KR20130049841A - 4-히드록시 타목시펜 겔 제제 - Google Patents

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KR20130049841A
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발레리 마시니-에떼브
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라보라뚜아르 베쟁 인터네셔널
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Abstract

본 발명은 4-히드록시 타목시펜을 함유하는 제약 조성물, 겔 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

4-히드록시 타목시펜 겔 제제{4-hydroxy tamoxifen gel formulations}
본 발명은 4-히드록시 타목시펜을 함유하는 제약 조성물, 겔 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
화합물 4-히드록시 타목시펜(이하, 4-OHT로 칭함) 또는 1-[4-(2-N-디메틸아미노에톡시)페닐]-1-(4-히드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔은 잘 특성화된 항-에스트로겐 화합물인 타목시펜의 활성 대사물질을 구성한다. 두 탄소 원자 사이의 이중 결합의 존재로, 4-히드록시 타목시펜은 두 개의 입체이성질체 형태로 존재한다. 의학 및 생화학 문헌에 따르면, 4-히드록시 타목시펜의 이성질체 형태는 통상적으로 시스 및 트랜스 이성질체로 표시된다. 그러나, 순수 화학적인 관점에서, 각 이중 결합된 탄소 원자가 동일한 화학적 기를 함유하지 않으므로, 그러한 명칭은 엄격히 말해서 정확한 것이 아니다. 따라서, 이성질체를 (E) (소위, 시스 형태) 및 (Z) (소위, 트랜스 형태) 배위로 지칭하는 것이 보다 적절하다.
미국 특허 제4,919,937호에서 모베-저비스(Mauvais-Jarvis) 등은 4-OTH 제제를 개시하고 있다. 그러나, 그러한 제제는 침투 증진제를 함유하지 않으며, 4-OHT와 프로게스테론의 동시 투여를 위해 특별히 설계된 것이다.
양호한 적합성으로 환자가 사용하기 편리하고, 특히 보다 고용량 전달에 적절하며, 향상된 안전성 프로파일 및 적절한 전신 효과와 더불어 4-OHT의 재현성 있는 전달을 가능하게 하는, 개선된 4-OTH 함유 제제가 필요하다. 또한, 활성 성분이 피부를 통해 효과적으로 침투 가능하도록 하는 4-OHT 국소 제제가 필요하다.
본 발명은 4-OHT를 함유하는 제약 조성물, 겔 및 그의 사용 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 조성물 총 중량을 기준으로 하여 4-히드록시 타목시펜 0.105 내지 0.950 중량 %를 함유하는, 국소 및 경피 투여에 적절한 히드로알코올성 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 다른 약제와 함께, 4-OHT를 매우 효과적으로 전달한다. 또한, 본 발명의 조성물은 특히 고용량 전달과 관련하여 (예를 들어, 4-OHT 1mg 이상, 바람직하게는 4-OHT 2mg 이상) 높은 환자 적합성을 가질 수 있게 한다. 본 발명의 조성물은 또한 적절한 전신 노출을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 4-OHT, 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 1종 이상의 겔화제, 1종 이상의 침투 증진제 및 수성 비히클을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 제약 조성물을 다양한 제형, 예를 들어, 겔제, 용액제, 크림제, 로션제, 분무제, 연고제, 에어로졸제로 만들 수 있다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 겔제이며, 국소 투여에 적절하다.
본 명세서에서, 용어 "4-OHT"(4-히드록시 타목시펜)은 1-[4-(2-N-디메틸아미노에톡시)페닐]-1-(4-히드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔을 지칭한다. 4-OHT는 (Z)이성질체와 (E)이성질체 뿐만 아니라, 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함하는 그들의 혼합물을 포함한다. (Z)이성질체는 (E)이성질체보다 활성이 높기 때문에 바람직하다.
C2 내지 C6 알코올은 당업계에 알려져 있다. 이러한 알코올은 에탄올, 프로판올, 이소프로판올(프로판-2-올), n-프로판올(프로판-1-올), 부탄올, 부탄-1-올, 부탄-2-올, ter-부탄올, 펜탄올, 헥산올을 포함한다. 에탄올은 피부와 접촉시 신속히 증발되어 4-OHT의 경피 통과에 효과적으로 기여하기 때문에 바람직하다.
겔화제는 당업계에 알려져 있다. 용어 "겔화제"는 통상적으로 특정 용매, 예를 들어, 물과 접촉시에 겔이 되는 능력을 갖는 화합물을 말하며, 중합체성 화합물일 수 있다. 겔화제는 본 발명에 따른 제약 조성물의 점도를 높힐 수 있지만, 가용화제로도 작용할 수 있다. 겔화제의 예는 아크릴산 기재 중합체(폴리아크릴산 중합체, 예를 들어, 카르보폴(CARBOPOL)?, 제조원: B.F Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), 셀룰로스 유도체, 폴록사머 및 폴록사민, 더욱 정확하게는, 카르보머 또는 아크릴산 기재 중합체, 예를 들어, 카르보폴? 980 또는 940, 981 또는 941, 1382 또는 1382, 5984, 2984, 934 또는 934P (카르보폴?은 대체적으로 알릴 수크로스 또는 알릴펜타에리트리톨과 교차결합된 아크릴산 중합체임), 페물렌(Pemulen) TR1? 또는 TR2?, 울트레즈(Ultrez), 신탈렌(Synthalen) CR 등과 같은 음이온성 중합체; 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 유도체 및 그의 혼합물; 폴록사머 또는 루트롤(Lutrol)? 등급 68 또는 127과 같은 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴록사민; 및 키토산, 덱스트란, 펙틴 및 천연 검과 같은 다른 겔화제를 포함한다. 상기 모든 겔화제는 단독으로 또는 조합하여 본 발명에 따른 제약 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명과 관련해서 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 그들의 혼합물을 포함하는 셀룰로스 화합물이 특히 바람직하다.
