KR20130065368A - 아미노퀴놀론 화합물을 포함하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물 - Google Patents

아미노퀴놀론 화합물을 포함하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus, HCV)에 대한 우수한 항증식 효능을 나타내는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물과, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 및 HCV에 대한 항바이러스 조성물에 관한 것으로서, 상기 본 발명에 따른 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 낮은 세포독성을 보이면서 우수한 HCV억제 활성 및 항증식 효능을 나타내므로, C형 간염 바이러스의 저해는 물론이고 나아가 C형 간염, 간경변, 간암 등의 다양한 간질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

아미노퀴놀론 화합물을 포함하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING HEPATITIS, LIVER CIRRHOSIS, OR LIVER CNACER COMPRISING AMINOQUINOLONE DERIVATIVES}
본 발명은 C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus, HCV)에 대한 우수한 항증식 효능을 나타내는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물과, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 및 HCV에 대한 항바이러스 조성물에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus, HCV)는 간염, 간경변 (cirrohosis)과 간암 (HCC, Hepatocellular carvinoma)을 유발하는 임상적으로 매우 중요한 바이러스이며, 미국이나 유럽 등의 선진국에서는 HCV가 만성간염의 주원인이다. WHO에 따르면 C형 간염 바이러스 (HCV, Hepatitis C virus)는 전 세계적으로 전체 인구의 3%가 넘는 약 1억8천만 명이 감염되어 있고 매년 3-4 백만 명의 추가 감염자가 늘고 있어 더욱 심각한 문제로 대두되고 있다.
HCV 바이러스는 6개의 유전형을 가지며 세계적으로 고르게 분포되어 있고, 지역과 인종에 따라 다르게 분포된다. 병원성 HCV 감염은 유전 1형, 2형, 3형 순으로 감염자가 많고, 유전 1형이 유럽과 북아메리카에 많이 분포하며 치료가 가장 어렵고 유전 2형과 3형은 극동 아시아 지역에 많이 발병한다. 특히 치료하기 어려운 유전 1형 HCV 환자가 HCV 감염자의 대다수를 차지하고 있다.
현재 단백질 또는 인터페론 계열 HCV 치료제를 제외한 약 10여종의 저분자 화합물들이 항 HCV 치료제로 임상시험 중인데, 이들의 유효표적은 NS3/4A 프로테아제(NS3/4A protease)와 RNA-의존성 RNA 폴리머라제(RNA-dependent RNA polymerase(RdRp)) NS5B와 같은 바이러스가 가지고 있는 효소들에 대한 저해제이거나 시클로필린(cyclophilin)과 α-글루코시다제(α-glucosidase)와 같은 숙주의 효소들에 대한 저해제들이다. 약물 작용점이 되는 NS3 프로테아제(NS3 protease), NS3 헬리카제(NS3 helicase), NS3 프로테아제/헬리카제(NS3 protease/helicase) 복합구조, NS5B 폴리머라제 등의 HCV 바이러스 효소의 구조가 밝혀짐으로써 각 효소의 활성 부위(active site)의 구조를 알 수 있게 되어 구조기반 신약개발의 가능성을 높여주고 있으며, 여러 가지 변이 효소의 구조와 약물과의 결합-구조도 보고되고 있어서 활성 부위 결합 약물, 알로스테릭(allosteric) 결합약물, 약물 내성 발생 정보와 화합물 설계를 통해 신약개발을 촉진시키고 있다.
C형 간염은 예방/치료용 백신이 현재 개발되어 있지 않으며, 현재 표준 HCV 치료법은 1 주일에 한번 24주간, PEG-인터페론-알파 주사투여와 함께 매일 한 번씩 리바비린(ribavirin)을 경구투여하는 요법이다. 상기 PEG-인터페론-알파와 리바비린 (ribavirin) 병용요법은 환자의 50%에 대해서만 효과가 있으며, 치료제에 효과를 보이지 않는 만성감염 환자에게 선택 가능한 승인된 치료법이 없는 실정이다.
지속적 바이러스 반응(sustained virologic response, SVR)을 얻지 못하는 경우는 비효과, 재발, 그리고 부작용에 대한 내약성 (tolerance)이 문제이다. 또한 표준 치료법은 상술한 문제뿐만 아니라, 여러 가지 부작용 (독감형 통증, 열, 피로, 빈혈, 혈소판 감소, 백혈구 감소, 대머리, 우울증) 때문에 환자의 10-15%는 지속적인 치료가 불가능한 상태라는 문제가 있다. 특히 치료하기 어려운 환자는 유전 1형 HCV, HIV/HCV 동시감염, 진행된 간경변, 간이식 환자이다. 따라서 더 효과적인 치료제의 개발이 절실히 요구되는 상황이다.
이에 본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus, HCV)에 대한 우수한 항증식 효능을 나타내는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물과, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 및 HCV에 대한 항바이러스 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들이 C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus, HCV)를 효과적으로 저해할 수 있는 물질을 개발하기 위해 연구한 결과, 아미노퀴놀린 화합물이 낮은 세포독성을 보이면서 우수한 HCV억제 활성 및 항증식 효능을 나타냄을 확인하였고, 이로 인해 상기 아미노퀴놀린 화합물은 C형 간염 바이러스의 저해는 물론이고 나아가 C형 간염, 간경변, 간암 등의 다양한 간질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하게 되었다.
이에 본 발명의 일 구현예는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 제공한다.
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R3는 C1-C3 알킬기이고,
R4는 C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
R5는 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기이며,
상기 C1-C3 알킬기, C6 -C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기는, C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C6-C10 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐; 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택되는 방향족 또는 비방향족기 중 어느 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
또한 본 발명의 다른 일 구현예는 하기 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물을 제공한다.
