의 문맥에서, 여기서 설명된 연관SNPs는 단독으로, SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및/또는 rs9554320 (서열번호 4)과 함께 또는 여기서 기재된 다른 연관SNPs와 여기서 설명된 방법 및/또는 용도와 조합하여 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 SNP에 대응하는 위치에서 뉴클레오티드(nucleotide) 치환(substitution(s)), 결실(deletion(s)) 또는 첨가(addition(s))를 포함하는 VEGFR-1 유전자에서의 변이에 관한 것이다. 예를 들어, rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1), rs9554320 (서열번호 4) 및/또는 rs9513070 (서열번호 3)에 대하여, 변이는 rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1), rs9554320 (서열번호 4) 및/또는 rs9513070 (서열번호 3)의 위치51에서 치환(substitution(s)), 결실(deletion(s)) 또는 첨가(addition(s))를 포함한다. 따라서 본 발명의 다른 구체 예에서 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

(a) rs9554316 (서열번호 1)에 대응하거나 rs9554316 (서열번호 1)의 위치51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9554316 (서열번호 1)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(b) rs9582036 (서열번호 2)에 대응하거나 rs9582036 (서열번호 2)의 위치51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9582036 (서열번호 2)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(c) rs9513070 (서열번호 3)에 대응하거나 rs9513070 (서열번호 3)의 위치51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9513070 (서열번호 3)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열; 및

(d) rs9554320 (서열번호 4)에 대응하거나 rs9554320 (서열번호 4)의 위치51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9554320 (서열번호 4)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열.

여기서 기재된 발명의 문맥에서, 확인된 SNPs와 관련하여 상기에 기재된 상동성은 특정 SNP가 언급되는 여기서 기재된 각 구체 예에 적용된다.

나아가, 변이는 rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및/또는 rs9554320 (서열번호 4)의 위치 1 내지 50 및 52내지 101 중 임의의 위치에서 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가된 구체 예에서 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

(a) rs9554316 (서열번호 1)에 대응하거나 위치51은 T 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9554316 (서열번호 1)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(b) rs9582036 (서열번호 2)에 대응하거나 위치51은 C 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9582036 (서열번호 2)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(c) rs9513070 (서열번호 3)에 대응하거나 위치51은 G 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9513070 (서열번호 3)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열; 및

(d) rs9554320 (서열번호 4)에 대응하거나 위치51은 C 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9554320 (서열번호 4)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열.

여기서 기재된 발명의 문맥에서, 확인된 SNPs와 관련하여 상기에 기재된 상동성은 특정 SNPs가 언급되는 여기서 기재된 각 구체 예에 적용된다.

본 발명은 또한 연관SNPs 뿐만 아니라 VEGFR-1 유전자로부터 상류(upstream) 또는 하류(upstream) 가까이에 있는, 및 폴리A 리보뉴클레아제소단위 유전자 (poly(A) specific ribonuclease subunit gene), Ensembl ID ENSG00000 152520, ("PAN3 유전자") 또는 intergenic DNA 영역(regions)에 위치한 다른 SNPs에 대응하는 위치에서 뉴클레오티드의 치환(substitution(s)), 결실(deletion(s)) 또는 첨가(addition(s))를 포함하는 VEGFR-1 유전자의 변이에 관한 것이다. 예를 들어, VEGFR-1 유전자 내 변이는 연관SNPs rs17619037 (서열번호 5), rs9579177 (서열번호 6), rs9579176 (서열번호 7), rs9554319 (서열번호 8), rs7996030 (서열번호 9), rs9513075 (서열번호 10), rs7993418 (서열번호 11), rs9513071 (서열번호 12), rs12429309 (서열번호 15), rs7982251 (서열번호 16), rs9508016 (서열번호 17), rs7982957 (서열번호 18), rs3794400 (서열번호 19), rs3794395 (서열번호 52), rs9554317 (서열번호 53), rs9513073 (서열번호 54), rs9513074 (서열번호 55), rs9508015 (서열번호 56), rs2011950 (서열번호 57), rs9513110 (서열번호 58), rs9513112 (서열번호 59), rs9513113 (서열번호 60), rs9551471 (서열번호 61), rs2296285 (서열번호 62), rs9513116 (서열번호 63), rs9551473 (서열번호 64), rs7330109 (서열번호 65), rs9508037 (서열번호 66), rs1924981 (서열번호 67), rs34140996 (서열번호 68), rs7985584 (서열번호 69), rs7992940 (서열번호 70) 및 rs718273 (서열번호 71), rs45455097 (서열번호 40), rs1886233 (서열번호 41), rs9554309 (서열번호 42), rs11619230 (서열번호 43), 및 rs9554311 (서열번호 44)와 같은 PAN3 유전자에서 변이에 대응하는 연관 SNPs를 포함하는 VEGFR-1 유전자 상류(upstream)의 변이, 그리고 rs11620238 (서열번호 13), rs17618631 (서열번호 14), rs4771233 (서열번호 45), rs6491274 (서열번호 46), rs7982639 (서열번호 47), rs12877718 (서열번호 48), rs10507382 (서열번호 49), rs57354941 (서열번호 50) 및 rs17086497 (서열번호 51)와 같은 유전자간(intergenic) DNA 영역(regions)에서 변이에 대응하는 연관SNPs를 포함한다. 따라서, 변이는 rs17619037 (서열번호 5), rs9579177 (서열번호 6), rs9579176 (서열번호 7), rs9554319 (서열번호 8), rs7996030 (서열번호 9), rs9513075 (서열번호 10), rs7993418 (서열번호 11), rs9513071 (서열번호 12), rs11620238 (서열번호 13), rs17618631 (서열번호 14), rs12429309 (서열번호 15), rs7982251 (서열번호 16), rs9508016 (서열번호 17), rs7982957 (서열번호 18), rs3794400 (서열번호 19), rs45455097 (서열번호 40), rs1886233 (서열번호 41), rs9554309 (서열번호 42), rs11619230 (서열번호 43), rs9554311 (서열번호 44), rs4771233 (서열번호 45), rs6491274 (서열번호 46), rs7982639 (서열번호 47), rs12877718 (서열번호 48), rs10507382 (서열번호 49), rs57354941 (서열번호 50), rs17086497 (서열번호 51), rs3794395 (서열번호 52), rs9554317 (서열번호 53), rs9513073 (서열번호 54), rs9513074 (서열번호 55), rs9508015 (서열번호 56), rs2011950 (서열번호 57), rs9513110 (서열번호 58), rs9513112 (서열번호 59), rs9513113 (서열번호 60), rs9551471 (서열번호 61), rs2296285 (서열번호 62), rs9513116 (서열번호 63), rs9551473 (서열번호 64), rs7330109 (서열번호 65), rs9508037 (서열번호 66), rs1924981 (서열번호 67), rs34140996 (서열번호 68), rs7985584 (서열번호 69), rs7992940 (서열번호 70) 및 rs718273 (서열번호 71)의 위치51에서 치환(substitution (s)), 결실(deletion (s)) 또는 첨가(addition (s))를 포함한다.

따라서, 본 발명의 다른 구체 예에서, VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 다음으로부터 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기의 대립 유전자는 연관 SNPs 뿐만 아니라 PAN3유전자 내 변이 및 유전자간(intergenic) DNA 내 변이에 대응하는 VEGFR 유전자로부터 상류 또는 하류에서의 다른 연관SNPs에 대응하는 VEGFR-1 유전자에서의 변이를 포함한다.

(a) rs17619037 (서열번호 5)에 대응하거나 rs17619037 (서열번호 5)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs17619037 (서열번호 5)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(b) rs9579177 (서열번호 6)에 대응하거나 rs9579177 (서열번호 6)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9579177 (서열번호 6)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(c) rs9579176 (서열번호 7)에 대응하거나 rs9579176 (서열번호 7)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9579176 (서열번호 7)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(d) rs9554319 (서열번호 8)에 대응하거나 rs9554319 (서열번호 8)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554319 (서열번호 8)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(e) rs7996030 (서열번호 9)에 대응하거나 rs7996030 (서열번호 9)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7996030 (서열번호 9)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(f) rs9513075 (서열번호 10)에 대응하거나 rs9513075 (서열번호 10)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513075 (서열번호 10)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(g) rs7993418 (서열번호 11)에 대응하거나 rs7993418 (서열번호 11) 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7993418 (서열번호 11)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(h) rs9513071 (서열번호 12)에 대응하거나 rs9513071 (서열번호 12)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513071 (서열번호 12)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(i) rs11620238 (서열번호 13)에 대응하거나 rs11620238 (서열번호 13)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs11620238 (서열번호 13)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(j) rs17618631 (서열번호 14)에 대응하거나 rs11620238 (서열번호 13)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs17618631 (서열번호 14)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(k) rs12429309 (서열번호 15)에 대응하거나 rs12429309 (서열번호 15)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs12429309 (서열번호 15)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(l) rs7982251 (서열번호 16)에 대응하거나 rs7982251 (서열번호 16)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7982251 (서열 ID NO 16)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(m) rs9508016 (서열번호 17)에 대응하거나 rs9508016 (서열번호 17)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9508016 (서열번호 17)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(n) rs7982957 (서열번호 18)에 대응하거나 rs7982957 (서열번호 18)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7982957 (서열번호 18)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(o) rs3794400 (서열번호 19)에 대응하거나 rs3794400 (서열번호 19)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs3794400 (서열번호 19)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(p) rs45455097 (서열번호 40)에 대응하거나 rs45455097 (서열번호 40)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs45455097 (서열번호 40)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열.

(q) rs1886233 (서열번호 41)에 대응하거나 rs1886233 (서열번호 41)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs1886233 (서열번호 41)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(r) rs9554309 (서열번호 42)에 대응하거나 rs9554309 (서열번호 42)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554309 (서열번호 42)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(s) rs11619230 (서열번호 43)에 대응하거나 rs11619230 (서열번호 43)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs11619230 (서열번호 43)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(t) rs9554311 (서열번호 44)에 대응하거나 rs9554311 (서열번호 44)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554311 (서열번호 44)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(u) rs4771233 (서열번호 45)에 대응하거나 rs4771233 (서열번호 45)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs4771233 (서열번호 45)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(v) rs6491274 (서열번호 46)에 대응하거나 rs6491274 (서열번호 46)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs6491274 (서열번호 46)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(w) rs7982639 (서열번호 47)에 대응하거나 rs7982639 (서열번호 47)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7982639 (서열번호 47)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(x) rs12877718 (서열번호 48)에 대응하거나 rs12877718 (서열번호 48)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs12877718 (서열번호 48)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(y) rs10507382 (서열번호 49)에 대응하거나 rs10507382 (서열번호 49)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs10507382 (서열번호 49)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(z) rs57354941 (서열번호 50)에 대응하거나 rs57354941 (서열번호 50)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs57354941 (서열번호 50)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(aa) rs17086497 (서열번호 51)에 대응하거나 rs17086497 (서열번호 51)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs17086497 (서열번호 51)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(bb) rs3794395 (서열번호 52)에 대응하거나 rs3794395 (서열번호 52)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs3794395 (서열번호 52)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(cc)rs9554317 (서열번호 53)에 대응하거나 rs9554317 (서열번호 53)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554317 (서열번호 53)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(dd) rs9513073 (서열번호 54)에 대응하거나 rs9513073 (서열번호 54)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513073 (서열번호 54)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(ee) rs9513074 (서열번호 55)에 대응하거나 rs9513074 (서열번호 55)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513074 (서열번호 55)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열.

(ff) rs9508015 (서열번호 56)에 대응하거나 rs9508015 (서열번호 56)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9508015 (서열번호 56)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(gg) rs2011950 (서열번호 57)에 대응하거나 rs2011950 (서열번호 57)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs2011950 (서열번호 57)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(hh) rs9513110 (서열번호 58)에 대응하거나 rs9513110 (서열번호 58) 의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513110 (서열번호 58)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(ii) rs9513112 (서열번호 59)에 대응하거나 rs9513112 (서열번호 59)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513112 (서열번호 59)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(jj) rs9513113 (서열번호 60)에 대응하거나 rs9513113 (서열번호 60)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513113 (서열번호 60)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(kk) rs9551471 (서열번호 61)에 대응하거나 rs9551471 (서열번호 61)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9551471 (서열번호 61)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(ll) rs2296285 (서열번호 62)에 대응하거나 rs2296285 (서열번호 62)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs2296285 (서열번호 62)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(mm) rs9513116 (서열번호 63)에 대응하거나 rs9513116 (서열번호 63)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513116 (서열번호 63)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(nn) rs9551473 (서열번호 64)에 대응하거나 rs9551473 (서열번호 64)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9579177 rs9551473 (서열번호 64)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(oo) rs7330109 (서열번호 65)에 대응하거나 rs7330109 (서열번호 65)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7330109 (서열번호 65)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(pp) rs9508037 (서열번호 66)에 대응하거나 rs9508037 (서열번호 66)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9508037 (서열번호 66)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(qq) rs1924981 (서열번호 67)에 대응하거나 rs1924981 (서열번호 67)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs1924981 (서열번호 67)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(rr) rs34140996 (서열번호 68)에 대응하거나 rs34140996 (서열번호 68)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs34140996 (서열번호 68)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(ss) rs7985584 (서열번호 69)에 대응하거나 rs7985584 (서열번호 69)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7985584 (서열번호 69)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(tt) rs7992940 (서열번호 70)에 대응하거나 rs7992940 (서열번호 70)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7992940 (서열번호 70)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열; 및

(uu) rs718273 (서열번호 71)에 대응하거나 rs718273 (서열번호 71)의 위치 51에 대응하는 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs718273 (서열번호 71)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열.

나아가, 변이는 rs17619037 (서열번호 5), rs9579177 (서열번호 6), rs9579176 (서열번호 7), rs9554319 (서열번호 8), rs7996030 (서열번호 9), rs9513075 (서열번호 10), rs7993418 (서열번호 11), rs9513071 (서열번호 12), rs11620238 (서열번호 13), rs17618631 (서열번호 14), rs12429309 (서열번호 15), rs7982251 (서열번호 16), rs9508016 (서열번호 17), rs7982957 (서열번호 18), rs3794400 (서열번호 19), rs45455097 (서열번호 40), rs1886233 (서열번호 41), rs9554309 (서열번호 42), rs11619230 (서열번호 43), rs9554311 (서열번호 44), rs4771233 (서열번호 45), rs6491274 (서열번호 46), rs7982639 (서열번호 47), rs12877718 (서열번호 48), rs10507382 (서열번호 49), rs57354941 (서열번호 50), rs17086497 (서열번호 51), rs3794395 (서열번호 52), rs9554317 (서열번호 53), rs9513073 (서열번호 54), rs9513074 (서열번호 55), rs9508015 (서열번호 56), rs2011950 (서열번호 57), rs9513110 (서열번호 58), rs9513112 (서열번호 59), rs9513113 (서열번호 60), rs9551471 (서열번호 61), rs2296285 (서열번호 62), rs9513116 (서열번호 63), rs9551473 (서열번호 64), rs7330109 (서열번호 65), rs9508037 (서열번호 66), rs1924981 (서열번호 67), rs34140996 (서열번호 68), rs7985584 (서열번호 69), rs7992940 (서열번호 70) 및 rs718273 (서열번호 71)의 위치1 내지 50 및 52 내지 101의 임의의 위치에서 치환(substitution (s)), 결실(deletion (s)) 또는 첨가(addition (s))를 포함할 수 있다.