침투 증진제 또한 당업계에 알려져 있다. "침투 증진제"는 통상적으로 약물 또는 활성 주성분이 피부를 통해 전달되는 것을 촉진시키는 물질로 알려져 있다. 이러한 물질은 또한 침투 촉진제, 보조제 및 흡수 촉진제로 지칭된다. 이러한 물질군은 약물의 용해도 및 확산 능력을 개선하는 기능을 갖는 것, 및 각질층이 수분을 보유하는 기능을 변화시키거나, 피부를 연화하거나, 피부의 투과성을 개선시키거나, 침투 보조제 또는 모공 개방제로 작용하거나 또는 경계층과 같은 피부의 상태를 일시적으로 변화시켜 경피 흡수를 향상시는 것을 포함하는 다양한 작용 메카니즘을 갖는 물질을 포함한다. 본 발명과 관련해서 침투 증진제는 지방산의 이소스테릭 변형체 또는 지방산의 카르복실 관능기의 비-산성 유도체 또는 그의 이소스테릭 변형체를 포함하는 지방산의 관능성 유도체일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 지방산의 관능성 유도체는 -COOH 기가 알코올, 폴리올, 아미드 및 그의 치환된 유도체와 같은 관능성 유도체로 치환된 불포화 알칸산이다. 용어 "지방산"은 4개 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 지방산을 의미한다. 침투 증진제의 비-제한적 예는 이소스테아르산, 옥탄산 및 올레산과 같은 C8 내지 C22 지방산; 올레일 알코올 및 라우릴 알코올과 같은 C8 내지 C22 지방 알코올; 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트 및 메틸 라우레이트와 같은 C8 내지 C22 지방산의 저급 알킬 에스테르; 디이소프로필 아디페이트와 같은 C6 내지 C8 이산의 디(저급)알킬 에스테르; 글리세릴 모노라우레이트와 같은 C8 내지 C22 지방산의 모노글리세리드; 테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 글리콜 에테르; 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥시드의 알킬아릴 에테르; 폴리에틸렌 옥시드 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥시드 디메틸 에테르; 디메틸 술폭시드; 글리세롤; 에틸 아세테이트; 아세토아세트산 에테르; 피롤리돈 및 N-알킬피롤리돈; 테르펜; 히드록시산; 우레아; 정유; 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 예는 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 상기 모든 침투 증진제는 단독으로 또는 조합하여, 예를 들어, 2 또는 3 종의 다른 침투 증진제와 조합하여 사용될 수 있다.
수성 비히클은 당업계에 알려져 있다. 본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 수성 비히클은 물 외에, pH 조정에 유용한 성분, 예를 들어, 1종 이상의 완충제를 포함한다. 완충제, 특히 약리상 허용가능한 완충제는 당업계에 알려져 있다. 하나의 측면에서, 상기 수성 비히클은 1종 이상의 완충제, 바람직하게는 시트레이트 완충제, 예를 들어, 시트르산 나트륨 및(또는) 시트르산 칼륨; 트리스 완충제, 예를 들어, 트리스 말레에이트; 소렌센(Sorensen) 타입 완충제, 이염기 또는 일염기 인산염, 예를 들어, 이염기 또는 일염기 인산나트륨 완충제를 포함하는 인산염 완충제로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 또한 염기를 포함한다. 유리하게는, 상기 염기는 바람직하게는 제약상 허용가능하고, 바람직하게는 트리에탄올아민, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 아르기닌, 아미노메틸프로판올 또는 트로메타민 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 제약 조성물의 pH가 경피 투여에 대해 최적화되지 않은 경우, 예를 들어, 상기 겔화제가 1종 이상의 아크릴산-기재 중합체를 포함하는 경우에, 상기 염기는 인간 피부에 국소 도포하기 위해 상기 제약 조성물을 중화시키는데 기여한다. 또한, 상기 염기(중화제)는 전하를 중화하고 중합체 염을 형성하는 동안, 중합체 쇄가 최적으로 팽창되도록 한다. 특히 상기 겔화제가 아크릴산-기재 중합체를 포함하는 경우, 상기 염기는 바람직하게는 트리에탄올아민을 포함한다. 또한, 이는 본 발명에 따른 제약 조성물의 최적 점도가 달성될 수 있도록 한다. 당업자는, 특히 조성물에 존재하는 상기 겔화제의 성질 및 조성물의 알코올 함량과 관련하여, 조성물을 원하는 최종 pH로 하기 위하여 조성물 중의 상기 염기의 적절한 양을 선택하는 방법을 알 수 있다. 예를 들어, 카르보머 및(또는) 알코올 함량이 높은 경우, 염기로서 트로메탄아민 및(또는) NaOH를 조성물에서 원하는 최종 pH에 이르기 위해 선택된 양으로 사용할 수 있다. 염기/겔화제 비율은 바람직하게는 10:1 내지 0.1:1, 보다 바람직하게는 7:1 내지 0.5:1, 보다 더 바람직하게는 4:1 내지 1:1 이다.
달리 언급이 없는 한, 퍼센트(%)는 조성물의 총 중량을 기준으로 한 각 성분 중량에 관한 것이다. 본 명세서에서, 알코올의 함량은 절대적 알코올 함량, 예를 들어, 무수 에탄올 함량을 이르는 것이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 상기 제약 조성물은 4-OHT를 0.105 내지 0.950 %, 바람직하게는 0.105 내지 0.195 %, 보다 바람직하게는 0.105 내지 0.185 %, 보다 바람직하게는 0.105 내지 0.175 %, 보다 바람직하게는 0.105 내지 0.165 %, 보다 바람직하게는 0.105 내지 0.155 %, 보다 바람직하게는 0.105 내지 0.145 %, 보다 바람직하게는 0.105 내지 0.135 %, 보다 바람직하게는 0.105 내지 0.125 %, 보다 바람직하게는 0.107 내지 0.119 %, 보다 바람직하게는 0.111 내지 0.118 %, 보다 바람직하게는 0.112 내지 0.117 %, 보다 더 바람직하게는 0.113 내지 0.116 %, 가장 바람직하게는 0.114 내지 0.115 % 포함한다.
