CN101065120B

CN101065120B - 4-羟基三苯氧胺凝胶制剂

Info

Publication number: CN101065120B
Application number: CN2005800353534A
Authority: CN
Inventors: 瓦莱丽·马西尼-埃泰夫
Original assignee: Laboratoires Besins International SAS
Current assignee: Besins Healthcare Luxembourg SARL
Priority date: 2004-10-14
Filing date: 2005-10-13
Publication date: 2010-05-05
Anticipated expiration: 2025-10-13
Also published as: RS50759B; US20060105041A1; ZA200703016B; CN101065120A; NZ554206A; UA87335C2; US20170224639A1; KR20130049841A; EP1647271A1

Abstract

本发明涉及含4-羟基三苯氧胺的药物组合物和凝胶，以及其使用方法。

Description

4-羟基三苯氧胺凝胶制剂

技术领域

本发明涉及含(4-羟基三苯氧胺)的药物组合物和凝胶，及其使用方法。

背景技术

化合物4-羟基三苯氧胺(下文称为4-OHT)或者1-[4-(2-N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-(4-羟苯基)-2-苯基丁-1-烯构成以抗-雌激素为特征的化合物-三苯氧胺的活性代谢物。由于两个碳原子之间双键的存在，4-羟基三苯氧胺存在两种立体异构形式。根据医学和生化文献，4-羟基三苯氧胺的异构形式通常指顺反异构体。然而，从纯化学观点而言，这种指定是不严谨精确的，因为各双键碳原子不包含相同的化学基团。因此，其更适于将该异构体称为(E)(所谓的顺式)和(Z)(所谓的反式)构型。

US 4919 937的Mauvais-Jarvis等公开了4-OHT制剂。然而，这些制剂不包含任何渗透增强剂，并特别地设计用于4-OHT和黄体酮联合给药。

需要有一种改进的含4-OHT制剂，其对患者来说是易于使用的，具有舒适的顺应性，特别是用于高剂量的释放，允许4-OHT的可重复释放，具有改进的安全曲线和适当的系统效应。还需要有4-OHT局部制剂，其允许所述活性成分有效穿透皮肤。

发明内容

本发明提供含4-OHT的药物组合物和凝胶，及其使用方法。更具体地，本发明提供适于局部和透皮应用的水醇药物组合物，其中所述组合物包含组合物总重0.105-0.950％的4-羟基三苯氧胺。

本发明的所述组合物单独或者和另一种药物结合使用，可实现非常有效的4-OHT释放。而且本发明的所述组合物允许有效的患者顺应性，特别是涉及高剂量时(例如1毫克4-OHT或更多，优选2毫克4-OHT或更多)。本发明的所述组合物也表现出适当的系统暴露。

因此本发明涉及一种药物组合物，其包含4-OHT、至少一种C2-C6醇、至少一种胶凝剂、至少一种渗透增强剂，和水性赋形剂。

所述药物组合物可制成各种形式，例如凝胶、溶液、乳膏、洗液、喷雾、油膏、气雾剂。优选地，所述药物组合物是凝胶，并适于局部给药。

本发明使用的术语“4-OHT”(4-羟基三苯氧胺)指1-[4-2-N-二甲基氨基乙氧基)苯基-1-(4-羟苯基)-2-苯基丁-1-烯。4-OHT囊括(Z)异构体和(E)异构体两者，以及它们的混合物，包括外消旋和非外消旋混合物。所述(Z)异构体是优选的，因其比(E)异构体更具有活性。

C2-C6醇是本领域已知的。这些醇包括乙醇、丙醇、异丙醇(丙-2-醇)、n-丙醇(丙-1-醇)、丁醇、丁-1-醇、丁-2-醇、叔-丁醇、戊醇、己醇。乙醇是优选的，因其在与皮肤接触时，可通过快速蒸发有效地帮助4-OHT透过皮肤。

胶凝剂是本领域已知的.术语“胶凝剂”通常指一种化合物，可能具有聚合性质，当和特定溶剂，例如水接触时，能形成凝胶.胶凝剂可以增加本发明药物组合物的粘度，但是也可以充当增溶剂.胶凝剂的实例包括阴离子聚合物，例如基于丙烯酸的聚合物(包括聚丙烯酸聚合物，例如B.F.Goodrich Specialty Polymers Specialty Polymers和Chemicals Division ofCleveland，Ohio提供的

)；纤维素衍生物，泊洛沙姆和poloxamines，更确切地说，是卡波姆或者基于丙烯酸的聚合物，例如

980或者940、981或者941、1382或者1382、5984、2984、934或者934P(通常是丙烯酸与烯丙基蔗糖或者烯丙基季戊四醇交联的聚合体)、Pemulen或者TR

Ultrez、Synthalen CR、等等)；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、等等，和它们的混合物；泊洛沙姆或者聚乙烯-聚丙烯共聚物，例如

68或者127级、poloxamines及其他胶凝剂，例如聚氨基葡萄糖、右旋糖酐、果胶，和天然树胶。所有这些胶凝剂可以单独或者组合地用于本发明的药物组合物中。在本发明中，纤维素，包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和它们的混合物是特别优选的。