Figure pat00002
상기 화학식 2에서,
R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
R3는 H 또는 C1-C3 알킬기이고,
R4는 C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
R5는 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기이며,
상기 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기는, 니트로; C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C6-C10 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬; 및 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딘, 이미다졸, 이소옥사졸, 및 피페리딘으로 구성된 군에서 선택되는 방향족 또는 비방향족기 중 어느 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
또한 본 발명의 다른 일 구현예는 상기 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 HCV에 대한 항바이러스 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 또 다른 일 구현예는 상기 HCV 에 대한 항바이러스 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, HCV에 의한 감염증의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 명세서에서 “C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus, HCV)”는 모든 C형 간염 바이러스 균주를 의미하며, 상동체 및 돌연변이도 포함한다.
또한 본 명세서에서, ‘치료’는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명의 일 구현예에 따라 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
R3는 C1-C3 알킬기이고,
R4는 C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
R5는 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기이며,
상기 C1-C3 알킬기, C6 -C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기는, C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C6-C10 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐; 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택되는 방향족 또는 비방향족기 중 어느 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
바람직하게는 상기 화학식 1에서, 상기 R4는 메틸기 또는 페닐기가 될 수 있으며, 또한 바람직하게는 상기 화학식 1에서, R5는 벤조싸이오페닐기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐기로 치환된 C1-C3 알킬기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 나프틸기; 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 피리딜기; 피라지닐기; 피리다지닐기; C1-C3 알킬기로 치환 또는 비치환된 퓨라닐기; C1-C3 알콕시로 치환된 페닐기로 치환된 퓨라닐기; 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 싸이오펜기; 피리딘으로 치환 또는 비치환된 싸이아졸기; 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 페닐기로 치환 또는 비치환된 피라졸기가 될 수 있다.
바람직하게는 상기 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이 될 수 있다.
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카르복스아마이드(화합물 f);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아마이드(화합물 j);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4,7-디메톡시나프트아마이드(화합물 k);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-클로로-이소니코틴아마이드(화합물 l);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]피라진-2-카르복스아마이드(화합물 m);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]피리다진-4-카르복스아마이드(화합물 n);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2,5-디메틸퓨란-3-카르복스아마이드(화합물 o);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복스아마이드(화합물 p);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-5브로모싸이오펜-2-카르복스아마이드(화합물 q);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2-(피리딘-4-일)싸이아졸-4-카르복스아마이드(화합물 r); 및
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아마이드(화합물 s).
본 발명의 다른 일 구현예에 따라, 하기 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물이 제공된다.
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 화학식 2에서,
R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
R3는 H 또는 C1-C3 알킬기이고,
R4는 C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
R5는 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기이며,
상기 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기는, 니트로; C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C6-C10 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬; 및 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딘, 이미다졸, 이소옥사졸, 및 피페리딘으로 구성된 군에서 선택되는 방향족 또는 비방향족기 중 어느 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
바람직하게는 상기 화학식 2에서, 상기 R4는 메틸기 또는 페닐기일 수 있으며, 또한 바람직하게는 상기 R5는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 페닐기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 C1-C3 알킬기로 치환된 페닐기; 벤조싸이오페닐기; 니트로로 치환된 페닐기; 하이드록시 피페리디닐기로 치환된 페닐기; C1-C3 알킬로 치환 또는 비치환된 이미다졸릴기로 치환된 페닐기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐기로 치환된 C1-C3 알킬기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 나프틸기; 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된된 피리딜기, 피라지닐기; 피리다지닐기; C1-C3 알킬기로 치환 또는 비치환된 퓨라닐기; C1-C3 알콕시로 치환된 페닐기로 치환된 퓨라닐기; 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 싸이오펜기; 피리딘으로 치환 또는 비치환된 싸이아졸기; 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 페닐기로 치환 또는 비치환된 피라졸기일 수 있다.
바람직하게는 상기 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이 될 수 있다.
N-[4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드(화합물 a);
N-[4-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일)옥시페닐]-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤즈아마이드(화합물 b);
1-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로- 3-트리플루오로메틸페닐)우레아(화합물 c);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드(화합물 d);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드(화합물 e);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카르복스아마이드(화합물 f);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4- 니트로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드(화합물 g);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3- (4-히드록시피페리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드(화합물 h);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3- (4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드(화합물 i);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아마이드(화합물 j);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4,7-디메톡시나프트아마이드(화합물 k);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-클로로-이소니코틴아마이드(화합물 l);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]피라진-2-카르복스아마이드(화합물 m);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]피리다진-4-카르복스아마이드(화합물 n);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2,5-디메틸퓨란-3-카르복스아마이드(화합물 o);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복스아마이드(화합물 p);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-5브로모싸이오펜-2-카르복스아마이드(화합물 q);
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2-(피리딘-4-일)싸이아졸-4-카르복스아마이드(화합물 r); 및
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아마이드(화합물 s).
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염일 수 있다.
또한 상기 수화물은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미한다.
한편 상술한 화합물 중 화합물 a 내지 화합물 e, 및 화합물 g 내지 화합물 i의 화합물은 당업계에 공지된 다양한 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있으나, 바람직하게는 한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)에 기재된 방법을 이용하여 합성될 수 있으며 상기 문헌은 본 발명의 참조로써 포함된다. 그 외 본 발명에 포함된 신규한 화합물인 화합물 f, 및 화합물 j 내지 화합물 s의 화합물 또한 출발물질만을 달리하여 상기 공지 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다(<실시예 1 내지 19> 참조).
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물은 낮은 세포독성을 보이면서도 매우 우수한 HCV억제 활성 및 항증식 효능을 나타낸다(<실험예 1 및 2> 참조). 이처럼 우수한 HCV억제 활성 및 항증식 효능을 가짐으로써 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물은 HCV에 대한 항바이러스 조성물 뿐만 아니라, 나아가 간에서 발생되는 C형 간염과 관련이 있는 질환들로서 간염, 간경변, 또는 간암과 같은 각종 간질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 매우 유용하다.
이에 본 발명의 다른 일 구현예에 따라 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물 및 HCV에 대한 항바이러스 조성물이 제공된다.