또 다른 측면에 따르면, 상기 제약 조성물은 4-OHT를 0.205 내지 0.950 %, 바람직하게는 0.210 내지 0.900 %, 보다 바람직하게는 0.215 내지 0.800 %, 보다 더 바람직하게는 0.220 내지 0.750 %, 보다 더 바람직하게는 0.220 내지 0.700 %, 보다 더 바람직하게는 0.220 내지 0.600 %, 보다 더 바람직하게는 0.220 내지 0.500 %, 보다 더 바람직하게는 0.220 내지 0.400 %, 가장 바람직하게는 0.220 내지 0.350 % 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 제약 조성물은 1종 이상의 알코올을 40 내지 80 %, 바람직하게는 45 내지 75 %, 보다 바람직하게는 50 내지 75 %, 보다 더 바람직하게는 55 내지 75 %, 가장 바람직하게는 60 내지 75 % 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 C2 내지 C6 알코올은 에탄올, 프로판-1-올 및 프로판-2-올 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 C2 내지 C6 알코올은 에탄올을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 제약 조성물은 1종 이상의 겔화제를 0.1 내지 5.0 %, 바람직하게는 0.15 내지 4.5 %, 보다 바람직하게는 0.2 내지 4.0 %, 보다 더 바람직하게는 0.25 내지 3.5 %, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 3.0 %, 보다 더 바람직하게는 0.4 내지 2.5 %, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 2.0 %, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 1.5 % 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 겔화제는 셀룰로스 에스테르 및 유도체 (카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 유도체)를 포함하는 셀룰로스 화합물, 및 그의 혼합물의 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함한다. 바람직하게는, 상기 겔화제는 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 겔화제는 히드록시프로필셀룰로스, 예를 들어, 클루셀(Klucel)을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 제약 조성물은 1종 이상의 침투 증진제를 0.1 내지 5.0 %, 바람직하게는 0.15 내지 4.5 %, 보다 바람직하게는 0.2 내지 4.0 %, 보다 더 바람직하게는 0.25 내지 3.5 %, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 3.0 %, 보다 더 바람직하게는 0.4 내지 2.5 %, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 2.0 %, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 1.5 % 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 제약 조성물은 이소프로필 미리스테이트를 0.4 내지 2.0 %, 바람직하게는 0.5 내지 1.9 %, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.8 %, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 1.7 %, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 1.6 %, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 1.5 %, 보다 더 바람직하게는 0.6 내지 1.4 %, 보다 더 바람직하게는 0.7 내지 1.3 %, 보다 더 바람직하게는 0.8 내지 1.2 %, 가장 바람직하게는 약 0.9 내지 1.1 % 또는 1.0 % 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 수 종의 침투 증진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 제약 조성물은 수성 비히클을 20 내지 50 %, 바람직하게는 20 내지 40 % 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 상기 수성 비히클은 바람직하게는 1종 이상의 완충제, 특히 인산염 완충제를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 제약 조성물의 pH는 바람직하게는 7 내지 11, 보다 바람직하게는 7.5 내지 10.5, 보다 더 바람직하게는 8.0 내지 10.0, 보다 더 바람직하게는 8.5 내지 10.0, 가장 바람직하게는 약 8.5 내지 9.5이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.205 내지 0.950 % (각각 0.105 내지 0.950 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 40 내지 80 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.1 내지 5.0%,
- 1종 이상의 침투 증진제 0.1 내지 5.0 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 50 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.210 내지 0.900 % (각각 0.105 내지 0.185 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 40 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.15 내지 4.5 %,
- 1종 이상의 침투 증진제 0.15 내지 4.5 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.215 내지 0.800 % (각각 0.105 내지 0.165 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 45 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.2 내지 4.0%,
- 1종 이상의 침투 증진제 0.2 내지 4.0 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.750 % (각각 0.105 내지 0.145 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 45 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.25 내지 3.5 %,
- 1종 이상의 침투 증진제 0.25 내지 3.5 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.700 % (각각 0.105 내지 0.125 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 50 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.3 내지 3.0%,
- 1종 이상의 침투 증진제 0.3 내지 3.0%, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.600 % (각각 0.111 내지 0.118 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 60 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.4 내지 2.5%,
- 1종 이상의 침투 증진제 0.4 내지 2.5 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.500 % (각각 0.112 내지 0.117 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 60 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.5 내지 2.0%,
- 1종 이상의 침투 증진제 0.5 내지 2.0 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.400 % (각각 0.113 내지 0.116 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 60 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.5 내지 1.5%,
- 1종 이상의 침투 증진제 0.5 내지 1.5 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.350 % (각각 0.114-0.115 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 60 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.5 내지 1.5%,
- 1종 이상의 침투 증진제 0.5 내지 1.5 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.205 내지 0.950 % (각각 0.105 내지 0.950 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 40 내지 80 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.1 내지 5.0%,
- 이소프로필 미리스테이트 0.4 내지 2.0 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 50 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.210 내지 0.900 % (각각 0.105 내지 0.185 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 40 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.15 내지 4.5 %,
- 이소프로필 미리스테이트 0.5 내지 1.8 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.215 내지 0.800 % (각각 0.105 내지 0.165 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 45 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.2 내지 4.0%,
- 이소프로필 미리스테이트 0.6 내지 1.4 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.750 % (각각 0.105 내지 0.145 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 45 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.25 내지 3.5 %,
- 이소프로필 미리스테이트 0.5 내지 1.5 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.700 % (각각 0.105 내지 0.125 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 50 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.3 내지 3.0%,
- 이소프로필 미리스테이트 0.6 내지 1.4 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.600 % (각각 0.111 내지 0.118 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 60 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.4 내지 2.5%,
- 이소프로필 미리스테이트 0.7 내지 1.3 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.500 % (각각 0.112 내지 0.117 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 60 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.5 내지 2.0%,
- 이소프로필 미리스테이트 0.8 내지 1.2 %,
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.400 % (각각 0.113 내지 0.116 %),
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올, 바람직하게는 에탄올 60 내지 75 %,
- 1종 이상의 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 0.5 내지 1.5%,
- 이소프로필 미리스테이트 0.9 내지 1.1 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은
- 4-OHT 0.220 내지 0.350 % (각각 0.114 내지 0.115 %),
- 에탄올 60 내지 75 %,
- 히드록시프로필셀룰로스 0.5 내지 1.5 %,
- 이소프로필 미리스테이트 0.4 내지 2.0 %, 및
- 수성 비히클 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 상기 제약 조성물은 염, 유연제, 안정화제, 항미생물제, 방향제 및(또는) 추진제를 포함하는 통상의 제약상 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 제약 조성물은 또한 1종 이상의 추가 유효 성분을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 제약 조성물을 포함하는 경피 또는 경피적 전달에 유용한 겔을 제공한다. 따라서, 본 발명은 4-OHT를 함유하는 히드로-알코올성 겔에 관한 것이다.
또다른 실시태양에 따르면, 본 발명은 상기 제약 조성물 또는 히드로알코올성 겔을 함유하는 용량 팩킷, 단위 용량 팩킷 또는 다중 용량 팩킷을 제공한다. 유리하게는, 상기 제약 조성물을 이와 같이 컨디셔닝하는 것은 환자가 더 편리하게 투여할 수 있게 한다. 따라서, 이러한 포장 형태는 투여 스케쥴, 예를 들어, 매일 또는 매주 투여를 반영할 수 있다.
다른 실시태양에 따르면, 상기 제약 조성물 또는 상기 히드로알코올성 겔을 함유하는 분배기(디스펜서), 예를 들어, 수동식 펌프 또는 밸브가 있는 분배기를 제공한다. 그러한 분배기는 도포될 조성물의 양의 함수로서, 투여 용량에 있어서의 조절을 용이하게 한다.
하나의 실시태양에 따르면, 상기 팩킷 또는 분배기에는 사용 지침서가 수반될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물, 겔, 팩킷 및 용기는 다양한 증상 및(또는) 질병을 치료하는 데 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 포유 동물의 증상, 질병 또는 질환을 치료하는 것을 포함하며, 여기에는 그와 같은 증상, 질병 또는 질환의 소인이 있으나 아직 진단이 되지는 않은 경우 그의 발병을 막는 것, 예를 들어, 증상, 질병 또는 질환의 진전을 정지시켜 그와 같은 증상, 질병 또는 질환을 억제하는 것, 예를 들어, 증상, 질병 또는 질환의 퇴행을 야기하여 그와 같은 증상, 질병 또는 질환을 완화시키는 것, 또는 질병 또는 질환의 증상을 정지시켜 그와 같은 질병 또는 질환에 의해 나타나는 증상을 완화시키는 것을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
증상, 질병 또는 질환과 관련하여 "예방하다" 또는 "예방"은 증상, 질병 또는 질환이 발생하지 않았던 경우에는 그러한 증상, 질병 또는 질환 없는 것, 또는 증상, 질병 또는 질환이 이미 발생하였을 때는 그러한 증상, 질병 또는 질환이 더 이상 진전되지 않는 것을 의미한다.
