KR20130079297A - 폴록사머 407 및 폴록사머 188을 포함하는 주사제 - Google Patents

폴록사머 407 및 폴록사머 188을 포함하는 주사제 Download PDF

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박현정
곽성신
이봉상
전홍렬
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주식회사 씨티씨바이오
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Abstract

본 발명은 폴록사머 407 및 폴록사머 188 모두를 포함하며, 주사제 총 중량에 대하여 상기 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합물을 15 중량% 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제 및 이를 이용하여 세포 간 간격을 벌리는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 폴록사머를 포함하는 주사제는 확보된 세포 간 간격 유지 시간이 종래 주사제에 비해 연장될 뿐만 아니라 주입이 용이하고 주입 조작성이 우수하여, 조직 융기 또는 조직 박리 등을 목적으로 한 다양한 방면에 활용될 수 있다.

Description

폴록사머 407 및 폴록사머 188을 포함하는 주사제{Thermosensitive Injectable Formulation Comprising Poloxamer 407 and Poloxamer 188}
본 발명은 세포 간 간격을 벌리기 위해 주입되는 주사제 및 이를 이용하여 세포 간 간격을 벌리는 방법에 관한 것이다.
조직 융기 또는 박리 등을 목적으로 세포 간 간격을 벌리는 방법이 다 방면에서 사용되고 있다. 예컨대, 위나 장 등의 소화관 점막 상에 형성된 폴립이나 암 등의 작은 병변(病變)을 내시경적으로 절제하는 방법 (내시경 점막 절제술)에서 절제를 예정하는 부위의 하층에 생리적 식염수를 주입하고 세포 간 간격을 벌려 병변부를 융기시킴으로써, 이 병변 부위를 절제하는 방법이 실시되어 왔다. 그러나, 식염수를 이용하면, 융기 부위는 절제시에 압박을 가하면 용이하게 변형되기 쉽고, 또 융기의 정도도 낮고 시간 경과와 동시에 바로 확산되어 융기가 소실되기 때문에 목표로 한 부위를 확실히 절제하기 어려웠다.
이에, 보다 긴 융기 지속을 위해 고장 식염수나 50% 포도당액 등이 사용되어 왔다. 그러나 이들 고장액의 융기 지속 효과는 그다지 크지 않을 뿐만 아니라, 조직장해성이 있고 벽이 얇은 대장에서는 천공과 같은 위험성도 있어 안전성에 문제가 있었다. 또한, 히알루론산을 주입하여 융기 시간 및 주입시 조작성을 개선하고자 하는 시도가 있었다(한국특허 공개번호 10-2003-0068580). 그러나 저분자량의 히알루론산의 융기 시간 역시 바람직한 조건(0.5w/v%의 농도)에서도 10 ~ 20 분 정도에 불과하고, 고분자량의 히알루론산의 경우에도 최대 융기 시간이 90분 정도이고 겔 상태에서 주입하므로 주입이 어렵고 주입압을 작게 하기 위한 농도 조절이 고려되어야 하는 등의 어려움이 있었다.
한편, 폴록사머(Poloxamer)는 Poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)-poly(oxyethylene)[POE-POP-POE]의 중합체이다. 폴록사머 용액은 낮은 온도에서는 액상이나 온도가 올라가면 점도가 올라가고 농도가 높은 경우 온도에 따른 졸(sol)-겔(gel)의 요변성을 나타내고 점막세포막을 손상하지 않는다고 보고되어있다. 다만, 이러한 온도에 따른 점도변화를 확인하기 위해서는, 폴록사머 포함 조성물 내에 폴록사머 함유량이 일정 정도 이상이 되어야 한다. 예컨대, 폴록사머 188은 최소 20-25% 이상 함유해야 온도에 따른 점도 변화를 관측할 수 있으며, 폴록사머 407 또한 최소 15% 이상은 함유해야 온도에 따른 점도 변화를 관측할 수 있다(US20050800711 등) 폴록사머는 가용화제, 에멀젼화제 및 습윤제 등으로 제약산업에 널리 이용되고 있다. 또한, 화상부위에서의 약물의 지속적 방출을 위한 지속적 제제, 안과용제, 주사제 및 항암제 등 이용범위가 날로 넓어지고 있다. 아울러, 액상 좌제의 성분으로 폴록사머가 이용된바 있다(한국특허 공개번호 10-2010-0013515).
이에, 본 발명자들이 해결하고자 하는 과제는 세포 간 간격 유지 시간이 종래 주사제에 비해 연장되면서도 주입이 용이하고 주입 조작성이 우수한, 세포 간 간격을 벌리기 위한 주사제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 일 양태로 본 발명은 상기 주사제는 폴록사머 407 및 폴록사머 188 모두를 포함하며, 주사제 총 중량에 대하여 상기 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합물을 15 중량% 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제를 제공한다.
본 발명자들은 폴록사머는 저온에서는 액상이나 온도가 상승하면 점도가 상승하는 온도감응성을 가지나, 폴록사머를 포함하는 주사제에서 이와 같은 온도 상승에 따른 점도 변화를 목적하기 위해서는 주사제 내 일정 정도 이상의 폴록사머가 포함되어야 하며, 이 경우 주입용이성이 떨어져 주사제로써 활용도가 떨어짐을 확인하였다. 이에, 본 발명에 따른 주사제는 주사제 총 중량에 대하여 15 중량% 이하의 폴록사머를 포함하는 것을 특징으로 한다.
