ES2536195T3 - Sensibilidad a inhibidores de la angiogénesis - Google Patents

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ES2536195T3 ES10744513.2T ES10744513T ES2536195T3 ES 2536195 T3 ES2536195 T3 ES 2536195T3 ES 10744513 T ES10744513 T ES 10744513T ES 2536195 T3 ES2536195 T3 ES 2536195T3
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Paul Delmar
Stefan Scherer
Diether Lambrechts
Peter Carmeliet
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Life Sciences Research Partners vzw
F Hoffmann La Roche AG
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Vlaams Instituut voor Biotechnologie VIB
Life Sciences Research Partners vzw
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Bevacizumab para su uso en mejorar la supervivencia global de un paciente que padece cáncer en el que se determina, de una muestra del paciente, si el paciente que padece dicho cáncer tiene el alelo de variante del gen de VEGFR-1 correspondiente a rs9554316 (SEC ID Nº 1), en el que la posición 51 es G, y por medio del cual el bevacizumab se administra a dicho paciente que tiene dicho alelo de variante del gen de VEGFR-1.

Description

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(c)
una secuencia correspondiente a rs9513070 (SEC ID Nº 3) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %, o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs9513070 (SEC ID Nº 3) en la que la posición 51 es una G o A y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101; y
(d)
una secuencia correspondiente a rs9554320 (SEC ID Nº 4) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %, o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs9554320 (SEC ID Nº 4) en la que la posición 51 es una C o A y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101.
En el contexto de la divulgación, la homología anteriormente descrita, con respecto a los SNP identificados, se aplica a cada realización descrita en el presente documento en la que se citan SNP específicos.
La presente divulgación también se refiere a variaciones en el gen de VEGFR-1 que incluyen sustitución (sustituciones), deleción (deleciones) o adición (adiciones) de nucleótidos en la posición correspondientes a SNP ligados, además de otros SNP ligados cerca, pero en la dirección 5' o en la dirección 3' del gen de VEGFR-1, y localizados en el gen de subunidad de ribonucleasa específica de poli(A), Ensembl ID ENSG00000152520, (“gen PAN3”) o en regiones de ADN intergénico. Por ejemplo, las variaciones en el gen de VEGFR-1 incluyen los SNP ligados rs17619037 (SEC ID Nº 5), rs9579177 (SEC ID Nº 6), rs9579176 (SEC ID Nº 7), rs9554319 (SEC ID Nº 8), rs7996030 (SEC ID Nº 9), rs9513075 (SEC ID Nº 