구체적으로, 본 발명의 제약 조성물, 겔, 팩킷 및 용기는 다음과 같은 용도로 유용하다:
- 치밀 유방 조직과 관련된 질병의 치료 및(또는) 예방 고도로 치밀한 유방 조직은 유방암 위험의 예측 변수이며, 유방 촬영 장치에 대한 민감도를 떨어뜨리는데, 이는 암의 발견과 진단에 있어서 중요한 문제이다. 상기 치밀 유방 조직은 미만성이거나 결절성일 수 있다.
- 양성 유방 질환의 치료 및(또는) 예방 양성 유방 질환은 일반적으로 유방 조직의 통상적인 비-악성 변이를 총칭한다. 그러한 변이는 잘 정의된 조직학적 특성을 갖는 수 많은 병변부를 포함하며, 증식성 또는 비-증식성으로 분류될 수 있다. 현재의 방법으로 치료할 수 있는 대표적인 양성 유방 질환은 선증, 낭종, 유관 확장증, 섬유선종, 섬유증, 과다형성증, 화생 및 기타 섬유낭종성 변화를 포함한다. 그러한 질환들은 그의 이환율을 고려하여 종종 "변화" 또는 "증상"으로 언급되기도 하며, 잘 정의된 조직학적 및 임상적 특성을 갖는다. "선증"은 일반화된 유선 질환이다. 이는 전형적으로 보통 보다 더 많은 선을 함유하는 유방 소엽의 비대를 포함한다. "경화성 선증" 또는 "섬유성 선증"에서, 비대해진 소엽은 반흔 같은 섬유조직에 의해 변형된다. "낭종"은 체액 또는 반고체 물질로 충전되고, 내부 표면이 유방 표피 세포로 된, 소엽 구조로부터 발생하는 비정상적 낭이다. 낭종은 유선 안쪽에서 과량의 체액으로부터 시작되나, 유방 조직을 둘러싸고 연장되는 부분으로 자라서 통증을 유발할 수 있다. "섬유낭종"은 상당한 양의 섬유성 결합 조직 내에 있거나 또는 이것으로 둘러싸여 있는 낭종선 병변부이다. "유관 확장증"은 지질 또는 세포 파편에 의한 유관의 확장을 이른다. 유관의 파열은 과립구 및 형질세포에 의한 침윤을 유도한다. "섬유선종"은 선 표피로부터 유래된 양성 종양을 말하며, 상당량의 증식성 섬유아세포 기질 및 결합 조직을 함유한다. "섬유증"은 간단히 유방 내 섬유 조직의 융기를 의미한다. "과다형성증"은 종양이 형성됨이 없이, 여러 층의 세포가 기저막 내면을 덮고 있는 세포의 과도 증식 현상을 이른다. 과다형성증은 유방 조직의 부피를 증가시킨다. "표피성 과다형성증"에서 유관 및 소엽의 내면을 싸고 있는 세포가 관련되며, "유관 과다형성증" 및 "소엽 과다형성증"이라한다. 조직학적 측정 결과를 기초로, 과다형성증은 "전형적" 또는 "비전형적"으로서 특징지워질 수 있다. "화생"은 한 유형의 분화된 조직이 다른 유형의 분화 조직으로 전환되는 현상을 말한다. 화생은 흔히 환경 변화로부터 야기되며, 세포가 그러한 변화에 보다 잘 견뎌낼 수 있도록 한다.
- 과도한 반흔, 켈로이드 반흔 및 비대 반흔을 포함하는 반흔의 치료 및(또는) 예방 "과도한 반흔" 또는 "과도한 반흔 형성"은 일반적으로 비정상적 상처 치유로부터 야기되는 치밀한 섬유성 조직의 과도 증식을 이른다. 과도한 반흔은 정상적 상처 치유에 필요한 것보다 크게 성장하고, 세포, 콜라겐 및(또는) 프로테오글리칸의 과잉 생산을 특징으로 한다. "켈로이드 반흔"은 치밀한 섬유성 조직이 본래의 상처 또는 절개부의 경계를 넘어 연장되고, 대개는 자발적으로 회복이 되지않는 과도한 반흔을 이른다. 켈로이드는 흔히 다른 비대 반흔과 외견상 유사하기 때문에 반흔이 켈로이드인지 여부를 판단하는 것은 어려울 수 있다. 그러나, 켈로이드는 다른 것과 구별되는 조직학적 특징이 있다. 그러한 특징은 콜라겐 결절로, 이는 매우 조직적이고 뚜렷한 방향의 고밀도 섬유아세포 및 단일 방향 콜라겐 원섬유를 함유한다. 또한, 켈로이드는 풍부한 혈관 구조, 높은 중간엽세포 밀도 및 비후된 표피 세포층을 갖는다. "비대 반흔"은 치밀한 섬유성 조직이 본래의 상처 또는 절개부의 경계를 넘어 연장되지 않는 과도한 반흔이다. 비대 반흔은 정상적 상처 치유가 일어나기 위해 필요한 것보다 넓은 범위로 생성되는 경향이 있다. 조직학적으로, 비대 반흔은 켈로이드보다 조직적인 콜라겐 섬유를 가지며, 불충분한 점액성 기질을 갖는다. 비대 병변부는 단일한 축으로 배향된 세포외 기질 및 세포로 구성되며, 불규칙하게 분포된 조직 다발을 특징으로 한다.
- 여성형 유방증의 치료 여성형 유방증은 어린 소년 및 성인 남성에 있어서, 양성이며 때로는 통증이 있는 유방 조직의 증식을 나타내는 일반적 임상 증상으로서, 근본적인 질병에 기하여 이차적으로 나타나기도 한다.
