KR20130040787A - Ｉｌ-23 매개 질환의 치료에서 ｅｐ4 수용체 길항제의 용도 - Google Patents

Ｉｌ-23 매개 질환의 치료에서 ｅｐ4 수용체 길항제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 면역 질환 또는 알레르기의 치료에 유용한, EP4 길항 작용을 갖는 화합물, 또는 EP4 수용체 길항 작용을 갖는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 면역 질환 또는 알레르기의 치료에 유용한, EP4 수용체 길항 작용을 갖는 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역 질환 또는 알레르기 치료용 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 면역 질환 또는 알레르기를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＩＬ-23 매개 질환의 치료에서 ＥＰ4 수용체 길항제의 용도{USE OF EP4 RECEPTOR ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF IL-23 MEDIATED DISEASES}
본 발명은 인체의 치료 요법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 면역 질환 또는 알레르기를 치료하거나, 면역 질환 또는 알레르기의 발증 또는 진행을 예방하거나 지연시키는데 유용한 선택적 EP4 수용체 길항을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역 질환 치료용 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 치료가 필요한 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 면역 질환 또는 알레르기를 치료하는 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘 E2 (PGE2)은 다양한 질환, 예컨대 염증, 통증, 관절염 및 암의 발병기전(pathogenesis)과 관련되는 강력한 조절인자이다. PGE2는 EP1, EP2, EP3 및 EP4라고 명명된 적어도 4개의 아형의 PGE 수용체에 결합한다. 분자약리학 연구로 모든 아형이 G-단백질 공역 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 7개의 막관통 수용체 (transmembrane spanning receptor)라는 것이 밝혀졌다. EP1 활성화는 세포내 칼슘의 방출을 자극하고; EP2 및 EP4 자극 둘 다는 아데닐산 시클라제 (adenylate cyclase)를 활성화하나 특정 리간드에 대한 이들의 반응은 상이하고; EP3 자극은 억제성 G-단백질을 통해 아데닐산 시클라제를 억제한다 (비특허문헌 1).
헬퍼 T (Th) 세포의 2개의 뚜렷이 구별되는 유형, Th1 및 Th2 세포는 1986년에 발견되었다. Th1 세포는 IFN-감마의 생성으로 특징지어지고 자가면역 질환의 발생에 결정적인 것으로 여겨진다. 한편, Th2 세포는 인터루킨 (IL)-4의 생성으로 특징지어지고 알레르기 질환에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 최근, Th17 세포로 칭해지는Th 세포의 제3의 서브세트(subset)가 발견되었고, Th17세포는 염증유발성 사이토카인 IL-17의 생성으로 특징지어진다 (비특허문헌 2). IL-17은 다양한 유형의 세포상에서 TNF-알파 및IL-6와 같은 염증성 사이토카인을 유도하는데 강력하다 (비특허문헌 3; 비특허문헌 4). IL-17-결손 마우스는 IBD 및 다발성 경화증 (MS)에 내성이 있는 것으로 나타나 있다 (비특허문헌 5; 비특허문헌 6). 혈청 및 질환 조직에서 IL-17 수준의 유도는 IBD, MS, 건선 및 류마티스성 관절염 환자에게서 검출되어 있다 (비특허문헌 7; 비특허문헌 8; 비특허문헌 9; 비특허문헌 10). 이들 데이터는 다양한 사람 자가면역 질환 및 알레르기의 발생에서 Th17 세포의 관련성을 시사한다.
인터루킨 (IL)-23는 p40 및 p19으로 이루어진 헤테로이량체 분자이다 (비특허문헌 11). 유전자도입(transgenic) p19 과발현 마우스는 전신 염증으로 생후 3개월 이전에 죽는데, 이는 IL-23에 대한 현저한 염증유발성 역할을 나타내는 것이다 (비특허문헌 12). IL-23가 시험관내에서 Th17 세포의 확장에 중요하다는 것이 입증되어 있다 (비특허문헌 13). p19 결핍 마우스는 콜라겐-유발 관절염, 실험적 자가면역 뇌척수염 및 염증성 장 질환에 내성이 있었고, 이는 Th17 세포의 생성이 IL-23의 부재하에 손상되기 때문이다 (비특허문헌 14; 비특허문헌 15; 비특허문헌 16). 동물 모델 및 사람에서, IL-23 및 IL-17 둘 다 다수의 자가면역 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되어 있다. 예를 들어, IL-23의 증가된 양은 사람에게서 IBD, 류마티스성 관절염 및 건선과 관련되어 있다. 또한 IL-23의 효과를 중화시키는 항-p40 항체는 IBD 및 건선 환자에게서 임상 효능을 나타낸다 (비특허문헌 17; 비특허문헌 18). 이들 증거는 IL-23가 Th17 세포의 기능뿐만 아니라 자가면역 질환의 발병기전에 주요하다는 것을 시사한다.
AE3-208은 비-임상적 연구 실험에 일반적으로 사용되는 EP4 길항제이다. AE3-208은 동물 모델에서MS 및 알레르기성 접촉성 피부염을 완화시키는 것으로 입증되어 있다 (비특허문헌 19).
자가면역 질환은 환자의 면역 체계가 체내에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대해 활성화된 경우 발생한다. 자가면역 질환의 발병기전은 아직 명확하게 규명되지 않았다. 항-TNF 알파 항체와 같은 생물학적 인자(biological agent)의 발현이 일부 종류의 자가면역 질환을 크게 개선시킬지라도, 이들 인자는 고가이고 상당한 부작용의 위험이 있다. 따라서, 자가면역 질환을 위한 소분자 의약이 기대되고 있다. 최근 연구는 Th17, 또는Th1 및 Th17 둘 다가 자가면역 질환, 예컨대 IBD, MS, RA 및 건선을 매개한다는 것을 시사한다 (비특허문헌 20). 더욱이, PGE2-EP4 신호전달은 Th1 및 Th17 세포를 통하여 면역 질환을 촉진시키는 것으로 입증되어 있다. EP4 길항제 (AE3-208)는 면역 체계를 회복시키고 마우스에서 MS를 치료하는 것으로 입증되었다 (비특허문헌 21).
알레르기성 질환은 유전적으로 및 환경적으로 발생하는 다인성 질환이다. 알레르기의 병인은 완전히 이해되어 있지는 않지만, IL-17이 알레르기에서 중대한 역할을 하는 것으로 보고되어 있다. IL-17의 유도는 알레르기성 천식 환자 및 알레르기성 접촉성 피부염의 혈청에서 발견되었다 (비특허문헌 22 및 비특허문헌 23). 게다가, IL-17 결손 마우스는 알레르기성 천식 및 알레르기성 접촉성 피부염을 유발하는데 내성이 있다 (비특허문헌 24). 상기 증거는 알레르기의 원인 메커니즘에서의 IL-17 뿐만 아니라 Th17의 밀접한 관계를 강력하게 시사한다.
더욱이, 일부 종류의 알레르기 치료법에서 EP4 길항의 잠재성은 AE3-208을 사용하여 입증되었다. AE3-208은 마우스 알레르기성 접촉성 피부염 모델에서 발생 (감작)에서 강력한 억제 효능을 나타내었다 (비특허문헌 25). 이들 데이터는 EP4 길항이 알레르기의 예방약에 대한 잠재적 메커니즘이 될 것이라는 것을 시사한다. 그러나, AE3-208은 본 연구에서 치료 요법에 의한 효능을 나타내지 못했다. 이 영역에서의 약물의 임상적 가치의 관점에서, 치료 단계에서 사용가능한 약물은 그의 용도가 예방용으로 국한된 약물 보다 매우 가치가 있다. 설상가상으로, AE3-208은 DSS (덱스트란 황산나트륨)-유발 대장염 모델, IBD 모델에서 래트를 악화시켰다.
게다가, EP4 길항제와 유사한 면역 메커니즘을 가질 수 있는, 인도메타신과 같은 비스테로이드성 항염증약은 또한 DSS-유발 대장염 (비특허문헌 26)을 악화시키고, 접촉 과민증 모델에서 알레르기성 접촉성 피부염을 악화시켰다 (비특허문헌 27).
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따라서, 면역 질환 또는 알레르기를 완화시키는데 진실로 효과적인 EP4 길항 작용을 갖는 화합물에 대한 요구가 크다.