(a) rs17619037 (서열번호 5)에 대응하거나 위치51은 A 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs17619037 (서열번호 5)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(b) rs9579177 (서열번호 6)에 대응하거나 위치51은 A 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9579177 (서열번호 6)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(c) rs9579176 (서열번호 7)에 대응하거나 위치51은 A 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9579176 (서열번호 7)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(d) rs9554319 (서열번호 8)에 대응하거나 위치51은 C 또는 T이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554319 (서열번호 8)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(e) rs7996030 (서열번호 9)에 대응하거나 위치51은 A 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7996030 (서열번호 9)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(f) rs9513075 (서열번호 10)에 대응하거나 위치51은 A 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513075 (서열번호 10)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(g) rs7993418 (서열번호 11)에 대응하거나 위치51은 A 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7993418 (서열번호 11)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(h) rs9513071 (서열번호 12)에 대응하거나 위치51은 T 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513071 (서열번호 12)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(i) rs11620238 (서열번호 13)에 대응하거나 위치51은 T 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs11620238 (서열번호 13)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(j) rs17618631 (서열번호 14)에 대응하거나 위치51은 C 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs17618631 (서열번호 14)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(k) rs12429309 (서열번호 15)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs12429309 (서열번호 15)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(l) rs7982251 (서열번호 16)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7982251 (서열 ID NO 16)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(m) rs9508016 (서열번호 17)에 대응하거나 위치51은 A 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9508016 (서열번호 17)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(n) rs7982957 (서열번호 18)에 대응하거나 위치51은 A 또는 T이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7982957 (서열번호 18)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(o) rs3794400 (서열번호 19)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs3794400 (서열번호 19)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(p) rs45455097 (서열번호 40)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs45455097 (서열번호 40)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(q) rs1886233 (서열번호 41)에 대응하거나 위치51은 A 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs1886233 (서열번호 41)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(r) rs9554309 (서열번호 42)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554309 (서열번호 42)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(s) rs11619230 (서열번호 43)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs11619230 (서열번호 43)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(t) rs9554311 (서열번호 44)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554311 (서열번호 44)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(u) rs4771233 (서열번호 45)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs4771233 (서열번호 45)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(v) rs6491274 (서열번호 46)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs6491274 (서열번호 46)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(w) rs7982639 (서열번호 47)에 대응하거나 위치51은 A 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7982639 (서열번호 47)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(x) rs12877718 (서열번호 48)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs12877718 (서열번호 48)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(y) rs10507382 (서열번호 49)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs10507382 (서열번호 49)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(z) rs57354941 (서열번호 50)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs57354941 (서열번호 50)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(aa) rs17086497 (서열번호 51)에 대응하거나 위치51은 C 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs17086497 (서열번호 51)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(bb) rs3794395 (서열번호 52)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs3794395 (서열번호 52)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(cc) rs9554317 (서열번호 53)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554317 (서열번호 53)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(dd) rs9513073 (서열번호 54)에 대응하거나 위치51은 A 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513073 (서열번호 54)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(ee) rs9513074 (서열번호 55)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513074 (서열 ID NO . 55)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(ff) rs9508015 (서열번호 56)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9508015 (서열번호 56)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(gg) rs2011950 (서열번호 57)에 대응하거나 위치51은 G 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs2011950 (서열번호 57)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(hh) rs9513110 (서열번호 58)에 대응하거나 위치51은 T 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513110 (서열번호 58)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(ii) rs9513112 (서열번호 59)에 대응하거나 위치51은 G 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513112 (서열번호 59)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(jj) rs9513113 (서열번호 60)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513113 (서열번호 60)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(kk) rs9551471 (서열번호 61)에 대응하거나 위치51은 G 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9551471 (서열번호 61)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(ll) rs2296285 (서열번호 62)에 대응하거나 위치51은 T 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs2296285 (서열번호 62)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(mm) rs9513116 (서열번호 63)에 대응하거나 위치51은 G 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513116 (서열번호 63)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(nn) rs9551473 (서열번호 64)에 대응하거나 위치51은 T 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9551473 (서열번호 64)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(oo) rs7330109 (서열번호 65)에 대응하거나 위치51은 T 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7330109 (서열번호 65)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(pp) rs9508037 (서열번호 66)에 대응하거나 위치51은 G 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9508037 (서열번호 66)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(qq) rs1924981 (서열번호 67)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs1924981 (서열번호 67)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(rr) rs34140996 (서열번호 68)에 대응하거나 위치51은 G 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs34140996 (서열번호 68)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(ss) rs7985584 (서열번호 69)에 대응하거나 위치51은 G 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7985584 (서열번호 69)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열;

(tt) rs7992940 (서열번호 70)에 대응하거나 위치51은 T 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs7992940 (서열번호 70)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열; 및

(uu) rs718273 (서열번호 71)에 대응하거나 위치51은 T 또는 C이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 한 개의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs718273 (서열번호 71)에 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 더 바람직하게는 적어도 90%, 또는 더욱더 바람직하게는, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 상동성을 갖는 서열.

본 발명의 문맥에서, “상동성(homology)”은 “이형 대립유전자(variant alleles)”가 여기서 제공된 서열번호들에 의하여 정의된 서열의 전체 길이의 적어도 80% 서열 일치, 특별히 적어도 85% 서열 일치, 바람직하게는 적어도 90% 및 더 바람직하게는 적어도 95%이상 서열 일치로 언급하는 것으로 이해된다. 본 발명의 문맥에서, 통상의 기술자는 상동성은 다른 민족 집단의 “이형 대립유전자(variant alleles)”에서 더 먼 변이를 다루는 것으로 이해한다.

첨부된 예에서 언급한대로, 여기서 제공된 바이오마커 및/또는 VEGFR-1 내 주어진 대상의 개인적인 유전적 설정의 평가는 생존기간과 관련할 뿐만 아니라 베바시주맙(bevacizumab)과 같은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 가지고 치료받은 환자에서 진행의 위험과 관련한다.

본 발명은 췌장암으로 고통받는 환자를 위하여 향상된 화학치료레지멘(chemotherapy regimen)을 사용하기 위한 베바시주맙(bevacizumab)에 관한 것이다. 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정되어, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다. 투여된 베바시주맙(bevacizumab)은 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)과 같은 다른 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다.

본 발명은 신장암으로 고통받는 환자를 위한 향상된 화학치료레지멘(chemotherapy regimen)을 사용하기 위한 베바시주맙(bevacizumab)에 관한 것이다. 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정되어, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다. 투여된 베바시주맙(bevacizumab)은 인터페론 알파 요법(interferon alpha therapy)과 같은 다른 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다.

다음의 유사한 용도는 이에 준용하여 적용 될 수 있다.

본 발명은 다음 단계를 포함하여, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 용도를 제공한다.

(b) 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자가 있는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 투여하는 단계.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 용도를 제공한다.

(a) 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자로부터 시료를 입수하는 단계 ;

본 발명은 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자의 생존기간(overall survival)을 향상시키는데 사용하기 위한 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 관한 것이다. 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정되어, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다. 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환은 췌장암일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

본 발명은 다음 단계를 포함하여, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 용도를 제공한다.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 용도를 제공한다.

(b) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는지 결정하는 단계 ; 및

(c) 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형대립유전자를 가지고 있는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 투여하는 단계.

본 발명은 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는데 사용하기 위한 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 관한 것이다. 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정되여, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다. 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환은 췌장암 또는 신장암일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 전이성 췌장암으로 고통받는 환자들의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 용도를 제공한다.

(a) 전이성 췌장암 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 단계, 이 때 하나 이상의 대립유전자는 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)로 구성되는 군에서 선택 ; 및

(b) 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 투여하는 단계.

혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)과 같은 다른 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다.

본 발명은 다음 단계를 포함하여, 전이성 췌장암으로 고통받는 환자들의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 용도에 관한 것이다.

(a) 전이성 췌장암으로 고통받는 환자로부터 시료를 입수하는 단계 ;

(b) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는지 환자 시료를 결정하는 단계하는 단계, 이 때 하나 이상의 대립유전자는 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)로 구성되는 군에서 선택 ; 및

그래서, 본 발명은 전이성 췌장암으로 고통받는 환자의 생존기간(overall survival)을 향상시키는데 사용하기 위한 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 관한 것이다. 전이성 췌장암 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정되어, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 젬시타빈-엘로티닙 요법(gemcitabine-erlotinib therapy)과 같은 다른 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 전이성 췌장암으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 용도를 제공한다.

(a) 전이성 췌장암으로 고통받는 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 단계, 이 때 하나 이상의 대립유전자는 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)로 구성되는 군에서 선택 ; 및

혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 젬시타빈-엘로티닙 요법(gemcitabine-erlotinib therapy)과 같은 다른 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 전이성 췌장암으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 용도에 관한 것이다.

(b) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자 시료를 결정하는 단계, 이 때 하나 이상의 대립유전자는 SNP rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)로 구성되는 군에서 선택 ; 및

혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib therapy)과 같은 다른 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다.

그래서, 본 발명은 전이성 췌장암으로부터 고통받는 환자의 무진행생존율(progression-free survival) 향상시키는데 사용하기 위한 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)와 관한 것이다. 전이성 췌장암 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정되어, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 젬시타빈-엘로티닙 요법(gemcitabine-erlotinib therapy)과 같은 다른 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여, 신장암으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 용도를 제공한다.

(a) 신장암 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 단계, 이 때 하나 이상의 이형 대립유전자는 rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9513070 (서열번호 3)로 구성되는 군에서 선택 ; 및

(b) 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형대립유전자를 가지고 있는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 투여하는 단계.

혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 인터페론 알파 요법(interferon alpha therapy)과 같은 다른 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여 신장암으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 용도에 관한 것이다.

(b) 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 대립유전자를 가지고 있는지 결정하는 단계, 이 때 하나 이상의 이형 대립유전자는 rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9513070 (서열번호 3)로 구성되는 군에서 선택 ; 및

그래서, 본 발명은 신장암으로 고통받는 환자의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는데 사용하기 위한 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 관한 것이다. 신장암 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정되어, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 인터페론 알파 요법(interferon alpha therapy)과 같은 다른 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라, 여기서 확인된 SNPs는 특히 전이성 췌장암 또는 신장암과 같이, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자를 예측할 수 있고, 특히 베바시주맙(bevacizumab)와 같은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 가지고 치료하는데 반응하거나 민감하다. 따라서, 본 발명은 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자의 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 반응성 또는 민감성을 예측하고, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자가 VEGFR-1에 대한 하나 이상의 이형대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 것으로 구성되는 방법에 관한 것이다. 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환은 췌장암 또는 신장암일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

본 발명은 전이성 췌장암으로 고통받는 환자의 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 반응성 또는 민감성을 예측하고, 전이성 췌장암으로 고통받는 환자가 VEGFR-1에 대한 하나 이상의 이형대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 것으로 구성되는 방법을 제공한다. VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형대립유전자는 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)로 구성되는 군에서 선택된다. rs9554316 (서열번호 1)의 위치51에서 G, rs9582036 (서열번호 2)의 위치51에서의 A, rs9513070 (서열번호 3)의 위치51에서의 A, 및/또는 rs9554320 (서열번호 4)의 위치51에서의 C는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 치료에 대한 환자의 반응성 또는 민감성의 지표가 된다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다. 그래서, 본 발명은 전이성 췌장암으로 고통받는 환자의 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 치료에 대한 반응성 또는 민감성을 예측하는 조성물을 준비하기 위한 특정 프라이머 및/또는 탐침의 용도에 관한 것이다. 프라이머 및/또는 프로브는 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)로 구성되는 군으로부터 선택된 이형 대립유전자의 적어도 하나를 감별할 수 있고, rs9554316 (서열번호 1)의 위치51에서 G, rs9582036 (서열번호 2)의 위치51에서의 A, rs9513070 (서열번호 3)의 위치51에서의 A, 및/또는 rs9554320 (서열번호 4)의 위치51에서의 C는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 치료에 대한 환자의 반응성 또는 민감성의 지표가 된다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

본 발명은 또한 신장암으로 고통받는 환자의 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 반응성 또는 민감성을 예측하고, 신장암으로 고통받는 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이 때 하나 이상의 이형대립유전자는 SNPs rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9513070 (서열번호 3)으로 구성되는 군에서 선택된다. 여기서 rs9554316 (서열번호 1)의 위치51에서 G 및/또는 rs9513070 (서열번호 3)의 위치51에서의 A는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 치료에 대한 환자의 반응성 또는 민감성의 지표가 된다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다. 그래서, 본 발명은 신장암으로 고통받는 환자의 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 치료에 대한 반응성 또는 민감성을 예측하는 조성물을 준비하기 위한 특정 프라이머 및/또는 탐침의 용도에 관한 것이다. 상기 프라이머 및/또는 프로브는 SNPs rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9513070 (서열번호 3)으로 구성되는 군으로부터 선택된 이형 대립유전자의 적어도 하나를 감별할 수 있고, rs9554316 (서열번호 1)의 위치51에서 G 및/또는 rs9513070 (서열번호 3)의 위치51에서의 A는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 치료에 대한 환자의 반응성 또는 민감성의 지표가 된다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

여기서 제공된 방법에서 사용된 이 시료는 생물학적 시료며 혈액 및/또는 조직 시료이다. 바람직하게는, 이 시료는 혈액 시료고 더욱 바람직하게는, 말초혈액(peripheral blood) 시료이다. 더욱더 바람직하게는, 이 시료는 DNA시료이다. 이 DNA시료는 배선(Germline) DNA 또는 체세포(somatic) DNA이다. 바람직하게는 이 DNA는 배선(Germline) DNA이다.

시료는 바람직하게는 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자로부터 얻은 것이다. 제한하지 아니하고 악성 질환의 예로, 췌장암 (pancreatic cancer), 신장암 (renal cell cancer), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer), 결장암(colorectal cancer), 전립선암(prostate cancer), 림프종(lymphoma), 뼈암(bone cancer), 난소암(ovarian cancer), 흑생종(melanoma), 전립성 혈액의 악성(prostate haematological malignancy) 및/또는 상기의 확인된 암의 전이형태를 포함한다. 바람직하게는 이 시료는 췌장암(pancreatic cancer), 신장암(renal cell cancer), 폐암(lung cancer), 유방암(breast cancer) 및/또는 결장암(colorectal cancer)으로 고통받는 환자로부터 얻은 것이다. 가장 바람직하게는, 상기 환자는 전이성 췌장암(metastatic pancreatic cancer) 또는 신장암(renal cell cancer) 을 환자이다. 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환의 예로, 제한하지 아니하고 악성뇌교종(high grade glioma), 교모세포종(glioblastoma), 랑뒤-오슬러병(M. Rendu-Osler), VHL병(von-Hippel-Lindau diseases), 혈관종(hemangiomas), 건선(psoriasis), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 안 혈관신생(ocular neovascularisation), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 자궁내막증(endometriosis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심근허혈(myochardial ischemia), 말초허혈(peripheral ischemia), 뇌허혈(cerebral ischemia) 및 상처치유(wound healing)를 포함한다.

본 발명의 문맥에서 용어“혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)”는 혈관형성(예를 들어 혈관 생성의 과정)을 전환하는 모든 인자을 나타내고, 종양 혈관형성에 제한하지 아니하고 혈관형성을 저해하는 인자를 포함한다. 이 문맥에서, 저해는 혈관생성을 막고 혈관생장을 중단시키거나 느리게하는 것을 나타낼 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)의 예는 베바시주맙(bevacizumab, (아바스틴®)으로 알려져있다), 페가프타닙(pegaptanib), 서니티닙(sunitinib), 소라레닙(sorafenib) 및 바타라닙 (vatalanib)을 포함한다. 바람직한 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab, (아바스틴®))이고, 이것은 생체 내외(in vitro and in vivo) 분석(assay)시스템에서 사람의 VEGFA의 생물학적 활성을 방해하고 결합하는 재조합된 인간화 단일클론 IgG1 항체이다. "베바시주맙(bevacizumab)“는 미국, 유럽 및 일본으로 구성되는 국가 군에서 선택된 국가 또는 영역에서 동일하거나 바이오복제약(biosimilar) 산물로 마케팅 허가를 받기 위하여 요건을 충족하는 항-VEGF 항체(anti-VEGF antibodes)에 대응하는 모든 것을 포함한다.

본 발명에서, “투여(administration)”또는 “투여하는 것(administering)”는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)와 같은 약학조성물의 투여를 의미한다. 예를 들어 치료중인 암의 종류에 따라 체중 1kg당 2.5mg 내지 체중 1kg당 15mg까지 베바시주맙(bevacizumab, (아바스틴®))를 매주, 매2주 또는 매3주마다 투여할 수 있다. 적정한 복용량은 1kg당 5 mg, 1kg당 7.5 mg, 1kg당 10 mg 및 1kg당 15 mg을 포함한다. 보다 적정한 복용량은 2주마다 체중 1kg당 5mg 또는 2주마다 체중 1kg당 10mg 및 3주마다 체중 1kg당 15mg이다. 전이성 췌장암의 치료를 위한 베바시주맙(bevacizumab)에 대하여, 복용량은 2주마다 한번 체중 1kg당 5mg 또는 10mg, 또는 3주마다 한번 체중 1kg당 7.5mg 또는 15mg을 포함한다. 신장암의 치료를 위하여, 베바시주맙(bevacizumab, (아바스틴®))의 복용량은 매2주마다 한번 체중1kg 당 10mg을 포함한다.