10), rs7993418 (SEC ID Nº 11), rs9513071 (SEC ID Nº 12), rs12429309 (SEC ID Nº 15), rs7982251 (SEC ID Nº 16), rs9508016 (SEC ID Nº 17), rs7982957 (SEC ID Nº 18), rs3794400 (SEC ID Nº 19), rs3794395 (SEC ID Nº 52), rs9554317 (SEC ID Nº 53), rs9513073 (SEC ID Nº 54), rs9513074 (SEC ID Nº 55), rs9508015 (SEC ID Nº 56), rs2011950 (SEC ID Nº 57), rs9513110 (SEC ID Nº 58), rs9513112 (SEC ID Nº 59), rs9513113 (SEC ID Nº 60), rs9551471 (SEC ID Nº 61), rs2296285 (SEC ID Nº 62), rs9513116 (SEC ID Nº 63), rs9551473 (SEC ID Nº 64), rs7330109 (SEC ID Nº 65), rs9508037 (SEC ID Nº 66), rs1924981 (SEC ID Nº 67), rs34140996 (SEC ID Nº 68), rs7985584 (SEC ID Nº 69), rs7992940 (SEC ID Nº 70) y rs718273 (SEC ID Nº 71), y variaciones en la dirección 5' del gen de VEGFR-1, que incluyen los SNP ligados correspondientes a variaciones en el gen PAN3, tales como rs45455097 (SEC ID Nº 40), rs1886233 (SEC ID Nº 41), rs9554309 (SEC ID Nº 42), rs11619230 (SEC ID Nº 43) y rs9554311 (SEC ID Nº 44), y los SNP ligados correspondientes a variaciones en las regiones de ADN intergénico, tales como rs11620238 (SEC ID Nº 13), rs17618631 (SEC ID Nº 14), rs4771233 (SEC ID Nº 45), rs6491274 (SEC ID Nº 46), rs7982639 (SEC ID Nº 47), rs12877718 (SEC ID Nº 48), rs10507382 (SEC ID Nº 49), rs57354941 (SEC ID Nº 50) y rs17086497 (SEC ID Nº 51). Por consiguiente, las variaciones incluyen una sustitución (sustituciones), deleción (deleciones) o adición (adiciones) en la posición 51 de rs17619037 (SEC ID Nº 5), rs9579177 (SEC ID Nº 6), rs9579176 (SEC ID Nº 7), rs9554319 (SEC ID Nº 8), rs7996030 (SEC ID Nº 9), rs9513075 (SEC ID Nº 10), rs7993418 (SEC ID Nº 11), rs9513071 (SEC ID Nº 12), rs11620238 (SEC ID Nº 13), rs17618631 (SEC ID Nº 14), rs12429309 (SEC ID Nº 15), rs7982251 (SEC ID Nº 16), rs9508016 (SEC ID Nº 17), rs7982957 (SEC ID Nº 18), rs3794400 (SEC ID Nº 19), rs45455097 (SEC ID Nº 40), rs1886233 (SEC ID Nº 41), rs9554309 (SEC ID Nº 42), rs11619230 (SEC ID Nº 43), rs9554311 (SEC ID Nº 44), rs4771233 (SEC ID Nº 45), rs6491274 (SEC ID Nº 46), rs7982639 (SEC ID Nº 47), rs12877718 (SEC ID Nº 48), rs10507382 (SEC ID Nº 49), rs57354941 (SEC ID Nº 50), rs17086497 (SEC ID Nº 51), rs3794395 (SEC ID Nº 52), rs9554317 (SEC ID Nº 53), rs9513073 (SEC ID Nº 54), rs9513074 (SEC ID Nº 55), rs9508015 (SEC ID Nº 56), rs2011950 (SEC ID Nº 57), rs9513110 (SEC ID Nº 58), rs9513112 (SEC ID Nº 59), rs9513113 (SEC ID Nº 60), rs9551471 (SEC ID Nº 61), rs2296285 (SEC ID Nº 62), rs9513116 (SEC ID Nº 63), rs9551473 (SEC ID Nº 64), rs7330109 (SEC ID Nº 65), rs9508037 (SEC ID Nº 66), rs1924981 (SEC ID Nº 67), rs34140996 (SEC ID Nº 68), rs7985584 (SEC ID Nº 69), rs7992940 (SEC ID Nº 70) y rs718273 (SEC ID Nº 71).