渗透增强剂也是本领域已知的。“渗透增强剂”通常是已知能促进药物或者有效成分释放透过皮肤的试剂。这些试剂也曾被称为渗透促进剂、助剂、和吸收促进剂。此类试剂包括那些具有不同作用机制的试剂，包括那些具有提高药物溶解度和扩散性功能的试剂，和那些通过改变角质层锁住水分的能力、软化皮肤、提高皮肤的渗透性而改善透皮吸收，作为渗透助剂、或者头发-毛囊开启剂或者临时改变皮肤例如边界层的状态的试剂。本发明中所述的渗透增强剂可以是脂肪酸的官能衍生物，其包括脂肪酸的等排修饰体或者脂肪酸的羧基官能团的非-酸式衍生物或者它们的等排修饰体。在一个实施方式中，所述脂肪酸的官能衍生物是不饱和链烷酸，其中-COOH基团被其官能衍生物取代，例如醇、多元醇、酰胺和它们的取代衍生物。术语“脂肪酸”表示具有四(4)到二十四(24)个碳原子的脂肪酸。渗透增强剂的非-限制实例包括C8-C22脂肪酸，例如异硬脂酸、辛酸、和油酸；C8-C22脂肪醇，例如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低级烷基酯，例如油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、硬脂酸丁酯、和月桂酸甲酯；C6-C8二酸的二(低级)烷基酯，例如己二酸二异丙酯；C8-22脂肪酸的单酸甘油酯，例如单月桂酸甘油酯；四氢糠醇聚乙二醇乙醚；聚乙二醇、丙二醇；乙二醇醚，包括二甘醇一乙醚；二乙二醇一甲醚；聚环氧乙烷的烷基芳基醚；聚环氧乙烷一甲基醚；聚环氧乙烷二甲醚；二甲亚砜；丙三醇；乙酸乙酯；乙酰乙酸酯；吡咯烷酮和N-吡咯烷酮；萜烯；醇酸；尿素；精油；和它们的混合物。优选实例包括十四烷酸异丙酯。所有的渗透增强剂既可以单独使用也可以组合使用，例如两种或者三种不同的渗透增强剂组合。

水性赋形剂是本领域已知的。根据本发明的另一个方面，除水以外，所述水性赋形剂包括对调节pH有用的成分，例如至少一种缓冲剂。缓冲剂，特别是药学上可接受的缓冲剂是本领域已知的。在一个方面，所述水性赋形剂包括至少一种缓冲剂，优选自柠檬酸盐缓冲剂，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾；三羟甲基氨基甲烷缓冲剂，例如三羟甲基氨基甲烷顺丁烯二酸；磷酸盐缓冲剂，包括Sorensen型缓冲剂，二碱或一元磷酸盐，磷酸氢二钠或者磷酸二氢钠。

另一方面，本发明的药物组合物还包括碱.有利地，所述碱优选为药学上可接受的，并优选自三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨基甲基丙醇或者氨基丁三醇，和它们的混合物.当所述药物组合物的pH对透皮给药不是最适宜时，例如，当所述胶凝剂包括至少一种基于丙烯酸的聚合物时，所述碱有助于中和所述药物组合物，用于局部涂敷于人皮肤上.此外，在电荷中和和聚合物盐的形成期间，所述碱(中和剂)容许该聚合物链的最佳溶胀.特别是当所述胶凝剂包括基于丙烯酸的聚合物时，所述碱优选包括三乙醇胺.其也可使根据本发明的药物组合物达到最佳粘度.技术人员将了解如何在所述组合物中选择适合量的所述碱，特别是关于其中存在的所述胶凝剂的性质，以及该组合物的醇含量，以达到该组合物所需的最终pH.例如，含有卡波姆和/或如果有高的醇含量时，可以使用氨基丁三醇和/或NaOH作为碱，选择其含量以达到该组合物所需的最终pH.所述碱/胶凝剂的比率优选为10∶1到0.1∶1，更优选为7∶1到0.5∶1，更优选为4∶1到1∶1.

除非另有说明，百分比(％)指基于所述组合物总重量的重量份。此处醇含量指无水醇含量，例如无水乙醇含量。

根据一个方面，所述药物组合物包括0.105-0.950％，优选0.105-0.195％，更优选0.105-0.185％，更优选0.105-0.175％，更优选0.105-0.165％，更优选0.105-0.155％，更优选0.105-0.145％，更优选0.105-0.135％，更优选0.105-0.125％，更优选0.107-0.119％，更优选0.111-0.118％，更优选0.112-0.117％，更优选0.113-0.116％，最优选0.114-0.115％的4-OHT。

根据另一个方面，所述药物组合物包括0.205-0.950％，优选0.210-0.900％，更优选0.215-0.800％，更优选0.220-0.750％，更优选0.220-0.700％，更优选0.220-0.600％，更优选0.220-0.500％，更优选0.220-0.400％，最优选0.220-0.350％的4-OHT。

根据本发明的另一个方面，所述药物组合物包括40-80％，优选45-75％，更优选50-75％，更优选55-75％，最优选60-75％的至少一种醇。

根据本发明的另一个方面，所述C2-C6醇选自乙醇、丙-1-醇和丙-2-醇，和它们的混合物。优选的所述C2-C6醇包括乙醇。

根据本发明的另一个方面，所述药物组合物包括0.1-5.0％，优选0.15-4.5％，更优选0.2-4.0％，更优选0.25-3.5％，更优选0.3-3.0％，更优选0.4-2.5％，更优选0.5-2.0％，最优选约0.5-1.5％的至少一种胶凝剂。