EMEA에 따라, 특정 암의 치료를 위하여 베바시주맙(bevacizumab,(아바스틴®))와 함께 복용량은 다음에 따른다 (자세한 것은 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/아바스틴/emea-combined-h582en.pdf를 참조한다). 직장 또는 결장의 전이성 암종(metastatic carcinoma of the colon or rectum (mCRC))에서 적정한 복용량은 매2주마다 한번 체중 1kg당 5mg 또는 10mg, 또는 매3주마다 한번 체중1kg당 7.5mg 또는 15mg이다. 전이성 유방암(metastatic breast cancer, mBC)에 대하여 적정한 복용량은 정맥내주입(intravenous infusion)으로 매2주마다 한번 체중1kg당 10mg 또는 매3주마다 한번 체중1kg당 15mg이다. 소세포폐암 (non-small cell lung cancer (NSCLC))에 대하여 적정한 복용량은 정맥내주입(intravenous infusion)으로 매3주마다 한번 체중1kg당 7.5mg 또는 15mg이다. 소세포폐암(NSCLC) 환자에서의 임상효과는 체중1kg당 7.5mg 및 체중 1kg당 15mg 모두에서 나타났다. 자세한 사항은 section 5.1 약리학적 특성 (Pharmacodynamic Properties), 소세포폐암 (non-small cell lung cancer (NSCLC))을 참조한다. 진행된 및/또는 전이성 신장암(Renal Cell Cancer (mRCC))에 대하여 적정 복용량은 정맥내주입(intravenous infusion)으로 2주에 한번 체중1kg당 10mg이다 (또한 치료의 6회까지 백금기반화학요법(platinum based chemotherapy)과 함께 하고 질병이 진행할 때까지 단일 약제로서 베바시주맙(bevacizumab(아바스틴®))이 따른다). 교세포종(gliablastoma)에 대하여 적정한 복용량은 매2주마다 한번 체중1kg당 10mg이다.

본 발명의 문맥에서, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 당해 기술분야서 알려진 표준 화학치료레지멘(chemotherapy regimen)의 일종으로 처리된 하나 이상의 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 병행치료(co-therapy) 또는 병행처리(co-treatment)로써 투여된다. 표준 화학치료레지멘(chemotherapy regimen)과 같은 물질의 예는 5-플르오르우라실(5-fluorouracil), 류코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 젬시타빈(gemcitabine), 엘로티닙(erlotinib), 카페시타빈(capecitabine), 도세탁셀(docetaxel) 및 파클리탁셀(paclitaxel)와 같은 탁센(taxanes), 인터페론 알파(interferon alpha), 비노렐빈(vinorelbine), 및 파클리탁셀(paclitaxel), 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)과 같은 백금기반화학요법제(platinum-based chemotherapeutic agents)를 포함한다. 전이성 췌장암에 대한 병행처리(co-treatments)의 예들은, 매2주마다 한번 체중1kg 당 5mg 또는 10mg 또는 매3주마다 한번 체중1kg당 7.5mg 또는 15mg의 복용량으로 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)과 베바시주맙 (bevacizumab)을 더한 것을 포함한다. 신장암에 대한 병행처리 (co-treatment)의 예들은, 매2주마다 한번 체중 1kg당 10mg 의 복용량으로 인터페론 알파(IFN)와 베바시주맙(bevacizumab)을 더한 것을 포함한다. 나아가, 환자는 이리노테칸(irinotecan), 5-플르오르우라실(5-fluorouracil), 예를 들어 bolus-IFL, IFS로 언급되는 류코보린(leucovorin)의 조합을 가지고 또는 FOLFOX4 요법(regimen)으로 언급되는 옥살리플라틴(oxaliplatin), 류코보린(leucovorin) 및 5-플르오르우라실(5-fluorouracil)의 조합을 가지고 또는 XELOX로 언급되는 카페시타빈(capecitabine), 옥살리플라틴(oxaliplatin)의 조합을 가지고 병행처리된다. 따라서, 발명의 다른 구체 예에서, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자는 5-플르오르우라실(5-fluorouracil), 류코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib), 카페시타빈(capecitabine) 및/또는 파클리탁셀(paclitaxel), 카보플라틴(carboplatin) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin과) 같은 백금기반화학요법제(platinum-based chemotherapeutic agents) 하나 이상의 화학요법제(chemotherapeutic agent)을 가지고 처리된다. 병행치료(co-therapy) 또는 병행처리(co-treatment)의 예들은 전이성 결장암에 대하여

bolus-IFL와 함께 베박시주맙(bevacizumab (아바스틴®)) 매2주마다 5 mg/kg 또는 FOLFOX4와 함께 베박시주맙(bevacizumab (아바스틴®)) 매2주마다 10 mg/kg, 소세포폐암 (non-small cell lung cancer (NSCLC))에 대하여 caboplatis/(파클리탁셀)paclitaxel과 함께 베박시주맙(bevacizumab (아바스틴®)) 매3주마다 15 mg/kg 및 전이성 유방암에 대하여 파클리탁셀(paclitaxel)과 함께 베박시주맙(bevacizumab (아바스틴®)) 매2주마다 10 mg/kg을 포함한다. 나아가, 투여된 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 방사선요법(radiotherapy)과 함께 병행치료(co-therapy) 또는 병행처리(co-treatment)로 투여된다.

여기서 사용된 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)는 항암치료효과를 제공하는 활성제를 포함하고 암 또는 종양세포를 방해는 화학작용제 또는 생물작용제이다. 적정한 활성제는 진행, 성숙 또는 악성세포의 증식을 예방하거나 방해하는 항종양성(화학독성 또는 환경조절)으로 활동하는 것들이다. 선호되는 화학요법제(chemotherapeutic agent)의 예로 질소머스타드(nitrogen mustards)(예를 들어 메클로레타민(mechlorethamine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파마이드(ifosfamide), 멜파란(melphalan) 및 클로람부실(chlorambucil)), 니트로요소(nitrosoureas) (예를 들어 카무스틴(carmustine (BCNU)), 로머스틴(lomustine (CCNU)), 세무스틴(semustine (methyl-CCNU)), 에틸렌이민/메틸메라민 (ethylenimines/methylmelamines) (예를 들어 트리에틸렌멜라민(thriethylenemelamine (TEM)), 트리에틸렌(triethylene), 티오포스포라미데이트(thiophosphoramide (thiotepa)), 헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine (HMM, 알트레타민(altretamine))), 알킬술폰산(alkyl sulfonates) (예를 들어 부설판(busulfan)) 및 트리아진(triazines) (예를 들어 다카르바진(dacarbazine (DTIC))) 같은 알킬화제(alkylating agents);

엽산 유사체(folic acid analogs) (예를 들어 메토트렉세이트(methotrexate), 트리메트렉세이트(trimetrexate)), 피리미딘 유사체(pyrimidine analogs) (예를 들어 5-플르오르우라실(5-fluorouracil), 카페시타빈(capecitabine), 플루오로데옥시우리딘(fluorodeoxyuridine), 젬시타빈(gemcitabine), 시토신아라비노시드(cytosine arabinoside (AraC, cytarabine)), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 2,2`-다이플루오로데옥시티딘(2,2'-difluorodeoxycytidine), 및 퓨린유사체(purine analogs) (예를 들어 6-맬캡토퓨린(6-mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 아자티오프린(azathioprine), 2`-디옥시코포르마이신(2'-deoxycoformycin (pentostatin)), 에리스로하이드록시노닐아데닌(erythrohydroxynonyladenine (EHNA)), 플루다라빈 인산(fludarabine phosphate), 및 2-클로로데옥시아데노신(2-chlorodeoxyadenosine) (클라드리빈(cladribine), 2-CdA))와 같은 항대사성물질(antimetabolites)

; 천연물로부터 개발된 세포분열저지성약제(antimitoticdrug) (예를 들어 파클리탁셀(paclitaxel), 일일초알칼로이드(vinca alkaloids) (예를 들어 빈블라스틴(vinblastine(VLB)) , 빈크리스틴(vincristine), 및 비노렐빈(vinorelbine)), 도세탁셀(docetaxel), 에스트라머스틴(estramustine), 및 에스트라머스틴 인산염(estramustine phosphate)), 에피포도필로톡신(epipodophylotoxins) (예를 들어 에토포시드(etoposide), 테니포사이드(teniposide)), 항생제(antibiotics) (예를 들어 액티모마이신 D(actimomycin D), 다우노마이신(daunomycin (루비도마이신(rubidomycin))), 다우노루비콘(daunorubicon), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 아이다루비신(idarubicin), 블레오마이신(bleomycins), 플리카마이신(plicamycin (미스라마이신(mithramycin))), 마이토마이신C(mitomycinC), 악티노마이신(actinomycin)), 효소 (예를 들어 L-아스파라기나아제(L-asparaginase)), 및 생체활성조정물질(biological response modifiers) (예를 들어 인터페론알파(interferon-alpha), IL-2, G-CSF, GM-CSF);

백금배위착염(platinum coordination complexes)을 포함하는 여러종류의 물질(miscellaneous agents) (예를 들어 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin)), 안트라세네디온(anthracenediones) (예를 들어 미톡산트론(mitoxantrone)), 치환된 요소(substituted urea) (즉, 수산화요소(hydroxyurea)), 메틸히드라진 유도체(methylhydrazine derivatives) (예를 들어 N-메틸히드라진(N-methylhydrazine (MIH)), 프로카르바진(procarbazine)), 부신피질호르몬 억제제(adrenocortical suppressants) (예를 들어 미토탄(mitotane (o,p'-DDD)), 아미노글루테트이미드(aminoglutethimide));

부신피질스테로이드 길항제를 포함하는 길항제(antagonists) 및 호르몬(hormones) (예를 들어 프리드니손(prednisone) 및 등가물질, 덱사메타손(dexamethasone), 아미노글루테트이미드(aminoglutethimide)), 황체호르몬(progestins) (예를 들어 히드록시프로게스테론 카프로산염(hydroxyprogesterone caproate), 아세트산 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone acetate), 초산메게스트롤(megestrol acetate)), 에스트로겐(estrogens) (예를 들어 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 에티닐에스트라디올(ethinyl estradiol) 및 그것의 등가 물질);

항에스트로겐제(antiestrogens) (예를 들어 타목시펜(tamoxifen)), 안드로겐(androgens) (예를 들어 테스토스테론 프로피오네이드(testosterone propionate), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone) 및 그것의 등가물질), 항안드로겐제(antiandrogens) (예를 들어 플루타미드(flutamide), 생식선자극호르몬방출호르몬 유사체(gonadotropin-releasing hormone analogs), 류프롤리드(leuprolide)), 항남성호르몬제제(non-steroidal antiandrogens) (예를 들어 플루타미드(flutamide)), 상피세포성장인자저해자(epidermal growth factor inhibitors) (예를 들어 엘로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 게피티닙(gefitinib)) 항체 (예를 들어 트라스트추맙(trastuzumab), 이리노테칸(irinotecan) 및 류코보린(leucovorin)처럼 다른 약제들을 포함한다. 전이성 췌장암을 치료하기 위하여, 베바시주맙(bevacizumab)과 함께 투여하기 위한 화학요법제들은 젬시타빈(gemcitabine) 및 엘로티닙(erlotinib) 및 이것들의 조합을 포함한다(또한 여기서 제공된 예를 참고한다). 신장암 치료를 위하여, 베바시주맙(bevacizumab)과 함께 투여하기위한 화학요법제들(chemotherapeutic agents)은 인터페론 알파(IFN)를 포함한다(역시 여기서 제공된 예를 참조한다).

본 발명의 문맥에서 용어 “혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 반응”은 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 대상/환자의 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 통한 치료에 대하여 반응하는 것을 의미한다. 통상의 기술자는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 통한 치료를 받은 사람이 반응을 보이는지 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 반응은 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로부터 종양의 생장의 중단 및/또는 감소 및/또는 종양의 크기의 감소, 전이의 크기나 수의 감소 또는 전이의 형성의 예방과 같은 감소된 고통에 의하여 반영된다.

본 발명의 문맥에서 용어 “혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 환자의 민감성”은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 가지고 치료받은 경우 환자가 무언가 양성반응을 보이는 것을 나타낸다. 환자의 반응은 상기에서 묘사된 반응과 비교했을 때 덜 확연하다. 예를 들어, 환자는 비록 종양 생장의 감소가 측정되지 않았다고 하더라도 암과 같은 악성질환으로부터 덜 고통받을 수 있다. 또한 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 환자의 반응은 일시적인 특성으로 즉, 종양 및/또는 전이의 성장은 일시적으로 감소되거나 중단될 수 있다.

본 발명의 문맥에서 용어 “~로부터 고통받는 환자”는 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성 관련된 질환, 암과 같은 어떠한 악성 질환 및/또는 종양질환에 대한 임상증상을 보이는 환자를 의미한다.

본 발명의 문맥에서 용어 “생존기간(overall survival)을 향상키시기 위하여”는 환자집단에서 환자의 평균 생존기간을 의미한다. 통상의 기술자가 이해하는 것과 같이, 만약 환자가 환자들의 다른 하위집단과 비교하여 통계학적으로 중요한 더 긴 평균 생존기간을 가지는 환자들의 하위집단에 속하였다면, 생존기간(overall survival)은 향상되고 증가된다.

본 발명의 문맥에서 용어 “무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키기 위하여”는, 환자집단에서 환자에 관하여, 환자의 질병이 더 악화되지 않은 치료동안 및 그후 의 기간의 평균 길이를 의미한다. 통상의 기술자가 이해하는 것과 같이, 만약 환자가 환자들의 다른 하위집단과 비교하여 질병이 더 악화되지 않는 동안의 의미있는 더 긴 시간의 평균 길이를 가지는 하위집단에 속하였다면, 환자의 무진행생존율(progression-free survival)은 향상되고 증가된다.

용어 “올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)” 및 “폴리뉴클레오티드(polynucleotide)”는 호환적으로 사용되고 본 발명의 문맥에서 리보뉴클레오티드 또는 디옥시리보뉴클레오티드 두 개 또는 그 이상으로, 바람직하게는 3개 이상 포함하는 분자를 의미한다. 그것의 정확한 크기는 많은 인자들에 의존할 것이고, 결국 많은 인자들은 올리고뉴클레오티드의 근본적인 기능 또는 용도에 의존한다. 올리고뉴클레오티드는 클로닝에 의하거나 합성적으로 생길 수 있다. 또한 디옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드의 키메라(chimeras)는 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.

서열증폭(sequence amplification)은 목적 서열의 많은 양을 만들기 위한 방법이다. 일반적으로, 한 개 또는 그 이상의 증폭 프라이머는 핵산 서열로 어닐링(anealing) 된다. 적절한 효소를 사용하여, 프라이머 사이에 있거나 인접하는 것으로 알려진 서열은 증폭된다.

증폭 프라이머(amplification primer)는, 핵산에 상보적이고 프라이머 신장 산물의 합성이 개시되는 조건하에서, 목적 서열에 어닐링(annealing)링 할수 있고, DNA합성을 위하여 개시 지점으로 제공할 수 있는 올리고뉴클레오티드이다.

본 발명에 따라 프라이머들은 여기서 제공된 SNPs의 서열에 근거하여 당해 기술에서 일반적으로 알려진바에 따라 만들어 질 수 있다. 프라이머들은 바람직하게는 10 내지 45 뉴클레오티드 길이이며 보다 바람직하게는 15 내지 30 뉴클레오티드 길이이다.

여기서 기재된 발명에 따라, SNP의 상류(upstream)에 결합하기 위해 설계된 프라이머는 같은 SNP의 하류(douwstream)에 결합하기 위해 설계된 두 번째 프라이머와 함께 사용된다. SNPs rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)를 위해 파생된 핵산 프라이머들의 예는 도2에 나타내었다. 보다 상세하게, rs9554316 (서열번호 1)에 대하여, ACGTTGGATGATCGTAAAGACATCATTCG (서열번호 25) 및 ACGTTGGATGTGCTGGAGACCATGACCAAG (서열번호 26)이 사용될 수 있다. SNP rs9582036 (서열번호 2)에 대하여, ACGTTGGATGACTGTGCCCAGCAACAATAG (서열번호 20) 및 ACGTTGGATGGCATAAT AGCACTTT ACTCC (서열번호 21)이 사용될 수 있다. rs9513070 (서열번호 3)에 대하여, ACGTTGGATGGCAAGCTTGCCCAACTTGTG (서열번호 35) 및 ACGTTGGATGGTTTGTGTTGGGCTGCACTC (서열번호 36)이 사용될 수 있다. rs9554320 (서열번호 4)에 대하여, ACGTTGGATGGTGGGAGGCCAGTTTGTAAC (서열번호 30) 및 ACGTTGGATGAGCAAGGTTCCTGTGTGTAG (서열번호 31)이 사용될 수 있다.

통상의 기술자의 이해에 따라, 많은 탐침들은 여기서 확인된 각 SNP에 대하여 만들어진다. 예를 들어, 종결 신장 반응(termination extension reaction) 내 신장되는 신장가능한 프라이머들인 탐침들은 신장 산물과 함께 도2에서 나타내었다. rs9554316 (서열번호 1)에 대하여, AAGACATCATTCGATTTTTTTTCT (서열번호 27)가 사용되었다. SNP rs9582036 (서열번호 2)에 대하여 AGCAACAATAGCCTTCTT (서열번호 22)이 사용되었다. 서열 rs9513070 (서열번호 3)에 대하여 CGTGTGGCCCACGGGCT (서열번호 37)가 사용되었다. rs9554320 (서열번호 4)에 대하여, ACAGCGGCTTTGCAGTGC (서열번호 32)이 사용되었다. 신장가능한 프라이머들인 탐침들은 바람직하게는 15 내지 30 뉴클레오티드 길이이고, 더욱 바람직하게는 15 내지 25뉴클레오티드 길이이다.