아울러, 본 발명자들은 특히, 폴록사머 407 및 폴록사머 188을 병용하여 사용함으로써, 우수한 주입용이성과 세포 간 간격 유지 지속성을 확보할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기 "세포(cell) 간 간격을 벌린다"는 것은 세포들 사이의 거리가 주사제 주입에 의해 멀어지고 멀어진 상태가 소정의 시간 동안 지속되는 것을 의미하며, 10분 이상, 바람직하게 30분 이상, 더욱 바람직하게 60분 이상, 더 더욱 바람직하게 90분 이상, 가장 바람직하게 120분 이상 지속되는 것을 의미한다.
세포 간 간격을 벌림으로써 유도할 수 있는 효과에는 조직 융기 또는 조직 박리가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
상기 "조직(tissue)"에는 상피 조직, 결합 조직, 연골 조직, 근육 조직, 신경 조직, 및 점막 조직이 포함될 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 바람직하게 점막 조직이다.
상기 "조직에 주입"이라 함은 세포 간 간격을 벌리고자 하는 목표 조직 내부 또는 목표 조직 주변에 주입하는 것을 의미하고, 주사제 주입의 목적, 폴록사머의 점도, 또는 조직의 특성 등을 고려하여 통상의 기술자가 적절히 주입 위치를 선택하여 주입할 수 있으며, 내시경 점막 절제술을 위해 주입하는 경우 세포 간 간격을 벌려 융기시키고자 하는 조직이 변병부 조직 하부이므로 목표 조직인 변병부 조직 하부에 주사제를 주입하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 주사제는 포함되는 폴록사머의 함량, 폴록사머의 종류 또는 혼합비에 따라 겔화되는 온도 또는 점탄성력이 변한다.
이에, 상기 "폴록사머"는 주사제 총 중량에 대하여 15 중량% 이하로 포함되어야 하며, 바람직하게 10 중량% 이하로 포함할 수 있다. 15 중량% 이상으로 포함하는 경우 주입이 어려워 주사제로써 활용되기 어렵고, 40 중량% 이상으로 포함되는 경우에는 실온에서도 겔 상태로 존재하게 되어 주사로의 충진 및 주사제의 조직으로의 주입이 어렵다(도 5 참고).
본원발명에 따른 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합물은 폴록사머 407 및 폴록사머 188을 모두 포함해야 하며, 상기 폴록사머 407은 주사제 총 중량에 대하여 15 중량% 미만, 바람직하게 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게 2.5 - 10 중량%로 포함될 수 있고, 가장 바람직하게 2.5 - 7.5 중량%로 포함될 수 있으며, 상기 폴록사머 188은 주사제 총 중량에 대하여 15 중량% 미만, 바람직하게 12.5 중량% 이하, 더욱 바람직하게 7.5 - 2.5 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제의 점도는 20,000P 이하인 것이 바람직하며, 20,000P를 초과하는 경우 주사제 충진 및 주사제 주입이 어렵다. 본 발명에 따른 주사제에는 주사제의 점도 조절을 위한 물질이 추가로 포함될 수 있으나, 폴록사머 포함 주사제의 주입용이성을 저해하지 않는 것에 한한다.
상기 주사제의 용도는 세포 간 간격을 벌리기 위한 목적으로 사용되는 것이면 제한되지 않으며, 바람직하게 내시경용 주사제로 사용될 수 있고, 이는 예컨대 내시경 점막 절제술에 이용될 수 있다.
일반적으로 병변 부위가 반드시 분명하게 돌출되어 있는 것은 아니며, 또 점막 표면은 미끄러지기 쉽기 때문에 내시경으로 들여다 보면서 원격조작으로 절제하기에 어려움이 따르므로, 병변 부위 하부에 내시경용 주사제를 주입함으로써 병변 부위를 돌출시켜 목표로 한 부위를 확실히 절제하는 것을 도와줄 수 있다.
상기 내시경용 주사제를 주입하기 위한 내시경용 주사침은 직경이 20-25G 이며 주사침 튜브의 유효길이가 1000 mm 이상인 것이 바람직하며, 상기 직경이 20-25G 이며 주사침 튜브의 유효길이가 1000 mm 이상인 내시경용 주사침으로 주입했을 때의 주입압이 0.5 - 4 기압이 되도록 조정할 수 있다.
본 발명에 따른 주사제는 우수한 주입용이성을 나타내는바, 직경이 20-25G 이며 주사침 튜브의 유효길이가 1000 mm 이상인 내시경용 주사침으로 주입압이 0.5 - 4 기압이 되도록 내시경용 주사침으로 주입했을 때의 주사제의 유입속도가 1.5 g/min 이상이며, 바람직하게는 2.29 g/min - 7 g/min, 더욱 바람직하게 2.29 - 5.3 g/min일 수 있다.