根据本发明的另一个方面，所述胶凝剂包括至少一种纤维素，包括纤维素酯和衍生物(纤维素衍生物如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等等)；和它们的混合物。优选地，所述胶凝剂选自羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和它们的混合物。最优选地，所述胶凝剂包括羟丙基纤维素，例如Klucel。

根据本发明的另一个方面，所述药物组合物包括0.1-5.0％，优选0.15-4.5％，更优选0.2-4.0％，更优选0.25-3.5％，更优选0.3-3.0％，更优选0.4-2.5％，更优选0.5-2.0％，最优选约0.5-1.5％的至少一种渗透增强剂。

根据本发明的另一个方面，所述药物组合物包括0.4-2.0％，优选0.5-1.9％，更优选0.5-1.8％，更优选0.5-1.7，更优选0.5-1.6％，更优选0.5-1.5％，更优选0.6-1.4％，更优选0.7-1.3％，更优选0.8-1.2％，最优选约0.9-1.1％，或者1.0％的十四烷酸异丙酯。

根据本发明的组合物可以包括几种渗透增强剂。

根据本发明的另一个方面，所述药物组合物包括20-50％，优选20-40％的水性赋形剂。

根据本发明的另一个方面，所述水性赋形剂优选包括至少一种缓冲剂，特别是磷酸盐缓冲剂。

本发明的另一个方面，该药物组合物的pH优选为7-11，更优选7.5-10.5，更优选8.0-10.0，更优选8.5-10.0，最优选约8.5-9.5。

在一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.205-0.950％(分别地，0.105-0.950％)的4-OHT，

-40-80％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.1-5.0％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.1-5.0％的至少一种渗透增强剂，

-20-50％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.210-0.900％(分别地，0.105-0.185％)的4-OHT，

-40-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.15-4.5％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.15-4.5％的至少一种渗透增强剂，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：-0.215-0.800％(分别地，0.105-0.165％)的4-OHT，

-45-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.2-4.0％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.2-4.0％的至少一种渗透增强剂，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物的组合物，包括：

-0.220-0.750％(分别地，0.105-0.145％)的4-OHT，

-45-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.25-3.5％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.25-3.5％的至少一种渗透增强剂，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.700％(分别地，0.105-0.125％)的4-OHT，

-50-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.3-3.0％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.3-3.0％的至少一种渗透增强剂，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.600％(分别地，0.111-0.118％)的4-OHT，

-60-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.4-2.5％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.4-2.5％的至少一种渗透增强剂，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.500％(分别地，0.112-0.117％)的4-OHT，

-60-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.5-2.0％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.5-2.0％的至少一种渗透增强剂，

-20-40％的水性赋形剂，

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.400％(分别地，0.113-0.116％)的4-OHT，

-60-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.5-1.5％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.5-1.5％的至少一种渗透增强剂，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.350％(分别地，0.114-0.115％)的4-OHT，

-60-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.5-1.5％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.5-1.5％的至少一种渗透增强剂，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.205-0.950％(分别地，0.105-0.950％)的4-OHT，

-40-80％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.1-5.0％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.4-2.0％的十四烷酸异丙酯，

-20-50％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.210-0.900％(分别地，0.105-0.185％)的4-OHT，

-40-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.15-4.5％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.5-1.8％的十四烷酸异丙酯，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.215-0.800％(分别地，0.105-0.165％)的4-OHT，

-45-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.2-4.0％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.6-1.4％的十四烷酸异丙酯，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.750％(分别地，0.105-0.145％)的4-OHT，

-45-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.25-3.5％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.5-1.5％的十四烷酸异丙酯，

20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.700％(分别地，0.105-0.125％)的4-OHT，

-50-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.3-3.0％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.6-1.4％的十四烷酸异丙酯，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.600％(分别地，0.111-0.118％)的4-OHT，

-60-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.4-2.5％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.7-1.3％的十四烷酸异丙酯，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.500％(分别地，0.112-0.117％)的4-OHT，

-60-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.5-2.0％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.8-1.2％的十四烷酸异丙酯，

-20-40％的水性赋形剂，

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.400％(分别地，0.113-0.116％)的4-OHT，

-60-75％的至少一种C2-C6醇，优选乙醇，

-0.5-1.5％的至少一种胶凝剂，优选羟丙基纤维素，

-0.9-1.1％的十四烷酸异丙酯，

-20-40％的水性赋形剂。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，包括：

-0.220-0.350％(分别地，0.114-0.115％)的4-OHT，

-60-75％的乙醇，

-0.5-1.5％的羟丙基纤维素，

-0.4-2.0％的十四烷酸异丙酯，

-20-40％的水性赋形剂。

另外，所述药物组合物可以包含通常的药物添加剂，包括盐、软化剂、稳定剂、抗菌剂、香味剂、和/或抛射剂。所述药物组合物还可以包括至少一种其他活性成分。

本发明还提供一种用于透皮或者经皮释放的凝胶，包括本发明的所述药物组合物。因此，本发明也涉及含4-OHT的水-醇凝胶。

根据另一个实施方式，本发明提供一种剂量包装，其包含所述药物组合物或者所述水醇凝胶的单剂量包装或者多剂量包装。有利地，所述药物组合物的这种状态使患者易于使用。因此，这些包装形式可以对应使用时间表，例如，每天或者每周给药。