본 발명은 VEGF-R1 유전자에 대한 적어도 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재를 결정하기 위하여 필요한 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 이 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 프라이머 및/또는 탐침으로 구성될 수 있다. 프라이머들에 대하여, 이 프라이머들는 서열번호 20, 서열번호 25, 서열번호 30, 서열번호 35, 서열번호 21, 서열번호 26, 서열번호 31 및 서열번호 36으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다. 탐침들에 대하여, 이 탐침들은 서열번호 22, 서열번호 27, 서열번호 32 및 서열번호 37로 구성되는 군에서 선택될 수 있다.

통상의 기술자는 또한 혼성화탐침들과 같은 탐침들을 사용할 수 있으며, 방사성동위원소표지(radiolabel), 효소표지(enzyme label), 형광표지(fluorescent label), 비오틴-아비딘표지(biotin-avidin label), 화학발광(chemiluminescence), 이와 유사한 것과 같은 표준 표지 기술 (standard labelling techniques)에 의하여 표지 될수 있다. 혼성화(hybridization)후에, 탐침은 통상적인 기술을 사용하여 가시화 될 수 있다.

본 발명은 또한 언급된 올리고뉴클레오티드의 일부와 감별을 위한 선택적으로 적절한 수단을 포함하는 진단 조성물 또는 키트에 관한 것이다.

본 발명의 키트는 발명의 방법을 수행하기 위하여 유익하게 사용되고, 특히 예를 들어 진단분야에서 또는 연구 도구로써 다양하게 적용될 수 있다. 본 발명의 키트의 부분들은 바이얼(vials) 내 또는 용기들 또는 많은 용기들 단위체 내의 조합에서 개별적으로 패키지 될 수 있다. 키트의 제작은 통상의 기술자에게 알려진 바람직한 표준 절차을 따른다. 키트 또는 진단 구성은 예를 들어 여기서 기재된 증폭 기술, 본 발명의 여기서 기재된 방법에 따라 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형대립유전자의 감별을 위하여 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 구체 예는 여기서 기재된 방법을 수행하기 위해 필요한 VEGF-R1 유전자에 대한 적어도 하나 이상의 이형 대립 형질의 존재를 결정할 수 있는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 키트를 제공한다. 이 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 프라이머들 및/또는 탐침들을 포함한다. 프라이머들에 대하여, 이 프라이머는 서열번호 20, 서열번호 25, 서열번호 30, 서열번호 35, 서열번호 21, 서열번호 26, 서열번호 31 및 서열번호 36 으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다. 탐침들에 대하여, 상기 탐침은 서열번호 22, 서열번호 27, 서열번호 32 및 서열번호 37로 구성되는 군에서 선택될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라, 젬시타닙-에로티닙(gemcitabine-erlotinib)과 베바시주맙(bevacizumab) 또는 위약(placebo)를 더하여 전이성 췌장암을 치료하는 연구에서 VEGFR-1 유전자 내 4개의 SNPs는 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 집단에서의 생존기간(overall survival)과 연관성이 있다. 확인된 4개의 SNPs는 rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1), rs9513070 (서열번호 3) 및 s9554320 (서열번호 4)로부터 얻을 수 있다. 가장 중요한 SNP, rs9582036 (서열번호 2), 도1에서 나타난 서열은 대립유전자 위험 효과 모델(allelic risk effect model)에서 p값(p-value)<=3e-4를 가진다. AA 캐리어(carriers)와 관련하여, 각각 AC와 CC 캐리어(carriers)에 대하여 누적위험함수비율(hazard ratio)는 2.0 (CI=1.2-3.4; p=0.009)및 4.7(CI=2.1-10.7; p=0.0002)이다. 생존기간중앙값(Median overall survival)은 CC(n=9)캐리어(carriers) 4.8개월로부터 AC(n=28)캐리어(carriers) 및 AA(n=40)캐리어(carriers) 6.0개월 및 10.3개월로 향상되었다. 더욱 특별하게 이러한 분석은 rs9582036 (서열번호 2)에 대하여, AA유전자형을 가진 환자가 AC유전자형을 가진 환자보다 긴 생존기간을 가지는 것, AC유전자형을 가진 환자가 CC유전자형을 환자보다 긴 생존기간을 가지는 것을 보여준다. 유사한 연관성은 무진행생존율 종밀점(progression free survival end-point)에서 관찰된다. 기준 예후 인자(호중구 수, CRP 및 종양위치)를 조정한 뒤, 효과는 감소하였지만 억제되지 않았다. 대조군(control group)에서는 효과가 없었다. rs9582036 (서열번호 2)유전자형과 치료의 상호작용을 위한 시험은 p값(p-value) 0.02의 결과를 나타냈다. 마찬가지로, rs9554316 (서열번호 1)에서 TG캐리어(carriers) 및 GG캐리어(carriers)에 대하여 누적위험함수비율(hazard ratio)은 2.07 (CI=I.25-3.43; p=0.0047) 및 4.69 (CI=1.75-12.95; p=0.0021)이다. 특별히 이 분석은 rs9554316 (서열번호 1)에 대하여, GG유전자형을 가진 환자가 TG유전자형을 가진 환자보다 긴 생존기간을 가지는 것, TG유전자형을 가진 환자가 TT유전자형을 가진 환자보다 긴 생존기간을 가지는 것을 보여준다. 흥미롭게, VEGFR-1 유전자에서 두 개의 다른 SNP, rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4) 또한 향상된 생존기간중앙값(Median overall survival)과 연관성이 있다. 모든 4개의 SNPs는 VEGFR-1 유전자의 엑손 25 내지 30을 포함하는 동일한 염색체 영역에 위치하고, 필수적인 티로신키나아제(tyrosine-kinase (TK))도메인을 암호화한다.

본 발명의 방법에 따라, 젬시타닙-에로티닙(gemcitabine-erlotinib)과 베바시주맙(bevacizumab) 또는 위약(placebo)를 더하여 전이성 췌장암을 치료하는 연구에서 VEGFR-1 유전자 내 2개의 SNPs는 베바시주맙(bevacizumab) 처리집단에서의 생존기간(overall survival)과 연관성이 있다. 확인된 2개의 SNPs는 SNP rs9513070 (서열번호 3)과 rs9554316 (서열번호 1)로부터 얻을 수 있다. 서열 rs9513070 (서열번호 3)의 AA캐리어(carriers)는 베바시주맙(bevacizumab)처리집단에서 AG캐리어(carriers) 및 GG캐리어(carriers)와 비교하여 향상된 무진행생존율(progression-free survival)을 보였다(도13). 서열 rs9554316 (서열번호1)의 GG캐리어(carriers)는 베바시주맙(bevacizumab) 처리집단에서 GT캐리어(carriers)와 TT캐리어(carriers)와 비교하여 향상된 무진행생존율(progression-free survival)을 보였다(도15).

따라서. 본 발명은 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자에게 향상된 화학치료레지멘(chemotherapy regimen)을 사용하기 위하여 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 제공한다. 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자의 시료로부터 결정되어, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지는 환자에게 투여된다. 투여된 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 다른 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 투여될 수 있다. 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환은 췌장암 도는 신장암일 수 있다. 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)일 수 있다.

본 발명은 다음의 이에 제한되지 않는 도와 예를 참조하면서 설명된다.
도 1은 SNP의 서열을 나타낸다. 각 SNP에 대한 진단 대립유전자는 확인되었다. 도1a는 AVITA연구에서 지노타이핑 된(genotyped) SNPs이고 베바시주맙(bevacizumab) 결과와 관련되어 있다. 도1b는 rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9582036 (서열번호 2) 단상형(haplotype) 유전자밀집영역 (block) (좌위 안)에 속하는 연관SNPs이다. 도1c는 단상형 유전자밀집영역(block) (좌위 밖)의 5` 상류(upstream) 또는 하류(downstream), 그리고 rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9582036 (서열번호 2)와 LD(D`>0.8)에 있는 연관SNPs이다. 도1d는 r²이 0.12와 같거나 보다 큰 rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 또는 rs9554320 (서열번호 4)에 연관SNPs이다.
도 2는 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)에 대한 프라이머를 나타낸다. 신장되지 않은 프라이머(탐침), 신장된 프라이머(탐침) 및 그들의 질량이 제공되었다.
도 3은 생존기간(overall survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 확률 대 연구기간(일), AVITA 시험의 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 하위집단 내 rs9582036 (서열번호 2) 유전자형 (베바시주맙(bevacizumab)에 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)을 더하는 치료를 처리받은 전이성 췌장암 환자). 도의 범례에서 0,1 및 2는 유전자형을 의미한다. : 0은 AA (n=40, 중앙값=309), 1은 AC(n=28, 중앙값=171) 및 2는 CC(n=9, 중앙값=144). 1대 0 (HR=2.00 [3.36, 1.19], Wald-테스트 p=0.0091) 및 2대0 (HR=4.72 [10.68, 2.08], Wald-테스트 p=0.0002). 도에서, 실선은 유전자형AA, 쇄선은 유전자형 AC, 점선은 유전자형CC에 관한 것이다.
도 4는 생존기간(overall survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 확률 대 연구기간(일), AVITA 시험의 위약(placebo) 처리된 하위집단 내 rs9582036 (서열번호 2) 유전자형 (위약(placebo)에 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)을 더하는 치료를 처리받은 전이성 췌장암 환자). 도의 범례에서 0,1 및 2는 유전자형을 의미한다. : 0은 AA (n=38, 중앙값=226), 1은 AC (n=29, 중앙값=177), 2는 CC(n=10, 중앙값=149). 1대0 (HR=1.62 [2.68, 0.97], Wald-테스트 p=0.063) 및 2 대 0: (HR=I.53 [3.12, 0.75], Wald-테스트 p=0.240). 도에서, 실선은 유전자형AA, 쇄선은 유전자형 AC, 점선은 유전자형CC에 관한 것이다.
도 5는 무진행생존율(progression-free survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 확률 대 연구기간(일), AVITA 시험의 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 하위집단에서 rs9582036 (서열번호 2) 유전자형 (베바시주맙(bevacizumab)에 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)을 더하는 치료를 처리받은 전이성 췌장 암 환자). 도의 범례에서 0,1 및 2는 유전자형을 의미한다. : 0은 AA (n=40, 중앙값=218), 1은 AC(n=28, 중앙값=133) 및 2는 CC(n=9, 중앙값=102). 1대 0 (HR=1.86 [3.10, 1.11], Wald-테스트 p=0.0180)및 2대0 (HR=3.63 [8.05, 1.64], Wald-테스트 p=0.0015). 도에서, 실선은 유전자형AA, 쇄선은 유전자형 AC, 점선은 유전자형CC에 관한 것이다.
도 6은 생존기간(overall survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 생존기간, 확률 대 시간(일), AVITA 시험의 위약(placebo) 처리된 하위집단에서 rs9582036 (서열번호 2) 유전자형 (위약(placebo)에 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)을 더하는 치료를 처리받은 전이성 췌장 암 환자). 도의 범례에서 0,1 및 2는 유전자형을 의미한다. : 0은 AA (n=38, 중앙값=147), 1은 AC (n=29, 중앙값=120), 2는 CC(n=10, 중앙값=134). 1대0 (HR=1.36 [2.22, 0.83], Wald-테스트 p=0.23) 및 2 대 0: (HR=I.04 [2.11, 0.51], Wald-테스트 p=0.91). 도에서, 실선은 유전자형AA, 쇄선은 유전자형 AC, 점선은 유전자형CC에 관한 것이다.
도 7은 생존기간(overall survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 확률 대 연구기간(일), AVITA시험의 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 하위집단에서 rs9554316 (서열번호 1) 유전자형 (베바시주맙(bevacizumab)에 젬시타빈-엘로티닙을 더하여 치료를 처리받은 전이성 췌장 암 환자). 도의 범례에서 0,1 및 2는 유전자형을 의미한다. : 0은 GG (n=40, 중앙값=309), 1은 TG(n=30, 중앙값=148) 및 2는 TT(n=5, 중앙값=132). 1대 0 (HR=2.07 [3.43, 1.25], Wald-테스트 p=0.0047)및 2대0 (HR=4.69 [12.59, 1.75], Wald-테스트 p=0.0021). 도에서, 실선은 유전자형GG, 쇄선은 유전자형 TG, 점선은 유전자형TT에 관한 것이다.
도 8은 생존기간(overall survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 확률 대 연구기간(일), AVITA시험의 위약(placebo) 처리된 하위집단에서 rs9554316 (서열번호 1) 유전자형 (위약(placebo)에 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)을 더하여 치료를 처리받은 전이성 췌장 암 환자). 도의 범례에서 0,1 및 2는 유전자형을 의미한다. : 0은 GG (n=43, 중앙값=222), 1은 TG (n=26, 중앙값=177), 2는 TT(n=7, 중앙값=149). 1대0 (HR=1.34 [2.22, 0.81], Wald-테스트 p=0.25) 및 2 대 0: (HR=I.36 [3.04, 0.60], Wald-테스트 p=0.46). 도에서, 실선은 유전자형GG, 쇄선은 유전자형 TG, 점선은 유전자형TT에 관한 것이다.
도 9는 무진행생존율(progression-free survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 확률 대 연구기간(일), AVITA시험의 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 하위집단에서 rs9554316 (서열번호 1) 유전자형 (베바시주맙(bevacizumab)에 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)을 더하여 치료를 처리받은 전이성 췌장 암 환자). 도의 범례에서 0,1 및 2는 유전자형을 의미한다. : 0은 GG (n=42, 중앙값=213), 1은 TG(n=30, 중앙값=121) 및 2는 TT(n=5, 중앙값=65). 1대 0 (HR=1.86 [3.05, 1.13], Wald-테스트 p=0.0150)및 2대0 (HR=4.60 [12.42, 1.70], Wald-테스트 p=0.0026). 도에서, 실선은 유전자형GG, 쇄선은 유전자형 TG, 점선은 유전자형TT에 관한 것이다.
도 10은 무진행생존율(progression-free survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 확률 대 연구기간(일), AVITA시험의 위약(placebo) 처리된 하위집단에서 rs9554316 (서열번호1) 유전자형 (위약(placebo)에 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)을 더하여 치료를 처리받은 전이성 췌장 암 환자). 도의 범례에서 0,1 및 2는 유전자형을 의미한다. : 0은 GG (n=43, 중앙값=122), 1은 TG (n=26, 중앙값=121), 2는 TT(n=7, 중앙값=134). 1대0 (HR=1.26 [2.06, 0.77], Wald-테스트 p=0.3700) 및 2 대 0: (HR=I.00 [2.25, 0.45], Wald-테스트 p=0.9900). 도에서, 실선은 유전자형GG, 쇄선은 유전자형 TG, 점선은 유전자형TT에 관한 것이다.
도 11은 무진행생존율(progression-free survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 확률 대 연구기간(월), AVOREN시험의 전체 집단 (베박시주마브에 인터페론 알파(IFN)을 더하여 치료 또는 위약(placebo)에 인터페론 알파(IFN)를 더하여 치료를 처리받은 신장암 환자). 도에서, 쇄선은 위약(placebo)에 인터페론 알파를 더하여 처리받은 환자에 관한 것이며, 실선은 베박시주마브에 인터페론 알파를 더하여 처리받은 환자에 관한 것이다.
도 12는 무진행생존율(progression-free survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. 확률 대 연구기간(월), AVOREN시험의 유전자형집단 (베박시주마브(bevacizumab)에 인터페론 알파(IFN)를 더하여 치료 또는 위약(placebo)에 인터페론 알파(IFN)를 더하여 치료를 처리받은 신장암 환자). 도에서, 쇄선은 위약(placebo)에 인터페론 알파(IFN)를 더하여 처리받은 환자에 관한 것이며, 실선은 베박시주마브(bevacizumab)에 인터페론 알파(IFN)를 더하여 처리받은 환자에 관한 것이다.
도 13은 무진행생존율(progression-free survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 생존율 대 연구기간(월), AVOREN시험의 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 하위집단에서 rs9513070 (서열번호 3) 유전자형 (베바시주맙(bevacizumab)에 인터페론 알파(IFN)를 처리한 신장(세포) 암 환자). 유전자형은 AA (n=19/17, 중앙값=18.53), AG (n=28/28, 중앙값=12.78) 및 GG (n=9/9, 중앙값=13.6). AG 대 AA (HR=I.89 [3.50, 1.02], Wald-테스트 p=0.044) 및 GG 대 AA: (HR=2.69 [6.29, 1.15], Wald-테스트 p=0.022). 도에서, 실선은 유전자형AA, 쇄선은 유전자형AG, 점선은 유전자형GG에 관한 것이다.
도 14는 무진행생존율(progression-free survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. 생존율 대 연구기간(월), AVOREN의 위약(placebo) 처리된 하위집단에서 서열 rs9513070 (서열번호 3) 유전자형 (위약(placebo)에 인터페론 알파(IFN)를 더하여 치료를 처리받은 신장암 환자). 유전자형은 AA (n=l l/10, 중앙값=5.52), AG (n=26/19, 중앙값=14.23) 및 GG (n=8/8, 중앙값=3.71). AG 대 AA (HR=0.44 [0.97, 0.21], Wald-테스트 p=0.04) 및 GG 대 AA: (HR=I.54 [3.95, 0.60], Wald-테스트 p=0.37). 도에서, 실선은 유전자형AA, 쇄선은 유전자형AG, 점선은 유전자형GG에 관한 것이다.
도 15는 무진행생존율(progression-free survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 생존율 대 연구기간(월), AVOREN시험의 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 하위집단에서 rs9554316 (서열번호 1) 유전자형 (베바시주맙(bevacizumab)에 인터페론 알파(IFN)를 더하여 치료를 처리받은 신장암 환자). 유전자형은 GG (n=36/34, 중앙값=16.66), GT (n=18/18, 중앙값=10.15) 및 TT (n=l/l, 중앙값=14.52). GT 대 GG (HR=I.96 [3.56, 1.08], Wald-테스트 p=0.026) 및 TT 대 GG: (HR=2.15 [16.17, 0.29], Wald-테스트 p=0.457). 도에서, 실선은 유전자형GG, 쇄선은 유전자형GT, 점선은 유전자형TT에 관한 것이다.
도 16은 무진행생존율(progression-free survival)에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 나타낸다. : 생존율 대 연구기간(월), AVOREN시험의 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 하위집단에서 rs9554316 (서열번호 1) 유전자형 (위약(placebo)에 인터페론 알파(IFN)를 더하여 치료를 처리받은 신장암 환자). 유전자형은 GG (n=26/21, 중앙값=7.95), GT (n=17/15, 중앙값=13.37) 및 TT (n=2/l, 중앙값=8.11). GT 대 GG (HR=0.944 [1.839, 0.485], Wald-테스트 p=0.866) 및 TT 대 GG: (HR=0.413 [3.082, 0.055], Wald-테스트 p=0.389). 도에서, 실선은 유전자형GG, 쇄선은 유전자형GT, 점선은 유전자형TT에 관한 것이다.