상기 의약 조성물 또는 항바이러스 조성물은 양, 소, 말, 당나귀, 또는 돼지와 같은 가축; 개, 또는 고양이와 같은 애완 동물; 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물; 또는 인간을 포함한 포유류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
이 경우 상기 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
바람직하게는 상기 의약 조성물 또는 HCV 에 대한 항바이러스 조성물은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 의약 조성물 또는 항바이러스 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2의 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 상기 의약 조성물 또는 항바이러스 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 의약 조성물 또는 항바이러스 조성물은 상기 유효성분 이외에도 HCV의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항바이러스제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 1종 이상의 항바이러스제 또는 기타 치료제는 인터페론, 인터페론-리바비린 병용요법, HCV 프로테아제 저해제, NS5A 저해제, HCV 중합효소 저해제 또는 HCV 세린 프로테아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으며, 또한, 1종 이상의 항바이러스제는 치료 백신 또는 DNA 백신으로부터 선택되는 백신을 포함할 수 있다.
상기 의약 조성물 또는 항바이러스 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 의약 조성물 또는 항바이러스 조성물은 멸균제 및/또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
상기 의약 조성물 또는 항바이러스 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
상기 의약 조성물 또는 항바이러스 조성물의 유효성분으로서 상기 화학식 1의 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 따라 상기 HCV 에 대한 항바이러스 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, HCV에 의한 감염증의 예방 또는 치료방법이 제공된다.
바람직하게는 상기 치료방법은 HCV로 감염된 세포를 치료하는 것을 포함한다. 상기 HCV로 감염된 세포는 HCV로 감염된 임의 세포, 원핵 또는 진핵 세포를 의미하며, 예컨대 불멸화된 세포주 또는 일차(primary) 세포주, 박테리아 배양물 및 인 시츄(in situ) 세포를 포함한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 HCV에 의한 감염증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 치료방법의 적용 대상은 상기 의약 조성물 또는 항바이러스 조성물이 적용 될 수 있는 대상과 관련하여 상술한 바와 동일하게 적용될 수 있다.
"치료학적 유효량"은 HCV 감염을 치료 및/또는 완화하는데 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물과, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물, 및 HCV에 대한 항바이러스 조성물이 제공되며, 상기 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 낮은 세포독성을 보이면서 우수한 HCV억제 활성 및 항증식 효능을 나타내므로, C형 간염 바이러스의 저해는 물론이고 나아가 C형 간염, 간경변, 간암 등의 다양한 간질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-[4-(8- 아미노퀴놀린 -4- 일옥시 ] 페닐 ]-4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 a)의 제조
단계 (1): 4- 클로로 -8- 니트로퀴놀린의 제조
4-클로로퀴놀린 (5 g, 31 mmol)을 황산 (23 mL, 0.42 mol)에 용해시키고, 질산 (4.5 mL, 0.11 mol)을 0℃에서 천천히 적가한 다음, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되었을 때, 0℃로 냉각시키고, 1M 수산화암모늄(30 mL)으로 중화하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(15 mL)에 용해시키고, 무수 황산나트륨(25 mg)으로 건조한 다음 여과하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 혼합물을 관 크로마토그래피 법 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/3(v/v)-25%)으로 분리 정제하여, 흰색 고체로서 목적 화합물 3.55 g(수율: 55.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, J=6.76 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.02 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.33 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.44 Hz, 1H), 8.93 (d, J=4.59 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 122.94, 124.33, 126.34, 127.41, 128.19, 140.81, 143.23, 148.96, 152.00.
단계 (2): 4-(8- 니트로퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐아민의 제조
4-클로로-8-니트로퀴놀린 (176 mg, 0.85 mmol)과 4-아미노페놀(93 mg, 0.85 mmol)을 디메틸포름아마이드(4 mL)에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡사이드 1.0 M 테트라하이드로퓨란 용액 (0.95 mL)을 상온에서 천천히 적가한 다음, 110℃에서 7시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 종결되었을 때, 에틸 아세테이트(30 mL*3)와 포화 염화나트륨 수용액 (30 mL)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨(50 mg)으로 건조한 다음 여과하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 혼합물을 관 크로마토그래피 법 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2(v/v)-33%)으로 분리 정제하여, 적갈색 고체로서 목적 화합물 140.6 mg(수율: 59.0%) 를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 2H), 6.66 (d, J=5.54 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.82 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.16 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=1.37, 7.49 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.37, 9.81 Hz,1H), 8.79 (d, J=5.25 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 104.80, 116.27, 122.06, 122.59, 124.31, 124.43, 126.38, 140.95, 144.74, 145.31, 148.15, 153.60, 162.79.
단계 (3): N -[4-(8- 니트로퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민 (103 mL, 0.46 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (62 mg, 0.46 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드 (EDCI) (102 mg, 0.53 mmol) 및 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 (103 mg, 0.46 mmol)을 디메틸포름아미드 (3.6 mL)에 용해시키고, 상온에서 트리에틸아민(0.3 mL)을 적가하고, 80℃에서 8시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 종결되었을 때, 에틸 아세테이트(18 mL*3)와 포화 탄산수소나트륨 수용액(18 mL)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨(30 mg)으로 건조한 다음 여과하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 혼합물을 관 크로마토그래피 법 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2(v/v)-33%)으로 분리 정제하여, 갈색 고체로서 목적 화합물 125 mg (수율: 71.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.82 (t, J=1.50 Hz, 1H), 7.62-7.97 (m, 3H), 8.27 (dd, J=2.03, 13.17 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=1.21, 10.86 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.96 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.33, 8.47 Hz, 1H), 8.82 (d, J=5.24, 1H), 10.72 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 105.61, 121.41, 121.52, 122.36, 123.78, 123.97, 125.64, 126.20, 127.04, 127.09, 131.94, 133.38, 133.96, 134.64, 136.73, 139.85, 147.98, 149.17, 153.80, 161.30, 163.19.