根据另一个实施方式，本发明提供一种给药器，例如，具有手泵或者阀，该给药器包含所述药物组合物或者所述水醇凝胶。这种给药器可以允许在给药剂量上的灵活性，该给药剂量与需应用的组合物的量有关。

根据一种实施方式，所述包装或者给药器可以附有使用时的注意事项。

本发明的药物组合物、凝胶、包装和容器可用于各种病症和/或紊乱的处理。

此处所用的术语“治疗”指任何一种与抑郁症有关的哺乳动物病症、紊乱、或者疾病的治疗，其包括但不限于，在患者可能易于得该病症、紊乱、或者疾病但还没有诊断为该病症、紊乱、或者疾病的情况下，对其进行预防，防止发生；抑制该病症、紊乱、或者疾病，例如，阻止该病症、紊乱、或者疾病发展；减轻该病症、紊乱、或者疾病，例如，使该病、紊乱或者疾病衰退；或者减轻由该疾病或紊乱导致的病症，例如，止住该疾病或者紊乱的症状。

术语“预防”与病症、紊乱或者疾病相关，如果什么也没发生，就意味着病症、紊乱或者疾病没有发展，或者，如果该病症、紊乱或疾病已经发展，就意味着病症、紊乱、或者疾病没有更进一步的发展。

特别地，本发明的药物组合物、凝胶、包装和容器用于：

-治疗和/或预防涉及致密乳房组织的病症。高密度乳房组织预示着乳癌危险，并妨碍乳房X线照片的灵敏度，是癌症检测和诊断的主要争论点。所述致密乳房组织可以是弥散的或者结节的；

-治疗和/或预防良性乳房疾病。良性乳房疾病通常指一类普通的非-恶性的乳房组织畸变。这些畸变包括众多的具有明确定义的组织学特征的损伤，可分为增殖的或者非增殖的。示范性的可通过本发明方法治疗的良性的乳房疾病包括腺病、囊肿、导管扩张、纤维腺瘤、纤维化、增生、组织变形及其他纤维囊性变化。这些疾病，由于其流行具有明确定义的组织学和临床特征，通常称之为“改变”或者“病症”。“腺病”指普遍化的乳房腺状疾病。它通常包括乳房小叶增生，其比正常状态具有更多的腺体。在“硬化性腺病”，或者“纤维腺病”中，增大的小叶通过类疤痕纤维组织而变形。“囊肿”是充满液体或者半-固体物质的异常囊，以乳房上皮细胞为内衬，发自小叶结构。它们以乳腺内部过量液体开始，但是可以生长成拉伸周围的乳房组织的部分，引起疼痛。“囊变性纤维瘤”是由大量纤维性结缔组织限定、或者位于大量纤维性结缔组织内部的囊性损伤。“导管扩张”指乳腺导管被脂质和细胞碎片扩张。该导管的破坏引起粒细胞和浆细胞渗入。“纤维腺瘤”指来源于腺上皮的良性肿瘤，包含明显的纤维原细胞和结缔组织增值基质。“纤维化”简单地指乳房中的纤维组织突起。“增生”指细胞生长过度，数层细胞排成基膜，无肿瘤形成。增生使大部分乳腺组织增加。在“上皮细胞增生”中，所述细胞排成乳房导管和涉及的小叶，从而形成术语“导管性增生”和“小叶增生”。基于组织学测定，增生的特征在于“通常”或者“非典型”。“组织变形”指一种类型的分化组织转变成另一类型的分化组织的现象。组织变形通常由于环境变化而致，且使细胞得以更好地经受这种变化；

-预防和/或治疗疤痕，包括过度的瘢痕形成，瘢痕瘤疤痕和肥厚性瘢痕。“过度的疤痕”或者“过度的瘢痕形成”通常指致密纤维组织生长过度，其源于异常的伤口愈合。过度的疤痕长得比正常伤口愈合所需更大，其特征是细胞，胶原和/或蛋白多糖的过度生成。“瘢痕瘤疤痕”是过度的疤痕，其中的致密纤维组织延伸过原伤口或切口的边界，通常不会自然复原。确定一种疤痕是否为瘢痕瘤是困难的，因为表面上瘢痕瘤通常类似于其它的肥厚性瘢痕。然而，瘢痕瘤具有区别性的组织学特征。一种此类特征是胶原结节，其包含高密度的纤维原细胞和高度组织化以及分化取向的单向胶原纤维。另外，瘢痕瘤具有丰富的脉管系统，高间质细胞密度，和增厚的上皮细胞层。“肥厚性瘢痕”是过度的疤痕，其中致密纤维组织不延伸超过原始伤口或切口的边界。它们趋向于比正常伤口愈合所需更宽。从组织学而言，肥厚性瘢痕具有比瘢痕瘤更组织化的胶原纤维，和较少的粘蛋白基质。肥厚性损伤的特点在于由同轴定向的细胞外基质和细胞组成的随机分布的组织束；