첨부된 실시예에서 나타난 바와 같이, 여기서 제공된 수단과 방법은 백인으로부터 얻은 생물학적 시료의 평가와 분석에 관한 것이다.

실시예1:

유전적 결정은 VEGF의 내피세포의 민감성에 영향을 미칠 수 있다. 이에 따라 본 발명의 문맥에서, 우리는 항 혈관형성 치료(anti angiogenic treatment)를 위한 예측 유형을 발견하기 위해 근본적인 신호 경로에서 유전적 변이성을 알아보았다. 본 분석에서, VEGF 신호 경로 내 유전적 변이와 3상 시험 (phase III trial (AVITA))내 젬시타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)에 더하여 위약(placebo) 또는 베바시주맙(bevacizumab)을 처리한 전이성 췌장암 환자의 임상결과의 연관성을 평가하였다.

배선(Germline) DNA는 607명의 환자 중에서 154명으로부터 사용할 수 있고, 그 중 77명은 젬스타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)과 베바시주맙(bevacizumab)를 받았고 77명은 젬스타빈-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib)만을 받았다 (생존기간중앙값 = 7.5 및 6.8 개월) : 이해하기 쉽도록 http://www.roche-trials.com/patient/trials/triall l .html.에서 AVITA 연구를 참조하라. hypoxia-inducible factor- lα 및 -2α, VEGF, VEGF 수용체 (VEGFR-I 및 -2) 및 다른 관련된 유전자에 위치한 일반적인 단일염기다형성(SNP)은 SNPtagging 접근을 (f≥0.1 및 ≤ 0.8) 사용하여 선택되었다. 157 SNPs는 MALDI-TOF 질량분석법(mass spectrometry)을 사용하여 성공적으로 지노타이핑(Genotyped) 되었다. 위험 및 생존 수치는 Cox 회귀분석(regression analyses)을 사용하여 측정되었다.

VEGFR-1 유전자 내 4개의 SNPs는 베바시주맙(bevacizumab)를 처리한 집단에서의 생존기간(overall survival) 및 무진행생존율(progression-free survival)과 연관성이 있다. 가장 중요한 SNP, rs9582036은 대립형질 위험효과 모형(alleic risk effect model)에서 p값(p-value)<=3e-4을 가진다. AA캐리어(carriers)에 관한, 누적위험함수비율(hazard ratio)은 AC캐리어(carriers) 및 CC캐리어(carriers)에 대하여 각각 2.0 (CI=1.2-3.4; p=0.009) 및 4.7 (CI=2.1-10.7; p=0.0002)이었다. 생존기간중앙값(Median overall survival) 은 CC캐리어(carriers)(n=9) 4.8개월에서 AC캐리어(carriers)(n=28) 및 AA캐리어(carriers)(n=40) 6.0개월 및 10.3개월로 향상되었다. 유사한 연관이 PFS 종밀점(end-point)에서 관찰된다. 기준 예후 인자 (호중구(neutrophil)수, CRP 및 종양위치)를 조정한 뒤에 효과는 감소하였지만 억제되지 않았다. 대조군에서 효과는 감지되지 않았다. rs9582036 (서열번호 2) 유전자형과 치료의 연관성을 위한 시험은 0.02의 p값(p-value) 결과를 나타냈다. 모든 4개의 SNPs 는 VEGFR-1 유전자의 엑손 25 내지 30을 포함하는 같은 염색체 영역(region)에 위치하고 필수적인 수용체 티로신키나아제(tyrosine-kinase (TK))도메인을 암호화한다. 또한, 놀랍게도 이전에 보고된 VEGF-2578C/A 다형성(polymorphism)과의 연관성은 이 정보 세트에서 감지할 수 없었다.

이 하위집단 정보는 VEGFR-1 유전자에서 유전적 좌위 특히, 예를 들어 베바시주맙(bevacizumab)와 같은 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 처리한 췌장암 환자, 암환자에 대한 임상 결과와 연관되어 있는 VEGFR-1 유전자의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain)(tyrosine-kinase (TK))도메인를 제공한다. 따라서, 여기서 기재된 파라미터를 사용한 예상 수치를 얻을 수 있다. 이 파라미터 즉, 여기서 기재된 VEGFR-1 유전자의 이형은 암으로 고통받는 대상 내 항혈관형성 치료의 유익한 효과의 평가를 위하여 사용된다. 따라서, 여기서 제공된 본 발명은 예측 뿐만 아니라 예후 평가를 위한 신규하고 진보성있는 바이오마커에 관한 것이다.

환자와 방법 (PATIENTS AND METHODS)

시료(Samples)

AVITA시험 내, 607명의 환자들이 적격이 있다. 시험 프로토콜은 각 사이트에서 기관감사위원회(institutional review board)에 의하여 승인되었고 헬싱키선언(Declaration of Helsinki), 최근 미국식품의약국 의약품심사관리기준(US Food and Drug Administration Good Clinical Practices), 및 지역 윤리(local ethical)와 법률상 요구(legal requirements)에 따라 수행되었다. 냉동된 전혈 시료(whole-blood)는 607명 환자 중에서 160명 환자의 것을 사용할수 있었고(26.4%), 이 중 154명은 질병 진행을 가지고 150명에 대하여 질병은 치명적이었다. 160명 환자 중에서 6명은 아시아 민족이고, 남은 154명은 백인계였다. 아시아계의 환자는 유전적으로 백인 환자와 다르고 SNP빈도는 두 민족 집단에서 다르다. 이 6명의 아시아계 환자는 이후의 연구에서 누락되었다. 남은 154 DNA표본은 확인되지 않은 방식 내에서 조사관에게 제공되었다. 응답한 모든 환자는 유전적 바이오마커 시험을 위하여 독립된 서면으로 기재된 동의를 제공하였다.

평가(Assessments)

환자는 이전에 기재된바에 따라 평가되었다(Van Cutsem et al., J. Clinc. Oncol. 27, 2231-7 (2009)). 요컨대, 종양 평가는 Response Evaluation Criteria in Solid Tumor 설명지침에 따라, 8,16,24,32,40주 및 매12주 그 후 질병진행까지 만들어 졌다. 환자들은 생존 및 사망까지 연속하는 질병치료, 후속 손실 또는 시험 종결을 따르게 된다. 카노프스키 전신활동도 (Karnofsky performance status (KPS))와 체중에 대한 평가는 매주 수집되었다. 부작용은 the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 (NCICTCAE v3)을 이용하여 방문할 때마다 기록되었다. 유전적 바이오 마커 분석을 위한 혈액 시료는 시험 치료 시작 이전에 수집되었다.

단일염기다형성(Single Nucleotide Polymorphism) 선별

VEFG 유전자 신호 연쇄반응관 관련한 아래의 유전자를 선택하였다 : VEFG 리간드, VEGF상동체 (VEGF-D 또는 FlGF 뿐만 아니라 태반 성장 인자(placental growth factor) or PlGF, VEGF-B 및 -C), VEFG 수용체-2(VEGF 수용체-2) (KDR or VEGFR-2) 및 VEGF 수용체-1 (VEGF receptor-1) (FLTl or VEGFR-I). 각 유전자의 번역 개시 지점에서 상류 3` 폴리A 아데닐레이션(3' poly-A adenylation)지점까지 유전체서열 5kb는 HapMap 데이터베이스 (HapMap Data ReI 24/phaseII Nov08, on NCBI B36 assembly, dbSNP bl26)로 부터 SNPs를 선택하기 위해 사용되었다. Tagging SNP는 HAPLOVIEW 소프트웨어 패키지 (the HAPLOVIEW software package) (Barrett, J.C., et al., Bioinformatics. 21, 263-5 (2005))에서 제공된 Tagger (Pe'er, I., et al., Nat. Genet. 38, 663-7 (2006))를 사용하여 선택되었다. 일반적으로 일어나는 SNP는 즉, 소수대립유전자빈도(minor allele frequency), f≥0.1 및 최소 한계값>0.8로 간주되었다. 전체에서, 167 tagging SNPs는 다음 기준에 따라 선정되었다. 또한, 이미 이 유전자의 발현 또는 기능에 영향을 미치는 것으로 보고된 VEGF 내 4개의 SNPs (rs699947, rs833061, rs2010963 및 rs3025039), VEGFR-I내 1 SNP (rsTP53_R-l) 및 VEGFR-2내 1 SNP (rs2071559)뿐만 아니라, 엑손 서열에 위치하고 빈도 f≥0.1 에서 비동일아미노산변환(non-synonymous amino-acid changes)를 유도하는 11 SNPs는 dbSNP 데이터베이스로부터 선택되었다.

SNPs rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)에 대한 VEGFR-1 유전자 내에서 각 SNP의 위치와 염색체 위치가, 기준 대립유전자와 대립유전자 이형과 함께 제시되었다.

변이 ID	위치 ( bp )	전사위치	대립 유전자	기준 립유전자	유전자형 분석	빈도 (N=154)
rs9554320 (서열번호 4)	27784927	인트론 25	A/C	A	6	0.43
rs9582036 (서열번호 2)	27783408	인트론 27	C/A	C	3	0.7
rs9554316 (서열번호 1)	27779335	인트론 28	T/G	T	7	0.25
rs9513070 (서열번호 3)	27777839	인트론 29	G/A	A	5	0.60

지노타이핑(Genotyping)

말초혈액(peripheral blood)은 K2EDTA 진공채혈관 (K2EDTA plastic Vacutainer tubes)에서 표본조사되었다. 원심분리한 후, 배선(Germline) DNA는 침전된 백혈구 세포분법으로부터 표준 절차에 따라 추출되었다. 선별된 SNPs위한 지노타이핑(Genotyping)은 이미 제조사에 의해 이전에 서술된 서열uenomiPLEX 플랫폼를 사용하여 Vesalius 연구센터에서 수행되었다. 처음 지노타이핑(Genotyping) 라운드에서 탄탄한 유전자형를 제공하는데 실패한 모든 SNPs는 다른 PCR 프라이버들의 다른 세트를 이용하여 다시 설계되었고 다시 시험되었다. 두 번째 설계에서 반복된 실패의 경우, 이 SNP들은 실패한 것으로 간주하였다. 184 선별된 SNPs 중, 27 SNPs (14.7%)는 실패하였고 157(85.3%)는 성공적으로 지노타이핑(Genotyping)이 되었다. 전체적 지노타이핑(Genotyping) 성공률은 98.5%이었다. 개인적인 시료 수준에서, 모든 시료들은 높은 성공률로 지노타이핑(Genotyping)이 되었다(즉 시료들의 <5%가 95% 성공률을 가졌고, 반면 시료들의 70%이상은 성공률 99%이상이었다). 분석에서 배제된 시료는 없었고, Hardy-Weinberg로부터 명확한 편차는 관찰되지 않았다.

SNP rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)을 위하여 설계된 증폭 프라이머들(The amplification primers)를 도2에 나타내었다. rs9554316 (서열번호 1)에 대하여, ACGTTGGATGATCGTAAAGACATCATTCG (서열번호 25) 및 ACGTTGGATGTGCTGGAGACCATGACCAAG (서열번호 26)가 사용되었다. SNP rs9582036 (서열번호 2)에 대하여, ACGTTGGATGACTGTGCCCAGCAACAATAG (서열번호 20) 및 ACGTTGGATGGCATAATAGCACTTTACTCC (서열번호 21)가 사용되었다. rs9513070 (서열번호 3)에 대하여, ACGTTGGATGGCAAGCTTGCCCAACTTGTG (서열번호 35) 및 ACGTTGGATGGTTTGTGTTGGGCTGCACTC (서열번호 36)이 사용되었다. rs9554320 (서열번호 4)에 대하여, ACGTTGGATGGTGGGAGGCCAGTTTGTAAC (서열번호 30) 및 ACGTTGGATGAGCAAGGTTCCTGTGTGTAG (서열번호 31)가 사용되었다.

SNPs rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)를 위해 설계된 신장되지 않은 프라이머(프로브들) 또한 도2에 나타내었다. rs9554316 (서열번호 1)에 대하여, AAGACATCATTCGATTTTTTTTCT (서열번호 28) 가 사용되었다. rs9582036 (서열번호 2)에 대하여, AGCAACAATAGCCTTCTT (서열번호 22)가 사용되었다. rs9513070 (서열번호 3)에 대하여, CGTGTGGCCCACGGGCT (서열번호 37)가 사용되었다. rs9554320 (서열번호 4)에 대하여, ACAGCGGCTTTGCAGTGC (서열번호 32)가 사용되었다.

통계

대립형질 모델이 사용되었을 때, 소수 대립유전자와 동형접합적인(homozygous) 환자는 2로 암호화되고, 이형접합적인(heterozygous) 환자는 1로 암호화되고, 다수의 대립유전자 가진 동형접합적인 환자들은는 0으로 암호화되었다. 각 SNP에 대하여 독립적으로, 분리된 모델은 모형화되었다.

Cox 비례위험모델 (Cox proportional hazard regression model)은 무진행생존율(progression-free survival)과 생존기간(Overall Survival)에서 다른 유전자형의 효과를 평가하는데 사용되었다.

Cox 모델에서, 연구 내 참가부터 사망 또는 중단하기까지 기간은 생존기간종말점(Overall Survival end-point)으로 사용되었다. 연구 내 참가부터 사망 또는 중단하기까지 기간은 생존기간종말점(Overall Survival end-point)으로 사용되었다.

생존기간(Overall Survival)에 대하여, 영가설(무위가설)(null hypothesis)은 유전자형이 생존기간에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다. 우도비율검정(likelihood ratio test)은 각각 시험된 SNP에 대하여 가설에 해당하는 p값(p-value)을 계산하기 위하여 사용되었다.

무진행생존율(progression-free survival)에 대하여, 영가설(무위가설)(null hypothesis)은 유전자형이 생존이나 진행 위험에 영향을 미치지 않을 것을 나타낸다. 우도비검증(likelihood ratio test)는 각 시험된 SNP에 대한 이 가설에 해당하는 P값을 계산하는데 사용되었다.

1차 분석은 베바시주맙(bevacizumab) 부문 내 환자들의 하위집단 내에서 수행되었다. 추가적인 분석이 위약(placebo) 부문 내 환자들의 하위집단 내에서 수행되었고, 유전자형 상호관계에 의한 처리는 둘다를 포함하는 모델 내에서 평가되었다.