단계 (4): N -[4-(8- 아미노퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 a)의 제조
N-[4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (127.0 mg, 0.26 mmol)와 염화주석(Ⅱ) (235.0 mg, 1.04 mmol)를 에탄올 (25 mL)에 용해시키고, 30분 동안 교반 환류시켰다. 반응이 종결되었을 때, 감압 증류로 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(22 mL*3)와 포화 탄산수소나트륨 수용액 (22 mL)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨(37 mg)으로 건조한 다음 여과하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 갈색 고체 생성물을 여과하여, 목적 화합물 31 mg (수율: 26.0%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.00 (s, 2H), 6.60 (d, J=5.01 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.27 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 4H), 7.92-7.96 (m, 3H), 8.31 (d, J=8.33 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.02 Hz, 1H).
13C NMR (75MHz, DMSO-d6): δ 121.31, 121.56, 121.77, 121.77, 122.80, 122.90, 124.93, 126.95, 127.37, 127.57, 127.64, 127.75, 132.40, 133.83, 134.42, 134.44, 134.50, 136.54, 139.36, 146.05, 148.09.
실시예 2: N -[4-(8- 벤조일아미노퀴놀린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )- 벤즈아마이드 (화합물 b)의 제조
상기 실시예 1의 단계 4의 화합물 N-[4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 화합물 (40 mg, 0.09 mmol)의 메틸렌 클로라이드 2mL 용액에 벤조일 클로라이드 (12.5 uL, 0.108 mmol)와 트리에틸 아민 (16.3 uL, 0.12 mmol)을 가하였다. 상온에서 18 시간 동안 교반한 후 , 메틸렌클로라이드 (10 mL)와 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (10 mL)을 가하고 유기층을 분리한 후 수용액을 두 번 (10x2) 더 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨(1 g)으로 건조한 다음 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 혼합물을 관 크로마토그래피 법 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2(v/v))으로 분리 정제하여, 갈색 고체로서 목적 화합물 30 mg (수율: 61.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.76 (d, J=5.17 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.94 Hz, 1H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.94-7.96 (m, 3H), 8.04-8.07 (m, 3H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.20 Hz, 1H), 8.82 (d, J=7.55 Hz, 1H), 10.70 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 105.58, 116.19, 117.56, 120.97, 121.85, 122.84, 127.00, 127.23, 127.48, 129.53, 132.43, 132.65, 133.86, 134.47, 134.87, 136.99, 140.28, 150.05, 150.64, 162.16, 163.63, 164.95.
실시예 3: 1-[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4-일) 옥시페닐 ]-3-(4- 클로로 - 3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아 (화합물 c)의 제조
1-[3-(8-아미노퀴놀린-4-일)옥시페닐]-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸페닐)우레아 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화합물 1f) (89 mg, 0.188 mmol)의 염화메틸렌 2 mL용액에 무수 아세트산 (22 uL, 0.233 mmol)과 트리에틸아민 (34 uL, 0.244 mmol)을 가하였다. 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 메틸렌클로라이드 (10 mL)와 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (10 mL)을 가하고 유기층을 분리한 후 수용액을 두 번 (10x2) 더 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨(1 g)으로 건조한 다음 여과하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 혼합물을 관 크로마토그래피 법 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2(v/v))으로 분리 정제하여, 흰색 고체로서 목적 화합물 30 mg (수율: 31.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.24 (s, 3H), 6.77 (d, J=9.16 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=1.80, 7.80 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.44 (t, J=20.36 Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 4H), 7.97 (dd, J=1.16, 8.36 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J=7.64 Hz, 1H), 8.74 (d, J=5.12 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 24.52, 105.83, 110.58, 114.20, 114.27, 115.72, 116.89, 117.25, 120.59, 122.50, 123.18, 126.52, 126.72, 130.63, 131.95, 134.74, 139.09, 139.63, 141.30, 149.69, 152.29, 154.21, 161.08, 168.92.
실시예 4: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-4- 클로로 -3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 d)의 제조
에틸 아세테이트(18 mL*3)와 포화 탄산수소나트륨 수용액(18 mL)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨(30 mg)으로 건조한 다음 여과하였다. 감압 증류로 용매를 제거한 후, 혼합물을 관 크로마토그래피 법 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/2(v/v)-33%)으로 분리 정제하여, 갈색 고체로서 목적 화합물 125 mg (수율: 71.2%)을 얻었다.
출발물질로서 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물) (37 mg, 0.120 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 노란색 고체로서 목적 화합물 56 mg (수율: 91.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.62 (d, J=5.05 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.01 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.17 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.38 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.26 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.68-8.70 (m, 2H), 10.10 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.42, 24.99, 104.87, 113.53, 115.40, 117.76, 118.42, 120.74, 125.69, 127.20, 127.27, 127.42, 127.27, 132.15, 132.35, 133.75, 134.27, 134.48, 135.26, 138.83, 140.08, 150.19, 151.97, 161.12, 163.51, 169.37.
MS m/z 514.50 (M+H)+.
실시예 5: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-3- 트리플루오 로메틸벤즈아마이드( 화합물 e)의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물) (62 mg, 0.202 mmol)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 3-트리플루오로메틸벤조산 (38.4 mg, 0.202 mmol)을 사용한 것 외에는, 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 갈색 고체로서 목적 화합물 73 mg ( 수율: 74.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.64 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.44 (d, J=10.06 Hz, 1H), 7.61-7.80 (m, 5H), 7.96 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=1.02, 8.42 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.89 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.68 (d, J=7.62 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.14 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 15.45, 25.00, 104.98, 113.52, 115.45, 117.84, 118.45, 120.78, 122.60, 124.63, 125.60, 126.21, 127.26, 128.67, 130.23, 132.28, 132.35, 135.27, 135.99, 138.95, 140.12, 150.28, 152.01, 161.12, 164.52, 169.42.