-治疗男子女性型乳房。男子女性型乳房是一种通常的临床病症，通常出现在潜在的紊乱中，在年轻的男孩和成年人男性中表现为良性的间歇疼痛性乳房组织增殖；

-预防和/或治疗乳癌，特别是非-侵入性乳癌；

-治疗乳腺痛。乳腺痛，也名为“乳房痛”，其构成女性咨询多数执业医师最普通的乳房问题。其程度是改变的，但是乳腺痛可以持续很久，并且强烈，以至于影响正常的日常工作，甚至使受折磨的个体失去能力。乳腺痛可以根据三种主要的疼痛来源分类：(1)周期性的乳房痛，(2)非-周期性的乳房痛，和(3)乳房外疼痛。周期性乳腺痛是由生理性的乳房增大所导致，起因于月经周期的黄体期的雌激素-依赖的脉管改变，对大多数绝经前的女性都有影响。周期性乳腺痛也可以重现于接受雌激素替代治疗的绝经后女性身上，具有剂量-依赖效应。“非-周期性乳腺痛”，如其名字所示，指和月经周期不相关的乳房痛。许多病症可引起非-周期性乳腺痛，包括硬化性腺病、Tietz综合症和乳癌(很少)。最后，乳房外乳腺痛包括从其它来源投射到乳房的疼痛，例如，当患者感觉疼痛来自支承乳房的肌肉或者肋骨时，即可发生。

本发明的药物组合物和凝胶还可以和其他活化剂一起用于“联合治疗”。

在另一个方面，本发明也涉及根据本发明的凝胶或者溶液在制备用于透皮应用以治疗至少一种上述适应症的医药产品中的用途。

在另一个方面，本发明涉及一种治疗方法。

在一个实施方式中，所述方法包括将4-OHT局部给药于所需病人的步骤。

根据一个方面，取决于适应症，将本发明的药物组合物或者凝胶涂敷于一侧乳房，或者两侧乳房，或者疤痕上。

本领域技术人员可以对4-OHT剂量进行调整。当涂敷于乳房皮肤上时，其可以是0.50-3.0毫克/天/乳房，优选0.60-2.5毫克/天/乳房，更优选0.75-2.3毫克/天/乳房，更优选1.0-2.0毫克/天/乳房。理想地，所述组合物(凝胶)的单剂量为约0.5至约3.5克，其表现出与本发明凝胶近似范围的药代动力学线性。据发现，超过3.5克，除药代动力学变化性之外，患者顺应性变得有限。此外，用少于约0.5克，其药代动力学变得非-线性。更优选地，该凝胶的单剂量超过约0.75克或者甚至超过约1克。

在疤痕的情况下，所述剂量可以是0.25-3.0μg/cm²，优选0.5-2.5μg/cm²，更优选1.0-2.0μg/cm²。

本发明的药物组合物和方法对患者特别有用，特别是女性，它们允许容易的和可重复的顺应性，特别是在考虑高剂量的情况。这里的高剂量指1毫克4-OHT或以上的剂量，优选2毫克4-OHT或以上的剂量。

对于这样高剂量的4-OHT，给药予患者的实际凝胶量更加合适，无关所涂敷的皮肤表面面积(例如，乳房尺寸)。对于其它术语，在很大程度上，患者顺应性将不取决于所涂敷的皮肤面积(例如乳房的大小或者疤痕)。相反，对于其它的较少浓缩制剂，实际给药予患者的剂量将依赖于涂敷的皮肤面积，这妨害了适当的顺应性。

另一方面，本发明提供用于制备所述药物组合物或者凝胶的方法。

一方面，所述方法包括制备含有至少一种C2-C6醇以及至少一种渗透增强剂的混合物的步骤。

另一方面，所述方法包括加入所需量的4-OHT并混合的步骤。

另一方面，所述方法包括加入至少一种胶凝剂并混合的步骤。

另一方面，所述方法包括加入至少一种水性赋形剂并混合的步骤。

另一方面，所述方法包括步骤：

-制备含有至少一种C2-C6醇和至少一种渗透增强剂的混合物；

-加入所需量的4-OHT并混合；

-加入至少一种胶凝剂，并再次混合；和

-加入至少一种水性赋形剂，并再次混合。

本领域技术人员熟悉这种步骤和相应的工艺，因此，他们将理解如何继续进行所述的方法。

本发明的优点将从如下实施例中变得明显，这些实施例仅用于举例而非限定。

本领域技术人员将可以预期，本发明可以合并任意数量的上述优选特征。

此处提及的所有引文完全合并于此作为参考。本发明的其它实施方式不再赘述，其对本领域的技术人员是显而易见的，因此这些均不脱离本发明的范围和精神。除非另有陈述，本发明的实践将采用药理学和药剂学的常规工艺，其在现有技术范围之内。

具体实施方式

实施例1：药物组合物(凝胶)的制备

制备不同的药物组合物：

EP：欧洲药典；USP：美国药典

根据多-步骤混合工艺制得含4-OHT组合物。通常，混合渗透增强剂(在此为十四烷酸异丙酯)和醇(在此为乙醇)；然后将所需量的4-OHT加到混合物中，其随后与羟丙基纤维素(Klucel HF)混合。该工艺的最后，制品与水性赋形剂(在此为缓冲水溶液)混合。成品通过涡轮转移到容器/闭合系统。由于该药物产品是光敏感的，涉及该药物物质的步骤在非光化性的光下进行。