1차 분석에서, 이 상기 모델에서 유전자형은 프레딕터로 포함될 뿐이었다. 1차 분석 결과를 확인하고 특징짓기 위하여, 보충적인 분석이 부수적인 임상 예후 인자의 조정과 함께 수행되었다. 자세한 특징 및 주요 결과를 확인하기 위해, 일부 분석은 부수적인 임상 예후 인자 요인에 대한 조정과 함께 진행되었다. 이것은 유전자형의 효과와 함께 공변량으로 이러한 예후 인자들을 사용하는 추가적인 회귀 모델을 실행하여 달성되었다.

수차례 시험을 설명하기 위하여, p값(p-value)는 0.0005(5.e-4)이하인 경우에 의미있는 것으로 간주되었다.

생존율 곡선과 생존기간 중앙값은 표준 카플란마이어(Kaplan-Meier) 수치를 사용하여 계산되었다.

유전적 환자 집단의 임상적 특징

(Clinical Characteristics of genetic patient population)

연구 참가자의 26.4%으로부터 배선(Germline) DNA (607명 중 160명)가 얻어졌고, 이 하위집단이 전체 환자 집단과 비슷한 질병 특징을 나타내는지 평가되었다. 유전자형 하위집단의 전체 기준인구통계(baseline demographics)는 전체 연구집단과 비슷하였다. 전반적으로, 유전적 분석이 가능한 하위집단은 비슷한 나이와 성분포를 보이는 것, 흡연상태, KPS, 고통에 대한 시각적 상사척도(Visual analogue scale, 피로도),무병생존율 및 생존기간에서 유사하게 행동하였다.

기준 인구통계(baseline demographics)는 처리 부문간에 조정되었다.

	첫 번째 시험 치료				전체
	베바시주맙( Bevacizumab )		위약 (Placebo)
	N	%	N	%	N	%
성별	26	37.14	25	37.31	51	37.23
여
남	44	62.86	42	62.69	86	62.77
나이 (년)	41	58.57	44	65.67	85	62.04
<65
>=65	29	41.43	23	34.33	52	37.96
기준에서 KPS (%)	8	11.43	6	8.96	14	10.22
<80%
>=80%	62	88.57	61	91.04	123	89.78
기준에서 VAS (고통에 대한 시각적 상사척도, 피로도)	47	67.14	50	74.63	97	70.80
<20
>=20	23	32.86	17	25.37	40	29.20

KPS : karnofsky performance status

VAS : Visual Analogue Scale of Pain at Baseline

VEGFR-1내 SNPs는 처리 부문 내 생존기간(overall survival)과 연관

생존기간분석(Overall Survival Analysis)

베바시주맙(Bevacizumab)처리된 환자의 하위집단 내 분석

Overall Survival by Genotype - No covariates - Subset : Bev Arm

	snp	gene	HR	CI_95	pvalue	star	adj.pvalue	N/Nevts
152	rs9582036	VEGFR1	2.113	(1.45,3.07)	1.4e-04	***	2.2e-02	77/68
150	rs9554316	VEGFR1	2.119	(1.42,3.17)	4.2e-04	***	6.6e-02	77/68
80	rs3025035	VEGF	0.327	(0.14,0.77)	1.7e-03	**	2.6e-01	74/65
146	rs9513070	VEGFR1	1.67	(1.14,2.44)	8.1e-03	**	1.0e+00	74/65
151	rs9554320	VEGFR1	1.543	(1.11,2.14)	9.7e-03	**	1.0e+00	75/67

위약(Placebo)처리된 환자의 하위집단 내 분석

Overall Survival by Genotype - No covariates - Subset : Placebo Arm

	snp	gene	HR	CI_95	pvalue	star
151	rs9554320	VEGFR1	1.377	(1.02, 1.85)	3.6e-02	*
149	rs9554311	VEGFR1	1.541	(1.01, 2.34)	4.3e-02	*
134	rs7982639	VEGFR1	1.554	( 1, 2.42)	5.5e-02
128	rs7673274	VEGFR2	0.721	(0.51, 1.02)	5.8e-02
29	rs1485766	VEGF-C	0.707	(0.49, 1.02)	6.0e-02

유전자형은 위약(placebo)처리된 하위집단 내에서 생존기간과의 관련성을 보이지 않았다.

유전자형 연관성에 의한 처리의 분석

(Analysis of treatment by genotype interaction)

Overall Survival by Genotype - No covariates - Interaction Test - Subset:NULL

	snp	HR_SNP	HR_treat	HR_inter	pval_inter	N/Nevts	star	gene
150	rs9554316	1.189	0.587	1.814	2.3e-02	153/143	*	VEGFR1
152	rs9582036	1.302	0.635	1.632	4.1e-02	154/143	*	VEGFR1
19	rs12505758	0.73	0.69	1.845	9.1e-02	154/143		VEGFR2
93	rs3936415	1.301	1.016	0.668	1.3e-01	154/143		VEGFR1

Cox비례위험모델 분석(Cox regression analysis)은 SNPs 각각에 대하여 치료 부문 내 생존기간(overall survival)에 미치는 영향을 평가하는데 수행되었다. 여러 번의 시험을 수정하기 위해, 중요한 수준은 q<0.0005에서 설정되었다. 두 SNPs는 유리한 생존기간중앙값을 예측하였다( rs9582036 (서열번호 2) 및 rs9554316 (서열번호 1)에 대하여 각각 p=0.00014 및 p=0.00042). 두 SNPs는 VEGFR-1내 위치하고 부가위험효과 (additive risk effect)와 함께 우수한 생존기간(overall survival)을 나타내었다. : rs9582036 (서열번호 2) AA캐리어(carriers)와 관련하여, 누적위험함수비율(hazard ration, HR)은 AC캐리어(carriers) 및 CC캐리어(carriers) 각각에 대하여 2.0 (CI=I .2-3.4; p=0.009) 및 4.7 (CI=2.1-10.7; p=0.0002)이다. 생존기간 중앙값(Median overall survival)은 CC캐리어(carriers) 4.8개월로부터 AC캐리어(carriers) 및 AA 캐리어(carriers)에서 6.0개월 및 10.3개월로 향상되었다. 유사하게, rs9554316 (서열번호 1)에서 TG캐리어(carriers) 및 GG 캐리어(carriers)에 대하여 (hazard ratio, HR)는 2.07 (CI=1.25-3.43; p=0.0047) 및 4.69 (CI=1.75-12.95; p=0.0021)이다. 흥미롭게, VEGFR-1 유전자 내 두가지 다른 SNP, 즉 rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)는 또한 향상된 생존기간 중앙값(Median overall survival)과 연관되어 있었다. 이 두 SNPs는 매우 낮은 p값(p-value)를 가지고 있었고(각각 p=0.0081 및 p=0.0097), 하지만 p값 한계값 (p-value threshold) 조정된 다중성에 도달하지 않았다.

위약(placebo)부문 내 rs9582036 (서열번호 2) 및 rs9554316 (서열번호 1)에 대한 Cox비례위험모델(Cox regression)은 생존기간과의 의미있는 연관성을 밝히는데 실패했다. 사실, rs9582036 (서열번호 2) AA캐리어(carriers)와 관련하여, 누적위험함수비율(hazard ratio)은 rs9582036 (서열번호 2) AC캐리어(carriers) 및 CC 캐리어(carriers)에 대하여 각각 1.62 (CI=0.97-2.68; p=0.063) 및 1.53 (CI=0.75-3.12; p=0.24)이었다. 유사하게, rs9554316 TT캐리어(carriers)와 관련하여, rs9554316 (서열 ID NO: 1) TG캐리어(carriers) 및 GG 캐리어(carriers)에 대하여 누적위험함수비율(hazard ratio)은 1.34 (CI=0.81-2.22; p=0.25) 및 1.36 (CI=0.60-3.04; p=0.46)이었다. 결론적으로, 유전자형과 치료사이의 연관관계를 평가하는 비례위험모형 분석은 중요하고 (rs9582036 (서열번호 2)에 대하여 p=0.023 및 rs9554316 (서열번호 1)에 대하여 p=0.041), rs9582036 (서열번호 2) 및 rs9554316 (서열번호 1)가 예후 마커들보다는 예측 마커들이라는 것을 가리킨다.

보조적인 예후 인자 조정, 베바시주맙(bevacizumab) 처리한 환자의 하위집단에서의 분석 : VEGFR-1내 SNPs는 처리를 위한 독자적인 예측 마커이다.

Overall Survival by Genotype - With covariates - Subset : Bev Arm

	snp	gene	HR	CI_95	pvalue	star	adj.pvalue	N/Nevts
152	rs9582036	VEGFR1	1.921	(1.27, 2.9)	2.0e-03	**	3.0e-01	71/63
150	rs9554316	VEGFR1	1.826	(1.17,2.86)	8.9e-03	**	1.0e+00	71/63
44	rs1830792	VEGFR1	1.723	(1.14,2.61)	1.6e-02	*	1.0e+00	69/61
80	rs3025035	VEGF	0.392	(0.16,0.95)	1.7e-02	*	1.0e+00	68/60
123	rs7324547	VEGFR1	1.711	(1.11,2.64)	2.1e-02	*	1.0e+00	71/63
136	rs7995976	VEGFR1	1.958	(1.13, 3.4)	2.2e-02	*	1.0e+00	69/61

처리 반응에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 공 변이들(co-variates)로부터 rs9582036 및 rs9554316이 생존기간과 독자적으로 관련되어 있는지 평가하기 위하여, Cox비례위험모델(Cox regression)은 호중구(neutrophil) 수, CRP수준 및 종양 위치를 조정하는 동안 수행되었다. 정상 알부민(albumin) 수준의 환자만이 이 분석에서 고려되었다.

비록 생존기간과의 연관성은 약화되었으나, 두 SNPs에 대하여 억제되지 않고 중요하게 남아있었다(p=0.002 및 p=0.0089).

rs9582036 (서열번호 2)는 가장 낮은 p값(p-value)이고 0.05미만이다. s9554316 (서열번호 1) 또한 p값(p-value) 0.05이하이다. 이는 나아가 rs9582036 (서열번호 2) 및 rs9554316 (서열번호1)이 다른 에후 인자들로부터 독립적으로 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 환자의 생존기간(overall survival)과 연관되어 있다는 것을 제시한다.

베바시주맙(bevacizumab)을 처리한 환자들의 하위집단 내 무진행생존율 분석

(Progression Free Survival Analysis in the sub-group of patients treated with Bevacizumab)

Progression Free Survival by Genotype - No covariates - Subset : Bev Arm

	snp	gene	HR	CI_95	pvalue	star	adj.pvalue	N/Nevts
152	rs9582036	VEGFR1	1.889	(1.32,2.71)	8.1e-04	***	1.3e-01	77/72
150	rs9554316	VEGFR1	1.989	(1.33,2.98)	1.2e-03	**	1.9e-01	77/72
151	rs9554320	VEGFR1	1.442	(1.05,1.99)	2.7e-02	*	1.0e+00	75/71
146	rs9513070	VEGFR1	1.503	(1.05,2.16)	2.8e-02	*	1.0e+00	74/69
44	rs1830792	VEGFR1	1.537	(1.05,2.25)	3.6e-02	*	1.0e+00	75/70
81	rs3025039	VEGF	1.797	(1.06,3.05)	3.9e-02	*	1.0e+00	77/72

우리는 또한 rs9582036 (서열번호 2) 및 rs9554316 (서열번호1)이 무진행생존율(progression free survival)과 관련되어 있는지 분석하였다. rs9582036 (서열번호 2) 및 rs9554316 (서열번호1)은 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 환자들의 무진행생존율(progression free survival)과의 관계를 살펴보았을때 둘 다 매우 낮은 p값(p-value)를 가졌다. 이는 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 환자의 생존기간뿐만 아니라 진행의 위험과 연관되었다는 증거를 제시한다. 베바시주맙(bevacizumab) 부문 내, 무병생존율과의 분명하고 의미있는 연관성이 있었다. AA캐리어(carriers)와 관련하여, rs9582036 (서열번호 2) AC캐리어(carriers) 및 CC 캐리어(carriers)에 대하여 누적위험함수비율(hazard ratio)는 1.86 (CI=Ll 1-3.10; p=0.018) 및 3.63 (CI=I.64-8.05; p=0.0015)이다. 이러한 효과는 위약(placebo) 부문에서 관찰되지 않았다. 유사한 상황은 rs9554316 (서열번호 1) SNP에 대하여 관찰되었는데, 위약(placebo) 부문이 아니라 베바시주맙(bevacizumab) 부문에서 PFS와 의미있는 연관성을 보여준다.

VEGFR-1 SNPs는 VEGFR-1 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain) 내 좌위를 밝힌다.

VEGFR-1내 두 SNPs는 베바시주맙(bevacizumab) 관련 결과와 상당히 연관되고, VEGFR-1내 다른 두 SNPs 또한 결과와 연관되는 경향이 있고, tagging SNP로서 그들이 나타내는 단상형(haplotype) 뿐만 아니라 VEGFR-1내 이 SNPs의 정확한 위치는 좀 더 자세히 연구되었다. 흥미롭게도, 각각 rs9554320 (서열번호 4), rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9513070 (서열번호 3)에 대하여 모든 4개의 SNPs는 서로 가까이 위치하고 있으며 (즉 인트론 내 25, 27, 28 및 29), VEGFR-1 유전자 내 4개의 연속적인 단상형(haplotype)을 나타내었다. 그들의 인접한 위치의 결과에 따라, 이 4개의 SNPs는 또한 각자 중요한 연관 불균형(linkage disequilibrium)에 있으며, 서로 독립적으로 존재하지 않는다.

베바시주맙(bevacizumab)에서 생존기간(overall survival)과 관련된 측정으로서 모든 SNP의 p값(p-value)를 고려하고, VEGFR-1 유전자 내 그들의 위치의 기능 내에 이 값을 기입할 때, 엑손 25 내지 30을 포함하는 눈에 띠는 연관 신호를 알 수 있었다. 이 연관 신호는 위약(placebo) 집단 내에서 관찰되지 않았다. VEGFR-1 유전자의 엑손 25 내지 30은 아미노산잔기(amino acid residue) 1029 내지 1338을 암호화한다. 또한 VEGFR-1 유전자 내 두 개의 주요한 자기인산화(autophosphorylation)위치를 포함하는 VEGFR-1에서의 수용체 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain)의 영역이다.

실시예 2

본 발명의 문맥에서, 항 혈관형성 치료(anti angiogenic treatment)를 위한 예측 유형을 발견하기 위해 근본적인 신호 경로들 내 유전적 변이성을 알아보았다. 당해 분석 내에서, VEGF 신호 경로 내 유전적 변이성과 임상 Ⅲ 상 (AVERON) 내 인터페론 알파 (interferon alpha, IFN)에 더하여 베바시주맙(bevacizumab) 또는 위약(placebo)을 처리한 전이 신장 세포 암(metastatic renal cell cancer, mRCC)을 가진 환자의 임상 결과의 연관성을 평가하였다; 연구 번호 BO17705E를 참조하시오; Escudier et al., Lancet 370: 2103-2111 (2007). 환자들은 매 2주마다 IV 주입으로 10mg/kg의 베바시주맙(bevacizumab(아바스틴®))에 매주 3번 9MIU에서 시작하는 인터페론 알파(interferon alpha, IFN)를 더하거나(n=327) 또는 위약(placebo)에 인터페론 알파(interferon alpha, IFN)을 더하여(n=322) 받도록 임의로 순서가 정해졌다. 환자들은 베바시주맙 (bevacizumab(아바스틴®)) 또는 위약(placebo)을 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 있는 때 까지 처리되었다. IFN은 52주들의 최대 후 중단되었으나 베바시주맙 (bevacizumab(아바스틴®)) 또는 위약(placebo)은 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 있는 때 후까지 계속되었다.

시료 및 단일염기다형성(Single Nucleotide Polymorphism) 선별

배선(Germline) DNA는 649명 환자들 중에서 110명으로부터 사용할 수 있고, 110명 중 51명은 인터페론 알파(IFN)와 위약(placebo)을 받았고 110명 중 59명은 인터페론 알파(IFN)와 베바시주맙(bevacizumab)을 받았다; 연구 번호 BO17705E; Escudier et al., Lancet 370: 2103-2111 (2007). 실시예 1 에서처럼, 아시아 민족성의 1명의 환자로부터 시료는 분석되지 않았다. 실시예 1 에서 확인되었고 4 SNPs와 하나의 추가의 VEGFA SNP (rs699947)는 처음으로 평가되었다.