본 발명의 목적은 인체의 치료 요법에 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 면역 질환 또는 알레르기를 치료하거나, 면역 질환 또는 알레르기의 발증 또는 진행을 예방하거나 지연시키는데 유용한 선택적 EP4 수용체 길항을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역 질환 치료용 제약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 면역 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 추가로 본 발명의 목적은 치료가 필요한 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 면역 질환 또는 알레르기를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
과제를 해결하려는 시도에서, 본 발명자들은 놀랍게도 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 DSS-유발 대장염 모델에 대해 유익한 효과를 보장한다는 것을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명의 요지는 다음과 같다:
[1] 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 IL-23 매개 질환 치료용 약제의 제조에서의 EP4 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도;
[2] 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 IL-23 매개 질환 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:
(화학식 1)
Figure pct00001
[상기 식에서
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
R1은 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-7 시클로알킬, C1-8 알콕시, 할로-치환된 C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(O)m-, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8 알킬)아미노, C1-4 알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4 알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐은 할로, C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시-, C1-4 알킬-S(O)m-, C3-7 시클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4 알킬-O-, Q1-C1-4 알킬-S(O)m-, Q1-C1-4 알킬-C(O)-N(R3)-, Q1-C1-4 알킬-N(R3)- 또는 C1-4 알킬-C(O)-N(R3)-로 임의로 치환되고;
Q1은 O, N 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, R3N (R4)C(=O)-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 임의로 치환되고;
A는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 및 NH2(HN=)C-로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
B는 할로-치환된 C1-6 알킬렌, C3-7 시클로알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -O-C1-5 알킬렌, C1-2 알킬렌-O-C1-2 알킬렌, 또는 옥소기 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이고;
W는 NH, N-C1-4 알킬, O, S, N-OR5 또는 공유결합이고;
R2는 H, C1-4 알킬, OH 또는 C1-4 알콕시이고;
Z는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N (R3)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
L은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 할로-치환된 C1-4 알콕시, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4 알킬-O-이거나, 2개의 인접 L기는 임의로 함께 결합하여 3 또는 4 원을 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고 여기서 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자는 산소 원자로 임의로 대체되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬-(O=)C- 또는 C1-4 알킬-O-(O=)-C-이고;
Q2는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환, 또는 5 내지 12 원 트리사이클릭환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, C1-4 알킬-C(=O)NH- 또는 NH2(HN=)C-로 임의로 치환된다];
(화학식 2)
Figure pct00002
[상기 식에서,
A는 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고;
B는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
E는 1,4-페닐렌기를 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 시아노기 또는 아미노카르보닐기를 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이거나; R3 및 R4는 함께 결합하여 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고;
R5는 -CO2H, CO2W,
(화학식 3)
Figure pct00003
이고;
R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
X는 메틸렌기, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
상기 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고;
상기 헤테로아릴기는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 원 방향족 헤테로사이클릭기이고;
B의 정의에서 언급된 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 치환기 알파로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
E의 정의에서 언급된 상기 1,4-페닐렌기는 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6 및 알파의 정의에서 언급된 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환기 알파는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 시아노기, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기, 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 시클로알킬기, 헤테로아릴기, 아릴기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아르알콕시기, 아릴카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 2개의 인접 알파기는 임의로 함께 결합하여 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄, 아미노카르보닐기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기, 아미노술피닐기, 아미노술포닐기, 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일아미노기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 (알킬) 아미노기, 알카노일 및 알킬 부분 둘 다에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일아미노알킬기, 알카노일 및 각각의 알킬 부분 둘 다에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 (알킬) 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐아미노기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노술피닐기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노기, 각각의 알킬 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기, 알킬 부분에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬기, 알콕시 부분에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알콕시기 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐아미노기를 형성하고;
상기 치환기 베타는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 약제학적으로 허용되는 에스테르 전구약물 그룹이고; 단 R1 및R2가 동시에 수소 원자를 나타내는 것은 아니다];
(화학식 4)
Figure pct00004
[상기 식에서,
X는 -CH- 또는 질소 원자를 나타내고;
Y는 -NR4, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고;
Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R1은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기로 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 임의로 치환된 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기; 1개 이상의 치환기 알파로 임의로 치환된 페닐기; 또는 1개 이상의 치환기 알파로 임의로 치환된 기 Het1이고;
Het1은 4 내지 7개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 이는 1 내지 4개의 질소 환 헤테로원자 또는 0 내지 2개의 질소 환 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 환 헤테로원자를 함유하고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내거나; R2 및 R3는 함께 결합하여 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고;
상기 치환기 알파는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 시아노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬기, 알콕시 및 알킬기에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노기, 아미노술포닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐아미노기, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된다];
또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르;
(화학식 5)
Figure pct00005
(화학식 6)
Figure pct00006
또는
(화학식 7)
Figure pct00007
[상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 N 및 C(R11) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 -C(R5)(R6)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-, -O-C(R5)(R6)-, -S-C(R5)(R6)-, -S(O)-C(R5)(R6)- 및 -SO2-C(R5)(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
C는 아릴 및 헤테로아릴, 또는 아릴 또는 헤테로아릴의 융합된 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
E는 -C(O)OH, -C(O)OC1-4 알킬, 테트라졸릴 및
(화학식 8)
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R은 C1-4 알킬, 아릴 및 헤테로아릴, 또는 아릴 또는 헤테로아릴의 융합된 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 또는 그의 융합된 유사체는 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 내지 R8은 독립적으로 H, 할로, -O-R12, C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1개 이상의 쌍의 R1 및 R2, R5 및 R6, 및 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 3 내지 5 원 모노사이클릭 시클로알킬 환을 형성할 수 있고, R5 및 R6 또는 R7 및 R8은 함께 결합하여 카르보닐을 형성할 수 있고;
R9은 할로, 히드록실 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 티오알콕시 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 H, C1-4알킬, C3-6시클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다];
[3] 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 면역 질환 또는 알레르기 치료용 약제의 제조에서 [2]에 있어서의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도;
[4] 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 자가면역 질환 또는 타입 IV 알레르기 치료용 약제의 제조에서 [2]에 있어서의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도;
[5] [2] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이
3-[2-(4-{2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
1-{2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
3-{2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
3-{2-[4-(6-클로로-5-시아노-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
2-(4-{2-tert-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
2-[4-(5-카르바모일-6-클로로-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
1-(2-{4-[2-에틸-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸)-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
1-(2-{4-[6-클로로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸)-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-{4-[6-클로로-2-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
3-(2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]피리딘-2-일}에틸)-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(2-클로로벤젠)술포닐]카르바메이트;
3-(2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1({[5-클로로-2-(3-시아노페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-{(1S)-1-[({2-[(4-클로로페녹시)메틸]-5-플루오로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산;
4-{(1S)-1-({5-클로로-2-[(시클로헥실메톡시)메틸]벤조일}아미노)에틸}벤조산;
4-((4-(5-메톡시피리딘-2-일)페녹시)메틸)-5-메틸-N-(o-톨릴술포닐)푸란-2-카르복사미드,
5-클로로-3-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]에틸]-2-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[(1S)-1-[4-[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]페닐]에틸]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[(1S)-1-[4-[[(페닐술포닐)아미노]카르보닐]페닐]에틸]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]시클로프로필]-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]시클로프로필]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2-클로로-4-[[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]메틸]벤조산,
4-[(1R)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디브로모-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-(3-클로로벤조일)-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)히드록시메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
메틸 4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
메틸 4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[4-[(4-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[5-브로모-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]메틸]벤조산,
4-[1-[[[2,5-디메틸-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]시클로프로필]벤조산,
4-[1-[[[5-클로로-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 및
4-{1-[({2,5-디메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-티에닐}카르보닐)아미노]시클로프로필}벤조산,
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 용도;
[6] [5]에 있어서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산; 및
4-((4-(5-메톡시피리딘-2-일)페녹시)메틸)-5-메틸-N-(o-톨릴술포닐)푸란-2-카르복사미드,
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 용도;
[7] [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이, 면역 질환, 알레르기 또는 그의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물과 병용되는 것인 용도;
[8] 치료학적 유효량의 [2]에서의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 IL-23 매개 질환 치료용 제약 조성물;
[9] [8]에 있어서, 치료학적 유효량의 면역 질환, 알레르기 또는 그의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물을 추가로 포함하는 것인 제약 조성물;
[10] 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 [2]에서의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 IL-23 매개 질환을 치료하는 방법;
[11] [10]에 있어서, 치료학적 유효량의 면역 질환 또는 알레르기의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법;
[12] 치료가 필요한 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 치료학적 유효량의 [2]에서의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, IL-23 매개 질환을 치료하는 방법;
[13] [12]에 있어서, 치료학적 유효량의 면역 질환 또는 알레르기의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법; 및
[14] 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 IL-23 매개 질환의 치료에 사용하기 위한 [2]에서의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
즉, 본 발명자들은, 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이, 1) 마우스 CD11c (+) 세포에서, IL-23 생성의 용량-의존적 억제, 2) DSS 모델에서 대장암 스코어 및 대장(colone) 중량/길이의 용량-의존적 억제, 및 3) 접촉 과민증 모델에서 용량-의존적 방식으로 귀 부종의 감소를 나타낸다는 것을 발견하였다.
이들 결과는 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이, 면역 질환 또는 알레르기의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것을 명백하게 나타내는 것이다.
도 1은 화합물 A 및 화합물 B가 마우스 CD11c (+) 세포에서, IL-23 생성을 용량-의존적 방식으로 억제함을 나타내는 그래프이다.
도 2는 화합물 B가 대장암 스코어 (좌측) 및 대장 중량/길이 (우측)를 용량-의존적 방식으로 감소시킴을 나타내는 그래프이다.
도 3은 화합물 B가 E(도출(elicitation)) 및 전체 기간 동안 용량-의존적 방식으로 귀 부종을 감소시킴을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 IL-23 매개 질환 치료용 약제의 제조에서의 EP4 수용체 길항제의 용도를 특징으로 한다.
추가 측면에서 본 발명은 유효량의 EP4 수용체 길항제의 투여를 포함하는, 포유동물 대상체, 예를 들어 사람을 포함하는 포유 동물을 포함하는 동물 대상체에서 IL-23 매개 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "동물 대상체"는 포유동물 대상체 또는 비(non)-포유동물 대상체를 포함한다. 적합한 포유동물 대상체의 예에는 제한 없이, 사람, 설치류, 반려 동물, 가축 및 영장류가 포함될 수 있다. 적합한 설치류에는 마우스, 래트, 햄스터, 게르빌루스쥐 및 기니아피그가 포함될 수 있지만 이로써 제한되지 않는다. 적합한 반려 동물에는 고양이, 개, 래빗 및 페럿(ferret)이 포함될 수 있지만 이로써 제한되지 않는다. 적합한 가축에는 말, 염소, 양, 돼지, 소, 라마 및 알파카가 포함될 수 있지만 이로써 제한되지 않는다. 적합한 영장류에는 침팬치, 여우원숭이, 마카크(macaque), 마모셋(marmoset)원숭이, 거미원숭이, 다람쥐원숭이 및 버빗(vervet) 원숭이가 포함될 수 있지만 이로써 제한되지 않는다. 적합한 비-포유동물 대상체의 예에는 제한 없이, 조류, 파충류, 양서류 및 어류가 포함될 수 있다. 조류의 비-제한적 예에는 닭, 칠면조, 오리 및 거위가 포함된다.
추가 측면에서 본 발명은 IL-23 매개 질환 치료에 사용하기 위한 EP4 수용체 길항제를 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다.
바람직하게는, 본 발명에 사용된 EP4 수용체 길항제는 선택적 EP4 수용체 길항제이다.
또 다른 바람직한 측면에서, WO 02/32900에 개시된EP4 수용체 리간드 (길항제)는 하기 화학식 I의 아릴 또는 헤테로아릴 융합된 이미다졸 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고,
(화학식 9)
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-7 시클로알킬, C1-8 알콕시, 할로-치환된 C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(O)m-, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8 알킬)아미노, C1-4 알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐은 할로, C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시-, C1-4 알킬-S(O)m-, C3-7 시클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4 알킬-O-, Q1-C1-4 알킬-S(O)m-, Q1-C1-4 알킬-C(O)-N(R3)-, Q1-C1-4 알킬-N(R3)- 또는 C1-4 알킬-C(O)-N(R3)-로 임의로 치환되고;
Q1은 O, N 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, R3N (R4)C(=O)-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 임의로 치환되고;
A는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 및 NH2(HN=)C-로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
B는 할로-치환된 C1-6 알킬렌, C3-7 시클로알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -O-C1-5 알킬렌, C1-2 알킬렌-O-C1-2 알킬렌, 또는 옥소기 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이고;
W는 NH, N-C1-4 알킬, O, S, N-OR5 또는 공유결합이고;
R2는 H, C1-4 알킬, OH 또는 C1-4 알콕시이고;
Z는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N (R3)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
L은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 할로-치환된 C1-4 알콕시, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접 L기는 임의로 함께 결합하여 3 또는 4 원을 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고 여기서 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자는 산소 원자로 임의로 대체되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬-(O=)C- 또는 C1-4 알킬-O-(O=)-C-이고;
Q2는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환, 또는 5 내지 12 원 트리사이클릭환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, C1-4 알킬-C(=O)NH- 또는 NH2(HN=)C-로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 바람직하게는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
L은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 할로-치환된 C1-4 알콕시, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접 L기는 임의로 함께 결합하여 3 또는 4 원을 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고 여기서 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자는 산소 원자로 임의로 대체되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환, 또는 8 내지 12 원 트리사이클릭 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬 또는 C1-4 알킬-C(=O)NH-로 임의로 치환된다.