-制备水性磷酸盐缓冲液，pH 7：为了制备1000g pH7的水性缓冲剂，称量0.85g的KH₂PO₄和3.46g的OfNa₂HPO₄并以1000g的纯水稀释。该溶液在移动式拌和机中混合至少10分钟。

-检查初级混合槽，以保证已执行适当的清洁程序。

-800毫巴的真空下，不进行混合，将所述醇加入混合器槽。

-用十四烷酸异丙酯装填该槽。赋形剂容器用醇冲洗。

-打开非光化性的光，关闭室内灯光。

-将4-OHT装入混合槽，用醇冲洗该容器。

-用涡轮在2,000rpni下以及用刮刀在40rpm下混合该溶液，持续20分钟。

-在800亳巴真空下，以羟丙基纤维素(Klucel HF)装填该混合槽，涡轮转速为2,000rpm。该涡轮在所述操作的最后停止。

-用交替模式混合该材料20分钟：

ο20秒钟期间，涡轮转速在2,000rpm，20秒钟期间，转速在600rpm。

ο刮刀：40rpm/分钟。

-在该操作最后，该涡轮停止。

-在800毫巴的真空下，以刮刀40rpm的转速，将磷酸盐缓冲液转移入混合槽。

-产品以交替模式混合20分钟：

ο刮刀：40rpm/分钟。

-该操作最后，涡轮停止。

-混合槽逐渐设置至100毫巴真空：

ο第一步：250毫巴

ο第二步：150毫巴

ο第三步：100毫巴

-在100毫巴保持真空2分钟，刮刀转速40rpm。

-刮刀转速40rpm下，混合产品10分钟。在该操作结束时，停止刮刀。

-用覆盖通孔抽汽式涡轮机将凝胶转移入不锈钢槽，以避免引入多余空气。

-进行转移时取样。

如此获得的凝胶是稳定的、无色透明至轻微乳白色。

实施例2：体外吸收研究

材料和方法

4-OHT凝胶

放射性标记的4-OHT(³H)用于制备如上所述的药物组合物。

制备4-OHT浓度为0.057％、0.114％和0.228％的组合物(凝胶)。

体外皮肤吸收：

原理

在置于静态渗滤池(Franz cell)中的人腹侧皮肤活体组织上定量研究体外透皮吸收，其容许皮肤和生存液(受体液)接触，在生存液中，通过皮肤的吸收将被计量。

池

在该池的两个部分之间保持水平的皮肤活组织检查，这样划分两个隔室：

-表皮隔室由一玻璃圆筒构成，具有精确定义的1.77cm²的面积，置于该皮肤的上端；

-真皮隔室在该皮层的下面，包括带有横向收集口的固定体积储库。

所述两个部分通过夹具组合在一起。

所述下隔室(真皮)充满由9克/升氯化钠溶液补充以15克/升牛血清蛋白构成的受体液。在各时间点，生存液通过所述横向收集口被完全取样，并替代以新鲜液体。

该池的下部保持37℃恒温。通过搅拌(磁性搅拌器)保持该受体液温度和含量的均一性。

上部(表皮隔室)对外敞开，以此将该表皮的表面暴露于实验室的空气。

人腹侧皮肤活体组织切片的制备：

这些是来自白人捐献者的整形外科的人腹侧皮肤的样品。皮肤在使用前保存在-20℃。用解剖刀去除附着的皮下脂肪，用皮刀将皮肤切成厚约0.5毫米。对于每一受试制剂和每一体积，建立了12个franz池，3个不同的供体皮肤样品均等地分布于该12个池之间。

常规方案

常规拟定的Franz池通常在装载用于研究的制剂的前一天安装。在实验室中，表皮隔室与大气接触，真皮隔室恒温至37℃，其皮肤与变性蛋白生理血清接触约17小时。

用微量吸液管将所需量的凝胶(5μL，10μL或者20μL)添加到整个由玻璃圆筒划界的表皮表面上。在24小时时间点，通过横向收集口从真皮隔室所含液体取样。

放射性检测

使用Packard-tricarb 2900TR粒子计数器，通过液体闪烁法进行放射性检测。

放射性样品的制备：

从渗滤池下隔室取样的受体液直接并入15mL液体闪烁混合物(Picofluor 40R，Packard)中，进行放射性检测计量。

放射性检测：

就猝灭而言，通过外部校准法进行计量率校正，以获得每分钟衰变数(dpm)计算各样品的实际活性。各样品的每分钟计数中减去本底。为每一种闪烁液建立专门的猝灭曲线。

结果以重量或者样品中物质相对于给药量的百分数表示，由合适地稀释校准的计量率决定。

方案

对于所述组合物中给定浓度的4-OHT和应用于皮肤上的给定组合物体积，给出平均结果，其和11-12试验性测定相应，与标准偏差(SD)有关。

结果

4-OHT在Franz池中的体外渗透

24小时在受体液中的4-OHT量的平均值+/-Sd：

例如，上表中，“114毫克/10μL”表示在1.77cm²的皮肤表面涂敷10μL的凝胶制剂，其中每100g所述凝胶制剂包含114毫克的4-OHT(4-OHT的0.114％)。