본 발명에 따른 주사제는 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이를 제조하는데 요구되는 기술, 온도, 및 시간은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본 발명에 따른 주사제의 총 주입량은 주입 목적, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 주입 시간, 또는 주입 방법 등에 따라 그 범위가 다양하며, 이는 통상의 기술자가 적절히 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 주사제는 생체흡수성, 생체분해성, 생체적합성으로 제형화될 수 있다. 생체흡수성이라 함은 주사제가 체내에서, 분산된 주사제의 분해 또는 분해 없이, 초기 적용에서 사라질 수 있음을 의미하는 것이다. 생체분해성은 가수분해 또는 효소 분해에 의해 주사제가 체내에서 파쇄 또는 분해될 수 있음을 의미한다. 생체적합성은 성분 모두가 체내에서 무독성임을 의미한다.
본 발명에 따른 주사제는 통상의 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 계면활성제 등의 희석제, 또는 부형제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 주사제는 폴록사머를 변성 내지 제거시키지 않는 이상 폴록사머 외에 생체적합성 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 예컨대 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체, 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리카프로락톤(PCL) 등 중에서 선택된 1종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 주사제는 폴록사머를 변성내지 제거시키지 않는 이상 폴록사머 외에 세포 간 간격을 벌리는 데에 유용한 것으로 공지된 물질을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 히알루론산나트륨,히알루론산 또는 염화나트륨 수용액이 있으며, 이에 제한되지 않는다.
다른 양태로, 본 발명은 본 발명에 따른 주사제를 분리된 조직에 주입하여 세포 간 간격을 벌리는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 폴록사머를 포함하는 주사제는 확보된 세포 간 간격 유지 시간이 종래 주사제에 비해 연장될 뿐만 아니라 주입이 용이하고 주입 조작성이 우수하여, 조직 융기 또는 조직 박리 등을 목적으로 한 다양한 방면에 활용될 수 있다.
도 1은 폴록사머의 중량이 총 중량 대비 20%인 경우의 온도 변화에 따른 점도 변화를 도시한 것이다.
도 2는 폴록사머의 중량이 총 중량 대비 25%인 경우의 온도 변화에 따른 점도 변화를 도시한 것이다.
도 3은 폴록사머의 중량이 총 중량 대비 30%인 경우의 온도 변화에 따른 점도 변화를 도시한 것이다.
도 4는 폴록사머의 중량이 총 중량 대비 35%인 경우의 온도 변화에 따른 점도 변화를 도시한 것이다.
도 5는 폴록사머의 중량이 총 중량 대비 40%인 경우의 온도 변화에 따른 점도 변화를 도시한 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다.　그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
실시예 1. 폴록사머를 포함하는 주사제의 제조
폴록사머의 총 중량과 폴록사머 407및 폴록사머 188의 혼합비율을 달리하여 주사제를 제조하였다.
샘플 제조
하기 표 1과 같이 폴록사머의 중량이 총 중량 대비 20~40 중량%에 해당하는 샘플을 제조하였다.
폴록사머 총 중량(%) 폴록사머 407(%) / 폴록사머 188(%)
20 A-1(0/20) A-2(5/15) A-3(10/10) A-4(15/5) A-5(20/0)
25 B-1(0/25) B-2(5/20) B-3(10/15) B-4(15/10) B-5(20/5)
30 C-1(0/30) C-2(5/25) C-3(10/20) C-4(15/15) C-5(20/10)
35 D-1(0/35) D-2(5/30) D-3(10/25) D-4(15/20) D-5(20/15)
40 E-1(0/40) E-2(5/35) E-3(10/30) E-4(15/25) E-5(20/20)
□ 폴록사머 총 중량 20%
A-1: 폴록사머 188 40g(20%)을 천천히 물 120g에 넣고 4℃에서 완전히 녹인 후 폴록사머 407 0g(0%)을 넣어 4℃에서 완전히 녹이고 총 중량을 200g이 되도록 물을 첨가하였다.
A-2: 폴록사머 407 10g(5%)과 폴록사머 188 30g(15%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
A-3: 폴록사머 407 20g(10%)과 폴록사머 188 20g(10%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
A-4: 폴록사머 407 30g(15%)과 폴록사머 188 10g(5%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
A-5: 폴록사머 407 40g(20%)과 폴록사머 188 0g(0%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
□ 폴록사머 총 중량 25%
B-1: 폴록사머 407 0g(0%)과 폴록사머 188 50g(25%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
B-2: 폴록사머 407 10g(5%)과 폴록사머 188 40g(20%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
B-3: 폴록사머 407 20g(10%)과 폴록사머 188 30g(15%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
B-4: 폴록사머 407 30g(15%)과 폴록사머 188 20g(10%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
B-5: 폴록사머 407 40g(20%)과 폴록사머 188 10g(5%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
□ 폴록사머 총 중량 30%
C-1: 폴록사머 407 0g(0%)과 폴록사머 188 60g(30%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
C-2: 폴록사머 407 10g(5%)과 폴록사머 188 50g(25%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
C-3: 폴록사머 407 20g(10%)과 폴록사머 188 40g(20%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
C-4: 폴록사머 407 30g(15%)과 폴록사머 188 30g(15%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
C-5: 폴록사머 407 40g(20%)과 폴록사머 188 20g(10%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
□ 폴록사머 총 중량 35%
D-1: 폴록사머 407 0g(0%)과 폴록사머 188 70g(35%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
D-2: 폴록사머 407 10g(5%)과 폴록사머 188 60g(30%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
D-3: 폴록사머 407 20g(10%)과 폴록사머 188 50g(25%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
D-4: 폴록사머 407 30g(15%)과 폴록사머 188 40g(20%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
D-5: 폴록사머 407 40g(20%)과 폴록사머 188 30g(15%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
□ 폴록사머 총 중량 40%
E-1: 폴록사머 407 0g(0%)과 폴록사머 188 80g(40%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
E-2: 폴록사머 407 10g(5%)과 폴록사머 188 70g(35%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
E-3: 폴록사머 407 20g(10%)과 폴록사머 188 60g(30%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
E-4: 폴록사머 407 30g(15%)과 폴록사머 188 50g(25%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
E-5: 폴록사머 407 40g(20%)과 폴록사머 188 40g(20%)을 A-1 제조 방법으로 물에 녹여 총 중량이 200g이 되도록 하였다.