- 유방암, 특히 비- 침습성 유방암의 예방 및(또는) 치료
- 유방통의 치료 유방통 또는 유방 통증은 여성이 일반과 의사에게 진찰을 받는 가장 일반적인 유방의 문제이다. 통증의 정도는 다양하나, 유방통은 매우 지속적이고 격렬하여 정상적인 일상 활동을 방해하거나, 심하게는 통증으로 인하여 몸을 잘 사용할 수 없게 한다. 유방통을 통증의 세 가지 일반적 양태에 따라 분류할 수 있다: (1) 주기적 유방통, (2) 비-주기적 유방통, 및 (3) 유방외 통증. 주기적 유방통은 월경 주기의 황체기 동안에 에스트로겐-의존성 혈관 변화에 의해 유발된 생리학적 유방 비대에 의해 야기되고, 폐경전 여성의 대다수에 영향을 미친다. 주기적 유방통은 또한 여성 호르몬 대체요법을 받는 폐경후 여성에서 용량-의존적 효과로 재발될 수 있다. "비-주기적 유방통"은 그 명칭이 연상시키는 것과 같이, 월경 주기와 관련이 없는 유방의 통증을 이르는 것이다. 경화성 선증, 티이츠(Tietz's) 증후군 및 드물게는 유방암을 포함하는 많은 질병이 비-주기적 유방통을 일으킨다. 마지막으로, 유방외 통증은, 예를 들어 환자가 유방 아래에 있는 근육 또는 늑골로부터 통증을 느끼는 경우에 발생하는 것과 같이, 다른 근원으로부터 유방으로 투영된 유방통을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 겔은 추가의 활성제와 함께 "병용 요법"에 사용될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한 상기 언급된 적응증 중 하나 이상을 치료하기 위한 경피 투여용 의약품의 제조를 위한, 본 발명에 따른 겔 또는 용액의 용도에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료 방법에 관한 것이다.
하나의 실시태양에서, 상기 방법은 환자에게 4-OHT를 국소적으로 투여하는 방법을 포함한다.
하나의 측면에 따르면, 본 발명의 제약 조성물 또는 겔은 적응증에 따라 한쪽 또는 양쪽 유방 또는 반흔 상에 도포할 수 있다.
4-OHT 투여량은 당업자에 의해 조정될 수 있다. 유방 피부에 도포할 경우에는, 0.50 내지 3.0 mg/일/유방, 바람직하게는 0.60 내지 2.5 mg/일/유방, 보다 바람직하게는 0.75 내지 2.3 mg/일/유방, 보다 더 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mg/일/유방일 수 있다. 이상적으로는, 조성물(겔)의 단위 용량은 약 0.5 내지 약 3.5 g이며, 이는 본 발명의 겔이 약력학적 선형 비례 함수 관계를 나타내는 약적인 범위이다. 3.5 g을 초과하면, 약력학적 변화성에 더하여 환자 적합성이 제한된다는 것이 밝혀졌다. 또한, 약 0.5 g 미만에서는, 약력학적으로 비-선형 관계가 된다. 보다 바람직하게는, 겔의 단위 용량은 약 0.75 g을 초과하거나, 또는 약 1 g을 초과할 수 있다.
반흔의 경우에, 투여량은 0.25 내지 3.0 ㎍/cm2, 바람직하게는 0.5 내지 2.5 ㎍/cm2, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.0 ㎍/cm2일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 특히 고용량이 관계된 경우, 편리하고 재현성 있는 적합성을 갖는다는 점에서 환자, 특히 여성에게 유용하다. 고용량에 관련하여, 본 발명에서는 4-OHT 1 mg 이상, 바람직하게는 4-OHT 2 mg 이상을 의미한다.
그러한 고용량의 4-OHT를 전달하기 위해, 환자에게 전달되는 겔의 실제 양은 도포되는 피부 표면적(예를 들어, 유방 크기)에 관계없이 보다 적절하다. 달리 말해서, 대체로 환자 적합성이 도포되는 피부 면적(예를 들어, 유방 또는 반흔의 크기)에 따라 달라지지 않을 것이다. 반면에, 보다 적게 농축된 다른 제제에서는, 환자에게 실제로 전달되는 용량은 도포되는 피부 면적에 따라 달라질 것이고, 따라서 적절한 적합성이 위태롭게 된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 제약 조성물 또는 겔을 제조하는 방법을 제공한다.
하나의 측면에서, 상기 방법은 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올 및 1종 이상의 침투 증진제를 함유하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다.
또다른 측면에서, 상기 방법은 원하는 양의 4-OHT를 가하고, 혼합하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 상기 방법은 1종 이상의 겔화제를 가하고, 혼합하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 상기 방법은 1종 이상의 수성 비히클을 가하고, 혼합하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 상기 방법은
- 1종 이상의 C2 내지 C6 알코올 및 1종 이상의 침투 증진제를 함유하는 혼합물을 제조하는 단계;
- 원하는 양의 4-OHT를 가하여 혼합하는 단계;
- 1종 이상의 겔화제를 가하여 다시 혼합하는 단계; 및
- 1종 이상의 수성 비히클을 가하여 다시 혼합하는 단계를 포함한다.
당업자는 상기와 같은 단계 및 상응하는 기술에 정통하며, 따라서 상기 방법을 실행하기 위하여 어떻게 진행하는지에 대해 알 것이다.
본 발명의 잇점은 단순한 예시의 목적으로 주어진 하기의 실시예로부터 명백하게 될 것이나, 본 발명이 그로서 제한되지는 않는다.
당업자는 본 발명이 상기된 바람직한 특징을 다양하게 통합할 수 있음을 인식하고 있을 것이다.
본 명세서에서 언급된 모든 인용 문헌은 그 내용이 전체로서 본 명세서에 포함된다. 당업자에게 명백한 본 발명의 다른 실시태양은 본 명세서에 기재되지 않았지만, 본 발명의 범주 및 요지 내에 속한다. 본 발명은, 달리 언급이 없는 한, 당업계에 알려진 통상의 약물학 및 제약 기술을 사용한다.
실시예
실시예 1 : 제약 조성물(겔)의 제조
다양한 제약 조성물을 제조하였다:
Figure pat00001
EP: 유럽 약전 ; USP: 미국 약전
4-OHT 함유 조성물을 다단계 혼합 공정으로 제조하였다. 일반적으로, 침투 증진제(이 실시예에서는, 이소프로필 미리스테이트) 및 알코올 (이 실시예에서는, 에탄올)을 혼합하였다. 원하는 양의 4-OHT를 가하여 혼합한 다음, 히드록시프로필셀룰로스 (클루셀(Klucel) HF)와 합하였다. 공정의 마지막 단계에서 제제를 수성 비히클과 혼합하였다(이 실시예에서는, 완충 수용액). 최종 생성물을 터빈에 의해 용기/밀폐 시스템으로 옮겼다. 약물이 빛에 민감하기 때문에, 약물을 포함하는 단계는 비화학 광선 아래서 수행하였다.
- 수성 인산염 완충제(pH 7)의 제조: 1000 g 의 pH 7 수성 완충제를 제조하기 위해, KH2PO4 0.85 g 및 Na2HPO4 3.46 g을 칭량하고, 정제수 1000 g으로 희석하였다. 용액을 10분 이상 휴대용 혼합기에서 혼합하였다.
- 일차 혼합 탱크를 적절한 세정 공정이 수행되었는지 확인하기 위해 점검하였다.
- 알코올을 혼합하지 않은 채 800 mbar 진공 하에서 혼합 탱크에 가하였다.
