KR20130035514A

KR20130035514A - 난용성 약물의 가용화를 위한 조성물

Info

Publication number: KR20130035514A
Application number: KR1020110099848A
Authority: KR
Inventors: 조정원; 금창구; 나영국; 박용순; 송재영; 윤종원; 최호준
Original assignee: 주식회사 삼양제넥스바이오; 충남대학교산학협력단
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2011-09-30
Publication date: 2013-04-09
Also published as: KR101419479B1

Abstract

물에 난용성의 약물을 효과적으로 가용화할 수 있는 물전달체로서의 주사제용 약학 조성물이 제공된다. 보다 구체적으로, 난용성 약물 또는 그의 프로드러그; 용해보조제; 계면활성제; 용해도 증강제; 및 물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 난용성 약물을 가용화하는 것을 특징으로 한다.

Description

난용성 약물의 가용화를 위한 조성물{Composition for improving the solubility of a poorly water soluble drug}

본 발명은 난용성 약물 또는 그의 프로드러그, 용해 보조제, 계면활성제, 및 용해도 증강제를 포함하는 난용성 약물의 가용성을 증가시킨 조성물에 관한 것이다.

난용성 약물은 일반적으로 물에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에 수용액으로 제제화 하는데 많은 어려움이 따르며, 이 때문에 난용성 약물의 용해도를 높이기 위한 많은 연구가 이루어져 왔다.

물에 난용성인 약물을 가용화시키는 방법으로는 첫째, 수-혼화성 유기용매와 물의 혼합 용매에 약물을 용해시키는 방법; 둘째, 약물의 구조식을 변화시켜 물에 용해되는 산 또는 염기의 염 형태로 개량하는 방법; 셋째, 약물을 제3의 물질과 결합시켜 물에 용해되는 복합체(complex)를 형성시키는 방법; 넷째, 계면활성제를 가하여 약물을 수용액중에 미셀화시키는 방법이 널리 사용되고 있다(Leon Lachman,"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea ＆ Febiger, Philadelphia, 1986).

　상기 가용화 방법들 중에서 공용매 시스템을 사용하여 약물의 화학적인 구조를 변화시키지 않고 가용화하는 방법은 다양한 약물을 가용화할 수 있는 방법으로서 널리 사용되고 있다.

　공용매 시스템의 대표적인 예로는 폴리에틸렌글리콜과 폴리옥시에틸레이티드 피마자유(Cremophor EL)의 혼합용액과 같이 극성 용매와 비이온성 계면활성제가 혼합된 경우를 들 수 있다. 피마자유(castor oil)와 에틸렌옥사이드의 축합 생성물로서 BASF(독일)사 제품인 크레모포아 EL은 항암제의 용매로 사용하였을 때 본래의 세포주의 약물 민감성은 변화시키지 않으면서 암세포의 다제내성(multi-drug resistance)을 변화시키며 화학요법제 치료시나 방사선 동위원소 처치시에 조혈작용을 나타내는 것으로도 국제특허공개 WO91/012531에 기재되어 있다.

다른 공용매 시스템으로는 크레모포아 EL과 에탄올의 50:50(v/v) 혼합물을 예를 들 수 있다. 그러나 이 공용매 시스템은 여러 가지 난용성 약물을 가용화시키는 데는 효과적이나 환자에게 투여하기 위해 희석할 때 침전을 형성하고 보관기간 동안 섬유질 침전물이 생기는 등의 단점이 있다. 이러한 침전물은 일반적으로 용매와 활성성분 간의 반응에 의해 생성되는 분해산물로 알려져 있다.

국제특허공개 WO 99/24073에서는 시클로덱스트린(아세틸 감마 시클로덱스트린(Acgamma-CD) 또는 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-beta-CD, 이하 HPBCD로 칭함))을 사용하여 도세탁셀의 물에 대한 용해도를 증가시켰다. 그러나, 상기 발명 역시 도세탁셀을 용해하는 과정에서 사용되는 에탄올이 잔류될 가능성이 높고, 제조된 액상 조성물의 희석액은 도세탁셀의 농도가 낮을 경우 침전물이 형성되는 단점이 있다.