점도측정
제조된 샘플의 점도 및 점탄성 모듈러스(Modulus)를 25℃에서 45℃까지 온도의 증가(분당 2℃증가)에 따라 유량계(Reometert: ARES, 서울대학교 농생명공동기기연구소)를 이용하여 측정하였다. 측정된 데이터 전환은 측정 장치 내의 소프트웨어에 의해 행하여졌다.
그 결과, 도 1 내지 도 5에 도시한 바와 같이, 폴록사머 407과 폴록사머 188의 혼합물은 온도 증가에 따라 점도가 증가하는 특성을 보였다. 폴록사머 407의 양이 증가할수록 점도가 증가하였지만 폴록사머 407이 총 중량 대비 20% 이상일 경우(A-5, B-5, C-5, D-5, E-5)에는 폴록사머 407의 농도가 너무 높아져서 실온에서도 겔 상태로 존재하게 되었다. 또한, 폴록사머의 함량이 총 중량 대비 40%인 경우에도 실온에서도 겔 상태로 존재하게 되었다 (도 5, E-1 ~ E-5).
실시예 2. 총중량(%)에 대한 온도변화에 따른 점도변화와 이때의 주입용이성과의 관계
실험샘플의 제작
폴리머 총중량(%)가 10 ~ 30 %가 되도록 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 비율을 하기와 같이 조절하고, 물을 넣어 각각의 총중량(%)가 되게 하였다.
# 폴리머 총 중량 10%
(H-2): 폴록사머 407 (5%)과 폴록사머 188 (5%)
(J-2): 폴록사머 407 (7.5%)과 폴록사머 188 (2.5%)
(K-1): 폴록사머 407 (10%)과 폴록사머 188 (0%)
# 폴리머 총 중량 15%
(J-4): 폴록사머 407 (7.5%)과 폴록사머 188 (7.5%)
(K-3): 폴록사머 407 (10%)과 폴록사머 188 (5%)
(L-2): 폴록사머 407 (12.5%)과 폴록사머 188 (2.5%)
# 폴리머 총 중량 20%
(A-2): 폴록사머 407 (5%)과 폴록사머 188 (15%)
(A-3): 폴록사머 407 (10%)과 폴록사머 188 (10%)
(A-4): 폴록사머 407 (15%)과 폴록사머 188 (5%)
# 폴리머 총 중량 25%
(B-3): 폴록사머 407 (10%)과 폴록사머 188 (15%)
(B-4): 폴록사머 407 (15%)과 폴록사머 188 (10%)
# 폴리머 총 중량 30%
(C-3): 폴록사머 407 (10%)과 폴록사머 188 (20%)
(C-4): 폴록사머 407 (15%)과 폴록사머 188 (15%)
대조제제: 엔도무코업20
온도에 따른 점도변화 측정방법
제조된 샘플의 점도 및 점탄성은 Viscometer(모델: DV-II+Pro, Brookfield) 및 Reometer(모델: ARES, Rheometric Scientific Ltd, USA)를 사용하여 측정하였으며, 조건은 아래와 같다.
i) 브룩필드 회전식 점도계: 온도 25 ℃, 30 ℃, 35 ℃ (저점도 샘플 측정)
ii) Reometer: 온도범위 25 ℃ ~ 45 ℃, 온도변화 2 ℃/min (고점도 샘플 측정)
융기지속시간 측정방법
털을 제거한 래트의 배쪽 표피에서 융기도의 비교 실험을 실시하였다. 각 샘플 100uL를 1mL 실린지를 이용하여 표피에 주입하고 주입 직후, 5분, 10분 후, 30분 후, 60분 후, 90분 후, 120분 후 그 주입에 의한 점막 융기도를 관찰하였다. 점막 융기의 상태를 육안으로 관찰하였고 그 결과를 0~5의 점수로 표시하였다.
주입용이성 측정방법
내시경 장비인 직경이 23G인 주사침 바늘과, 주사침 튜브의 유효길이가 1000mm이며 내경이 0.58mm인 내시경용 주사튜브에 5mL의 주사기를 사용하여 하기 주사제를 3기압의 압력으로 주입하였을 때 주입속도를 각각 측정하였다. 이때, 유입속도의 계측은 안정된 5회에 걸친 계측평균값을 구하여 주입속도로 하였다.