- 탱크에 이소프로필 미리스테이트를 충전하였다. 부형제 용기는 알코올로 세정하였다.
- 비화학 광선을 켜고, 실내 조명을 껐다.
- 4-OHT를 혼합 탱크에 담고, 용기는 알코올로 세정하였다.
- 용액을 터빈에 대해서는 2,000 rpm, 스크레이퍼에 대해서는 40 rpm으로 20분 동안 혼합하였다.
*- 혼합 탱크에 터빈 2,000 rpm, 800 mbar 진공 하에서 히드록시프로필셀룰로스(클루셀 HF)를 충전하였다. 공정의 마지막에 터빈을 정지시켰다.
- 물질을 다음과 같이 교대하는 방식으로 20분 동안 혼합하였다:
* 터빈으로 2,000 rpm에서 20초, 및 600 rpm에서 20초
* 스크레이퍼로 40 rpm/분
- 터빈을 공정의 마지막에 정지시켰다.
- 인산염 완충제를 스크레이퍼 40 rpm, 800 mbar 진공 하에서 혼합 탱크에 옮겼다.
- 생성물을 다음과 같이 교대하는 방식으로 20분 동안 혼합하였다:
* 터빈으로 2,000 rpm에서 20초, 및 600 rpm에서 20초
* 스크레이퍼로 40 rpm/분
- 터빈을 공정의 마지막에 정지시켰다.
- 혼합 탱크를 서서히 100 mbar 진공까지 되도록 하였다.
* 1 단계 : 250 mbar
* 2 단계 : 150 mbar
* 3 단계 : 100 mbar
- 스크레이퍼 40 rpm으로 100 mbar 진공 상태를 2분 동안 유지시켰다.
- 생성물을 스크레이퍼 40 rpm으로 10분 동안 혼합하였다. 스크레이퍼를 공정의 마지막에 정지시켰다.
- 추가의 공기가 혼입되는 것을 막기 위해, 겔을 추출 터빈을 경유하여 뚜껑이 있는 스테인레스 스틸 탱크로 옮겼다.
- 옮기는 과정이 수행되는 동안 샘플링을 하였다.
이와 같이 얻어진 겔은 안정하고, 무색이며, 투명 내지는 약간 불투명이었다.
실시예 2: 시험관내 흡수 시험
물질 및 방법
4- OHT 겔
방사능 표지된 4-OHT (3H)를 상기한 바와 같이 제약 조성물의 제조에 사용하였다. 4-OHT가 0.057%, 0.114% 및 0.228% 농도로 함유된 조성물(겔)을 제조하였다.
시험관내 피부 흡수:
원리
시험관내 경피 흡수는 정적 확산 세포 (프란즈(Franz) 세포)에 놓인 절제된 인간 복부 피부 생검으로 정량적으로 실험하였으며, 진피가 피부를 통해 흡수된 용량이 되는 잔존 액체(수용기 중의 액체)와 접촉하도록 한다.
세포
피부 생검은 세포의 두 부분 사이에서 수평적으로 유지되며, 다음과 같이 두 개의 구역으로 경계를 정했다:
- 표피 구역은 피부 윗 쪽에 위치되며, 정확하게 한정된 1.77cm2의 면적의 유리 실린더로 구성된다.
- 다른 하나는 외피의 하부 표면에 해당하는 진피 구역으로서, 측면 수집 포트를 갖는 고정된 부피의 저장기로 구성된다.
두 요소를 클램프를 통해 모았다.
하부 구역(진피)은 소 혈청 알부민 15 g/L로 보충된 염화나트륨 용액 9 g/L로 구성된 수용기 액체로 채웠다.
각 시점에서, 잔존 액체를 측면의 수집 포트를 통해 완전히 샘플링해 내고, 새로운 액체로 교체하였다.
세포의 하부는 37℃로 고정하였다. 수용기 액체의 온도 및 성분의 균일성은 교반(자기 교반기)함으로써 유지하였다.
상부(표피 구획)은 외부를 향해 개방되어 있으므로, 표피 표면은 실험실 대기에 노출되었다.
인간 복부로부터 절제된 진피 생검의 준비:
생검은 백인의 공여자로부터 성형외과적 수술을 통해 인간의 복부 피부로부터 샘플링되었다. 피부는 사용 전에 -20℃에서 보관하였다. 점착성의 피하 지방을 외과용 메스로 제거하고, 피부절제기를 사용하여 약 0.5 mm의 두께로 나누었다. 각 시험 제제 및 각 부피에 대해, 12개의 프란즈 세포를 준비하고, 3개의 다른 공여자 피부 샘플을 12개의 셀에 균등하게 분포시켰다.
일반적 프로토콜
프란즈 세포는 대개 시험하기 위한 제제를 로딩하기 전날에 준비하였다. 표피 구역은 실험실 대기와 접촉시키며, 진피 구역은 37℃로 열고정하고, 피부를 약 17시간 동안 알부민화된 생리학적 혈청과 접촉시켰다.
원하는 양의 겔(5 ㎕, 10 ㎕ 또는 20 ㎕)을 유리 실린더에 의해 범위가 정해진 표피의 표면 전부에 마이크로피펫으로 도포하였다. 진피 구역에 함유된 액체로부터의 샘플링은 24 시간 시점에서 측면 수집 포트를 통해 수행하였다.
방사능 측정
검출은 입자 계수기 팩카드-트리카르브(Packard-tricarb) 2900 TR을 사용하는 액체 신틸레이션으로 수행하였다.
방사능 샘플의 제조:
방사능 측정을 위해 확산 세포의 하부 구역으로부터 샘플링한 수용기 액체를 액체 신틸레이션 칵테일 (피코플루오르(Picofluor) 40R) 15 mL에 직접 혼입시키고, 측정하였다.
방사능 측정:
각 샘플의 실제 활성을 나타내는 분당 붕괴수(dpm)를 얻기 위해, 켄칭에 관한 한, 측정률을 외삽법으로 보정하였다. 각 샘플에 대해 백그라운드를 cpm으로 공제하였다. 각 신틸레이션 액체에 대해, 특이적 켄칭 곡선을 확립하였다. 결과는 적절하게 희석된 캘리브레이션의 측정률로부터 결정된, 투여된 양에 대한 샘플에서 발견된 물질의 중량 또는 퍼센트로 나타내었다.
프로토콜
조성물 중 주어진 4-0HT 농도 및 피부 상에 도포된 조성물의 주어진 부피에 대하여, 11 내지 12회 실험 측정값에 해당하며, 표준 편차(Sd)로 나타낸 평균 결과를 얻었다.
결과
시험관내 프란즈 세포 중으로 4- OHT 의 침투
24시간 시점에서, 수용기 액체 중 4-OHT 양의 평균 값 ± 표준 편차(Sd):
Figure pat00002
예를 들어, 상기 표에서, "114 mg/10 ㎕" 은 겔 제제 10 ㎕를 1.77 cm2의 피부 표면상에 도포하였으며, 상기 겔 제제가 겔 100 g당 4-OHT 114 mg (4-OHT 0.114%)을 함유함을 의미한다.