이와 같이, 물에 난용성인 약물은 주로 에탄올을 함유하는 용액에 녹이는데 에탄올이 함유되어 있어 알코올에 의한 부작용이 우려되는 문제가 있다. 또한 이들은 보통주사제의 형태로 정맥내에 투여되는데, 물에 난용성이기 때문에 완전히 용해시키기 위해서 많은 양의 비이온성 계면활성제가 사용된다. 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제의 많은 양의 첨가제로 인해 정맥주사시 과민반응 등의 부작용이 야기될 수 있어 치료시 전처치 과정이 반드시 수반되어야 할 뿐 아니라, 보존 기간 중 안정성이 불량하고 희석시 침전이 생겨 수액 셋트에 필터를 부착하여 미량의 침전물을 제거하여야 하는 등의 문제점이 있다.

따라서, 기존 제형들에 비해서 용해도가 더욱 증가하는 동시에 상기와 같이 주사제로서 유해한 영향을 줄 수 있는 가용화제를 사용하지 않는 난용성 물질의 새로운 제형에 대한 기술 개발이 절실히 요구되고 있다.

이에, 본 발명의 일례는 물에 난용성의 약물을 효과적으로 가용화할 수 있는 약물전달체로서의 약학 조성물을 제공한다.

보다 구체적으로, 난용성 약물 또는 그의 프로드러그; 용해보조제; 계면활성제; 용해도 증강제; 및 물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 조성물은 난용성 약물을 가용화하는 것을 특징으로 한다. 상기 조성물은 주사제용으로 제형화될 수 있다.

또 다른 예는 상기 난용성 약물의 가용화용 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 일례는 난용성 약물 또는 그의 프로드러그; 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용해보조제; 폴리소르베이트 및 폴록사머(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 계면활성제; 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 및 토코페롤-숙신산-폴리에틸렌글리콜(TPGS)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용해도 증강제; 및 물을 포함하는 난용성 약물의 가용화용 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 예는 상기 난용성 약물의 가용화용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.

상기 제조 방법은 얻어진 액체 혼합물 상태의 약학 조성물을 동결 건조하여 동결건조 조성물을 만드는 단계; 상기 동결건조 조성물을 증류수, 덱스트로스 용액, 또는 생리식염수에 희석하여 주사제 조성물을 제조하는 단계를 추가로 포함하여 주사제용 약학 조성물을 제조하는 것일 수 있다.

본 발명에서 '난용성 약물'이라고 함은, 물에 대한 용해도가 낮아 그대로의 상태로는 기존의 주사제형 등으로 사용이 곤란한 물질을 총칭하는 개념으로서, pH 1.2 용출액을 사용하여 37 ℃에서 2시간동안 용출시험을 실시하였을 때, 그리고 여러 약산성 및 중성 pH를 지니는 완충용액(예, pH 4.0, 4.5, 6.0, 6.8 및 7.5)과 물을 사용하여 용출시험을 37 ℃에서 6시간 동안 실시하였을 때 약물의 평균용출률이 85% 미만인 제제를 의미한다.

또한 '난용성 약물의 프로드러그'라 함은 용해성이 낮은 난용성 약물에 화학적 수식을 가하여 투여 후에 생체 내에서 목적으로 하는 화합물로 변화는 약물을 의미한다.

이하, 본 발명의 약학 조성물에 대한 내용을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다:

상기 약학 조성물은 용해보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제로 폴리소르베이트, 용해도 증가제로서 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 각각 포함할 수 있다.

(1) 용해보조제

본 발명에서의 용해보조제는 난용성 약물 또는 그의 프로드러그를 용해시키는 용해제 겸 제제의 유화에 보조적으로 필요한 성분으로서의 역할을 하는 것으로, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜이 사용될 수 있다.

폴리에틸렌글리콜은 평균 분자량에 따라 다양한 제품이 존재하나 바람직하게는 주사제로 사용시, 중량평균분자량이 300 내지 600인 제품을 사용하고, 특히 사용이 허용되어 있는 300, 400, 또는 600 제품을 사용할 수 있으며 , 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 400을 사용할 수 있다. 폴리에틸렌글리콜의 중량평균분자량이 상기 범위를 초과하면 점도가 높아져서 폴리에틸렌 글리콜 용액을 취하기 어려워지고, 더욱 분자량이 커지면 고체 상태일 수 있으므로, 폴리에틸렌글리콜의 중량평균분자량 범위는 상기와 같이 하는 것이 상온에서 액체로 존재하는 범위로서 적절하다.

폴리에틸렌클리콜(PEG)이 그 생체상응성(biocompatibility)으로 인해 친수성 블록(hydrophilic block)으로서 선택되어, 저용해성 약제의 수용해도를 조절하는데 이용되고 있다. 특히, PEG 400은 종종 저용해성 약제를 용해시키는 보조 용매(co-solvent)로서 이용되어 왔다.