지노타이핑(Genotyping)

실시예1에서처럼, 말초혈액(peripheral blood)은 K2EDTA plastic Vacutainer 튜브들 내에서 표본조사 되었다. 원심분리 후, 배선(germ-line) DNA는 침전된 백혈구 세포분법으로부터 표준 절차에 따라 추출되었다. 선별된 SNPs를 위한 지노타이핑(Genotyping)은 제조사에 의해 이전에 서술된 서열uenom iPLEX 플랫폼을 사용하는 Vesalius 연구 센터에 수행되었다. 첫 번째 지노타이핑(Genotyping) 라운드에서 탄탄한 유전자형을 제공하는데 실패한 모든 SNPs는 PCR 프라이머들의 다른 세트를 이용하여 다시 설계되었고 다시 시험되였다. 두 번째 설계에서 반복된 실패의 경우 상기 SNPs들은 실패된 것으로 간주되었다. 184 선별된 SNPs 중, 27 SNP(14.7%) 실패하였고 157(85.3%)는 성공적으로 지노타이핑(Genotyping)이 되었다. 전체적 지노타이핑(Genotyping) 성공률은 98.5%이었다. 개인 시료 수준에서, 모든 시료들은 높은 성공률로 지노타이핑(Genotyping)이 되었다(즉 시료들의 5% 미만이 95% 미만의 성공률을 가졌고, 반면 시료들의 70% 초과가 99% 초과의 성공률을 가졌다). 분석에서 배제된 시료는 없었고, Hardy-Weinberg로부터 명확한 편차는 관찰되지 않았다.

SNPs rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)을 위하여 설계된 증폭 프라이머들(amplification primers)를 도2에 나타내었다. rs9554316 (서열번호 1)에 대하여, ACGTTGGATGATCGTAAAGACATCATTCG (서열번호 25) 및 ACGTTGGATGTGCTGGAGACCATGACCAAG (서열번호 26)가 사용되었다. SNP rs9582036 (서열번호 2)에 대하여, ACGTTGGATGACTGTGCCCAGCAACAATAG (서열번호 20) 및 ACGTTGG ATGGC AT AATAGC ACTTT ACTCC (서열번호 21)가 사용되었다. rs9513070 (서열번호 3)에 대하여, ACGTTGGATGGCAAGCTTGCCCAACTTGTG (서열번호 35) 및 ACGTTGGATGGTTTGTGTTGGGCTGCACTC (서열번호 36)가 사용되었다. rs9554320 (서열번호 4)에 대하여, ACGTTGGATGGTGGGAGGCCAGTTTGTAAC (서열번호 30) 및 ACGTTGGATGAGCAAGGTTCCTGTGTGTAG (서열번호 31) 가 사용되었다.

SNP rs9582036 (서열번호 2), rs9554316 (서열번호 1), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)을 위해 만들어진 신장되지 않은 프라이머들(탐침들) 또한 도 2에 나타내었다. rs9554316 (서열번호 1)에 대하여, AAGACATCATTCGATTTTTTTTCT (서열번호 28)가 사용되었다. rs9582036 (서열번호 2)에 대하여, AGCAACAATAGCCTTCTT (서열번호 22)가 사용되었다. rs9513070 (서열번호 3)에 대하여, CGTGTGGCCCACGGGCT (서열번호 37)가 사용되었다. rs9554320 (서열번호 4)에 대하여, ACAGCGGCTTTGCAGTGC (서열번호 32)가 사용되었다.

통계(Statistics)

대립 모형이 사용되었을 때, 소수의 대립유전자와 동형 접합적인(homozygous) 환자는 2로 암호화되었고, 이형 접합적인(heterozygous) 환자들은 1로 암호화되었고, 다수의 대립유전자와 동형 접합적인 환자들은 0으로 암호화되었다. 각 SNP에 대하여 독립적으로, 분리된 모델은 모형화되었다.

Cox 비례위험모델(Cox proportional hazard regression model)은 다른 유전자형 무진행생존율(Progression Free Survival)의 효과를 평가하는데 사용되었다.

Cox 모델에서, 연구 내 참가부터 질병진행 또는 사망까지의 기간은 무진행 생존율 종말점(Progression-Free Survival end-point)으로 사용되었다.

무진행생존율(Progression Free Survival)에 대하여, 영가설(무위가설)(null hypothesis)은 유전자형이 진행의 위험이나 생존에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다.

우도비율검정(likelihood ratio test)은 각각 시험된 SNP에 대하여 가설에 해당하는 p값(p-value)을 계산하기 위하여 사용되었다.

1차 분석은 시험의 베바시주맙(bevacizumab) 부문 내 환자들의 하위집단 내에서 수행되었다. 추가적인 분석이 시험의 위약 부문 내 환자들의 하위집단 내에서 수행되었고, 유전자형 상호작용에 의한 처리는 둘 다를 포함하는 모형 내에서 평가되었다.

0.05이하 p값(p-value)은 통계학적으로 중요한 것으로 고려되었다. 수차례 시험을 통한 수정 없음은 실시예 1로부터 발견들의 확증적인 분석에서 필요하였다.

생존률 곡선(Survival curves) 및 중앙생존시간(median survival time)은 표준 카플란 마이어(Kaplan-Meier) 수치를 사용하여 계산되었다.

유전적 환자 집단(Genetic Patient Population)의 임상적인 특징들

유전적 소집단의 모든 기준 인구통계는 전체적인 연구 집단와 유사하다.

	위약 + IFN N = 322	위약 + IFN (유전자형 집단) N=51	베바시주맙(bevacizumab) + IFN N=327	베바시주맙(bevacizumab) + IFN (유전자형 집단) N = 59
성별
여	87(27%)	13(25%)	105(32%)	17(29%)
남	235(73%)	38(75%)	222(68%)	42(71%)
수(n)	322	51	327	59

나이(년)
평균	59.4	60.1	60.1	59.4
SD	10.89	10.74	10.12	10.32
SEM	0.61	1.50	0.56	1.34
중앙값	60.0	61.0	61.0	59.0
최소-최대	18-81	38-80	30-82	36-82
수(n)	322	51	327	59

중량(kg)
평균	77.52	76.86	75.99	76.36
SD	14.797	13.523	15.033	13.954
SEM	0.828	1.894	0.831	1.817
중앙값	76.00	76.90	75.00	78.00
최소-최대	42.0-121.0	46.5-118.0	40.0-115.0	54.0-109.0
수(n)	319	51	327	59

키( cm )
평균	169.9	170.2	169.8	171.5
SD	8.84	8.82	9.07	9.24
SEM	0.50	1.25	0.50	1.20
중앙값	170.5	171.0	170.0	173.0
최소-최대	147-198	152-191	146-194	178-190
수(n)	314	50	325	59

체표면적(m ² )
평균	1.89	1.88	1.87	1.92
SD	0.199	0.196	0.207	0.198
SEM	0.011	0.028	0.011	0.026
중앙값	1.87	1.88	1.86	1.91
최소-최대	1.4-2.5	1.4-2.5	1.3-2.4	1.5-2.3
수(n)	312	50	325	59

	위약 + IFN N = 322	위약 + IFN (유전자형 집단) N=51	베바시주맙( bevacizumab ) + IFN N=327	베바시주맙( bevacizumab ) + IFN (유전자형 집단) N = 59
나이 분류(년)
<65	204(63%)	30(59%)	206(63%)	37(63%)
>=65	118(37%)	21(41%)	121(37%)	22(37%)
수(n)	322	51	327	59

인종
흑인	1(<1%)	-	2(<1%)	-
기타	1(<1%)	-	2(<1%)	-
백인/백인	312(97%)	51(100%)	312(95%)	58(98%)
아시안	8(2%)	-	11(3%)	1(2%)
수(n)	322	51	327	59

스크리닝에서 흡연 상태
절대로 흡연하지 않음	148(46%)	22(43%)	154(47%)	30(51%)
과거 흡연자	129(40%)	20(39%)	126(39%)	23(39%)
현재 흡연자	43(13%)	9(18%)	45(14%)	6(10%)
수(n)	320	51	325	59

무진행생존율(progression free survival)의 요약

무진행생존율 카플란 마이어 곡선(progression free survival Kaplan Meier curves)은 동시에 전체 집단 및 유전자형 집단에서 교차한다(도 11 및 12). 그러나 유전자형 집단은 전체 집단보다 전체적으로 더 나은 임상 결과를 가졌다 (하기 표, 사건까지의 시간 참조).

	위약 + IFN N = 322	베바시주맙( bevacizumab ) + IFN N=327	위약 + IFN (유전자형 집단) N=51	베바시주맙( bevacizumab ) + IFN (유전자형 집단) N = 59
사건 있는 환자들	298(92.5%)	301(92.0%)	42(82.4%)	56(94.9%)
사건 없는 환자들	24(7.5%)	26(8.0%)	9(17.6%)	3(5.1%)

사건까지 시간(월)
중앙값#	5.5	10.2	8.7	15.5
중앙값#을 위한 95% Cl	[4.2;5.7]	[7.7;11.1]	[7.2;14.2]	[13.5;18.4]
25% 및 75% ile	2.0;10.4	3.7;16.6	4.0;20.1	9.4;21.7
범위	0.5 내지 45.8	0.4 내지 44.1	1.8 내지 41.1	1.4 내지 41.3
p값( Log Tank 테스트)	0.0004		0.7345
p값( Wilcoxon 테스트)	<0.0001		0.0561

위험률	0.75		0.93
95% Cl	[0.64;0.88]		[0.62;1.40]

VEGFR-I내 SNPs는 베바시주맙(bevacizumab) 처리 부문 내 무진행 생존률과 상응한다.

Analysis in placebo treated group ( progression - free survival , without covariates , S_ BEV =0)

Analysis in bevacizumab treated group ( progression - free survival , without covariates, S_ BEV =1)

두 SNPs, VEGFR-I 유전자 내 rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554316 (서열번호 1)는 오직 베바시주맙(bevacizumab) 처리된 집단 내에서 무진행생존율(Progression-Free Survival)과 연관되었다. (도 13 내지 16 참조). rs9513070 (서열번호 3)의 AA 캐리어(carriers)들은 베바시주맙(bevacizumab)이 처리된 집단 내 AG캐리어(carriers) 및 GG 캐리어(carriers)들과 비교하여 증가된 무진행생존률(Progression-Free Survival)을 나타내었다(도13). rs9554316 (서열번호 1)의 GG 캐리어(carriers)들은 오직 베바시주맙(bevacizumab)이 처리된 집단 내에서 GT캐리어(carriers) 및 TT 캐리어(carriers)들과 비교하여 증가된 무진행생존률을 나타내었다(도15).

SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann - La Roche AG Life Science Research Partners vzw VIB vzw <120> Responsiveness to Angiogenesis Inhibitors <130> R2351 PCT S3 <150> EP 09 16 7184.2 <151> 2009-08-04 <160> 71 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atagacacaa attctaagaa atcgtaaaga catcattcga ttttttttct kgaactcaat 60 ggaattctca gcccccagcc cttggtcatg gtctccagca a 101 <210> 2 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 tgctgcgatt acaggcacga gccactgtgc ccagcaacaa tagccttctt mcaaaatgta 60 tactaaagta tttaggagta aagtgctatt atgccttaag c 101 <210> 3 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 ttgcttttta tactataatg caagcttgcc caacttgtgg cccacgggct rcatgaatcc 60 caggatggct ttgagtgcag cccaacacaa actcgtaaac t 101 <210> 4 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 tttccggggc tgtgagcaag gttcctgtgt gtagctgatc attctccccc mgcactgcaa 60 agccgctgtt acaaactggc ctcccaccac tcaaggcaca c 101 <210> 5 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 agtgcaaaac atccacaaag ccccaggaaa aaaagtgtcc aagacaggca rgcaagtgca 60 atttgcacag tggagaaagc ctcacatgga cacccgaaaa g 101 <210> 6 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 acattactgg cgttggtgtt tggaagggat ctgaagaagg ggtctatcgg rgtgcactag 60 gtaccttaac ttcacgactt acatcaaaca tggaggtggc a 101 <210> 7 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 ccccttagcc cctcaacccc acatcacagg gctttagaga gaagagctgg ragacctctt 60 gtttgccagg ctatactggt tagcttctcc cattgtgatt g 101 <210> 8 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 cttcttccaa aatgtatact aaagtattta ggagtaaagt gctattatgc yttaagcctc 60 cttttaaatg gtttggcaaa aagaaaaatc cgtaacaaac a 101 <210> 9 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 ctcccagagg gacctactct ggtccgttgt gaaatcagag aatgccagac rtaggagaga 60 ctggaggcat catctcgtct gagtgcccaa tggcacagga g 101 <210> 10 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 gaggacacca cgcaccagtg acaagaacag gtcccctccc gcttccctac rctcaggcag 60 agctccccag ccctgctgtt gggcctgagt ctcctgtcca c 101 <210> 11 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 tcttcaaagg ttttgattct ttccaggctc atgaacttga aagcatttac rtatctaatg 60 aagaaacaga aagaattatc aagacaggaa aaggcatcca g 101 <210> 12 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 ttacttgtgc tgggagatgg cggttgctgg ggaaaaaacc tgagaaaccc kagttcatat 60 cctccctctg acacttctta gaggtatgcc tttagggggc g 101 <210> 13 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 aggaagtgca tgatcttttc tgacctggcc tccaagccat gcagtgtccc ktctttcaca 60 ttgcattgat cacaagtgag tcctaaagct agctctgatt c 101 <210> 14 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 cttcaagtca tttgcctgaa tgaatgattt tattcttatg ttatgaaacc sataatactt 60 tttaaaggat ttcagattct tgaagacaaa atgcctcttg c 101 <210> 15 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 gcagtgtatg agggttccaa tttctccata tcctcgccac actgacttca yctagctatc 60 ctcatgggcg taaagtggta tcttatggta atttctttcc c 101 <210> 16 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 gtggctgtct gcagggacat gctctgcatt cagagagaac actggggaga ygacacgttt 60 ctctttttgt gaaacatgct cccgtagtga ttactaaatg a 101 <210> 17 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 agggaggaca tgggaggtca tccacaaaag tgaaaaataa cactatgtct raaaacaagc 60 agggaagaga agccagtacg agccagcggg gagatgctag g 101 <210> 18 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 agaacactgg ggagacgaca cgtttctctt tttgtgaaac atgctcccgt wgtgattact 60 aaatgacatt cctcccagag catgcaacac gggcagagct a 101 <210> 19 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 agaaggacag aaatacgttt gaggagggga gaggcaaaag ccagcctccc ygcctcttaa 60 ccagaccctt gcgagtagag cggcttctgg ttactgtcac a 101 <210> 20 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized primer for PCR" <400> 20 acgttggatg actgtgccca gcaacaatag 30 <210> 21 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized primer for PCR" <400> 21 acgttggatg gcataatagc actttactcc 30 <210> 22 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe" <400> 22 agcaacaata gccttctt 18 <210> 23 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe or PCR extension product" <400> 23 agcaacaata gccttcttc 19 <210> 24 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe or PCR extension product" <400> 24 agcaacaata gccttctta 19 <210> 25 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized primer for PCR" <400> 25 acgttggatg atcgtaaaga catcattcg 29 <210> 26 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized primer for PCR" <400> 26 acgttggatg tgctggagac catgaccaag 30 <210> 27 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe" <400> 27 aagacatcat tcgatttttt ttct 24 <210> 28 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe or PCR extension product" <400> 28 aagacatcat tcgatttttt ttctg 25 <210> 29 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe or PCR extension product" <400> 29 aagacatcat tcgatttttt ttctt 25 <210> 30 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized primer for PCR" <400> 30 acgttggatg gtgggaggcc agtttgtaac 30 <210> 31 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized primer for PCR" <400> 31 acgttggatg agcaaggttc ctgtgtgtag 30 <210> 32 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe" <400> 32 acagcggctt tgcagtgc 18 <210> 33 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe or PCR extension product" <400> 33 acagcggctt tgcagtgcg 19 <210> 34 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe or PCR extension product" <400> 34 acagcggctt tgcagtgct 19 <210> 35 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized primer for PCR" <400> 35 acgttggatg gcaagcttgc ccaacttgtg 30 <210> 36 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized primer for PCR" <400> 36 acgttggatg gtttgtgttg ggctgcactc 30 <210> 37 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe" <400> 37 cgtgtggccc acgggct 17 <210> 38 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe or PCR extension product" <400> 38 cgtgtggccc acgggcta 18 <210> 39 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="description of artificial sequence: an artificially synthesized probe or PCR extension product" <400> 39 cgtgtggccc acgggctg 18 <210> 40 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 40 tgtgtttttt taaaattttt taaaaaccaa tttcttaata ctttacattt yattattaat 60 atttatactt ctaagtattt ttcctaagga aaaagtactt c 101 <210> 41 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 tactgggaga aaaattatgg agcatcaact gggtaaacta taatacaaac raacgttaag 60 cgtgaaggga tagaaacata gggcagtgtt tgtgtaaaaa t 101 <210> 42 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42 taaataattt catagaagtt cagtatagta cgtaattctt gtaagagtat ygtatgcaag 60 ctctctgtat gccacccact gttagttcaa attgagattt t 101 <210> 43 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 tgtatgccac ccactgttag ttcaaattga gatttttgtt ttgttttgtt yttaagaaca 60 taccaagaaa ataccagtga attgttggat atgaattccc t 101 <210> 44 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 44 aaattgagat ttttgttttg ttttgttctt aagaacatac caagaaaata ycagtgaatt 60 gttggatatg aattccctgt tagttgattt aaatcctttc t 101 <210> 45 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 45 gagcccagag ttttgagaca ggcctgggca acatagtgag accttgtctc yacaaaaagt 60 aaaatcagcc aggcatggtg tcacgcacct gtagccccag c 101 <210> 46 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 46 ggagcacctt cacatggcct ccatgtggct taggtttctc caagtatggc ygctgggtcc 60 ctggcgggaa ctgttgaaga gtgagtgtac caagactcag g 101 <210> 47 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 ttcaaaagtc agggaaaaga ggtaaaacca gcaaaagaga caggtagcct rtgagatggg 60 aagaagaaag tatcatgtcc tggaaccaaa ctgaagttgt t 101 <210> 48 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 ataagtgtgt tcctttaaag cactttaaat agttgctggc acatattggg yactcaaatg 60 atagcaatga tagcaattac tagctatcac tgcttcccaa a 101 <210> 49 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 49 tgggaaaaag aaggataata taggtatgtt tcaaaacaaa tatattttag yctgagatta 60 agcccttcca ccttttaaaa tgggttttct cctatgaaaa g 101 <210> 50 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 50 aacattagta gcatctggtt ggattttggg tttttttttt ccccctccct yaagtgttct 60 tagctcgcag aatagaagaa tggccatccc tgtgttggga t 101 <210> 51 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 51 agtttccaga gccatgagaa catttctaaa ctgacgtgac attgattcct maagcattct 60 tcaagtcatt tgcctgaatg aatgatttta ttcttatgtt a 101 <210> 52 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 52 tggcatggct acacggctaa atattattta atggcataat cgagtgctag ygccaggctt 60 gtattttgtg tgtgtgtgtg attacagatt gggagaattg g 101 <210> 53 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 53 ccatctcggc ctcccagagt gctgggatta caggcgtgag ccactgtgcc yggccgcaag 60 cagtattttc tgactgctgc agcttcttcc catatcttcc c 101 <210> 54 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 54 tatgtaaaga cttgaaggtt tgagaaagtc caaagcagtt tttggtccaa rgctgatgtg 60 actttgtacc tctgagttat ttgcgaccac agcctgggta t 101 <210> 55 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 55 atgcttaaaa tagtggcact tataagcacc aaataactat ttaatcagta ytattcaata 60 ctgttataat aaaaactaat ttcaggccag gcatggaggc t 101 <210> 56 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 56 tagtggcact tataagcacc aaataactat ttaatcagta ctattcaata ytgttataat 60 aaaaactaat ttcaggccag gcatggaggc tcacgcctgt a 101 <210> 57 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 57 ctgcaatctc cgcttcatag gctcaagtga ttctcatgcc tcagcctccc ragtagctgc 60 caccaggccc ggctaacttt tgtattttta gtagagacgg g 101 <210> 58 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 58 aacagatctt tgttttagaa agaagaaaag acaatccaga aacaaccagg kggactctag 60 acacccatgg aggaggtgat cagagctcat gagagtacca g 101 <210> 59 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 59 tagctctata gtaggcagaa atatccttta agttcattaa aggttctcag rtcttattta 60 aagaaatgta ccccaatgct agcaatgatt acaaccttgc a 101 <210> 60 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 60 cgttacacgt ttttgttgct aagttattcc atttccatgg cgagaaatgt ygatgaaaaa 60 caacactagc ttgaggctga tgcattaatc tttcatacat a 101 <210> 61 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 61 acaatccctt ttcttccacc tagaatcatg caatagaaat accagtctac rctcttcaaa 60 acaaaacccc cagacatcaa aagacagtat ctatgcatat c 101 <210> 62 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 62 ccagttgaaa aagggggaaa aaaatcaaat taccttcccc caacagatta waaaggaaat 60 accaaacagc cacaaagaag ctcgaaacct tttctatcgc c 101 <210> 63 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 63 ctctaaaagc caataccaat ttcagcactg ggtccactga aattctatcc raagatatca 60 gaacttcagt gatttgtgtc cctccaaaca ctatgcaaaa c 101 <210> 64 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 64 acatataaaa agaattatat acaatgccca agtgggattt ttttcaggaa kgcaagattg 60 gtttaacatc caaaaaccaa tgtaattact atatcatgtc a 101 <210> 65 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 65 taaaatggca gaagaaggat ttgacaaaaa tccaagctcc tttcgtgatg waaacactca 60 ggaaaatggg aattgcactg aatttcctca acctaataaa t 101 <210> 66 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 66 agaaattaaa gaagatctac taagtgggaa acatctcatg ttcatggatt rgaagactta 60 atattgttaa gatgttaatg tcccccaaat tgatctacag a 101 <210> 67 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 67 atacatgaaa gaacctcaaa aatattatgc tgagtgaaag aaattagtca yaaaagacta 60 caaattatgt attctattta tataaaatat ccatgagaca a 101 <210> 68 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 68 ataaggggtg atagctaaag gctatggagt ttattttgag acaatgacat rttctaaaat 60 tgaccgtgat gatgatggtt gcatatatct gtcaatatgc t 101 <210> 69 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 69 tgtcaatatg ctacaaacca ctgaatcatc attttaaatg ggtgtggtat rtaaattata 60 tctcaataaa acttattttg aattaaaaca gaggtttagt c 101 <210> 70 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 70 aataagaagt gcctctttct aaaaaagagc tctttgccta ctacctgcct ktcctcagaa 60 gaaagacatt gctttttgtt ttgttttgtt ttgtttgttt t 101 <210> 71 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 71 ccttgaagct attactgacc aatcagaata ctatcactaa ggatctctct ygcctccttc 60 ctcccctcat ccctcagtct ctcttctcct tctccctctt c 101