실험결과
폴리머
총중량%		 Sample ID 폴록사머 점도 (cp) 주입
용이성 (g/min, 25 ℃)		 융기지속시간
(min) / 점수
407 188 25 ℃ 30 ℃ 35 ℃
대조제제-2
(엔도무코업20)		 - - 12.0 11.0 8.7 2.290 90 / (1.0)
10 I-3 5 5 4.3 4.2 4.2 5.260 120 / (1.0)
J-2 7.5 2.5 6.2 6.0 5.4 3.580 120 / (1.5)
K-1 10 0 7.2 7.5 9.6 2.700 120 / (1.0)
15 J-4 7.5 7.5 11.5 11.4 11.0 2.310 120 / (1.0)
K-3 10 5 14.1 14.0 12.5 2.210 120 / (1.5)
M-2 12.5 2.5 20.7 21.0 21.5 1.650 120 / (1.5)
* Viscometer: Polymer 총중량 15 % 이하 샘플 측정, 점도 단위 cp (centi-poise)
폴리머 총중량% Sample ID 폴록사머 점도 (p) 주입
용이성 (g/min, 25 ℃)		 융기지속시간
(min)
407 188 25 ℃ 30 ℃ 35 ℃
대조제제-2
(엔도무코업20)		 - - 12.0 11.0 8.7 2.290 90 / (1.0)
20 A-2 5 15 5 3068 12581 2.212 120 / (2.0)
A-3 10 10 401 6288 15951 1.815 120 / (3.0)
A-4 15 5 867 9070 19205 1.056 120 / (0.0)
25 B-3 10 15 9085 16204 23830 0.953 120 / (2.0)
B-4 15 10 9230 17823 26079 0.682 120 / (1.0)
30 C-3 10 20 12080 19892 29259 0.642 120 / (2.0)
C-4 15 15 20235 27932 35535 0.584 120 / (2.0)
* Reometer: Polymer 총중량 20 % 이상 샘플 측정, 점도 단위 P (Poise)
폴리머 총중량 20 % 이상에서는 온도에 따른 점도변화는 크지만 점도변화가 클수록 주입용이성은 떨어지는 것으로 나타났으며, 대조제제인 엔도무코업20의 주입용이성과 비교하건대 폴리머 총중량 15 % 이하이면서 폴록사머 407의 10% 이하에서 동등 이상의 결과를 나타내었다.
아울러, 폴리머 총중량이 20 % 이상일 때 온도에 따른 점도변화와 융기지속시간은 증가하지만 주입용이성은 감소한다는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 목적을 충족하는 온도에 따른 점도변화는 없지만 주입용이성과 융기지속시간을 만족하는 폴리머 중량 범위는 15 % 이하인 것으로 판단된다.
실시예 3. 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 단독 및 혼합사용시의 효과
실험샘플의 제작 및 실험방법
상기 실시예 2에 기재한 시험샘플 제조방법과 동일한 방식으로, 폴록사머 407의 중량비 0, 2.5, 5, 7.5, 10 % 및 폴록사머 188의 중량비 10, 7.5, 5, 2.5, 0 %로 하여 Polymer 총중량(%) 10 % 샘플을 제조하였다.
제조한 샘플의 주입용이성 및 융기지속시간을 실시예 2에 기재한 방법과 동일한 방법으로 확인하였다.
실험결과
샘플명 407
함량(%)		 188
함량(%)		 주입
속도
(g/min)		 융기지속시간 (min)
0 5 10 15 30 60 90 120
대조제제-2 (엔도무코업20)　 2.4 5 4.5 3 2.5 2 1 - -
K-1 10 0 3.5 5 5 5 4.5 3.5 3 2 1
J-2 7.5 2.5 5 5 5 5 4.5 4 3.5 2.5 1.5
I-3 5 5 4.8 5 5 4 3.5 3.5 3 2 1.5
H-4 2.5 7.5 5.8 5 5 4.5 4 3.5 2 1 1
L-2 0 10 5.8 5 5 3 2.5 2.5 1.5 0 0
Polymer 총중량을 10 %로 고정하고 폴록사머 407 및 188의 비율을 조절하여 주입용이성 및 융기지속시간을 측정한 결과, 폴록사머 407만을 사용한 경우 주입속도가 3.5 g/min으로 낮았으며, 융기지속시간은 120분까지 지속되었으나, 폴록사머 188의 비율이 증가할수록 주입속도가 증가하였고, 융기지속시간도 증가하였는바 특히, J-2 및 I-3의 융기지속시간은 폴록사머 407만을 사용한 K-1보다 길었는바, 더 오랜 시간동안 융기가 지속됨을 확인할 수 있었다. 또한, 폴록사머 188만을 단독으로 사용하는 경우에는 융기지속시간이 매우 짧음을 알 수 있었다.
본 시험결과 폴리머 총중량 15 % 이하에서는 폴록사머 407 단독으로 사용하여도 주입속도 및 융기지속시간이 양호하지만, 폴록사머 407과 188을 병합 사용하였을 때 주입용이성 및 융기지속시간이 보다 양호함을 확인할 수 있었다.
실시예 4. Glycerin 또는 PEG 추가에 따른 주입용이성 및 융기지속시간 확인시험
본 발명에 따른 주사제에 Glycerin 또는 PEG를 추가하는 경우 융기지속시간을 향상시킬 수 있는지를 확인하였다.
4-1. 예비실험
폴록사머 407 및 188 대신에 Glycerin 및 PEG을 포함한 주사제를 사용하였을 때의 주입용이성 및 융기지속시간을 확인하였다.