더 바람직하게는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
L은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 할로-치환된 C1-4 알콕시, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접 L기는 임의로 함께 결합하여 3 또는 4 원을 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고 여기서 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자는 산소 원자로 임의로 대체되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 N 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환, 또는 8 내지 12 원 트리사이클릭 환이고, 여기서 상기 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로로 임의로 치환되고,
더 바람직하게는 Y1, Y2, Y3, 및Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 1개의 황 원자를 임의로 함유하는5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환 또는 8 내지 12 원 트리사이클릭 환이고 여기서 상기 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로로 임의로 치환되고,
더 바람직하게는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
L은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, 시아노, HO-C1-4 알킬, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접 L기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환계이고,
더 바람직하게는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
L은 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄술포닐, 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접 L기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,
더 바람직하게는 Y1, Y2, Y3 및 Y4는
a) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2는 CH이고 Y4는 N임;
b) Y1는 CH이고, Y2 및 Y3는 C(L)이고 Y4는 N임;
c) Y1, Y2 및 Y3는 C(L)이고 Y4는 N임;
d) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2는 N이고 Y4는 CH임;
e) Y1는 C(L)이고 Y2, Y3 및 Y4는 CH임;
f) Y1, Y3 및 Y4는 CH이고, Y2는 C(L)임;
g) Y1, Y2 및 Y3는 CH이고, Y4는 C(L)임;
h) Y1 및 Y2는 C(L)이고, Y3 및 Y4는 CH임;
i) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2 및 Y4는 CH임;
j) Y1 및 Y4는 CH이고, Y2 및 Y3는 C(L)임;
k) Y1 및 Y2는 CH이고, Y3는 C(L)이고 Y4는 N임;
l) Y1 및 Y3는 CH이고, Y2는 C(L)이고 Y4는 N임;
m) Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH임;
n) Y1 및 Y2는 C(L)이고, Y3는 CH이고 Y4는 N임;
o) Y1, Y2 및 Y4는 CH이고, Y3는 C(L)임;
p) Y1 및 Y2는 C(L)이고, Y3는 N이고 Y4는 CH임;
q) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2 및 Y4는 N임;
r) Y1는 C(L)이고, Y2 및 Y3는 CH이고, Y4는 N임;
s) Y2는 C(L)이고, Y1 및 Y3는 CH이고, Y4는 N임; 및
t) Y1, Y2 및 Y3는 C(L)이고, Y4는 CH임
으로 이루어진 군으로부터 선택되고
L은 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄술포닐, 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접 L기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,
가장 바람직하게는 Y1, Y2, Y3 및 Y4는
a) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2는 CH이고 Y4는 N임;
b) Y1는 CH이고, Y2 및 Y3는 C(L)이고 Y4는 N임;
c) Y1, Y2 및 Y3는 C(L)이고 Y4는 N임;
d) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2는 N이고 Y4는 CH임;
e) Y1는 C(L)이고 Y2, Y3 및 Y4는 CH임;
f) Y1, Y3 및 Y4는 CH이고, Y2는 C(L)임;
g) Y1, Y2 및 Y3는 CH이고, Y4는 C(L)임;
h) Y1 및 Y2는 C(L)이고, Y3 및 Y4는 CH임;
i) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2 및 Y4는 CH임;
j) Y1 및 Y4는 CH이고, Y2 및 Y3는 C(L)임; 및
k) Y1, Y2 및 Y3는 C(L)이고, Y4는 CH임
으로 이루어진 군으로부터 선택되고
L은 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄술포닐, 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접 L기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성한다.
화학식 I의 화합물에서,
R1은 바람직하게는 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-7 시클로알킬, C1-8 알콕시, 할로-치환된 C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(O)m-, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8 알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐은 할로, C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시-, C1-4 알킬-S(O)m-, C3-7 시클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4 알킬-O-, Q1-C1-4 알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(O)-N(R3)-, Q1-C1-4알킬-N(R3)- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 임의로 치환되고;
Q1은 O, N 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3는 H 또는 C1-4 알킬이고,
더 바람직하게는 R1은 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-7 시클로알킬, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8 알킬)아미노이고, 여기서 상기 C1-8 알킬은 할로, C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시-, C1-4 알킬-S(O)m-, C3-7 시클로알킬-, 시아노, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4 알킬-O-, 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 임의로 치환되고;
Q1은 N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 방향족 환이고, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐 및 C1-4 알킬C(=O)-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고,
더 바람직하게는 R1은 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-7 시클로알킬, Q1-, 또는 모노- 또는 디-(C1-8 알킬)아미노이고 여기서 상기 C1-8 알킬은 할로, C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시-, C1-4 알킬-S(O)m-, C3-7 시클로알킬-, 시아노, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4 알킬-O-, 또는 C1-4알킬-C(O)-N(H)-로 임의로 치환되고;
Q1은 N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환이고;
m은 0, 1 또는 2이고,
더 바람직하게는 R1은C1-5 알킬, C3-7 시클로알킬, Q1-, 또는 모노- 또는 디-(C1-8 알킬)아미노이고 여기서 상기 C1-5 알킬은 C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, 또는 C1-4알킬-C(O)-N(H)-로 임의로 치환되고;
Q1은 N 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 방향족 환계이고,
더 바람직하게는 R1은 C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환 (여기서 상기 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다), 또는 C1-4알킬-C(O)-N(H)-로 임의로 치환된, C1-5 알킬, 모노- 또는 디-(C1-8 알킬)아미노, 피롤리디닐, 또는 피리딜이고, 가장 바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜, 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이다.
화학식 I의 화합물에서, R2는 바람직하게는 H 또는 C1-4 알킬, 가장 바람직하게는 H이다.
화학식 I의 화합물에서, A는 바람직하게는 O, N 및 S로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환(여기서 상기 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시 및 할로-치환된 C1-4 알콕시로부터 선택된 2개 이하의 치환기로 임의 치환된다), 더 바람직하게는 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환, 더 바람직하게는 할로 또는 C1-4 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환계, 더 바람직하게는 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환계, 가장 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이다.
화학식 I의 화합물에서, B는 바람직하게는 C3-7 시클로알킬렌, 또는 옥소기 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-6 알킬렌, 더 바람직하게는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌, 더 바람직하게는 메틸로 임의로 치환된 C1-2 알킬렌, 가장 바람직하게는 에틸렌 또는 프로필렌이다.
화학식 I의 화합물에서, W는 바람직하게는 NH, N-C1-4 알킬, O 또는 N-OH, 더 바람직하게는 NH, N-C1-2 알킬 또는 O, 가장 바람직하게는 NH, N-CH3 또는 O이다.
화학식 I의 화합물에서, Z는 바람직하게는 N, O, 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C1-4 알킬-C(=O)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환, 또는 8 내지 12 원 트리사이클릭 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬 또는 C1-4 알킬-C(=O)NH-로 임의로 치환되고,
더 바람직하게는 Z는 N 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, R3C(=O)N(R4)-, C1-4 알킬-O(O=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 N 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환, 또는 8 내지 12 원 트리사이클릭 환이고, 여기서 상기 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로로 임의로 치환되고,
더 바람직하게는 Z는 N 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, R3C(=O)N(R4)-, C1-4 알킬-O(O=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 1개의 황 원자를 임의로 함유하는, 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환 또는 8 내지 12 원 트리사이클릭 환이고 여기서 상기 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로로 임의로 치환되고,
더 바람직하게는 Z는 N 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 니트로, R3C(=O)N(R4)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환계이고,
더 바람직하게는 Z는 N 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는5 내지 10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 10 원 모노사이클릭 방향족 환은 클로로, 브로모, 메틸, 니트로, CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- 또는 페닐로 임의로 치환되고, 가장 바람직하게는 Z는 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐은 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 그룹은
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
R1은 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-7 시클로알킬, C1-8 알콕시, 할로-치환된 C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(O)m-, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8 알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐은 할로, C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시-, C1-4 알킬-S(O)m-, C3-7 시클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4 알킬-O-, Q1-C1-4 알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(=O)-N(R3)-, 또는 C1-4알킬-C(=O)-N(R3)-로 임의로 치환되고;
Q1은 O, N 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 임의로 치환되고;
A는 O, N, 및 S 로부터 선택된2개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시 및 할로-치환된 C1-4 알콕시로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
B는 C3-7 시클로알킬렌, 또는 옥소기 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이고;
W는 NH, N-C1-4 알킬, O 또는 N-OH이고;
R2는 H 또는 C1-4 알킬이고;
Z는 N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C1-4 알킬-C(=O)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
L은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 할로-치환된 C1-4 알콕시, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접 L기는 임의로 함께 결합하여 3 또는 4 원을 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고 여기서 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자는 산소 원자로 임의로 대체되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환, 또는 8 내지 12 원 트리사이클릭 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬 또는 C1-4 알킬-C(=O)NH-로 임의로 치환되는, 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 그룹은
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
R1은 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-7 시클로알킬, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8 알킬)아미노이고, 여기서 상기 C1-8 알킬은 할로, C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시-, C1-4 알킬-S(O)m-, C3-7 시클로알킬-, 시아노, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4 알킬-O-, 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 임의로 치환되고;
Q1은 N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 방향족 환이고, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐 및 C1-4 알킬C(=O)-로 임의로 치환되고;
A는 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환이고;
B는 C3-7 시클로알킬렌, 또는 옥소기 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이고;
W는 NH, N-C1-4 알킬, O 또는 N-OH이고;
R2는 H 또는 C1-4 알킬이고;
Z는 N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, R3C(=O)N(R4)-, C1-4 알킬-O(O=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
L은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접 L기는 임의로 함께 결합하여 3 또는 4 원을 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고 여기서 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자는 산소 원자로 임의로 대체되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 N 및 S로부터 선택되는2개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환, 또는 8 내지 12 원 트리사이클릭 환이고, 여기서 상기 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로로 치환되는,
화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 그룹은,
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
R1은 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐 또는 C3-7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-8 알킬은 할로, C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시-, C1-4 알킬-S(O)m-, C3-7 시클로알킬-, 시아노, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4 알킬-O-, 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 임의로 치환되고;
Q1은 환 N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족이고;
A는 할로 또는 C1-4 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환계이고;
B는 C3-7 시클로알킬렌, 또는 옥소기 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이고;
W는 NH, N-C1-4 알킬, O 또는 N-OH이고;
R2는 H 또는 C1-4 알킬이고;
Z는 N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, R3C(=O)N(R4)-, C1-4 알킬-O(O=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
L은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O), HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)NR4-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접 L기는 임의로 함께 결합하여 3 또는 4 원을 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고 여기서 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자는 산소 원자로 임의로 대체되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 1개의 황 원자를 임의로 함유하는, 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환, 또는 8 내지 12 원 트리사이클릭 환이고 여기서 상기 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로로 임의로 치환되는,
화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 그룹은
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
R1은 C1-5 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-5 알킬은 C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, 또는 C1-4알킬-C(O)-N(H)-로 임의로 치환되고;
Q1은 N 및 S로부터 선택되는2개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 방향족 환계이고,
A는 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환계이고;
B는 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌이고;
W는 NH, N-C1-2 알킬 또는 O이고;
R2는 H이고;
Z는 N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 니트로, R3C(=O)N(R4)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
L은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, 시아노, HO-C1-4 알킬, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-이거나, 2개의 인접 L기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
Q2는 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환계인,
화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 그룹은
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
R1은 C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환 (여기서 상기 5 또는 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다), 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 임의로 치환된 C1-5 알킬이고;