以上结果显示，在涂敷相同量的4-OHT时，0.114％和0.228％组合物的4-OHT的吸收量，比0.057％组合物要好得多：

对于0.057％的组合物，当涂敷体积增加4倍时(从5μL至20μL)，吸收百分比意想不到地增加约5倍。这使得4-OHT的吸收量增加了23.5倍，虽然4-OHT的涂敷量仅增加4倍(涂敷体积从5μL增加到20μL)。在其它方面，当4-OHT的涂敷量增加4倍时，实际吸收量乘以因子23.5。作为结论，对于所述的0.057％组合物，在4-OHT吸收量上差别很大，吸收与涂敷体积不成线性关系。对于0.114％和0.228％组合物，效果令人意外地减少。

例如，对于0.228％组合物，增加4倍涂敷体积(从5μL至20μL)导致4-OHT吸收百分数较为适度地增加(约3倍)，4-OHT的吸收量增加只有16.6倍。

本发明的组合物应用于乳房上时，这个特点特别有利。

以上所述的实验显示，同0.057％组合物相比较，0.114％和0.228％组合物的4-OHT的吸收量作为体积的函数，其改变的程度较小。

以上实验全部在相同皮肤表面积上进行(1.77cm²)。

故该方案(改变应用于相同表面积的凝胶体积)反映出，相同量的凝胶使用于不同的皮肤表面积上时将发生的情况。当所述组合物将用于乳房皮肤上时，这就是问题。

有利地，本发明的所述组合物对于患者允许有改进的顺应性：对于相同的需要使用的治疗剂量(高剂量)，用0.228％和0.114％组合物，使用的组合物/凝胶的量减少，因此可以用一天一次给药代替两次/天.可以预期，使用相同量的4-OHT(或者是应用10μl的0.114％制剂，或者是应用5μ1的0.228％的制剂)，导致相近的4-OHT吸收量(34±24对20±14；p＞0.05，Mann Whitney)。然而，考虑到如上所述的0.057％制剂的高体积具有非线性增加的吸收，应用相同数量的4-OHT，即使用20μL的0.057％制剂或者使用10μL的0.114％制剂将导致4-OHT吸收量显著不同(74±35对34±24；p＝0.004，Mann Whitney)；类似地，应用相同数量的4-OHT，即使用20μL的0.057％制剂或者使用5μL的0.228％制剂也导致4-OHT吸收量的显著不同(74±35对20±14；p＝0.001，Mann Whitney)。因此可见，具有较小乳房的患者，其将以较厚的层使用0.057％的制剂(相当于20μL/1.77cm²的Franz胞腔)，和在较大的皮肤表面积上使用相同量/体积制剂的患者相比暴露过度。因此，具有较小乳房的患者可受益于本发明的制剂，因为本发明的所述组合物提供更好的顺应性。

实施例2：体内吸收研究

方案

这些研究是在32名具有规则月经周期的健康女性身上进行的各种剂量水平的4-OHT开放-标记研究。这些女性被随机分至所述剂量组(日剂量，A组和B组1毫克4-OHT，C组2毫克4-OHT，D组4毫克4-OHT)中的一组，每天早上将所述剂量涂敷于她们的乳房上，连续持续21天。

4-OHT配制为0.228％w/w的水醇凝胶(4-OHT的日剂量研究：1毫克(B组)或者4毫克(D组))或者配制为0.057％w/w的水醇凝胶(4-OHT的日剂量研究：1毫克(A组)或者2毫克(C组))，如实施例1所述。

最大血浆浓度的时间(t_max)，最大血浆浓度(C_max)，在最后给药当天(第21天)，计算到24小时和到上次可测量血浆浓度(AUC_0-24和AUC_tlast)，以及一直外延到无限(AUC_0-∞)的血浆浓度与时间曲线下的面积。

结果

经过1毫克、2毫克和4毫克剂量4-OHT的多剂量给药，在第14天和20天之间达到稳态。

对于1毫克(0.057％凝胶)、1毫克(0.228％凝胶)、2毫克(0.057％凝胶)和4毫克(0.228％凝胶)剂量组，最后一次给药后达到的最大浓度平均为分别给药后的12.8、6.0、11.8和3.5小时。然而，个体t_max值在0至24小时变化强烈。t_max的高变化性反映出浓度时间曲线的平坦(没有清晰的峰浓度)。C_max(pg/ml)和AUC_0-24(pg*hr/ml)提供于下表中。

组	A	B	C	D
组	A	B	C	D	1mg 4OHT凝胶0.057％＝1.76g凝胶	1mg 4OHT凝胶0.228％＝0.44g凝胶	2mg 4OHT凝胶0.057％＝3.5g凝胶	4mg 4OHT凝胶0.228％＝1.76g凝胶
C<sub>max</sub>	35±22	20±9	52±32	149±99	1mg 4OHT凝胶0.057％＝1.76g凝胶	1mg 4OHT凝胶0.228％＝0.44g凝胶	2mg 4OHT凝胶0.057％＝3.5g凝胶	4mg 4OHT凝胶0.228％＝1.76g凝胶