1) 샘플제조
i) Glycerin 샘플제조
Glycerin 함량 5, 10, 25, 50, 75 %가 되게 물과 혼합한 샘플을 제조하였다.
ii) PEG 샘플제조
PEG 함량 2.5, 5, 10, 20 %가 되게 물에 녹여 제조한 샘플을 제조하였다.
2) 결과
i) Glycerin 샘플
샘플명 Glycerin
함량(%)		 주입
속도
g/min		 융기지속시간 (min)
0 5 10 15 30 60 90 120
대조제제-1 (생리식염수)　 15.5 5.0 4.5 4.0 3.0 2.0 - - -
Gl 1 5.0 15.1 5.0 4.5 3.5 3.5 2.0 1.0 - -
2 10.0 12.5 5.0 4.5 4.0 3.5 2.5 1.5 - -
3 25.0 10.6 5.0 4.5 4.5 4.5 4.0 2.0 - -
4 50.0 4.2 5.0 4.5 4.5 4.5 4.0 2.5 - -
5 75.0 0.7 주입이 용이하지 않음
각각 글리세린 함량이 50% 및 75%인 GI-4 및 GI-5는 주입용이성이 좋지 않음을 확인할 수 있었다.
i) PEG 6000 샘플
샘플명 PEG 600
함량(%)		 주입속도
g/min		 융기지속시간 (min)
0 5 10 15 30 60 90 120
대조제제-1 (생리식염수)　 13.1 5.0 4.0 2.0 2.0 1.0 - - -
PEG 1 2.5 10.7 5.0 4.0 2.0 1.5 1.0 - - -
2 5.0 8.2 5.0 4.0 2.0 1.5 1.0 - - -
3 10.0 5.7 5.0 4.0 3.0 1.5 1.0 - - -
5 20.0 2.7 5.0 5.0 4.0 3.0 2.0 2.0 - -
Glycerin에 비해 주입용이성 대비 융기지속시간이 저조함을 확인할 수 있었다.
4-2. 본실험
예비실험 결과에서 주입용이성과 융기지속시간이 가장 우수하고 폴록사머 제제와 접목시 가장 적합할 것으로 판단되는 GI-2(Glycerin 10 %)를 선택하고, 주입용이성과 융기지속시간을 확인하였다.
1) 샘플제조
샘플명 Glycerin
중량(%)		 폴록사머
407 중량(%) 188 중량(%)
GI-2+I-2 10.0 5.0 5.0
GI-2+I-4 5.0 7.5
GI-2+J-1 7.5 0.0
GI-2+J-2 7.5 2.5
GI-2+I-2: 폴록사머 188 10 g(5.0 %)을 천천히 물 100 g에 넣고 약 5 ℃에서 완전히 녹인 후 폴록사머 407 10 g(5.0 %)을 넣고 약 5 ℃에서 완전히 녹이고 Glycerin 20 g(10.0 %)을 넣고 혼합한 후 총 중량을 200 g이 되도록 물을 첨가하였다.
GI-2+I-4: 폴록사머 188 10 g(7.5 %)을 천천히 물 100 g에 넣고 약 5 ℃에서 완전히 녹인 후 폴록사머 407 10 g(5.0 %)을 넣고 약 5 ℃에서 완전히 녹이고 Glycerin 20 g(10.0 %)을 넣고 혼합한 후 총 중량을 200 g이 되도록 물을 첨가하였다.
GI-2+J-1: 폴록사머 407 10 g(7.5 %)을 넣고 약 5 ℃에서 완전히 녹이고 Glycerin 20 g(10.0 %)을 넣고 혼합한 후 총 중량을 200 g이 되도록 물을 첨가하였다.
GI-2+J-2: 폴록사머 188 10 g(2.5 %)을 천천히 물 100 g에 넣고 약 5 ℃에서 완전히 녹인 후 폴록사머 407 10 g(7.5 %)을 넣고 약 5 ℃에서 완전히 녹이고 Glycerin 20 g(10.0 %)을 넣고 혼합한 후 총 중량을 200 g이 되도록 물을 첨가하였다.
2) 결과
샘플명 주입속도
g/min		 융기지속시간 (min)
0 5 10 15 30 60 90 120
대조제제-1 13.1 5.0 4.0 2.0 2.0 1.0 - - -
GI-2+I-3 2.3 5.0 4.0 3.0 3.0 3.0 2.5 1.5 -
GI-2+I-4 1.9 5.0 5.0 4.0 3.0 3.0 2.5 1.0 -
GI-2+J-1 2.6 5.0 5.0 4.0 3.0 3.0 2.5 1.5 1.0
GI-2+J-2 1.7 5.0 5.0 4.5 3.0 3.0 2.5 1.5 1.0
샘플명 407
함량(%)		 188
함량(%)		 주입속도
g/min		 융기지속시간 (min)
0 5 10 15 30 60 90 120
대조제제-1 (생리식염수)　 22.2 5.0 4.0 4.0 3.0 1.0 1.0 0.0 0.0
대조제제-2 (엔도무코업20) 2.4


 5.0
4.5
3.0
2.5 2.0 1.0 1.0 -
I 1 5.0
 0.0 10.8 5.0 5.0 4.0 3.5 3.0 1.0 1.0 1.0
2 2.5 6.9 5.0 5.0 4.0 3.5 2.5 1.0 1.0 1.0
3 5.0 4.8 5.0 5.0 4.0 3.5 3.5 3.0 2.0 1.5
4 7.5 3.7 5.0 5.0 4.0 3.5 3.5 3.0 2.0 1.0
5 10.0 3.5 5.0 5.0 4.0 3.5 3.0 2.0 1.0 1.0
J 1 7.5 0.0 7.1 5.0 5.0 5.0 4.5 4.0 3.5 2.5 1.5
2 2.5 5.0 5.0 5.0 5.0 4.5 4.0 3.5 2.5 1.5
3 5.0 3.4 5.0 5.0 5.0 4.0 3.5 3.0 2.5 1.0
4 7.5 2.5 5.0 5.0 4.0 3.5 3.5 3.0 2.5 1.5
5 10.0 2.0 주입이 용이하지 않음
대조제제-1은 생리식염수를 사용하였다.