A는 페닐이고;
B는 메틸로 임의로 치환된 C1-2 알킬렌이고;
W는 NH, N-CH3 또는 O이고;
R2는 H이고;
Z는 N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 상기 5 내지 10 원 모노사이클릭 방향족 환은 클로로, 브로모, 메틸, 니트로, CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- 또는 페닐로 임의로 치환되고;
L은 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄술포닐, 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접 L기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하는,
화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 그룹은
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜, 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이고;
A는 페닐이고;
B는 에틸렌 또는 프로필렌이고;
W는 NH, N-CH3 또는 O이고;
R2는 H이고;
Z는 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐은 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L은 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄술포닐, 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접 L기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하는,
화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 그룹은
Y1, Y2, Y3 및 Y4는
a) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2는 CH이고 Y4는 N임;
b) Y1는 CH이고, Y2 및 Y3는 C(L)이고 Y4는 N임;
c) Y1, Y2 및 Y3는 C(L)이고 Y4는 N임;
d) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2는 N이고 Y4는 CH임;
e) Y1는 C(L)이고 Y2, Y3 및 Y4는 CH임;
f) Y1, Y3 및 Y4는 CH이고, Y2는 C(L)임;
g) Y1, Y2 및 Y3는 CH이고, Y4는 C(L)임;
h) Y1 및 Y2는 C(L)이고, Y3 및 Y4는 CH임;
i) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2 및 Y4는 CH임;
j) Y1 및 Y4는 CH이고, Y2 및 Y3는 C(L)임;
k) Y1 및 Y2는 CH이고, Y3는 C(L)이고 Y4는 N임;
l) Y1 및 Y3는 CH이고, Y2는 C(L)이고 Y4는 N임;
m) Y1, Y2, Y3 및 Y4는 CH임;
n) Y1 및 Y2는 C(L)이고, Y3는 CH이고 Y4는 N임;
o) Y1, Y2 및 Y4는 CH이고, Y3는 C(L)임;
p) Y1 및 Y2는 C(L)이고, Y3는 N이고 Y4는 CH임;
q) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2 및 Y4는 N임;
r) Y1는 C(L)이고, Y2 및 Y3는 CH이고, Y4는 N임; 및
s) Y2는 C(L)이고, Y1 및 Y3는 CH이고, Y4는 N임
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜, 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이고;
A는 페닐이고;
B는 에틸렌 또는 프로필렌이고;
W는 NH, N-CH3 또는 O이고;
R2는 H이고;
Z는 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐은 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L은 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄술포닐, 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접 L기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하는,
화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 그룹은
Y1, Y2, Y3 및 Y4는
a) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2는 CH이고 Y4는 N임;
b) Y1는 CH이고, Y2 및 Y3는 C(L)이고 Y4는 N임;
c) Y1, Y2 및 Y3는 C(L)이고 Y4는 N임;
d) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2는 N이고 Y4는 CH임;
e) Y1는 C(L)이고 Y2, Y3 및 Y4는 CH임;
f) Y1, Y3 및 Y4는 CH이고, Y2는 C(L)임;
g) Y1, Y2 및 Y3는 CH이고, Y4는 C(L)임;
h) Y1 및 Y2는 C(L)이고, Y3 및 Y4는 CH임;
i) Y1 및 Y3는 C(L)이고, Y2 및 Y4는 CH임; 및
j) Y1 및 Y4는 CH이고, Y2 및 Y3는 C(L)임
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜, 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이고;
A는 페닐이고;
B는 에틸렌 또는 프로필렌이고;
W는 NH, N-CH3 또는 O이고;
R2는 H이고;
Z는 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐은 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L은 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄술포닐, 또는 1-히드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접 L기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하는,
화합물을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 개별적인 화합물을 다음과 같다:
3-(4-{2-[({[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
N-[5-({[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카르보닐]아미노}술포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
6-에틸-5-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸;
6-클로로-5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]프로필}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-이소프로필로필-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-이소부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-네오펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-{4-[2-({[(4-바이페닐술포닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,7-디메틸-3-{4-[2-({[(1-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,7-디메틸-3-{4-[2-({[(2-나프틸술포닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(2-티에닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(4,5-디클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-{4-[2-({[(1-벤조티엔-2-일술포닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,6-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5,6-디클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5-클로로-2-에틸-7-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
6-시아노-2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
4-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
7-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5-메톡시-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-5-히드록시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-4,5-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
4,6-디메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
5,6-디클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸-(4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
6-클로로-5-트리플루오로메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페네틸-(4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
5-클로로-6-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
2-에틸-3-{4-[2-({[({3-[히드록시(옥시도)아미노]페닐}술포닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페닐}-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
n-[4-({[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카르보닐]아미노}술포닐)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드;
3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(3-클로로페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(5-브로모-2-티에닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(2-브로모페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-{4-[2-({[({4-클로로-3-니트로페닐}술포닐)아미노]카르보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠술폰아미드;
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (2-클로로페닐)술포닐카르바메이트;
2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-메틸-2-피리디닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(4-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[5-(아미노카르보닐)-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
N-{[(2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠술폰아미드;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
N-[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐카르바메이트;
2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
(1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
N-{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠술폰아미드; 및
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠술폰아미드;
2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드; 및 그의 염.
화학식 I의 가장 바람직한 개별적인 화합물을 다음과 같다:
6-에틸-5-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸;
6-클로로-5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(2-티에닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,6-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5,6-디클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
5-메톡시-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-5-히드록시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-4,5-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페네틸-(4-메틸페닐)술포닐카르바메이트; 및
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠술폰아미드;
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (2-클로로페닐)술포닐카르바메이트;
2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-메틸-2-피리디닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(4-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[5-(아미노카르보닐)-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
N-{[(2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠술폰아미드;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
N-[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐카르바메이트;
2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
(1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
N-{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠술폰아미드; 및
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카르보닐}-4-메틸벤젠술폰아미드;
2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸(4-메틸페닐)술포닐카르바메이트;
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드; 및
그의 염.
또 다른 바람직한 측면에서, WO2005/021508에 개시된 EP4 수용체 리간드 (길항제)는 하기 화학식 II의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고,
(화학식 10)
Figure pct00010
상기 식에서,
A는 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고;
B는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
E는 1,4-페닐렌기를 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 시아노기 또는 아미노카르보닐기를 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이거나; R3 및 R4는 함께 결합하여 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 쇄를 형성할 수 있고;
R5는 -CO2H, CO2W,
(화학식 11)
Figure pct00011
이고;
R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
X는 메틸렌기, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
상기 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고;
상기 헤테로아릴기는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 원 방향족 헤테로사이클릭기이고;
B의 정의에서 언급된 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 치환기 알파로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
E의 정의에서 언급된 상기 1,4-페닐렌기는 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6 및 알파의 정의에서 언급된 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
상기 치환기 알파는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 시아노기, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기, 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 시클로알킬기, 헤테로아릴기, 아릴기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아르알콕시기, 아릴카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 2개의 인접 알파기는 임의로 함께 결합하여 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄, 아미노카르보닐기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기, 아미노술피닐기, 아미노술포닐기, 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일아미노기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 (알킬) 아미노기, 알카노일 및 알킬 부분 둘 다에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일아미노알킬기, 알카노일 및 각각의 알킬 부분 둘 다에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 (알킬) 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐아미노기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노술피닐기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노기, 각각의 알킬 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기, 알킬 부분에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬기, 알콕시 부분에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알콕시기 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐아미노기를 형성하고;
상기 치환기 베타는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 약제학적으로 허용되는 에스테르 전구약물 그룹이고; 단 R1 및R2가 동시에 수소 원자를 나타내는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 II의 화합물은
B가 아릴 또는 헤테로아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴을 나타내는 화합물이다. B는 바람직하게는 치환되지 않거나 치환기 알파로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 상기 치환기 알파는 할로겐 원자 (예를 들어 플루오로, 클로로), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 (예를 들어 메톡시), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 (예를 들어 트리플루오로메톡시), 시아노기, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기 (예를 들어 에티닐), 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기 (예를 들어 아세틸), 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 시클로알킬기 (예를 들어 시클로펜틸), 헤테로아릴기 (예를 들어 2-, 3- 또는 4-피리딜, 1-메틸이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 2-메틸티아졸-4-일), 아릴기 (예를 들어 페닐), 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아르알콕시기 (예를 들어 벤질옥시), 아릴카르보닐기 (예를 들어 벤조일)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 2개의 인접 알파기는 임의로 함께 결합하여 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 쇄, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기 (예를 들어 메틸티오) 및 알킬 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 디-알킬아미노알킬기이고; 상기 알파의 정의에서 언급된 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 (예를 들어 메틸)로 치환된다. 더 바람직하게는 B는 치환기 알파로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; 상기 치환기 알파는 할로겐 원자 (예를 들어 플루오로, 클로로), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 (예를 들어 메톡시), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 (예를 들어 트리플루오로메톡시), 시아노기, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기 (예를 들어 에티닐), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기 (예를 들어 아세틸), 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 시클로알킬기 (예를 들어 시클로펜틸), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기 (예를 들어 메틸티오), 알킬 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 디-알킬아미노알킬기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 이미다졸릴기, 피리딜기, 벤질옥시기, 페닐기 또는 벤조일기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 알파의 정의에서 언급된 상기 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 이미다졸릴기 및 피리딜기는 치환되지 않거나 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 치환된다. 더 바람직하게는 B는 치환기 알파로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고; 상기 치환기 알파는 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기, 에티닐기, 아세틸기, 시클로펜틸기, 메틸티오기, 디메틸아미노에틸기, 페닐기, 메틸기로 임의로 치환된 이미다졸릴기, 메틸기로 임의로 치환된 티아졸릴기, 피리딜기 또는 벤질옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, B는 1 또는2개의 플루오로 또는 클로로 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다. 더 바람직하게는, B는 1개의 플루오로 또는 클로로 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
가장 바람직하게는, B는 3-플루오로페닐을 나타낸다.