상기 결과는 동일한 양의 4-OHT를 도포하는 경우, 흡수되는 4-OHT 양이 0.057% 제제에서보다는 0.114% 및 0.228% 제제에서 훨씬 잘 조절된다는 것을 보여준다:
0.057% 제제에 있어서, 도포한 부피를 4배 증가시킨 경우(5 ㎕ 에서 20 ㎕ 로), 흡수 퍼센트는 예상외로 약 5배 증가하였다. 이는 4-OHT의 도포량을 단지 4배(도포 부피를 5에서 20 ㎕로 증가시킴) 증가시켰음에도, 4-OHT 흡수량은 23.5배가 증가된 결과이다. 달리 말해서, 4-OHT의 도포량을 4배 증가시키는 경우, 실제 흡수되는 양은 23.5 배율로 증가한다. 결론적으로, 0.057% 제제에서, 흡수되는 4-OHT양에 큰 변동성이 있으며, 흡수 정도는 도포되는 부피에 대해 선형 비례관계가 아니다. 이러한 효과는 0.114% 및 0.228% 제제에서는 의외로 감소한다.
예를 들어, 0.228% 제제에서는, 도포 부피를 4배 증가시키는 경우(5 ㎕에서 20 ㎕로), 4-OHT 흡수 퍼센트는 보다 적게 증가하며(약 3배), 흡수되는 4-OHT의 양은 단지 16.6배 증가한다.
이러한 특징은 본 발명의 조성물을 유방 위에 도포시키는 경우에 특히 이점이 된다:
상기 실험은 흡수되는 4-OHT의 양이 0.057% 제제와 비교하여 0.114% 및 0.228% 제제에서는 더 적은 정도로 부피의 함수로서 변화하는 것을 나타내었다.
상기 실험은 모두 동일한 피부 표면적 (1.77cm2) 상에서 실시되었다. 따라서, 이 프로토콜(동일한 표면적에 대한 도포되는 겔 부피를 다양하게 변화시키는 것)은 다양한 표면적에 대하여 동일한 양의 겔을 도포하는 경우 어떠한 현상이 일어날 것인가를 반영한다. 이것은 제제를 유방 표면상에 도포하는 경우에 있어서 확실히 문제가 되는 것이다.
유리하게도, 본 발명의 조성물은 환자 적합성이 개선되었다. 동일한 치료 용량(고용량)을 도포하기 위해서, 0.228% 및 0.114% 제제에서는 도포되어야 할 제제 및(또는) 겔의 양이 감소하므로, 1일 2회 대신에 1일 1회 투여가 가능하다. 예상할 수 있듯이, 동일한 양의 4-OHT(0.114% 제제 10 ㎕를 도포하든지 또는 0.228% 제제 5 ㎕를 도포함)를 도포하면 흡수되는 4-OHT의 양이 유사함을 알 수 있다(34±24 대 20±14; p>0.05, 맨 위트니(Mann Whitney)). 그러나, 상기한 바와 같이 0.057% 제제를 큰 부피로 도포하는 경우, 흡수가 비-선형적으로 증가된 것으로 보아, 0.057% 제제 20 ㎕를 사용하거나 0.114% 제제 10 ㎕를 사용하여 4-OHT를 동일한 양으로 도포하는 경우, 흡수되는 4-OHT의 양은 현저하게 다르다(74±35 대 34±24; p=0.004, 맨 위트니); 마찬가지로, 0.057% 제제 20 ㎕를 사용하거나 또는 0.228% 제제 5 ㎕를 사용하여 4-OHT를 동일한 양으로 도포하는 경우, 흡수되는 4-OHT의 양은 현저하게 다르다(74±35 대 20±14; p=0.001, 맨 위트니). 따라서, 작은 유방을 가진 환자가 0.057% 제제를 두꺼운 층(프란즈 세포 1.77 cm2 당 20 ㎕와 동등함)으로 도포하는 경우, 동일한 제제를 동일한 양/부피로 큰 피부 표면적 상에 투여한 환자와 비교해서 과다 노출됨을 알 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 따를 제제는 개선된 환자 적합성을 제공하므로, 작은 유방을 가진 환자는 본 발명에 따른 제제를 사용하는 것이 유리하다 .
실시예 3 : 생체내 흡수 실험
프로토콜
본 실험은 규칙적인 월경 주기를 가진 32명의 건강한 여성에게 다양한 용량의 4-OHT를 투여한 개방 연구이다. 여성을 용량(1일 용량은 A 및 B군에 대해 1 mg 4-OHT, C군에 대해 2 mg 4-OHT, D군에 대해 4 mg 4-OHT) 중 한 가지로 무작위로 배정하고, 21일 동안 연속하여 매일 아침 유방에 도포하도록 하였다.
4-OHT를 실시예 1에 기재한 바와 같이 0.228% w/w 히드로알코올성 겔 (4-OHT의 1일 용량 실험: 1 mg (B 군) 또는 4 mg (D 군))로 또는 0.057% w/w 히드로알코올성 겔 (4-OHT의 1일 용량 실험: 1 mg (A군) 또는 2 mg (C군))로 제제화하였다.
최대 혈중 농도 도달 시간(tmax), 최대 혈중 농도(Cmax), 24시간까지, 마지막으로 혈중 농도 측정이 가능한 때까지(AUC0 -24 및 AUCtlast) 및 무한대까지 외삽한 (AUC0-∞) 시간 대 혈중 농도 곡선 아래의 면적을, 마지막으로 투여한 날(21일)에 평가하였다.
결과
4-OHT를 각 1 mg, 2 mg 및 4 mg으로 여러 번 투여한 후에, 항상 상태는 14일과 20일 사이에 도달하였다.
마지막으로 투여한 후의 최대 농도는 1 mg (0.057% 겔), 1 mg (0.228% 겔), 2 mg (0.057% 겔) 및 4 mg (0.228% 겔) 투여군에 대하여, 각각 평균적으로 투여 후 12.8, 6.0, 11.8 및 3.5 시간에 도달하였다. 그러나, 개개의 tmax 값은 매우 가변적이며, 0부터 24시간까지의 범위에 걸쳐있다. tmax의 높은 변동성은 농도 시간 프로파일이 평편함(뚜렷한 최고 농도가 없음)을 반영하였다.
Cmax(pg/ml)와 AUC0 -24(pg*hr/ml)를 하기 표에 나타내었다.