Por consiguiente, en otra realización de la presente divulgación, el uno o más alelos de variante del gen de VEGFR1 incluyen variaciones en el gen de VEGFR-1 correspondientes a SNP ligados, además de otros SNP ligados en la dirección 5' o en la dirección 3' del gen de VEGFR-1 correspondientes a variaciones en el gen PAN3 y en ADN intergénico, seleccionados del grupo que consiste en:
(a)
una secuencia correspondiente a rs17619037 (SEC ID Nº 5) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %,
o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs17619037 (SEC ID Nº 5) que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido correspondiente a la posición 51 de rs17619037 (SEC ID Nº 5);
(b)
una secuencia correspondiente a rs9579177 (SEC ID Nº 6) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %, o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs9579177 (SEC ID Nº 6) que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido correspondiente a la posición 51 de rs9579177 (SEC ID Nº 6);
(c)
una secuencia correspondiente a rs9579176 (SEC ID Nº 7) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %, o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs9579176 (SEC ID Nº 7) que tiene una
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(d)
una secuencia correspondiente a rs9554319 (SEC ID Nº 8) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %, o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs9554319 (SEC ID Nº 8), en la que la posición 51 es una C o T y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(e)
una secuencia correspondiente a rs7996030 (SEC ID Nº 9) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %, o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs7996030 (SEC ID Nº 9), en la que la posición 51 es una A o G y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(f)
una secuencia correspondiente a rs9513075 (SEC ID Nº 10) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %,
o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs9513075 (SEC ID Nº 10), en la que la posición 51 es una A o G y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(g)
una secuencia correspondiente a rs7993418 (SEC ID Nº 11) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %,
o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs7993418 (SEC ID Nº 11), en la que la posición 51 es una A o G y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(h)
una secuencia correspondiente a rs9513071 (SEC ID Nº 12) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %,
o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs9513071 (SEC ID Nº 12), en la que la posición 51 es una T o G y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(i)
una secuencia correspondiente a rs11620238 (SEC ID Nº 13) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %,
o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs11620238 (SEC ID Nº 13), en la que la posición 51 es una T o G y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(j)
una secuencia correspondiente a rs17618631 (SEC ID Nº 14) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %,
o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs17618631 (SEC ID Nº 14), en la que la posición 51 es una C o G y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(k)
una secuencia correspondiente a rs12429309 (SEC ID Nº 15) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %, o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs12429309 (SEC ID Nº 15), en la que la posición 51 es una T o C y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(l)
una secuencia correspondiente a rs7982251 (SEC ID Nº 16) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %,
o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs7982251 (SEC ID Nº 16), en la que la posición 51 es una T o C y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(m)
una secuencia correspondiente a rs9508016 (SEC ID Nº 17) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %,
o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs9508016 (SEC ID Nº 17), en la que la posición 51 es una A o G y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(n)
una secuencia correspondiente a rs7982957 (SEC ID Nº 18) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %,
o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs7982957 (SEC ID Nº 18), en la que la posición 51 es una A o T y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(o)
una secuencia correspondiente a rs3794400 (SEC ID Nº 19) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %,
o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs3794400 (SEC ID Nº 19), en la que la posición 51 es una T o C y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
(p)
una secuencia correspondiente a rs45455097 (SEC ID Nº 40) o que tiene al menos el 80 %, al menos el 85 %, o más preferentemente al menos el 90 %, o incluso más preferentemente, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos el 98 % o al menos el 99 % de homología con rs45455097 (SEC ID Nº 40), en la que la posición 51 es una T o C y que tiene una sustitución, deleción o adición de al menos un nucleótido en cualquier posición de la posición 1 a 50 y 52 a 101;
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La presente divulgación proporciona el uso de un inhibidor de la angiogénesis para mejorar la supervivencia libre de progresión de un paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica, que comprende las siguientes etapas:
(a)
determinar de una muestra del paciente si el paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1; y
(b)
administrar el inhibidor de la angiogénesis al paciente que tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1.
La enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica puede ser cáncer pancreático o cáncer de células renales. El inhibidor de la angiogénesis puede ser bevacizumab.
Por consiguiente, la presente divulgación se refiere al uso de un inhibidor de la angiogénesis para mejorar la supervivencia libre de progresión de un paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica, que comprende las siguientes etapas:
(a)
obtener una muestra de un paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica;
(b)
determinar si el paciente tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1; y
(c)
administrar el inhibidor de la angiogénesis al paciente que tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1.
La enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica puede ser cáncer pancreático o cáncer de células renales. El inhibidor de la angiogénesis puede ser bevacizumab.