실시예 6: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ] 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카르복스아마이드 (화합물 f)의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물) (57 mg, 0.211 mmol)을 사용하고 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 벤조[b]싸이오펜-2-카르복스산 (37.6 mg, 0.211 mmol)을 사용한 것 외에는, 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 갈색 고체로서 목적 화합물 65 mg ( 수율: 75.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 6.66 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.99-8.05 (m, 4H), 8.34 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.44 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.16 Hz, 1H), 8.80 (d, J=7.74 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.14 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.64 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 105.03, 113.22, 115.47, 117.85, 118.16, 120.79, 123.34, 125.40, 125.50, 125.56, 125.92, 126.27, 127.07, 127.29, 132.45, 135.29, 138.76, 139.53, 140.13, 140.99, 150.31, 152.07, 160.82, 161.10, 169.45.
실시예 7: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-4- 니트로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 g)의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물) (110 mg, 0.358 mmol)과 4-니트로-3-트리플루오로벤조산(84.2 mg, 0.358 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 암갈색 고체로서 목적 화합물 83 mg ( 수율: 44.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.12 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 6.62 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 4H), 8.00 (d, J=8.33 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.20 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.45 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.66 Hz, 1H), 8.70 (d, J=5.14 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 15.43, 24.94, 104.98, 113.57, 115.52, 117.93, 118.53, 120.76, 121.64, 122.08, 124.12, 126.13, 126.18, 127.28, 127.68, 132.46, 134.25, 135.16, 138.483, 139.12, 140.111, 149.12, 150.30, 152.04.
실시예 8: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-3- (4- 히드록시피페리딘 -1-일)-5- 트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 h)의 제조
출발물질로서 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물 (한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물) (76 mg, 0.247 mmol)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 4-히드록시피페리딘-1-일-5-플루오로메틸 벤조산 (71.5 mg, 0.247 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 흰색 고체로서 목적 화합물 59 mg ( 수율: 41.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42-4.49 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.66-3.69 (m, 4H), 4.71 (d, J=3.92 Hz, 1H), 6.62 (d, J=5.06 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.18 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 4H), 8.02 (d, J=8.35 Hz, 1H), 8.67-8.71 (m, 2H), 10.11 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 14.95, 24.51, 33.39, 45.62, 65.62, 104.43, 112.79, 113.16, 113.58, 114.97, 117.36, 117.44, 118.08, 120.26, 122.75, 125.02, 126.76, 131.80, 134.76, 136.39, 138.51, 139.23, 139.61, 149.80, 151.08, 151.46, 160.65, 164.59, 168.96.
실시예 9: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-3- (4- 메틸이미다졸 -1-일)-5- 트리플루오로메틸벤즈아마이드 (화합물 i)의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물 (한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물)(124 mg, 0.403 mmol)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 (4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈산 (108.9 mg, 0.403 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 노란색 고체로서 목적 화합물 90 mg ( 수율: 40.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 6.62 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.15 Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 3H), 7.99 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.70 Hz, 1H), 8.70 (d, J=5.12 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 14.00, 15.47, 25.00, 104.99, 113.55, 114.69, 115.45, 117.85, 118.47, 119.67, 120.78, 122.30, 123.04, 125.84, 127.28, 131.15, 131.48, 132.42, 135.27, 135.70, 137.78, 138.20, 138.74, 139.44, 140.13, 150.26, 152.07, 161.11, 163.71, 169.44.
실시예 10: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-2-(3,4- 디메톡시페닐 ) 아세트아마이드 (화합물 j)의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물)(103 mg, 0.335 mmol)과 3,4-이메톡시페닐 아세트산 (70.2 mg, 0.358 mmol)을 사용한 것 외에는 을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 암갈색 고체로서 목적 화합물 123 mg ( 수율: 75.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.98 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.71 (d, J=0.03 Hz, 6H), 6.56 (d, J=5.12 Hz, 1H), 6.77-6.91 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.39 Hz, 1H), 8.66-8.69 (m, 2H), 10.10 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.36, 24.99, 43.32, 55.91, 56.01, 104.84, 112.71, 112.31, 113.55, 115.46, 117.17, 117.83, 120.71, 121.57, 124.63, 127.22, 128.54, 132.37, 135.22, 139.39, 140.07, 148.12, 148.98, 150.28, 151.99, 161.09, 169.45, 169.99.
실시예 11: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-4,7- 디메톡시나프트아마이드 (화합물 k)의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물)(203 mg, 0.660 mmol)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 4,7-디메톡시나프틸산 (53.3 mg, 0.660 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 흰색 고체로서 목적 화합물 110 mg ( 수율: 32.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.65 (d, J=4.96 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.40 Hz, 9.20, 1H), 7.43 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 3H), 8.04 (d, J=8.50 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.69 (d, J=7.86 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.12 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.45, 24.99, 55.52, 56.36, 101.79, 104.72, 104.82, 112.92, 115.53, 117.88, 118.00, 120.35, 120.71, 124.06, 124.96, 125.09, 127.25, 129.10, 132.35, 133.31, 135.22, 139.77, 140.10, 150.35, 151.91, 157.44, 158.84, 161.14, 167.90, 169.53.
실시예 12: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-3- 클로로 - 이소니코틴아마이드 (화합물 l)의 제조
출발물질로서 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물 (한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물) (200 mg, 0.650 mmol) 과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 3-클로로-이소니코틴산 (102.4 mg, 0.650 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 노란색 고체로서 목적 화합물 84 mg ( 수율: 28.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 8.00 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.65-8.78 (m, 4H), 10.11 (s, 1H), 10.85 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 14.98, 24.50, 104.47, 112.27, 114.96, 117.29, 120.23, 122.74, 125.50, 126.79, 127.31, 132.13, 134.77, 137.96, 139.62, 142.96, 148.47, 149.48, 149.80, 151.62, 160.50, 162.81, 168.93.
실시예 13: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]피라진-2- 카르복스아마이드 (화합물 m)의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물)(0.166 mg, 0.539 mmol) 과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 피라진-2 카르복스산(66.9 mg, 0.539 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 노란색 고체로서 목적 화합물 134 mg ( 수율: 60.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.64 (d, J=5.07 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.26 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.94 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 3H), 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1H), 8.68-8.71 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.91 (d, J=2.07 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 15.47, 25.01, 105.00, 113.59, 115.46, 117.81, 118.56, 120.79, 125.81, 127.24, 132.33, 135.27, 138.31, 140.11, 143.67, 144.51, 145.34, 148.21, 150.27, 151.99, 161.07, 162.26, 169.41.