Figure pat00003
겔 0.057% = 0.057% 4-OHT 함유 겔
겔 0.228% = 0.228% 4-OHT 함유 겔
이 결과에 관하여 하기와 같이 설명할 수 있다:
- 4-OHT의 흡수(AUC로 나타냄)는 변동성을 고려할 때, 2 mg 용량 및 4 mg 용량 사이에서 용량-비례적이다(C군 대 D군에 대한 결과를 참조). 다량의 겔 때문에(양쪽 유방에 7 g), 0.057% 겔의 1일 1회 투여로 4 mg의 1일 용량을 도포하는 것이 불가능한 반면, 유리하게도 0.228% 겔은 적절한 겔의 양, 및 더 낮은 농도의 겔 의 이론적인 흡수(2*998 pg*hr/ml, C군에 대해 2회 흡수)와 유사한 흡수(2810 pg*hr/ml, D군)를 제공하였다. 이것은 상기 시험관내 결과와 일치하며, 적절한 양의 겔(10 및 5 ㎕)에 있어서, 겔 사이에서 유사한 4-OHT 흡수가 이루어질 수 있음을 나타내었다(흡수는 용량에 비례함).
- 비록 용량의 비례성이 상기에서 관찰되었지만, 예상외로 0.228%의 겔에 대해 1 mg과 4 mg의 4-OHT 용량 사이에는 선형 비례가 없었다(2810 pg*hr/ml를 4로 나눈 값≠383 pg*hr/ml; B군대 D군의 결과 참조: 비록 D군의 용량이 B군 용량의 4배이지만, D군에 있어서의 흡수는 B군의 것의 4배가 아님). 이것은 흡수에 미치는 겔 용량의 영향을 보여주는 시험관내 데이터와 일치하며, 과량의 겔은 비-선형 방식으로 흡수에 영향을 미친다는 것을 증명하였다. 그러나, 이 경우에 유방 위에 도포된 겔의 양은 과도한 것이 아니므로, 이러한 생체내 데이터는 매우 소량(0.44 g)의 겔과 관련하여 의외의 결과를 제공하였다.
- 상기 결과의 결론은 한정된 면적(유방) 위에 도포된 2개의 겔(0.057% 및 0.228%)에서 동일한 1 mg의 치료 용량에 대한 흡수는 유사하지 않다는 것이다. 이는 겔/cm2의 양을 4배 증가시키는 것이 흡수에 현저한 영향을 미친다는 것을 의미한다. 이는 4-OHT 대신에 테스토스테론을 함유한 매우 유사한 겔에서는 상반된 결과가 관찰되었으므로 의외였으며, 완전히 예상 밖이었다. 즉, 주어진 용량의 테스토스테론 겔을 1개 부위 대 4개 부위로 도포하여 4배의 겔/cm2 용량 변화를 가져오게 한 것은, 테스토스테론 흡수에 현저하게 영향을 미치지 않았다[참조: Wang C et al, "Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four site: a general clinical research center study," The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2000, vol 85, no3, p964-969)].

Claims (1)

  1. 조성물 총 중량을 기준으로 하는 중량 퍼센트로서, 4-히드록시 타목시펜 0.220 내지 0.350 %; 에탄올 60 내지 75 %; 히드록시프로필셀룰로스 0.5 내지 1.5 %; 이소프로필 미리스테이트 0.4 내지 2.0 %; 및 인산염 완충제 20 내지 40 %를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 양성 유방 질환의 치료 방법.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
ATE324880T1 (de) * 2002-12-18 2006-06-15 Besins Int Lab Behandlung von mastalgie mit4-hydroxy-tamoxifen
DE60327363D1 (de) * 2002-12-18 2009-06-04 Besins Int Lab Verringerung der dichte des brustgewebes durch 4-hydroxy tamoxifen
ES2456958T3 (es) * 2003-04-01 2014-04-24 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Formulaciones para prevención y tratamiento de cáncer de seno con 4-hidroxi tamoxifen
DK1631275T3 (da) * 2003-06-09 2008-08-18 Ascend Therapeutics Inc Behandling og forebyggelse af excessiv ardannelse med 4-hydroxy-tamoxifen
US7968532B2 (en) * 2003-12-15 2011-06-28 Besins Healthcare Luxembourg Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen
US7507769B2 (en) * 2004-03-22 2009-03-24 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
EP1579857A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-28 Laboratoires Besins International Chemically stable compositions of 4-hydroxy tamoxifen
US20070254036A1 (en) * 2006-04-13 2007-11-01 Besins Healthcare Sa Treatment of menopause associated symptoms
EP2147674A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-27 Besins Healthcare Transdermal pharmaceutical compositions comprising danazol
US10080760B2 (en) 2009-10-27 2018-09-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents
WO2017015125A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Anderson S Keith Stratifying breast cancer risk in women with sclerosing adenosis
CA3032153A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selective estrogen-receptor modulators (serms) confer protection against photoreceptor degeneration
CN108210484B (zh) * 2016-12-11 2021-06-25 复旦大学 他莫昔芬凝胶贴膏及其制备方法
WO2023026139A1 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 Singh Divya Dhananjay Pharmaceutical composition comprising 4- hydroxytamoxifen for the treatment of mastalgia

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558373B1 (fr) * 1984-01-20 1987-07-03 Mauvais Jarvis Pierre Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee
US5045553A (en) * 1987-06-24 1991-09-03 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutical composition for percutaneous drug absorption and percutaneous drug absorption promoter
US5470883A (en) * 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
US6013270A (en) * 1998-04-20 2000-01-11 The Procter & Gamble Company Skin care kit
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
AU2002340120A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-14 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment
US6695171B2 (en) * 2002-02-12 2004-02-24 Seaquistperfect Dispensing Foreign, Inc. Pump dispenser
DE60327363D1 (de) * 2002-12-18 2009-06-04 Besins Int Lab Verringerung der dichte des brustgewebes durch 4-hydroxy tamoxifen
ATE324880T1 (de) * 2002-12-18 2006-06-15 Besins Int Lab Behandlung von mastalgie mit4-hydroxy-tamoxifen
ES2456958T3 (es) * 2003-04-01 2014-04-24 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Formulaciones para prevención y tratamiento de cáncer de seno con 4-hidroxi tamoxifen
DK1631275T3 (da) * 2003-06-09 2008-08-18 Ascend Therapeutics Inc Behandling og forebyggelse af excessiv ardannelse med 4-hydroxy-tamoxifen
US7968532B2 (en) * 2003-12-15 2011-06-28 Besins Healthcare Luxembourg Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen
EP1579856A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-28 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
US7507769B2 (en) * 2004-03-22 2009-03-24 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
EP1579857A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-28 Laboratoires Besins International Chemically stable compositions of 4-hydroxy tamoxifen

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Publication number Publication date
US20060105041A1 (en) 2006-05-18
US20170224639A1 (en) 2017-08-10
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RS50759B (sr) 2010-08-31
CN101065120A (zh) 2007-10-31
ZA200703016B (en) 2008-08-27
UA87335C2 (en) 2009-07-10
EP1647271A1 (en) 2006-04-19
NZ554206A (en) 2010-09-30

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