La presente invención se refiere a un inhibidor de la angiogénesis para su uso en mejorar la supervivencia libre de progresión de un paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica en el que se determina de una muestra del paciente si el paciente que padece una enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1 y por medio del cual el inhibidor de la angiogénesis va a administrarse a dicho paciente que tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1. La enfermedad maligna o una enfermedad que implica angiogénesis fisiológica y patológica puede ser cáncer pancreático o cáncer de células renales. El inhibidor de la angiogénesis es bevacizumab.
Por consiguiente, la divulgación proporciona el uso de un inhibidor de la angiogénesis para mejorar la supervivencia global de un paciente que padece un cáncer pancreático metastásico que comprende las siguientes etapas:
(a)
determinar de una muestra del paciente si el paciente que padece cáncer pancreático metastásico tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1, en el que el uno o más alelos de variante se seleccionan del grupo que consiste en los SNP rs9554316 (SEC ID Nº 1), rs9582036 (SEC ID Nº 2), rs9513070 (SEC ID Nº 3) y rs9554320 (SEC ID Nº 4); y
(b)
administrar el inhibidor de la angiogénesis al paciente que tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1.
El inhibidor de la angiogénesis puede ser bevacizumab. El inhibidor de la angiogénesis puede administrarse con otros agentes quimioterapéuticos o pautas de quimioterapia, tales como gemcitabina-erlotinib.
La divulgación se refiere al uso de un inhibidor de la angiogénesis para mejorar la supervivencia global de un paciente que padece un cáncer pancreático metastásico que comprende las siguientes etapas:
(a)
obtener una muestra de un paciente que padece cáncer pancreático metastásico;
(b)
determinar de una muestra del paciente si el paciente tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR1, en el que el uno o más alelos de variante se seleccionan del grupo que consiste en los SNP rs9554316 (SEC ID Nº 1), rs9582036 (SEC ID Nº 2), rs9513070 (SEC ID Nº 3) y rs9554320 (SEC ID Nº 4); y
(c)
administrar el inhibidor de la angiogénesis al paciente que tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1.
El inhibidor de la angiogénesis puede ser bevacizumab. El inhibidor de la angiogénesis puede administrarse con otros agentes quimioterapéuticos o pautas de quimioterapia, tales como gemcitabina-erlotinib.
La presente invención, por tanto, se refiere a un inhibidor de la angiogénesis para su uso en mejorar la supervivencia global de un paciente que padece cáncer pancreático metastásico en el que se determina de una muestra del paciente si el paciente que padece cáncer pancreático metastásico tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1 y por medio del cual el inhibidor de la angiogénesis va a administrarse al paciente que tiene uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1.
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tratamiento en la que la enfermedad de un paciente no empeora. Como apreciará el experto, una supervivencia libre de progresión del paciente mejora o se potencia si el paciente pertenece a un subgrupo de pacientes que tiene una longitud de tiempo media significativamente más larga durante la cual la enfermedad no empeora en comparación con otro subgrupo de pacientes.
El término “oligonucleótido” y “polinucleótido” se usan indistintamente y en el contexto de la presente invención se refieren a una molécula que comprende dos o más desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos, preferentemente más de tres. Su tamaño exacto dependerá de muchos factores, que a su vez dependen de la función definitiva o uso del oligonucleótido. Un oligonucleótido puede derivarse sintéticamente o clonando. Las quimeras de desoxirribonucleótidos y ribonucleótidos también pueden estar en el alcance de la presente invención.
La amplificación de secuencias es un método para generar grandes cantidades de una secuencia diana. En general, uno o más cebadores de amplificación se hibridan con una secuencia de ácidos nucleicos. Usando enzimas apropiadas, se amplifican secuencias encontradas adyacentes a o entre los cebadores.
El cebador de la amplificación es un oligonucleótido que puede hibridarse con una secuencia diana y servir de punto de iniciación para la síntesis de ADN cuando se pone en condiciones en las que se inicia la síntesis del primer producto de extensión que es complementario a un ácido nucleico. Los cebadores según la presente invención pueden diseñarse como comúnmente se conoce en la técnica basándose en las secuencias de los SNP proporcionadas en el presente documento. Los cebadores tienen preferentemente 10 a 45 nucleótidos de longitud y más preferentemente 15 a 30 nucleótidos de longitud.