본 발명의 화학식 II의 바람직한 화합물은 X가 메틸렌기 또는 산소 원자인 화합물이다. 바람직하게는, X는 산소 원자이다.
본 발명의 화학식 II의 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 아미노카르보닐을 나타내는 화합물이다. 본 발명의 화학식 II의 바람직한 화합물은 R1이 할로겐 원자 (예를 들어 플루오로, 클로로)를 나타내고 R2가 수소 원자를 나타내는 화합물이다.
본 발명의 화학식 II의 바람직한 화합물은 R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸)를 나타내는 화합물이다. 더 바람직하게는 R3는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸)를 나타내고 R4는 수소 원자를 나타낸다. 가장 바람직하게는 R3는 메틸기를 나타내고 R4는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 화학식 II의 바람직한 화합물은 R5가 -CO2H,
(화학식 12)
Figure pct00012
이고; R6가 할로겐 원자로 임의로 치환된 아릴기를 나타내거나 헤테로아릴기인 화합물이다. 더 바람직하게는, R5는 -CO2H,
(화학식 13)
Figure pct00013
이고; R6가 할로겐 원자로 임의로 치환된 아릴기를 나타내는 화합물이다. 바람직하게는 R6는 메틸, 시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐 또는 5-메틸-2-피리딜이다. 더욱더 바람직하게는 R5는 -CO2H 또는
(화학식 14)
Figure pct00014
이고; R6는 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다. 가장 바람직하게는 R5는 -CO2H를 나타낸다. B의 정의에서, 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고 헤테로아릴은 1내지 3개의 질소 헤테로원자 또는 1 또는 2개의 질소 헤테로원자 및/또는 1개의 산소 또는 1개의 황 헤테로원자를 함유하는5 내지 10 원 방향족 헤테로사이클릭기이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 II에서의 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 바람직한 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 훨씬 더 바람직한 화합물은 화학식 II에서의 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 더 바람직한 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
화학식 II의 바람직한 개별적인 화합물은 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-시아노페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산 ; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-메톡시페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,6-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[3-(1,3-티아졸-2-일)페녹시]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,5-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-클로로페녹시)피리딘3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(S)-1-({[5-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-메틸페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-플루오로-3-메틸페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,5-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,4-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로-2-메틸페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3,5-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,5-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로-2-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-피리딘-2-일페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-피리딘-2-일페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-피리딘-4-일페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로-5-메틸페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메틸페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-클로로-5-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,6-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,3-디메틸페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,3-디클로로페녹시)피리딘-3-일] 카르보닐) 아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,4-디클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,5-디클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 및 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로-4-메틸페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
화학식 III의 추가로 바람직한 개별적인 화합물은 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-시아노페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,6-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,5-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-메틸페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,5-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3,5-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,5-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로-5-메틸페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-메틸페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-클로로-5-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,6-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산; 4-((1S)-1-{[(5-클로로-2-페녹시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}에틸)벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,3-디클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,4-디클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,5-디클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 및 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로-4-메틸페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 측면에서, WO05/105732에 개시된EP4 수용체 리간드 (길항제)는 하기 화학식 III의 치환된 메틸 아릴 또는 헤테로아릴 아미드 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고,
(화학식 15)
Figure pct00015
상기 식에서,
X는 -CH- 또는 질소 원자를 나타내고;
Y는 -NR4, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고;
Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R1은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기로 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 임의로 치환된 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기; 1개 이상의 치환기 알파로 임의로 치환된 페닐기; 또는 1개 이상의 치환기 알파로 임의로 치환된 기 Het1이고;
Het1은4 내지 7개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 이는 1 내지 4개의 질소 환 헤테로원자 또는 0 내지 2개의 질소 환 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내거나; R2 및 R3는 함께 결합하여 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고;
상기 치환기 알파는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 시아노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시 알킬기, 알콕시 및 알킬기에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노기, 아미노술포닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐아미노기, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 III의 바람직한 화합물은 Y가 NR4 또는 산소 원자를 나타내고; R4가 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내는 화합물이다. 더 바람직하게는, Y는 NCH3 또는 산소 원자를 나타낸다. 가장 바람직하게는, Y는 산소 원자를 나타낸다.
본 발명의 화학식 III의 바람직한 화합물은 Z가 할로겐 원자를 나타내는 화합물이다. 더 바람직하게는, Z는 염소 원자 또는 불소 원자를 나타낸다.
본 발명의 화학식 III의 바람직한 화합물은 R1이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 1개 이상의 치환기 알파로 임의로 치환된 페닐기; 또는1개 이상의 치환기 알파로 임의 치환된 기 Het1을 나타내고;
Het1은 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭기를 나타내고, 이는 1 내지 2개의 질소 환 헤테로원자 또는 0 내지 2개의 질소 환 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하고; 상기 치환기 알파는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 시아노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시 알킬기, 알콕시 및 알킬기에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기 및 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R1 은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 페닐기, 피리딜기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고; R1의 정의에서 언급된 페닐기, 피리딜기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 테트라히드로푸라닐기 및 테트라히드로피푸라닐기는 치환되지 않거나 치환기 알파로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 상기 치환기 알파는 할로겐 원자, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R1은 부틸기, 피리딜기, 페닐기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기 또는 티아졸릴기를 나타내고; R1의 정의에서 언급된 상기 페닐기, 피리딜기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기는 치환되지 않거나 치환기 알파로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고; 상기 치환기 알파는 할로겐 원자 및 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R1은 불소 원자, 염소 원자 및 메틸기로 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.
본 발명의 화학식 III의 바람직한 화합물은 R2 및 R3가 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내는 화합물이다. 더 바람직하게는, R2는 수소 원자를 나타내고; R3는 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 III에서의 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 바람직한 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 본 발명의 훨씬 더 바람직한 화합물은 화학식 III에서의 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 더 바람직한 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
화학식 III의 바람직한 개별적인 화합물은
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-메틸페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,3-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(4-클로로페녹시)메틸]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,6-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,5-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산; 및
4-{(1S)-1-[({2-[(4-클로로페녹시)메틸]-5-플루오로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산;
또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르;
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 측면에서, WO2004/067524에 개시된EP4 수용체 리간드 (길항제)는 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
(화학식 16)
Figure pct00016
화학식 IV의 더 바람직한 화합물은 나트륨 (4-((4-(5-메톡시피리딘-2-일)페녹시)메틸)-5-메틸푸란-2-카르보닐)(o-톨릴술포닐)아미드이다.
또 다른 바람직한 측면에서, 문헌 [Marc Blouim et al., J. Med. Chem. (DOI 10.1021/jm901771h)] 및 WO2008/017164에 개시된EP4 수용체 리간드 (길항제)는 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
(화학식 17)
Figure pct00017
또는
(화학식 18)
Figure pct00018
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 N 및 C(R11) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R11은 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 -C(R5)(R6)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-, -O-C(R5)(R6)-, -S-C(R5)(R6)-, -S(O)-C(R5)(R6)- 및 -SO2-C(R5)(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
C는 아릴 및 헤테로아릴, 또는 아릴 또는 헤테로아릴의 융합된 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
E는 -C(O)OH, -C(O)OC1-4 알킬, 테트라졸릴 및
(화학식 19)
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R은 C1-4알킬, 아릴 및 헤테로아릴, 또는 아릴 또는 헤테로아릴의 융합된 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 또는 그의 융합된 유사체는 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 내지 R8은 독립적으로 H, 할로, -O-R12, C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1개 이상의 쌍의 R1 및 R2, R5 및 R6, 및 R7 및 R8은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 3 내지 5 원 모노사이클릭 시클로알킬 환을 형성할 수 있고, R5 및 R6 또는 R7 및 R8은 함께 결합하여 카르보닐을 형성할 수 있고;
R9은 할로, 히드록실 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4플루오로알킬, C1-4알콕시, C1-4티오알콕시 및 C1-4플루오로알콕시로부터 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 H, C1-4알킬, C3-6시클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 Va 또는 Vb의 바람직한 개별적인 화합물은,
5-클로로-3-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]에틸]-2-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[(1S)-1-[4-[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]페닐]에틸]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[(1S)-1-[4-[[(페닐술포닐)아미노]카르보닐]페닐]에틸]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]시클로프로필]-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]시클로프로필]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2-클로로-4-[[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]메틸]벤조산,
4-[(1R)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디브로모-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-(3-클로로벤조일)-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]메틸]3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)히드록시메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
메틸 4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
메틸 4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[4-[(4-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[5-브로모-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]메틸]벤조산,
4-[1-[[[2,5-디메틸-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]시클로프로필]벤조산,
4-[1-[[[5-클로로-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 및
4-{1-[({2,5-디메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-티에닐}카르보닐)아미노]시클로프로필}벤조산으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은
3-[2-(4-{2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
1-{2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
3-{2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
3-{2-[4-(6-클로로-5-시아노-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
2-(4-{2-tert-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
2-[4-(5-카르바모일-6-클로로-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
1-(2-{4-[2-에틸-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸)-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
1-(2-{4-[6-클로로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸)-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-{4-[6-클로로-2-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
3-(2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]피리딘-2-일}에틸)-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(2-클로로벤젠)술포닐]카르바메이트;
3-(2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1({[5-클로로-2-(3-시아노페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-{(1S)-1-[({2-[(4-클로로페녹시)메틸]-5-플루오로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산;
4-{(1S)-1-({5-클로로-2-[(시클로헥실메톡시)메틸]벤조일}아미노)에틸}벤조산;
4-((4-(5-메톡시피리딘-2-일)페녹시)메틸)-5-메틸-N-(o-톨릴술포닐)푸란-2-카르복사미드; 및
4-{1-[({2,5-디메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-티에닐}카르보닐)아미노]시클로프로필}벤조산,
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
당업자는 본 발명을 기재하는 설명 및 첨부된 특허청구범위에서 본원에 사용된 용어를 충분히 이해할 것이다. 그럼에도 불구하고, 본원에서 달리 제공되지 않는 한, 하기 용어는 바로 아래 기재된 바와 같다.