실시예 14: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ] 피리다진 -4-카르복스아마이드 (화합물 n)의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물)(0.117 mg, 0.382 mmol) 과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 피리다진-4-카르복스산 (47.4 mg, 0.382 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 흰색 고체로서 목적 화합물 60 mg (수율: 38.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.12 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 6.63 (d, J=4.96 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.60-7.74 (m, 3H), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.67-8.72 (m, 2H), 9.47 (d, J=4.88 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.47, 24.97, 105.04, 113.42, 115.50, 117.92, 118.39, 120.77, 124.99, 126.23, 127.31, 132.51, 132.53, 135.21, 138.35, 140.13, 149.30, 150.31, 152.57, 161.04, 162.90, 169.53.
실시예 15: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-2,5- 디메틸 퓨란-3- 카르복스아마이드 (화합물 o)의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물)(128 mg, 0.417 mmol) 과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 2,5-디메틸퓨란-3-카르복스산 (58.4 mg, 0.417 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 흰색 고체로서 목적 화합물 105 mg (수율: 58.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.07 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 6.58-6.61 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.39 Hz, 1H), 7.57-7.68 (m, 3H), 8.00 (d, J=8.34 Hz, 1H), 8.65-8.69 (m, 2H), 9.69 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 12.93, 13.21, 14.87, 24.46, 104.32, 104.93, 112.66, 115.05, 116.31, 117.65, 120.23, 124.38, 126.73, 131.71, 134.66, 138.72, 139.58, 149.20, 149.86, 151.34, 155.51, 160.67, 161.67, 161.96, 169.09.
실시예 16: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-5-(4- 메톡시페닐 ) 퓨란 -2- 카르복스아마이드 (화합물 p) 의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물)(140 mg, 0.455 mmol) 과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복스산 (99.3 mg, 0.455 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 갈색 고체로서 목적 화합물 156 mg ( 수율: 67.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.65 (d, J=5.10 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 3H), 7.35 (d, J=3.46 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.15 Hz, 1H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.65 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.23 Hz, 1H), 8.68-8.73 (m, 2H), 10.13 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.42, 25.00, 55.76, 104.97, 106.73, 113.47, 114.86, 115.47, 117.86, 118.42, 120.77, 122.49, 125.27, 126.68, 127.26, 132.33, 135.26, 138.71, 140.12, 146.18, 150.31, 151.98, 156.12, 156.59, 160.24, 161.13, 169.46.
실시예 17: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-5- 브로모싸이오펜 -2- 카르복스아마이드 (화합물 q) 의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물) (133 mg, 0.433 mmol) 과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 5-브로모싸이오펜-2-카르복스산 (89.7 mg, 0.433 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 흰색 고체로서 목적 화합물 133 mg ( 수율: 61.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 6.63 (d, J=5.08 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.82 (d, J=3.97 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.36 Hz, 1H), 8.67-8.71 (m, 1H), 10.11 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.40, 24.96, 104.96, 113.34, 115.52, 117.91, 118.29, 118.52, 120.75, 125.60, 127.26, 130.46, 132.21, 132.43, 135.17, 138.47, 140.10, 141.86, 150.33, 152.01, 159.30, 161.08, 169.55.
실시예 18: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-2-(피리딘-4-일) 싸이아졸 -4- 카르복스아마이드 (화합물 r) 의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물)(125 mg, 0.408 mmol) 과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 2-(피리딘-4-일)싸이아졸-4-카르복스산 (84.1 mg, 0.408 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 흰색 고체로서 목적 화합물 106 mg ( 수율: 52.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.65 (d, J=5.16 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.04 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.38 Hz, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.68-8.77 (m, 4H), 10.12 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 15.44, 24.96, 104.97, 113.61, 115.51, 117.90, 118.53, 120.76, 120.93, 125.74, 127.28, 127.89, 132.39, 135.22, 138.42, 139.39, 140.12, 150.35, 151.07, 151.20, 151.99, 159.32, 161.13, 165.26, 169.52.
실시예 19: N -[3-(8- 아세틸아미노퀴놀린 -4- 일옥시 )-4- 메틸페닐 ]-1-(4- 메톡시페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4- 카르복스아마이드 (화합물 s) 의 제조
출발물질로서 4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐아민이 아닌 [3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]아민 화합물(한국공개특허(공개번호 10-2010-0107326)의 화학식 10 화합물)(124 mg, 0.403 mmol) 과 4-클로로-3-트리플루오로메틸벤조산 대신 1-(4-메톡시페닐)-5-드리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르복스산 (115.3 mg, 0.403 mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 단계 (3)과 동일한 방법으로 합성하여, 갈색 고체로서 목적 화합물 85 mg ( 수율: 41.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.63 (d, J=5.12 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 4H), 8.03 (d, J=8.40 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.69-8.73 (m, 2H), 10.13 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 14.92, 24.46, 55.54, 102.90, 104.36, 112.37, 114.35, 115.02, 117.40, 120.21, 120.84, 125.16, 126.77, 127.38, 129.58, 130.10, 131.40, 132.00, 134.68, 138.31, 139.39, 139.60, 149.85, 151.50, 159.10, 160.10, 160.58, 169.05.
< 실험예 1> 세포독성 측정: 독성물질의 여과과정
화합물의 세포독성 정도는 화합물에 의한 세포분해후에 발생하는 ATP의 양을 생체발광 측정에 근거한 ToxiLight® cytotoxicity assay kit (Lonza Rockland Inc., USA)를 사용하여 결정하였다.