Según la invención descrita en el presente documento, un cebador diseñado para unirse en la dirección 5' de un SNP se usa en combinación con un segundo cebador diseñado para unirse en la dirección 3' del mismo SNP. Ejemplos de cebadores de ácido nucleico derivados para los SNP rs9582036 (SEC ID Nº 2), rs9554316 (SEC ID Nº 1), rs9513070 (SEC ID Nº 3) y rs9554320 (SEC ID Nº 4) se muestran en la Figura 2. Más específicamente, para rs9554316 (SEC ID Nº 1) pueden usarse ACGTTGGATGATCGTAAAGACATCATTCG (SEC ID Nº 25) y ACGTTGGATGTGCTGGAGACCATGACCAAG (SEC ID Nº 26). Para los SNP rs9582036 (SEC ID Nº 2) pueden usarse ACGTTGGATGACTGTGCCCAGCAACAATAG (SEC ID Nº 20) y ACGTTGGATGGCATAATAGCACTTTACTCC (SEC ID Nº 21). Para rs9513070 (SEC ID Nº 3) puede usarse ACGTTGGATGGCAAGCTTGCCCAACTTGTG (SEC ID Nº 35) y ACGTTGGATGGTTTGTGTTGGGCTGCACTC (SEC ID Nº 36). Para rs9554320 (SEC ID Nº 4) puede usarse ACGTTGGATGGTGGGAGGCCAGTTTGTAAC (SEC ID Nº 30) y ACGTTGGATGAGCAAGGTTCCTGTGTGTAG (SEC ID Nº 31).
Como entenderá el experto habitual, pueden diseñarse una multitud de sondas para cada SNP identificado en el presente documento. Por ejemplo, sondas que son cebadores extensibles, que puede extenderse en una reacción de extensión por terminación, se muestran en la Figura 2 con productos de extensión. Para rs9554316 (SEC ID Nº 1) se usó AAGACATCATTCGATTTTTTTTCT (SEC ID Nº 27). Para los SNP rs9582036 (SEC ID Nº 2) se usó AGCAACAATAGCCTTCTT (SEC ID Nº 22). Para rs9513070 (SEC ID Nº 3) se usó CGTGTGGCCCACGGGCT (SEC ID Nº 37). Para rs9554320 (SEC ID Nº 4) se usó ACAGCGGCTTTGCAGTGC (SEC ID Nº 32). Las sondas que son cebadores extensibles tienen preferentemente 15 a 30 nucleótidos de longitud y más preferentemente 15 a 25 nucleótidos de longitud.
La presente invención proporciona oligonucleótidos o polinucleótidos útiles para determinar la presencia de al menos uno o más alelos de variante del gen de VEGF-R1. Los oligonucleótidos o polinucleótidos pueden comprender cebadores y/o sondas. Con respecto a los cebadores, los cebadores pueden seleccionarse del grupo que consiste en SEC ID Nº 20, SEC ID Nº 25, SEC ID Nº 30, SEC ID Nº 35, SEC ID Nº 21, SEC ID Nº 26, SEC ID Nº 31 y SEC ID Nº 36. Con respecto a las sondas, esas sondas pueden seleccionarse del grupo que consiste en SEC ID Nº 22, SEC ID Nº 27, SEC ID Nº 32 y SEC ID Nº 37.
Un experto también tendrá la capacidad de usar sondas, tales como sondas de hibridación, que pueden marcarse mediante técnicas de marcaje estándar tales como con un radiomarcador, un marcador enzimático, un marcador fluorescente, un marcador de biotina-avidina, quimioluminiscencia y similares. Después de la hibridación, las sondas pueden visualizarse usando técnicas conocidas.