"IL-23 매개 질환"은 IL-23에 기인한 질환을 의미한다.
이러한IL-23 매개 질환의 예에는 면역 질환 및 알레르기가 포함된다.
"EP4 수용체 길항제"은 EP4 수용체의 생물학적 활성을 감소시키거나 경감시키는 화학 물질을 의미한다. 이러한 길항제는 단백질, 예컨대 항-EP4 항체, 핵산, 아미노산, 펩티드, 탄수화물, 소분자 (유기 또는 무기), 또는 세포에 존재하는 EP4 수용체의 양을 감소시킴으로써 또는 EP4 수용체의 결합 또는 신호전달 활성을 저하시킴으로써 EP4 수용체의 활성을 저하시키는 기타 화합물 또는 조성물을 포함할 수 있다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "알킬"은 직선형 또는 분지형 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "할로"은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl를 나타낸다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 포화 카르보사이클릭 라디칼을 의미하고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "알콕시"은 O-알킬기를 의미하고 여기서 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "모노사이클릭 방향족 환"은 모노사이클릭 방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 (및 O, N 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유)을 의미하고, 페닐, 피라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 푸라자닐 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "바이사이클릭 방향족 환"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 (및 O, N 및 S로부터 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유)을 의미하고 나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "알킬렌"은 수소 원자가 각각의 말단 탄소로부터 제거되어 있는 포화 탄화수소 (직쇄 또는 분지형), 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 의미한다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "시클로알킬렌"은 이가 시클로알킬기를 의미하고, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 및 시클로헵틸렌 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄 스페이서 라디칼을 의미하고, -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH3)- 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 스페이서 라디칼을 의미하고,
(화학식 20)
Figure pct00020
등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "트리사이클릭 환"은 포화 카르보사이클릭 라디칼을 의미하고, 아다만틸, 트리시클로[5.2.1.02,6]데칸 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "2개의 인접 L기는 임의로 함께 결합하여 3 또는 4 원을 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고 여기서 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자는 산소 원자로 임의로 대체되어 있다"은 -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2- 등을 의미하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "아릴"은 방향족 라디칼을 의미하고, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 바이페닐 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "보호기"은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991)]에 기재된 전형적인 히드록시 또는 아미노 보호기로부터 선택된 히드록시 또는 아미노 보호기를 의미한다.
본원에 사용한 바와 같은 용어 "에스테르"는 가수분해와 같은 생물학적 방법으로 생체내에서 분해될 수 있고 자유 산 또는 그의 염을 형성하는 보호기를 의미한다. 화합물이 그러한 유도체인지 아닌지의 여부는 이를 실험 동물, 예컨대 래트 또는 마우스에게 정맥내 주사로 투여한 다음, 동물의 체액을 연구하여 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 검출될 수 있는지 아닌지의 여부를 결정함으로써 결정될 수 있다.
카르복실기 또는 히드록시기의 에스테르용으로 바람직한 기의 예에는 (1) 지방족 알카노일기, 예를 들어: 알카노일기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 이코사노일 및 헤니코사노일기; 할로겐화 알킬카르보닐기, 예컨대 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 및 트리플루오로아세틸기; 알콕시알카노일기, 예컨대 메톡시아세틸기; 및 불포화 알카노일기, 예컨대 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일 및 (E)-2-메틸-2-부테노일기; (2) 방향족 알카노일기, 예를 들어: 아릴카르보닐기, 예컨대 벤조일, 알파-나프토일 및 베타-나프토일기; 할로겐화 아릴카르보닐기 예컨대 2-브로모벤조일 및 4-클로로벤조벤조일기; 알킬화 아릴카르보닐기, 예컨대 2,4,6-트리메틸벤조일 및 4-톨루오일기; 알콕실화 아릴카르보닐기, 예컨대 4-아니솔기; 질산화 아릴카르보닐기, 예컨대 4-니트로벤조일 및 2-니트로벤조일기; 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기 예컨대 2-(메톡시카르보닐)벤조일기; 및 아릴화 아릴카르보닐기, 예컨대 4-페닐벤조일기; (3) 알콕시카르보닐기, 예를 들어: 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기; 및 할로겐- 또는 트리(알킬)실릴-치환된 알콕시카르보닐기, 예컨대 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 및 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기; (4) 테트라히드로피푸라닐 또는 테트라히드로티오피푸라닐기, 예컨대: 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 및 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일기; 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기, 예컨대: 테트라히드로푸란-2-일 및 테트라히드로티오푸란-2-일기; (5) 실릴기, 예를 들어: 트리(알킬)실릴기, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴기; 및 1개 이상의 아릴 및 알킬기로 치환된 실릴기, 예컨대 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴 기; (6) 알콕시메틸기, 예를 들어: 알콕시메틸기, 예컨대 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t-부톡시 메틸기; 알콕실화 알콕시메틸기, 예컨대 2-메톡시에톡시메틸기; 및 할로(알콕시)메틸기, 예컨대 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시)메틸기; (7) 치환된 에틸기, 예를 들어: 알콕실화 에틸기, 예컨대 1-에톡시에틸 및 1-(이소프로폭시)에틸기; 및 할로겐화 에틸기, 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸기; (8) 아르알킬기, 예를 들어: 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 알킬기, 예컨대 벤질, 알파-나프틸메틸, 베타-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 알파-나프틸디페닐메틸 및 9-안트릴메틸기; 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 아릴기로 치환된 알킬기, 여기서 1개 이상의 아릴기는 1개 이상의 알킬, 알콕시, 니트로, 할로겐 또는 시아노 치환기로 치환되고, 예컨대 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질 및 4-시아노벤질기; 알케닐옥시카르보닐기, 예컨대 비닐옥시카르보닐; 아릴옥시카르보닐기, 예컨대 페녹시카르보닐; 및 아릴환이 1 또는2개의 알콕시 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐기가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 질환, 또는 이러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발증 또는 진행을 역전, 경감, 억제 또는 예방하는 것을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료"은 "치료하는"이 바로 상기에서 정의된 바와 같이 치료하는 행위를 나타낸다.
알레르기는 다음과 같이 분류된다.
타입 I: 즉시형 과민반응은 알레르기항원(allergen)으로서 칭해지는 특정 타입의 항원에 재노출에 의해 유발된 알레르기 반응이다.
타입II: 세포독성 과민반응. 면역 반응에 의해 생성된 항체가 타입 II 과민반응에서 환자 자체의 세포 표면상에서 항원에 결합한다.
타입 III: 면역 복합체 질환. 타입 III 과민반응은 항원 및 항체 (IgG 또는IgM)가 대략 동일한 양으로 존재하여 광범위한 가교결합을 유발하는 경우에 일어난다.
타입 IV: 지연형 과민반응. 반응이 발생하는데 2 내지 3일 걸린다. 다른 타입과 달리, 이는 항체 매개가 아니라 오히려 세포-매개 반응이다.
"자가면역 질환"은 체내에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대해 신체의 과잉 면역 반응으로부터 기인한다. 환원하면, 신체는 실질적으로 그 자체의 세포를 공격한다. 면역 체계는 신체의 특정 부분을 병원균으로 잘못 판단하여 이를 공격한다. 자가면역 질환에는 샤가스병, 만성 폐색성 폐질환, 크론병 (Crohn's disease) (두 유형의 특발성 염증성 장질환 "IBD" 중 하나), 피부근염, 1형 당뇨병, 자궁내막증, 구드파스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브씨병(Graves' disease), 길리안-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome (GBS)), 하시모토병, 화농성 한선염(Hidradenitis suppurativa), 가와사키병, IgA 신장병, 특발성 혈소판 감소성 자발증, 간질성 방광염, 홍반 루프스, 혼합 결합 조직병, 국소피부경화증, 중증근무력증, 발작수면, 신경근긴장증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 건선, 건선성 관절염, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 류마티스 관절염, 정신분열증, 강피증, 쇼그랜 증후군(Sjoegren's syndrome), 전신근 강직 증후군(Stiff person syndrome), 측두동맥염 ("거대세포 동맥염"으로도 알려짐), 궤양성 대장염 (두 유형의 특발성 염증성 장질환 "IBD" 중 하나), 혈관염, 백반증, 베게너 육아종증, 원형탈모증, 셀리악병(celiac disease), 만성 갑상선염 (하시모토 갑상선염), 악성 빈혈, 자가면역성 간염, 베체트병(behcet's disease), 포도막염, 죽상동맥경화증, 뇌졸증, 항지질 항체 증후군 등이 포함된다.
본 발명의 다른 특질 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다. 발명은 구체적 실시양태와 관련되어 기재되지만, 실시될 수 있는 다른 변경 및 수정도 본 발명의 일부이고 또한 첨부된 특허청구범위의 범주내에 있다는 것을 이해할 것이다. 본원은 당분야에서의 공지된 또는 통상적인 실시내에 있는 본 기술로부터의 변화를 포함하여, 일반적으로 본 발명의 원리를 따르는, 임의의 등가물, 변형, 사용, 또는 적응을 포괄하고자 하는 것이다. 핵산 및 폴리펩티드를 제조하고 사용하는 것에 대한 추가의 지도(guidance)는 분자생물학, 단백질 과학, 및 면역학의 표준 교과서에 있다 (예를 들어 문헌 [Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevir Sciences Publishing, Inc., New York, NY,1986];[Hames et al., Nucleic Acid Hybridization, IL Press, 1985]; [Molecular Cloning, Sambrook et al., Current Protocols in Molecular Biology, Eds. Ausubel et al., John Wiley and Sons]; [Current Protocols in Human Genetics, Eds. Dracopoli et al., John Wiley and Sons]; [Current Protocols in Protein Science, Eds. John E. Coligan et al., John Wiley and Sons]; 및 [Current Protocols in Immunology, Eds. John E. Coligan et al., John Wiley and Sons] 참조). 본원에 언급된 모든 간행물의 전문 내용이 참고로 포함된다
본 발명은 IL-23 매개 질환 치료용 약제의 제조에서의 EP4 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.
치료법
EP4 수용체 길항제로서 확인된 화학작용물질(agent)을 IL-23 매개 질환을 치료하기에 유효한 용량으로 투여한다. 이러한 치료학적 유효량은 치료할 특정한 상태, 환자의 상태, 투여 경로, 제형, 의사의 판단, 및 본 기술의 견지에서 당업자에게 명백한 다른 인자에 의존하는 통상의 최적화 기법을 사용하여 결정될 것이다.