Glycerin을 포함한 폴록사머 주사제의 주입용이성 및 융기지속시간 측정결과, Glycerin을 포함하지 않은 I-3, I-4, J-1 및 J-2 보다 주입속도 및 융기지속시간이 모두 저조한 결과를 나타내었다.
실시예 5. 히알루론산나트륨 추가에 따른 주입용이성 및 융기지속시간 확인시험
5-1. 예비실험:1. 히알루론산나트륨 농도에 따른 주입용이성 및 융기지속시간 확인시험
히알루론산나트륨의 농도에 따른 주입용이성 확인 및 대조제제 결과 예측 실험을 진행하였다. 대조제제인 엔도무코업20을 이용해 실험하는 대신, 대조제제의 점도 및 주입용이성을 예측을 통해 비교하였고, 이는 문헌을 참고하였다.
1) 실험방법
히알루론산 정보
히알루론산나트륨(1.4)는 평균분자량 80~120만 달톤, 히알루론산나트륨(3.3)은 평균분자량 300~450만 달톤이며, 원료균주는 Streptoccus equi를 사용하였다.
대조제제 정보( 엔도무코업 )
사용된 히알루론산나트륨의 분자량 50~120만이고, 총 20 mL 중에 히알루론산나트륨 80 mg 함유한다.
히알루론산나트륨(1.4)및 히알루론산나트륨(3.3) 각각을 0.1 % 및 0.2 %가 되게 0.9 % 생리식염수에 녹여 제조하여 점도 및 주입속도를 측정하였다. 점도 측정은 BROOK FIELD DV-II+Pro (0호 패들)로 하였다. 주입용이성은 직경이 23G인 주사침 바늘과, 주사침 튜브의 유효길이가 1000mm이며 내경이 0.58mm인 내시경용 주사튜브에 5mL의 주사기를 사용하여 하기 주사제를 3기압의 압력으로 주입하였을 때 주입속도 (g/min)를 통해 확인하였다.
아울러, 히알루론산나트륨(1.4)및 히알루론산나트륨(3.3) 각각을 0.1 % 및 0.2 %가 되게 0.9 % 생리식염수 또는 물에 녹여 점도 변화를 측정하였다.
2) 결과
No. 샘플명 히알루론산나트륨 (g) 0.9 % 생리식염수(g) 총중량
(g)		 점도
(cP)		 주입속도
(g/min)
1 0.1 % 히알루론산(1.4) 0.5 499.5 500 4.5 8.6
2 0.2 % 히알루론산(1.4) 1.0 499.0 11.1 4.7
3 0.1 % 히알루론산(3.3) 0.5 499.5 19.1 6.1
4 0.2 % 히알루론산(3.3) 1.0 499.0 194.0 2.7
샘플명 물 0.9 % 생리식염수
0.1 % 히알루론산(1.4) 40.0 cp 4.5 cp
0.1 % 히알루론산(3.3) 633.0 cp 19.1 cp
대조제제에는 히알루론산나트륨(1.4)가 사용된 것으로 추정되며, 대조제제가 히알루론산나트륨 0.4 %의 농도를 사용한 것으로 확인되기 때문에 주입속도는 2.0 g/min 정도로 추측 가능할 것으로 판단되었다. 또한 히알루론산나트륨은 NaCl이 포함된 액에서 점도가 급격히 감소하며 주입용이성도 양호해 지는 것이 확인되었다.
5-2. 본 실험: 히알루론산나트륨 및 폴록사머 혼합시의 주입용이성 및 융기지속시간 확인시험
히알루론산나트륨과 폴록사머 혼합 제제를 제조시 주입용이성 및 융기지속시간의 유의성 있는 개선이 있는지 여부를 시험하였다.
1) 시험방법
히알루론산나트륨(1.4) 및 히알루론산나트륨(3.3)와 폴록사머 제제 I-1, I-2, I-3 및 I-4를 혼합하여 제조된 샘플에 대한 점도, 주입용이성 및 융기지속시간을 측정하였다. 점도는 BROOK FIELD DV-II+Pro (0호 패들)로 측정하였고, 주입용이성은직경이 23G인 주사침 바늘과, 주사침 튜브의 유효길이가 1000mm이며 내경이 0.58mm인 내시경용 주사튜브에 5mL의 주사기를 사용하여 하기 주사제를 3기압의 압력으로 주입하였을 때 주입속도 (g/min)를 통해 확인하였다. 아울러, 융기지속시간은 털을 제거한 래트의 배쪽 표피에서 융기도의 비교시험을 실시한 후, 각 샘플 100uL를 1mL실린지를 이용하여 표피에 주입하고 점막융기도를 관찰하였다.