La presente divulgación también se refiere a una composición de diagnóstico o kit que comprende cualquiera de los oligonucleótidos mencionados y opcionalmente medios adecuados para la detección.
El kit de la divulgación puede usarse ventajosamente para llevar a cabo un método de la invención y podría emplearse, entre otras cosas, en una variedad de aplicaciones, por ejemplo, en el campo del diagnóstico o como herramienta de investigación. Las partes del kit de la divulgación pueden estar envasadas individualmente en viales
o en combinación en recipientes o unidades de múltiples recipientes. La fabricación del kit sigue preferentemente procedimientos convencionales que son conocidos para el experto en la materia. El kit o las composiciones de diagnóstico pueden usarse para la detección del uno o más alelos de variante del gen de VEGFR-1 según los métodos descritos en el presente documento de la invención, empleando, por ejemplo, técnicas de amplificación como se describen en el presente documento.
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Cuando se usó el modelo alélico, los pacientes homocigóticos con el alelo menor se codificaron como 2, los pacientes heterocigóticos se codificaron como 1 y los pacientes homocigóticos para el alelo principal se codificaron como 0. Se modeló un modelo separado independiente para cada SNP.
5 Se usó el modelo de regresión de riesgo proporcional de Cox para evaluar el efecto de diferentes genotipos sobre la supervivencia global y supervivencia libre de progresión.
En el modelo de Cox se usó el tiempo desde la entrada en el estudio hasta la muerte o censura como criterio de
10 valoración de supervivencia global. Se usó el tiempo desde la entrada en el estudio hasta la progresión de la enfermedad o muerte y el criterio de valoración de supervivencia de la progresión.
Para la supervivencia global, la hipótesis nula estableció que el genotipo no tiene efecto sobre la supervivencia global. Se usó la prueba de relación de probabilidad para calcular un valor de p correspondiente a esta hipótesis
15 para cada SNP probado.
Para la supervivencia libre de progresión, la hipótesis nula estableció que el genotipo no tiene efecto sobre el riesgo de progresión o supervivencia. Se usó la prueba de relación de probabilidad para calcular un valor de p correspondiente a esta hipótesis para cada SNP probado.
20 Los análisis primarios se realizaron en el sub-grupo de pacientes en el brazo de bevacizumab del ensayo. Se realizaron análisis adicionales en el sub-grupo de pacientes en el brazo de placebo del ensayo, y se evaluó el tratamiento por interacción de genotipos en el modelo que incluye ambos.
25 En el análisis primario, solo los genotipos se incluyeron como predictores en el modelo. Con el fin de caracterizar y confirmar adicionalmente los resultados primarios, se realizaron algunos análisis complementarios con ajuste para factores pronósticos clínicos secundarios. Esto se logró ejecutando modelos de regresión adicionales que toman este factor pronóstico como covariables, además del efecto del genotipo.
30 Para explicar las pruebas múltiples, el valor de p se consideró significativo si está por debajo de 0,0005 (5.e-4).
Se calcularon curvas de supervivencia y la mediana del tiempo de supervivencia usando cálculos estimados de Kaplan-Meier estándar.
35 Características clínicas de la población de pacientes genéticos
Como el ADN de la línea germinal se obtuvo de solo el 26,4 % de los participantes del estudio (160 de los 607 pacientes), primero se evaluó si este subgrupo presentó características de enfermedad similares a la cohorte de pacientes completa. Todas las características demográficas iniciales de la subpoblación genética fueron similares a
40 la población del estudio total. Hubo 77 pacientes en el brazo de placebo y 77 pacientes en el brazo de bevacizumab. En general, el subgrupo disponible para el análisis genético se comportó muy similar, presentando un distribución de edad y sexo comparable, estado de tabaquismo, KPS, escala analógica visual para dolor, supervivencia libre de progresión y supervivencia global. La mediana de la supervivencia global en el sub-grupo fue 7,2 y 6,1 meses en el brazo de bevacizumab y de placebo, la mediana de la supervivencia libre de progresión fue 4,6 y 3,6 meses,
45 respectivamente.