EP4 활성을 억제하는 화학작용물질을 치료 조성물에 혼입할 수 있다. 이러한 EP4 수용체 길항제에는 소분자, 핵산, 예를 들어 EP4 안티센스 핵산, 아미노산, 펩티드, 탄수화물, 및 항-EP4 항체가 포함될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 화학작용물질을 약제학적으로 허용되는 전달 비이클 또는 담체와 조합한다. EP4 항체의 예에는, 예를 들어, 폴리클로날, 모노클로날, 인간화(humanized), 항-이디오타입(anti-idiotypic), 키메라 또는 단일쇄 항체, Fab, F(ab')2, 및 Fab 발현 라이브로리 단편, scFV 분자, 및 그의 에피토프-결합 단편이 포함된다. 그의 발현을 억제하는 EP4 유전자 또는 mRNA 안티센스를 대상으로 하는 올리고뉴클레오티드는 표준 기법에 따라서 제조한다 (예를 들어, 문헌 [Agrawal et al., Methods in Molecular Biology: Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Vol. 20 (1993)] 참조).
본원에 사용된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 전달 비이클에는 약제 투여와 상용성인, 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균 및 항진균제, 및 등장성 및 흡수 지연제가 포함된다. 비이클은 또한 다른 활성 또는 불활성 성분을 포함할 수 있고/있거나 그의 조성에 의해 관절 조직을 표적으로할 수 있다.
치료 조성물을 제형화하여 의도된 투여 경로와 상용성이 되도록 한다. 투여 경로의 비-제한적 예에는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 섭취 또는 흡입), 경피 (국소), 경점막, 및 직장 투여가 포함된다. 용액 및 현탁액은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990))]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
이러한 EP4 길항제의 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 예를 들어 ED50 (그 집단의 50%에서 유효한 치료 용량)을 결정하기 위한 표준 치료 절차에 의해 본 기술의 견지에서 결정할 수 있다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 사람에서 사용하기 위한 투약량의 범위를 제형화하는데 사용할 수 있다. 투약량은 제형 및 투여의 경로에 의존하여 변할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 EP4 길항제의 경우, 치료학적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추량될 수 있다. 용량은 동물 모델에서 제형화하여 세포 배양에서 결정된 바와 같이IC50을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성할 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 사람에게 유용한 용량을 더 정확하게 결정할 수 있다. 혈장 내 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피로 측정할 수 있다.
당업자는 질환 또는 장애의 중증도, 사전 치료, 포유 동물의 전반적인 건강 및/또는 연령, 및 현존 다른 질환을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 특정의 인자가 포유 동물을 효과적으로 치료하는데 필요한 투약량 및 타이밍에 영향을 미칠 수 있는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 치료학적 유효량의 EP4 길항제를 사용한 포유동물의 치료는 단일 치료 또는, 바람직하게는, 일련의 치료를 포함할 수 있다.
{실시예}
화합물 목록:
3-[2-(4-{2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
3-[2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아 (화합물 A);
1-{2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
3-{2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
3-{2-[4-(6-클로로-5-시아노-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
2-(4-{2-tert-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
2-[4-(5-카르바모일-6-클로로-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
1-(2-{4-[2-에틸-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸)-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
1-(2-{4-[6-클로로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸)-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-{4-[6-클로로-2-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
3-(2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]피리딘-2-일}에틸)-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(2-클로로벤젠)술포닐]카르바메이트;
3-(2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1({[5-클로로-2-(3-시아노페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산 (화합물 B);
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산 (화합물 C);
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
4-{(1S)-1-[({2-[(4-클로로페녹시)메틸]-5-플루오로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산;
4-{(1S)-1-({5-클로로-2-[(시클로헥실메톡시)메틸]벤조일}아미노)에틸}벤조산;
4-((4-(5-메톡시피리딘-2-일)페녹시)메틸)-5-메틸-N-(o-톨릴술포닐)푸란-2-카르복사미드 (화합물 D),
4-{1-[({2,5-디메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-티에닐}카르보닐)아미노]시클로프로필}벤조산 (화합물 E),
5-클로로-3-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]에틸]-2-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[(1S)-1-[4-[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]페닐]에틸]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[(1S)-1-[4-[[(페닐술포닐)아미노]카르보닐]페닐]에틸]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]시클로프로필]-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2,5-디메틸-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]시클로프로필]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
2-클로로-4-[[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]메틸],
4-[(1R)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디브로모-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-(3-클로로벤조일)-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)히드록시메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
메틸 4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
메틸 4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[4-[(4-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[(1S)-1-[[[5-브로모-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
4-[[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]메틸]벤조산,
4-[1-[[[2,5-디메틸-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]시클로프로필]벤조산,
4-[1-[[[5-클로로-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산과,
화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 또는 화합물 E는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (Va, Vb), 각각에서 대표적인 화합물이다.
실시예 1: IL-23 생성
C57BL/6 마우스의 비장으로부터의 CD11c 수지상 세포(dendritic cells (DCs))를 자동자기(auto-magnetic) 세포 분류에 의해 정제하였다. DCs를 CD40에 대해 10 마이크로그램/mL 항체의 존재하에 웰 당 6 x 105개의 세포 밀도에서 96-웰 플레이트에서 36시간 동안 배양하였다. 도 1에 기재된 화합물, 즉 화합물 A (3-[2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아) 및 화합물 B (4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산)을 인큐베이션의 초기에 10, 100, 또는 1000nM의 용량으로 가하였다. 배양 종료시에 수집된 상청액을 IL-23에 대해 ELISA로 측정하였다. 이들 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1의 결과로부터, 화합물 A 및 화합물 B는 마우스 CD11c (+) 세포에서 IL-23 생성의 용량-의존적 억제를 나타내었다.
마우스 CD11c (+) 세포에서 IL-23 생성의 유사한 억제가 화합물 C (4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산), 화합물 D (4-((4-(5-메톡시피리딘-2-일)페녹시)메틸)-5-메틸-N-(o-톨릴술포닐)푸란-2-카르복사미드) 및 화합물 E (4-{1-[({2,5-디메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-티에닐}카르보닐)아미노]시클로프로필}벤조산)에서 나타났다.
화합물 목록에 기재된 화합물로 이러한IL-23 생성에서 유사하게 수행하였다. 마우스 CD11c (+) 세포에서 IL-23 생성의 용량-의존적 억제가 모든 경우에 관찰되었다.
실시예 2: DSS 모델
생후 8주 Balb/c 수컷 마우스를 본 연구에서 사용하였다. 마우스를 4개의 그룹으로 할당하였다; 정상 대조 그룹, 비이클을 섭취한 질환 대조 그룹, 및 상이한 용량의 화합물 B를 섭취한 2개의 질환 그룹. 물에 용해시킨 2.5 % DSS (평균분자량5,000)를 7일 동안 마시게 함으로써 대장염을 유발시켰다. 0.5% 메틸 셀룰로스 용액 중의 화합물 B (3 또는30 mg/kg의 용량)를 7일 동안 경구투여하였다. 마우스를 11일째 희생시키고 대장을 적출하여 평가하였다. 대장 길이, 대장 중량, 및 조직구조 스코어(histology score)를 분석하였다. 조직구조 스코어는 다음과 같이 결정하였다; 0 = 손상의 징후가 전혀 없음; 1 = 중간 정도의 염증; 2 = 심각한 염증. 이들 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2의 결과로부터, 화합물 B는 용량 의존적 방식으로 DSS에 의해 유발된 대장염 스코어 및 대장 중량/길이 변화를 회복시켰다. 대장염 스코어 및 대장 중량/길이의 용량-의존적 감소가 화합물 A, 화합물 C, 화합물 D 및 화합물 E에서도 나타났다.
화합물 목록에 기재된 화합물로 DSS 모델에서 유사하게 수행하였다. 대장염 스코어 및 대장 중량/길이의 용량-의존적 억제가 모든 경우에 관찰되었다.
실시예 3: 알레르기성 접촉성 피부염 및 및 건선 모델
생후 8 주 C57BL/6 수컷 마우스를 본 연구에서 사용하였다. 0일째 마우스를 면도된 복부 피부상에 7% 피크릴 클로라이드-에탄올 0.1 mL로 감작화시켰다. 7일 후, 마우스를 귀 양쪽에 1% 피크릴 클로라이드-올리브유0.02 mL를 도포함으로써 처리하였다. 귀 두께를 처리전, 및 처리 후 24 및 48 시간에 두께계(thickness gage)를 사용하여 측정하고, 귀 두께의 차이를 귀 부종의 파라미터로 사용하였다. 0.5% 메틸 셀룰로스 용액중에 현탁된 화합물 B (3 또는30 mg/kg의 용량)를 전체 실험 기간 (0 내지11일) 동안 또는 도출 (E) 기간 (8 내지 10일) 동안 경구투여하였다. 이들 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3의 결과로부터, 도출 (E) 기간뿐만 아니라 전체 기간 동안 처리된 화합물 B는 용량-의존적 방식으로 귀 부종을 유의적으로 감소시켰다. 화합물 B의 최대 효능은 알레르기성 접촉성 피부염 및 건선용으로 널리 사용되고 있는 프레드니솔론 (Pred)의 최대 효능에 필적하였다.
귀 부종의 용량-의존적 감소가 화합물 A, 화합물 C, 화합물 D, 및 화합물 E에서도 나타났다.
화합물 목록에 기재된 화합물로 알레르기성 접촉성 피부염 모델에서 유사하게 수행하였다. 귀 부종의 감소가 모든 경우에 관찰되었다.
본 발명에 따르면, 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 면역 질환 또는 알레르기의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본원에서 인용된, 허여된 특허, 특허원, 및 학술 논문을 포함하지만 이로써 제한되지 않는 모든 간행물은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명을 개시된 실시양태를 참조로 상기에 기재하긴 하였지만, 당업자는 상세한 구체적인 실시양태가 단지 발명의 실례가 되는 것임을 용이하게 이해할 것이다. 다양한 수정이 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위로만 제한되는 것이다.
(도1 내지 3의 부호 설명)
(도 1)
데이터는 평균 ± SD (N=3)를 나타낸다.
(도 2)
* 맨-위트니(Mann-Whitney) 검정 (N=6 내지 10)에 의한 p<0.05 대 질환 대조군
(도 3)
데이터는 평균 ± SD (N=10)를 나타낸다.