우선 12 wells plate에 간암세포주인 huh7 세포주(Zhnog et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 9294-9299)를 각 well당 5만개 정도를 분주하였다. 분주한 세포를 섭씨 37도의 6.0% CO2 배양기(CO2 Incubator 311, Forma Scientific Co. Lnc. USA.) 안에서 24시간 동안 배양하여 세포가 plate바닥에 고정되도록 하였다. 배양배지는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium 12800-017, GIBCO Co.) 동물세포 배양액체배지로서 최종농도 10%(v/v)의 FBS (Fetal Bovine Serum SH30406.02, Hyclone Co.)와 1%(v/v)의 항생제(Penicillin/Streptomycin solution SV30010, Hyclone Co.)를 포함한 배지를 사용하였다.
시험하고자 하는 화합물을 10%(v/v) FBS와 1%(v/v) 상기 항생제가 들어간 배양배지에 원하는 농도로 각 well에 처리하여 섭씨 37도의 6.0% CO2 배양기(CO2 Incubator 311, Forma Scientific Co. Lnc. USA.) 안에서 72시간 배양하였다.
세포 독성을 측정하기 위해서 Cytotoxicity assay kit (Lonza) 사용법에 따라 각 well당 배양한 배지를 20㎕ 취하여 AK detection reagent(ToxiLight® Non-destructive Cytotoxicity Bio Assay Kit LT07-117, Lonza Co.) 100㎕ 첨가하여 5분 후 VICTOR3 (VICTOR3™ wallac 1420-051 Multilabel Plate Counter, PerkinElmer Inc. Boston, MA, USA)로 Wallac 1420 workstation 프로그램을 이용하여 565nm 파장에서, 1초 동안 발광정도를 측정하고, 화합물을 처리한 배지에서의 측정값과 화합물을 첨가하지 않은 음성대조군(negative control)에서의 측정값을 비교하였다.
그 결과, 실시예 1-19의 화합물들은 음성대조군과 비교하여 첨가량이 1 uM에 이르기까지, 세포에 대해 독성(cytotoxicity)을 나타내지 않음을 확인할 수 있었다. 참고로 통상 1 uM 용액에서 독성을 나타내면 다음 개발단계를 중단한다.
＜ 실험예 2＞ 바이러스 억제제의 항바이러스 효과 검증
상기 실험예 1을 통해, 1 uM로 처리시에 세포독성을 보이지 않는 것으로 확인된 실시예 1 내지 19의 화합물들에 대해 한국특허 공개번호 10-2010-0007937 (2010년 01월 22일 공개) 또는 미국특허 2010/0215696 (2010년 8월 26일 공개)에 기재된 방법으로 C형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 조사하였다.
상기 공개된 문헌에 따라 제조된 JFH 5a-Rluc(레닐라루시퍼라제 리포터 단백질을 발현하는 플라스미드) RNA 를 일렉트로포레이션법(electroporation)으로 숙주세포(Huh7.5.1 cell line)(Zhnog et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 9294-9299)에 도입시켜 형질전환시킨 형질전환체의 배양액을 이용하여 숙주세포(Huh 7.5.1 Cell line)를 감염시킨 후에, 화합물 1 내지 19의 화합물을 각각 1 uM 농도로 처리 또는 처리하지 않고 1 일, 2 일 및 3 일이 경과한 시점에서 감염된 숙주세포를 수득하고 상기 감염된 숙주세포에서 발현되는 루시퍼라아제의 활성을 각각 측정하여 첨가된 화합물 별로 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
하기 표 1은 화합물을 처리하지 않은 경우(음성대조군)의 루시퍼라아제 활성을 100%로 하여, 화합물의 첨가 농도 별 루시퍼라아제 활성을 정량화하여 나타낸 것이다. 양성대조군으로는 인터페론(INF)(Sigma, SRP4595)을 사용하였다.
화합물 1 uM 에서 잔존 HCV(%) 화합물 1 uM 에서 잔존 HCV(%)
1 42.5 11 41.7
2 35.7 12 32.8
3 25.2 13 44
4 16.9 14 47.2
5 33 15 39
6 26.8 16 36
7 31.7 17 29.6
8 31.8 18 32
9 24.9 19 41.3
10 19.9 at 0.5 uM INF 25 IU 20.0
상기 실험예 1에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 19에 따른 화합물들은 각각 1 uM에 이르기까지 상기의 세포에 세포독성(cytotoxicity)을 보이지 않았으며, 또한 HCV 억제 효과와 관련하여서도 상기 표 1에 나타난 바와 같이 음성 대조군(control)(DMSO를 처리한 세포)의 HCV(%) 값을 100%로 하였을 때, 본 발명의 실시예 1 내지 19에 따른 화합물들은 1uM의 농도에서 최소 약 53% 에서부터 최대 약 83% 정도에 이르기까지 HCV를 억제한 것으로 나타나, 본 발명의 실시예 1 내지 19에 따른 화합물들은 HCV 감염을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인할 수 있었다. 특히 화합물 10의 경우, 상기 농도의 절반에 해당하는 불과 0.5uM에 해당하는 양으로 처리한 경우에도 잔존하는 HCV의 양이 20%에 못 미치는 것으로 나타나(80% 억제), HCV의 억제 효과가 현저히 뛰어남을 확인할 수 있었다.
나아가, 현재 HCV에 대한 표준 치료법인 PEG-인터페론-알파와 리바비린 (ribavirin) 병용요법에 있어서, 리바비린 약물이 인터페론과 병행투여를 통해서만 효과를 나타낸다는 점을 감안하면, 상기 표 1에 나타난 본 발명의 실시예에 따른 화합물들의 효과는 인터페론과의 병용투여를 요하지 않고 그 자체만으로도 충분한 HCV 억제 효과를 발휘할 수 있음을 나타낸 것으로서 기존의 약물에 비해 현저히 우수한 효과가 있음을 알 수 있다.
이와 같이 세포독성이 없으면서 또한 HCV 감염 억제효과가 우수한 본 발명의 화합물 중에서 특히 EC50값이 1uM 이하인 화합물(화합물 3, 4, 9 및 10)을 선택하여 각각의 화합물에 대해서 용량변화에 따른 효과(dose dependent)을 보이는지 여부를 확인하고, IC50 값(바이러스 증식을 50% 저해하는 농도)을 측정하였다.