Claims

혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)처리를 통해, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 생존기간(overall survival)을 향상시키는 방법으로서
(a) 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자가 VEGFR-1 유전자의 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자 시료로부터 결정하고;
(b) 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자가 있는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 투여하는 것을 포함하는 방법.
혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 처리를 통해, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는 방법으로서
(a) 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자가 VEGFR-1 유전자의 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자 시료로부터 결정하고;
(b) 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자가 있는 환자에게 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)를 투여하는 것을 포함하는 방법.
생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 생존기간(overall survival)을 향상시키는데 사용하기 위한 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)로서, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립형질을 가지고 있는지 환자 시료로부터 결정되고, 상기의 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립형질을 가지는 상기의 환자에게 투여되는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자들의 무진행생존율(progression-free survival)을 향상시키는데 사용하기 위한 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)로서, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립형질을 가지고 있는지 환자 시료로부터 결정되고, 상기의 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립형질을 가지는 상기의 환자에게 투여되는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 대한 환자의 민감성 또는 반응성을 결정하는 시험관 내 (in vitro) 방법으로서, 상기의 방법은 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자가 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 환자 시료로부터 결정하는 것을 포함하여, VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 반응하는 환자의 지표가 되거나 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)에 반응하는 환자의 민감성의 지표가 되는 방법.
생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자를 위하여 향상된 화학치료 레지멘(chemotherapy regimen)에 사용하기 위한 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)로서, 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환 또는 악성질환으로 고통받는 환자가 환자 내 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립형질을 가지고 있는지 환자 시료로부터 결정되고, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립형질을 가지는 환자에게 투여되는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자 시료는 혈액인 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자 시료는 말초 혈액(peripheral blood)인 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)인 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 화학치료레지멘(chemotherapy regimen) 또는 화학요법제(chemotherapeutic agent)와 함께 병행처리(co-treatment)로 투여되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인터페론 알파(interferon alpha), 5-플르오르우라실(5-fluorouracil), 류코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 젬시타바인-엘로티닙(gemcitabine-erlotinib) 및 백금기반화학요법제(platinum-based chemotherapeutic agents)로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 약제(agents)와 함께 병행처리되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제11항에 있어서, 상기 하나 이상의 백금기반화학요법제(platinum-based chemotherapeutic agents)는 파클리탁셀(paclitaxel), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성 질환은 췌장암, 신장암, 결장암, 유방암 또는 폐암인 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성 질환은 췌장암인 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제14항에 있어서, 상기 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)이고 병행치료(co-therapy)는 젬시타빈-엘로티닙 요법(gemcitabine-erlotinib therapy)인 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제2항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성질환은 신장암인 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제16항에 있어서, 상기 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor)는 베바시주맙(bevacizumab)이고 병행치료(co-therapy)는 인터페론 알파 요법(interferon alpha therapy)인 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 VEGFR-1 유전자의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain)을 포함하는 영역에 있는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 VEGFR-1 유전자의 엑손 25 내지 30을 포함하는 영역에 있는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 VEGFR-1 유전자의 인트론 영역에 있는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제13항, 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제16항 또는 제17항에서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9513070 (서열번호 3)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제13항, 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는
(a) rs9554316 (서열번호 1)에 대응하거나 rs9554316 (서열번호 1)의 위치51에 대응하는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9554316 (서열번호 1)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열;
(b) rs9582036 (서열번호 2)에 대응하거나 rs9582036 (서열번호 2)의 위치51에 대응하는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9582036 (서열번호 2)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열;
(c) rs9513070 (서열번호 3)에 대응하거나 rs9513070 (서열번호 3)의 위치51에 대응하는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9513070 (서열번호 3)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열; 및
(d) rs9554320 (서열번호 4)에 대응하거나 rs9554320 (서열번호 4)의 위치51에 대응하는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9554320 (서열번호 4)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제16항 또는 제17항에서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는
(a) rs9554316 (서열번호 1)에 대응하거나 rs9554316 (서열번호 1)의 위치51에 대응하는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9554316 (서열번호 1)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열; 및
(b) rs9513070 (서열번호 3)에 대응하거나 rs9513070 (서열번호 3)의 위치51에 대응하는 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지고 rs9513070 (서열번호 3)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제13항, 제14항, 또는 제15항에서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는
(a) rs9554316 (서열번호 1)에 대응하거나 위치51은 T 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554316 (서열번호 1)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열;
(b) rs9582036 (서열번호 2)에 대응하거나 위치51은 C 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9582036 (서열번호 2)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열;
(c) rs9513070 (서열번호 3)에 대응하거나 위치51은 G 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513070 (서열번호 3)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열; 및
(d) rs9554320 (서열번호 4)에 해당하거나 위치51은 C 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554320 (서열번호 4)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는
(a) rs9554316 (서열번호 1)에 대응하거나 위치51은 T 또는 G이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9554316 (서열번호 1)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열; 및
(b) rs9513070 (서열번호 3)에 대응하거나 위치51은 G 또는 A이고 위치1 내지 50 및 52 내지 101 중 임의의 위치에서 적어도 하나의 뉴클레오티드의 치환(substitution), 결실(deletion) 또는 첨가(addition)를 가지면서 rs9513070 (서열번호 3)에 적어도 80% 상동성을 갖는 서열로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제13항, 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 위치51이 G인 rs9554316 (서열번호 1), 위치51이 A인 rs9582036 (서열번호 2), 위치51이 A인 rs9513070 (서열번호 3), 위치51이 C인 rs9554320 (서열번호 4)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 위치51이 G인 rs9554316 (서열번호 1) 및 위치51이 A인 rs9513070 (서열번호 3)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제13항, 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9582036 (서열번호 2)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제29항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 위치51이 G인 rs9554316 (서열번호 1) 및 위치51이 A인 rs9513070 (서열번호 3)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제17항에 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VEGFR-1 유전자에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자는 rs17619037 (서열번호 5), rs9579177 (서열번호 6), rs9579176 (서열번호 7) , rs9554319 (서열번호 8), rs7996030 (서열번호 9), rs9513075 (서열번호 10), rs7993418 (서열번호 11), rs9513071 (서열번호 12), rs12429309 (서열번호 15), rs7982251 (서열번호 16), rs9508016 (서열번호 17), rs7982957 (서열번호 18), rs3794400 (서열번호 19), rs3794395 (서열번호 52), rs9554317 (서열번호 53), rs9513073 (서열번호 54), rs9513074 (서열번호 55), rs9508015 (서열번호 56), rs2011950 (서열번호 57), rs9513110 (서열번호 58), rs9513112 (서열번호 59), rs9513113 (서열번호 60), rs9551471 (서열번호 61), rs2296285 (서열번호 62), rs9513116 (서열번호 63), rs9551473 (서열번호 64), rs7330109 (서열번호 65), rs9508037 (서열번호 66), rs1924981 (서열번호 67), rs34140996 (서열번호 68), rs7985584 (서열번호 69), rs7992940 (서열번호 70) 및 rs718273 (서열번호 71)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제20항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 환자가 rs45455097 (서열번호 40), rs1886233 (서열번호 41), rs9554309 (서열번호 42), rs11619230 (서열번호 43), rs9554311 (서열번호 44), rs11620238 (서열번호 13), rs17618631 (서열번호 14), rs4771233 (서열번호 45), rs6491274 (서열번호 46), rs7982639 (서열번호 47), rs12877718 (서열번호 48), rs10507382 (서열번호 49), rs57354941 (서열번호 50) 및 rs17086497 (서열번호 51)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이형 대립유전자를 가지고 있는지 결정하는 것을 포함하는 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생리학적 및 병리학적으로 혈관형성과 관련된 질환은 악성뇌교종(high grade glioma), 교모세포종(glioblastoma), 랑뒤-오슬러병(M. Rendu-Osler), VHL병(von-Hippel-Lindau diseases), 혈관종(hemangiomas), 건선(psoriasis), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 안 혈관신생(ocular neovascularisation), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 자궁내막증(endometriosis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심근허혈(myochardial ischemia), 말초허혈(peripheral ischemia), 뇌허혈(cerebral ischemia) 또는 상처치유(wound healing)인 방법 또는 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor).
전이성 췌장암으로 고통받는 것으로 의심되거나 고통받는 환자의 베바시주맙(bevacizumab) 치료에 대한 반응성 또는 민감성을 예측하는 조성물을 준비하기 위한 특정 프라이머 및/또는 탐침의 용도로서, rs9554316 (서열번호 1)의 위치51 에서 G, rs9582036 (서열번호 2)의 위치51에서의 A, rs9513070 (서열번호 3)의 위치51에서의 A, 및/또는 rs9554320 (서열번호 4)의 위치51에서의 C는 베바시주맙(bevacizumab) 치료에 대한 환자의 반응성 또는 민감성의 지표가 되고, 상기 프라이머 및/또는 탐침은 SNPs rs9554316 (서열번호 1), rs9582036 (서열번호 2), rs9513070 (서열번호 3) 및 rs9554320 (서열번호 4)으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이형 대립유전자를 감별할 수 있는 용도.
신장암으로 고통받는 것으로 의심되거나 고통받는 환자의 베바시주맙(bevacizumab) 치료에 대한 반응성 또는 민감성을 예측하는 조성물을 준비하기 위한 특정 프라이머 및/또는 탐침의 용도로서, rs9554316 (서열번호 1)의 위치51 에서 G 및/또는 rs9513070 (서열번호 3)의 위치51에서의 A는 베바시주맙(bevacizumab) 치료에 대한 환자의 반응성 또는 민감성의 지표가 되고, 상기 프라이머 및/또는 탐침은 SNPs rs9554316 (서열번호 1) 및 rs9513070 (서열번호 3)으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이형 대립유전자를 감별할 수 있는 용도.
VEGFR-1 유전자에 대한 적어도 하나 이상의 이형 대립유전자의 존재를 결정할 수 있는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 방법, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 또는 용도를 수행하기 위하여 사용하는 키트(kit).
제1항 내지 35항 중 어느 한 항에 따른 방법, 혈관형성저해제(angiogenesis inhibitor) 또는 용도의 VEGFR-1에 대한 하나 이상의 이형 대립유전자를 감별하기 위한 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 용도.
상기 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드가 프라이머 및/또는 탐침으로 구성되는 제36항의 키트(kit) 또는 제37항의 용도.
상기 프라이머가 서열번호 20, 서열번호 25, 서열번호 30, 서열번호 35, 서열번호 21, 서열번호 26, 서열번호 31 및 서열번호 36으로 구성되는 군으로부터 선택되는 제38항의 키트(kit) 또는 제34항, 제35항 또는 제38항의 용도.
상기 탐침이 서열번호 22, 서열번호 27, 서열번호 32 및 서열번호 37로 구성되는 군으로부터 선택되는 제38항의 키트(kit) 또는 제34항, 제35항 또는 제38항의 용도.
상기 탐침이 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 38 및 서열번호 39로 구성되는 군으로 선택되는 제38항의 키트(kit) 또는 제34항, 제35항 또는 제38항 중 어느 한 항에 있어서의 용도.