组	A	B	C	D
组	A	B	C	D	AUC<sub>0-24</sub>	619±466	383±177	998±653	2810±1850

凝胶0.057％＝含0.057％的4-OHT凝胶

凝胶0.228％＝含0.228％的4-OHT凝胶

这些结果可得出下列说明：

-考虑到变化性(见C组与D组结果)，在2毫克和4毫克剂量之间，4-OHT的吸收(由AUC表示)是与剂量成比例的；由于特大量的凝胶(两侧乳房上7g)，不可能用0.057％凝胶的单一应用进行每天4毫克的使用，0.228％凝胶有利地提供合适量的凝胶和吸收(2810pg*hr/ml，D组)，其接近于理论上较少浓缩凝胶的吸收(2*998pg*hr/ml，C组两倍的吸收)；这与上述体外结果一致，显示了对于足量的凝胶，(10和5μl)，可以在凝胶之间达到接近的4-OHT吸收(吸收与剂量成正比例)；

-尽管对于上述观察到的剂量比例，0.228％凝胶在1毫克和4毫克的4-OHT剂量之间意想不到地不具有线性(2810pg*hr/ml除以4≠383pg*hr/ml；见B组与D组结果：尽管用于D组的剂量是B组的4倍，但是D组的吸收不是B组的4倍)；这与显示凝胶量影响吸收的体外数据一致，证明了过量的凝胶以非线性的方式影响吸收；然而，在目前的情况下，用于胸部的凝胶量不是过度的；因此，就极少量的凝胶而言(0.44g)，这些体内数据提供了出人意料的结果；

-以上结果的结论是，对于用于有限面积(乳房)上的两种凝胶(0.057％和0.228％)，1毫克相同治疗剂量的吸收是不可比的；这表示每cm²增加4倍的凝胶量量显著影响吸收；这是令人意外和完全意想不到的，用含睾丸激素代替4-OHT的相似凝胶显示相反的观察结果：给定剂量的此种睾丸激素凝胶在1个位置上和4个位置上的应用，导致每cm²的凝胶量改变4倍，没有显著影响睾丸激素的吸收(Wang C&al，″Pharmacokinetics ofTransdermal testosterone gel in hypogonadal men：application of gel at one atone site versus four sites：Ageneral clinical research clinical research centerstudy″the journal of Clinical Endocrinology Metabolism，2000，vol 85，n°3，p964-969)。

Claims

1.药物组合物，包括：

-0.205-0.950％的4-羟基三苯氧胺，

-50-75％的至少一种C2-C6醇，

-0.1-5.0％的至少一种胶凝剂，

-0.1-5.0％的至少一种渗透增强剂，

-20-50％的水性赋形剂，

其中百分比(％)为相对于所述组合物重量的重量。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，包括：

-0.220-0.350％的4-羟基三苯氧胺，

-60-75％的乙醇，

-0.5-1.5％的羟丙基纤维素，

-0.4-2.0％的十四烷酸异丙酯，

-20-40％的磷酸盐缓冲剂，

其中百分比(％)为相对于所述组合物重量的重量。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，包括0.228％的4-羟基三苯氧胺。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其中所述C2-C6醇选自乙醇、丙-1-醇和丙-2-醇，和它们的混合物。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其中所述胶凝剂选自基于丙烯酸的聚合物、纤维素，和它们的混合物。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其中所述胶凝剂包括至少一种选自羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和它们的混合物的胶凝剂。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其包含十四烷酸异丙酯。

8.根据权利要求1-7任意一项所述的药物组合物，其中所述水性赋形剂包括至少一种碱，优选自三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨基甲基丙醇、氨基丁三醇，和它们的混合物。

9.根据权利要求1-8任意一项所述的药物组合物，其中所述水性赋形剂包括至少一种缓冲剂，优选自柠檬酸盐、三羟甲基氨基甲烷顺丁烯二酸酯、磷酸盐缓冲液，和它们的混合物。

10.根据权利要求1-9任意一项所述的药物组合物，其pH为7.5-10.0。

11.用于透皮或者经皮释放的凝胶，其包括根据权利要求1-10任意一项所述的药物组合物。

12.剂量包装，单剂量包装或者多剂量包装，其包含根据权利要求1-10任意一项所述的药物组合物，或者根据权利要求11所述的凝胶。

13.给药器，例如其具有手泵，含有根据权利要求1-10任意一项所述的药物组合物，或者根据权利要求11所述的凝胶。

14.用于制备权利要求1-10任意一项所述药物组合物或者权利要求11所述凝胶的方法，包括下列步骤：

-制备含有至少一种C2-C6醇和至少一种渗透增强剂的混合物；

-加入需要量的4-羟基三苯氧胺，混合；

-加入至少一种胶凝剂，再次混合；

-加入至少一种水性赋形剂，并再次混合。

15.根据权利要求1-10任意一项所述的药物组合物或者根据权利要求11所述的凝胶，在制备用于治疗和/或预防良性乳房疾病、疤痕和瘢痕瘤、男子女性型乳房、乳癌、乳腺痛、以及有关致密乳房组织的病症的药物中的应用。