샘플명 히알루론산 폴록사머 0.9 %
생리식염수
1.4 3.3 407 188
(1) I-1 0.1 % - 5.0 % 0.0 % 94.9 %
I-2 2.5 % 92.4 %
I-3 5.0 % 89.9 %
I-4 7.5 % 87.4 %
(2) I-1 0.2 % - 5.0 % 0.0 % 94.8 %
I-2 2.5 % 92.3 %
I-3 5.0 % 89.8 %
I-4 7.5 % 87.3 %
(3) I-1 - 0.1 % 5.0 % 0.0 % 94.9 %
I-2 2.5 % 92.4 %
I-3 5.0 % 89.9 %
I-4 7.5 % 87.4 %
(4) I-1 - 0.2 % 5.0 % 0.0 % 94.8 %
I-2 2.5 % 92.3 %
I-3 5.0 % 89.8 %
I-4 7.5 % 87.3 %
샘플명 점도
(cp)		 주입속도
g/min		 융기지속시간 (min)
0 5 10 15 30 60 90 120
대조제제-1 2.2 22.1 5.0 4.5 3.0 1.5 1.0 - - -
대조제제-2 14.3 2.3 5.0 4.5 3.0 2.5 2.0 1.0 1.0 -
I 1 2.8 9.8 5.0 4.5 3.0 2.5 2.5 1.0 1.0 1.0
2 4.1 6.9 5.0 4.5 3.0 2.0 2.0 1.5 1.0 -
3 5.7 4.3 5.0 4.5 3.5 3.5 3.5 2.0 1.5 1.0
4 7.9 3.8 5.0 4.5 4.0 4.0 3.5 2.5 1.5 1.0
(1) I-1 8.5 4.3 5.0 5.0 4.5 4.5 3.5 2.5 1.5 1.0
I-2 9.9 3.1 5.0 5.0 5.0 4.5 3.5 2.0 1.5 1.0
I-3 14.2 2.4 5.0 4.5 4.0 4.0 3.5 2.5 1.0 -
I-4 18.6 1.7 5.0 4.5 4.5 4.5 4.0 3.5 2.0 -
(2) I-1 19.1 2.1 5.0 5.0 4.5 4.0 3.0 2.0 1.5 1.0
I-2 24.0 1.7 5.0 4.5 4.5 4.0 3.5 2.5 2.0 1.5
I-3 33.6 1.2 주입이 용이하지 않음
I-4 47.8 1.0
(3) I-1 29.4 3.1 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.0 1.5 1.0
I-2 38.0 2.1 5.0 4.5 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 1.5
I-3 49.0 1.5 주입이 용이하지 않음
I-4 57.0 1.2
(4) I-1 334.0 0.0 주입이 용이하지 않음
I-2 335.0 0.8
I-3 410.0 0.6
I-4 423.0 0.5
대조제제-1은 생리식염수, 대조제제-2는 엔도무코업 20을 사용하였다.
2) 결과
히알루론산나트륨 및 폴록사머를 혼합한 제제에 대한 주입용이성 및 융기지속시간을 검토한 결과 폴록사머만 사용하였을 때와 비교하여 개선된 점을 확인할 수 없었다. 따라서 단가가 높은 히알루론산을 혼합하여 제제를 제조하는 것은 경제적 측면에서 바람직하지 않을 것으로 판단된다.

Claims (9)

  1. 세포 간 간격을 벌리기 위해 조직에 주입되는 주사제에 있어서, 상기 주사제는 폴록사머 407 및 폴록사머 188 모두를 포함하며, 주사제 총 중량에 대하여 상기 폴록사머 407 및 폴록사머 188의 혼합물을 15 중량% 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제.
  2. 제1항에 있어서, 직경이 20-25G 이며 주사침 튜브의 유효길이가 1000 mm 이상인인 내시경용 주사침으로 주입압이 0.5 - 4 기압이 되도록 주입했을 때, 상기 주사제의 유입속도가 1.5 g/min 이상인 것을 특징으로 하는 주사제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 주사제의 유입속도가 2.29 g/min 이상 7 g/min 이하인 것을 특징으로 하는 주사제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머 407은 주사제 총 중량에 대하여 10 중량% 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머 407은 주사제 총 중량에 대하여 2.5 - 10 중량%로 포함되고, 상기 폴록사머 188은 주사제 총 중량에 대하여 12.5 중량% 이하로 포함되는 것을 특징으로 하는 주사제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 세포 간 벌어진 간격이 30분 이상 지속되는 것을 특징으로 하는 주사제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 세포 간 간격을 벌림으로써 조직 융기 또는 조직 박리가 이뤄지는 주사제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 주사제는 내시경용 주사제인 주사제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 주사제를 분리된 조직에 주입하여 세포 간 간격을 벌리는 방법.
KR1020120158334A 2011-12-30 2012-12-31 폴록사머 407 및 폴록사머 188을 포함하는 주사제 KR20130079297A (ko)

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