Las características demográficas iniciales se equilibraron entre los brazos de tratamiento.
Medicación del primer ensayo
Todos
Bevacizumab
Placebo
N
% N % N %
Sexo
26 37,14 25 37,31 51 37,23
FEMENINO
MASCULINO
44 62,86 42 62,69 86 62,77
Categoría de edad (años)
41 58,57 44 65,67 85 62,04
<65
>=65
29 41,43 23 34,33 52 37,96
Categoría de KPS (%) en el nivel inicial
8 11,43 6 8,96 14 10,22
<80%
>=80%
62 88,57 61 91,04 123 89,78
Categoría de VAS en el nivel inicial
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Para la supervivencia libre de progresión, la hipótesis nula estableció que el genotipo no tiene efecto sobre el riesgo de progresión o supervivencia. Se usó la prueba de relación de probabilidad para calcular un valor de p correspondiente a esta hipótesis para cada SNP probado.
5 Los análisis primarios se realizaron en el sub-grupo de pacientes en el brazo de bevacizumab del ensayo. Se realizaron análisis adicionales en el sub-grupo de pacientes en el brazo de placebo del ensayo, y se evaluó el tratamiento por interacción de genotipos en el modelo que incluye ambos.
El valor de p inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo. No fue necesaria corrección para múltiples 10 pruebas en un análisis de confirmación de los hallazgos del Ejemplo 1.
Se calcularon curvas de supervivencia y la mediana del tiempo de supervivencia usando cálculos estimados de Kaplan-Meier estándar.
15 Características clínicas de la población de pacientes genéticos
Todas las características demográficas iniciales de la subpoblación genética fueron similares a la población de estudio total.
Placebo + IFN N=322
Placebo + IFN (población de genotipo) N=51 Bevacizumab + IFN N=327 Bevacizumab + IFN (población de genotipo) N=59
Sexo
Femenino
87 (27%) 13 (25%) 105(32%) 17 (29%)
Masculino
235 (73%) 38 (75%) 222 (68%) 42 (71%)
n
322 51 327 59
Edad en años
Media
59,4 60,1 60,1 59,4
DE
10,89 10,74 10,12 10,32
EEM
0,61 1,50 0,56 1,34
Mediana
60,0 61,0 61,0 59,0
Mín-Máx
18-81 38-80 30-82 36-82
n
322 51 327 59
Peso en kg
Media
77,52 76,86 75,99 76,36
DE
14,797 13,523 15,033 13,954
EEM
0,828 1,894 0,831 1,817
Mediana
76,00 76,90 75,00 78,00
Mín-Máx
42,0-121,0 46,5-118,0 40,0-115,0 54,0-109,0
n
319 51 327 59
Altura en cm
Media
169,9 170,2 169,8 171,5
DE
8,84 8,82 9,07 9,24
EEM
0,50 1,25 0,50 1,20
Mediana
170,5 171,0 170,0 173,0
Mín-Máx
147-198 152-191 146-194 178,190
n
314 50 325 59
Área superficial del cuerpo (m2)
Media
1,89 1,88 1,87 1,92
DE
0,199 0,196 0,207 0,198
EEM
0,011 0,028 0,011 0,026
Mediana
1,87 1,88 1,86 1,91
Mín-Máx
1,4-2,5 1,4-2,5 1,3-2,4 1,5-2,3
n
312 50 325 59
Categoría de edad (años)
< 65
204 (63%) 30 (59%) 206 (63%) 37 (63%)
> = 65
118 (37%) 21 (41%) 121 (37%) 22 (37%)
n
322 51 327 59
31
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES10744513.2T 2009-08-04 2010-08-03 Sensibilidad a inhibidores de la angiogénesis Active ES2536195T3 (es)

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