구체적으로 용량변화에 따른 효과(Dose dependency)를 보이는 화합물에 대해서 재연성을 확인하였고, 본 발명의 선택된 화합물의 농도를 증가시키면서 세포독성(cytotoxicity)를 보이기 시작하는 농도와 이에 따른 치료지수(therapeutic index) 값을 측정하여 하기 표2에 나타내었다.
[수학식]
치료지수(therapeutic index) 값 = 화합물의 독성용량/유효용량
화합물 IC50 세포 독성을 나타내는 농도 치료지수
3 250 nM 5 uM 20
4 40 nM >10 uM >250
9 250 nM >20 uM >80
10 100 nM 1~2 uM 10~20
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 3, 4, 9 및 10의 IC50값(바이러스 증식을 50% 저해하는 농도)은 40~250nM인 것으로 나타나 낮은 농도에서도 바이러스 증식 효과가 매우 뛰어남을 확인할 수 있었으며, 반면에 세포 독성을 나타내는 농도는 높게 나타나 전반적으로 치료 지수 값이 매우 높음을 알 수 있었다. 특히 화합물 4의 경우 치료지수가 250 이상으로 나타나는 등, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 화합물은 HCV 억제효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 유효용량을 초과하여 과다량을 사용할 경우라도 위험성이 매우 낮아 안전하게 사용 가능함을 확인할 수 있었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물:
    [화학식 1]

    Figure pat00005

    상기 화학식 1에서,
    R3는 C1-C3 알킬기이고,
    R4는 C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
    R5는 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기이며,
    상기 C1-C3 알킬기, C6 -C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기는, C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C6-C10 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐; 및 피리딘으로 구성된 군에서 선택되는 방향족 또는 비방향족기 중 어느 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R4는 메틸기 또는 페닐기인 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R5는 벤조싸이오페닐기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐기로 치환된 C1-C3 알킬기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 나프틸기; 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 피리딜기, 피라지닐기; 피리다지닐기; C1-C3 알킬기로 치환 또는 비치환된 퓨라닐기; C1-C3 알콕시로 치환된 페닐기로 치환된 퓨라닐기; 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 싸이오펜기; 피리딘으로 치환 또는 비치환된 싸이아졸기; 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 페닐기로 치환 또는 비치환된 피라졸기인
    아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물:
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카르복스아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4,7-디메톡시나프트아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-클로로-이소니코틴아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]피라진-2-카르복스아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]피리다진-4-카르복스아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2,5-디메틸퓨란-3-카르복스아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-5-(4-메톡시페닐)퓨란-2-카르복스아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-5-브로모싸이오펜-2-카르복스아마이드;
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2-(피리딘-4-일)싸이아졸-4-카르복스아마이드; 및
    N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아마이드.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인
    아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물.
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는
    간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00006

    상기 화학식 2에서,
    R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
    R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
    R3는 H 또는 C1-C3 알킬기이고,
    R4는 C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
    R5는 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기이며,
    상기 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기는, 니트로; C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C6-C10 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬; 및 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딘, 이미다졸, 이소옥사졸, 및 피페리딘으로 구성된 군에서 선택되는 방향족 또는 비방향족기 중 어느 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 R4는 메틸기 또는 페닐기인 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 R5는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 페닐기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 C1-C3 알킬기로 치환된 페닐기; 벤조싸이오페닐기; 니트로로 치환된 페닐기; 하이드록시 피페리디닐기로 치환된 페닐기; C1-C3 알킬로 치환 또는 비치환된 이미다졸릴기로 치환된 페닐기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐기로 치환된 C1-C3 알킬기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 나프틸기; 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된된 피리딜기, 피라지닐기; 피리다지닐기; C1-C3 알킬기로 치환 또는 비치환된 퓨라닐기; C1-C3 알콕시로 치환된 페닐기로 치환된 퓨라닐기; 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 싸이오펜기; 피리딘으로 치환 또는 비치환된 싸이아졸기; 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 페닐기로 치환 또는 비치환된 피라졸기인
    간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인
    간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 의약 조성물의 총 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량％의 양으로 포함하는 것인 간염, 간경변, 또는 간암의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  11. 하기 화학식 2로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는
    HCV에 대한 항바이러스 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00007

    상기 화학식 2에서,
    R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
    R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
    R3는 H 또는 C1-C3 알킬기이고,
    R4는 C1-C3 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
    R5는 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기이며,
    상기 C1-C3 알킬기, C6-C10 아릴기, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 C3-C8 헤테로아릴기는, 니트로; C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; C6-C10 아릴; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬; 및 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딘, 이미다졸, 이소옥사졸, 및 피페리딘으로 구성된 군에서 선택되는 방향족 또는 비방향족기 중 어느 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 것이다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 R4는 메틸기 또는 페닐기인 HCV에 대한 항바이러스 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 R5는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 페닐기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 C1-C3 알킬기로 치환된 페닐기; 벤조싸이오페닐기; 니트로로 치환된 페닐기; 하이드록시 피페리디닐기로 치환된 페닐기; C1-C3 알킬로 치환 또는 비치환된 이미다졸릴기로 치환된 페닐기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐기로 치환된 C1-C3 알킬기; C1-C3 알콕시로 치환 또는 비치환된 나프틸기; 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 피리딜기, 피라지닐기; 피리다지닐기; C1-C3 알킬기로 치환 또는 비치환된 퓨라닐기; C1-C3 알콕시로 치환된 페닐기로 치환된 퓨라닐기; 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 싸이오펜기; 피리딘으로 치환 또는 비치환된 싸이아졸기; 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 페닐기로 치환 또는 비치환된 피라졸기인
    HCV에 대한 항바이러스 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인
    HCV에 대한 항바이러스 조성물.
  15. 제11항의 HCV 에 대한 항바이러스 조성물을 사용하여 인간을 제외한 포유류의 HCV로 감염된 세포를 치료하는 방법.
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