** 두네트 검정 (Dunnett's test) 에 의한 p<0.01 대 질환 대조군
## t-검정에 의한 p<0.01 대 질환 대조군

Claims (14)

  1. 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 IL-23 매개 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서의 EP4 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  2. 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 IL-23 매개 질환 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:
    (화학식 21)
    Figure pct00021

    [상기 식에서
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 N, CH 및 C(L)로부터 선택되고;
    R1은 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-7 시클로알킬, C1-8 알콕시, 할로-치환된 C1-8 알콕시, C1-8 알킬-S(O)m-, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8 알킬)아미노, C1-4 알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4 알킬 -S(O)m-N(R3)-이되, 상기 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐은 할로, C1-3 알킬, 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시-, C1-4 알킬-S(O)m-, C3-7 시클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4 알킬-O-, Q1-C1-4 알킬-S(O)m-, Q1-C1-4 알킬-C(O)-N(R3)-, Q1-C1-4 알킬-N(R3)- 또는 C1-4 알킬-C(O)-N(R3)-로 임의로 치환되고;
    Q1은 O, N 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이되, 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, R3N (R4)C(=O)-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 임의로 치환되고;
    A는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환이되, 상기 5 내지 6 원 모노사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 및 NH2(HN=)C-로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고;
    B는 할로-치환된 C1-6 알킬렌, C3-7 시클로알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -O-C1-5 알킬렌, C1-2 알킬렌-O-C1-2 알킬렌, 또는 옥소기나 C1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이고;
    W는 NH, N-C1-4 알킬, O, S, N-OR5 또는 공유결합이고;
    R2는 H, C1-4 알킬, OH 또는 C1-4 알콕시이고;
    Z는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이되, 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N (R3)- 또는 Q2-로 임의로 치환되고;
    L은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 할로-치환된 C1-4 알콕시, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4 알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L기들이 임의로 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 임의로 치환되는, 3 또는 4 원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R3 및 R4는 H 및 C1-4 알킬로 독립적으로 선택되고;
    R5는 H, C1-4 알킬, C1-4 알킬-(O=)C- 또는 C1-4 알킬-O-(O=)-C-이고;
    Q2는 O, N 및 S로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환, 또는 5 내지 12 원 트리사이클릭환이되, 상기 5 내지 12 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환은 할로, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, 히드록시, C1-4 알콕시, 할로-치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4 알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4 알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-4 알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4 알킬-O(O=)C-, C1-4 알킬술포닐아미노, C3-7 시클로알킬, C1-4 알킬-C(=O)NH- 또는 NH2(HN=)C-로 임의로 치환됨];
    (화학식 22)
    Figure pct00022

    [상기 식에서,
    A는 페닐기 또는 피리딜기이고;
    B는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
    E는 1,4-페닐렌기이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 시아노기 또는 아미노카르보닐기이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이거나; R3 및 R4가 함께 결합하여 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 쇄를 형성할 수 있으며;
    R5는 -CO2H, CO2W,
    (화학식 23)
    Figure pct00023
    이고;
    R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
    X는 메틸렌기, 산소 원자 또는 황 원자이고;
    상기 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지며;
    상기 헤테로아릴기는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 원 방향족 헤테로사이클릭기이고;
    B의 정의에서 언급된 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 치환기 알파로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    E의 정의에서 언급된 상기 1,4-페닐렌기는 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R6 및 알파의 정의에서 언급된 상기 아릴기 및 상기 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 치환기 베타로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    상기 치환기 알파는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 시아노기, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기, 3 내지 7개의 환 원자를 갖는 시클로알킬기, 헤테로아릴기, 아릴기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아르알콕시기, 아릴카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 2개의 인접한 알파기들이 임의로 함께 결합하여 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄, 아미노카르보닐기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기, 아미노술피닐기, 아미노술포닐기, 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일아미노기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 (알킬) 아미노기, 알카노일과 각 알킬 부분 둘 다 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일아미노알킬기, 알카노일과 각각의 알킬 부분 둘 다 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 (알킬) 아미노알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐아미노기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노술피닐기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 아미노알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노기, 각각의 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기, 알킬 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬기, 알콕시 부분이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알콕시기 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐아미노기를 형성하고;
    상기 치환기 베타는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 약제학적으로 허용되는 에스테르 전구약물 그룹이고;
    단 R1 및 R2가 동시에 수소 원자는 아님];
    (화학식 24)
    Figure pct00024

    [상기 식에서,
    X는 -CH- 또는 질소 원자이고;
    Y는 -NR4, 산소 원자 또는 황 원자이고;
    R4는 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고;
    Z는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    R1은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기로 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 임의로 치환된 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기; 1개 이상의 치환기 알파로 임의로 치환된 페닐기; 또는 1개 이상의 치환기 알파로 임의로 치환된 기 Het1이고;
    Het1은, 1 내지 4개의 질소 환 헤테로원자 또는 0 내지 2개의 질소 환 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 헤테로원자를 함유하는, 4 내지 7개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릭기이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이거나; R2 및 R3가 함께 결합하여 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 쇄를 형성하고;
    상기 치환기 알파는 할로겐 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 히드록시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 시아노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 히드록시 알킬기, 알콕시 및 알킬기에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노기, 아미노술포닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐아미노기, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택됨];
    또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르;
    (화학식 25)
    Figure pct00025

    (화학식 26)
    Figure pct00026

    또는
    (화학식 27)
    Figure pct00027

    [상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 N 및 C(R11)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 R11은 독립적으로 수소, 할로 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B는 -C(R5)(R6)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-, -O-C(R5)(R6)-, -S-C(R5)(R6)-, -S(O)-C(R5)(R6)- 및 -SO2-C(R5)(R6)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    C는 아릴 및 헤테로아릴, 또는 아릴 또는 헤테로아릴의 융합된 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    E는 -C(O)OH, -C(O)OC1-4 알킬, 테트라졸릴 및
    (화학식 28)
    Figure pct00028
    로부터 선택되고,
    R은 C1-4 알킬, 아릴 및 헤테로아릴, 또는 아릴 또는 헤테로아릴의 융합된 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 아릴 및 헤테로아릴 또는 그의 융합된 유사체는 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1 내지 R8은 독립적으로 H, 할로, -O-R12, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1 및 R2, R5 및 R6, 및 R7 및 R8 중 1쌍 이상은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 결합하여 3 내지 5 원 모노사이클릭 시클로알킬 환을 형성할 수 있으며, R5 및 R6 또는 R7 및 R8은 함께 결합하여 카르보닐을 형성할 수 있고;
    R9은 할로, 히드록실 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 플루오로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 티오알콕시 및 C1-4 플루오로알콕시로부터 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R12는 H, C1-4 알킬, C3-6시클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택됨].
  3. 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 면역 질환 또는 알레르기 치료용 약제의 제조에 있어서의, 제2항에 따른 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  4. 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 자가면역 질환 또는 타입 IV 알레르기 치료용 약제의 제조에 있어서의 제2항에 따른 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이
    3-[2-(4-{2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
    3-[2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
    1-{2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
    3-{2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
    2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
    3-{2-[4-(6-클로로-5-시아노-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸}-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
    2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
    2-(4-{2-tert-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
    2-[4-(5-카르바모일-6-클로로-2-에틸-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)페닐]에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
    1-(2-{4-[2-에틸-5-(1-히드록시에틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸)-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
    1-(2-{4-[6-클로로-2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸)-3-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
    2-{4-[6-클로로-2-(피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(4-메틸벤젠)술포닐]카르바메이트;
    3-(2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]피리딘-2-일}에틸)-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
    2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]페닐}에틸 N-[(2-클로로벤젠)술포닐]카르바메이트;
    3-(2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1({[5-클로로-2-(3-시아노페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3-클로로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(2,3-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
    4-((1S)-1-{[5-클로로-2-(3,4-디플루오로페녹시)벤조일]아미노}에틸)벤조산;
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-클로로-5-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(4-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3,5-디플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-({5-클로로-2-[(3-플루오로페녹시)메틸]벤조일}아미노)에틸]벤조산;
    4-{(1S)-1-[({2-[(4-클로로페녹시)메틸]-5-플루오로피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산;
    4-{(1S)-1-({5-클로로-2-[(시클로헥실메톡시)메틸]벤조일}아미노)에틸}벤조산;
    4-((4-(5-메톡시피리딘-2-일)페녹시)메틸)-5-메틸-N-(o-톨릴술포닐)푸란-2-카르복사미드,
    5-클로로-3-[(3-클로로페닐)메틸]-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]에틸]-2-티오펜카르복사미드,
    2,5-디메틸-N-[(1S)-1-[4-[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]페닐]에틸]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
    2,5-디메틸-N-[(1S)-1-[4-[[(페닐술포닐)아미노]카르보닐]페닐]에틸]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
    2,5-디메틸-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]시클로프로필]-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
    2,5-디메틸-N-[1-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]시클로프로필]-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티오펜카르복사미드,
    2-클로로-4-[[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]메틸],
    4-[(1R)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[2,5-디브로모-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-(3-클로로벤조일)-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)히드록시메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    메틸 4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[2,5-디클로로-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    메틸 4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[2,5-디메틸-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[4-[(4-클로로페닐)메틸]-2,5-디메틸-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[(1S)-1-[[[5-브로모-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산,
    4-[[[[2,5-디클로로-4-[(3-클로로페닐)메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]메틸]벤조산,
    4-[1-[[[2,5-디메틸-4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-3-티에닐]카르보닐]아미노]시클로프로필]벤조산,
    4-[1-[[[5-클로로-3-[(3-클로로페닐)메틸]-2-티에닐]카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 및
    4-{1-[({2,5-디메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3-티에닐}카르보닐)아미노]시클로프로필}벤조산,
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물이
    3-[2-(4-{2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일}페닐)에틸]-1-[(4-메틸벤젠)술포닐]우레아;
    4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
    4-{(1S)-1-[({5-클로로-2-[(3-클로로페녹시)메틸]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산; 및
    4-((4-(5-메톡시피리딘-2-일)페녹시)메틸)-5-메틸-N-(o-톨릴술포닐)푸란-2-카르복사미드,
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이, 면역 질환, 알레르기 또는 그의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물과 병용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제2항에 따른 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량으로 포함하는 IL-23 매개 질환의 치료용 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 면역 질환, 알레르기 또는 그의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물을 치료학적 유효량으로 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 제2항에 따른 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 IL-23 매개 질환을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 면역 질환 또는 알레르기의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 치료가 필요한 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에게 제2항에 따른 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, IL-23 매개 질환을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 면역 질환 또는 알레르기의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 포유동물 대상체를 포함하는 동물 대상체에서 IL-23 매개 질환의 치료에 사용하기 위한 제2항에 따른 화학식 I, II, III, IV, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
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