용해보조제는 난용성 약물 또는 그의 프로드러그 1 중량부에 대하여 0.1 내지 100 중량부를 사용하는 것이 바람직하며, 바람직하게는 1 내지 80 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 중량부를 사용할 수 있다. 용해보조제(예컨대, 폴리에틸렌글리콜)의 함량이 많을수록 난용성 약물 또는 그의 프로드러그의 물에 대한 용해도는 증가되나, 과다하면 만들어진 약학 조성물 전체의 점도가 높아져 난용성 약물 또는 그의 프로드러그를 용해한 후 여과 시에 어려움이 있으므로 상기 범위의 사용이 바람직하다.

(2) 계면활성제

본 발명에서의 계면활성제는 용해보조제와 용해도증강제 등의 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시킴으로써 안정한 조성물을 형성하는 역할을 하는 것으로, 폴리소르베이트(폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르) 및 폴록사머(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 바람직하게는 폴리소르베이트를 사용할 수 있다.

폴리소르베이트(폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르)는 20개의 옥시에틸렌기를 갖고, 지방산의 차이에 따라 많은 종류가 있으며, 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 모노라우르산, 1227.54 g/mole), 40(폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 모노팔미트산, 1283.84 g/mole), 60(폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 모노스테아르산,1131.9 g/mole), 65(폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 트리스테아르산,1844.5 g/mole), 80(폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 모노올레산, 3968.8 g/mole)이 존재하여 이들 중 하나 이상을 선택하여 사용 할 수있으며, 바람직하게는 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 모노올레산)을 사용할 수 있다.

계면활성제는 난용성 약물 또는 그의 프로드러그 1 중량부에 대하여 0.1 내지 15 중량부를 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 9 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트)의 함량이 많을수록 난용성 약물 또는 그의 프로드러그의 물에 대한 용해도는 증가하지만, 과다하면 만들어진 약학 조성물 전체의 점도가 높아져 난용성 약물 또는 그의 프로드러그를 용해한 후 여과 시에 어려움이 있을 수 있고, 특히 폴리솔르베이트의 경우 많이 사용하게 되면 과민성 반응을 유발하므로, 상기 범위로 사용하는 것이 바람직하다.

(3) 용해도 증강제

본 발명에서 사용되는 용해도 증강제는 난용성 약물 또는 그의 프로드러그의 물에 대한 용해성을 보다 증진시키기 위하여 사용하는 것으로, 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린(이후, HPBCD 로 약기함) 및 토코페롤-숙신산-폴리에틸렌글리콜(TPGS)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 바람직하게는 HPBCD를 사용할 수 있다.

하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린은 약물 분자와의 포접 복합체를 형성하여 난용성 약물 또는 그의 프로드러그가 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린의 소수성 공동 내로 삽입되게 함으로써 용해도를 증진시킬 수 있다. 또한, 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 분자의 외부 친수성 쉘은 전체 복합체의 용해도를 증진시킨다.

본 발명에 사용 가능한 HPBCD는 분자치환수(MS)가 0.2 내지 1.0인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.8인 것일 수 있다. 여기서, 분자치환수(MS)는 몰치환도(molar substitution)으로, 글루코스 단위당 치환체의 몰 평균수를 의미한다.

용해도 증강제(예컨대, HPBCD)는 난용성 약물 또는 그의 프로드러그 1 중량부에 대하여 0.1 내지 200 중량부, 바람직하게는 1 내지 100 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 70 중량부의 양으로 사용할 수 있다. 용해도 증강제(HPBCD)의 함량이 많을수록 난용성 약물 또는 그의 프로드러그의 물에 대한 용해도는 증가하지만, 과다하면 HPBCD를 완전히 녹이는데 어려움이 있으므로 상기 범위의 사용이 바람직하다.

(4) 난용성 약물 또는 그의 프로드러그

난용성 약물 또는 그의 프로드러그는 파클리탁셀, 도세탁셀, 타크로리무스, 나프록센, 발사르탄, 심바스타틴, 페노피브레이트, 이트라코나졸, 비페닐 디메틸 디카복실레이트, 실리마린, 소팔콘, 판토프라졸, 실로스타졸, 이들의 약제학적 허용 가능한 염, 이들의 약제학적 유도체 또는 그의 프로드러그, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있으며, 예컨대, 탁산계 항암제, 예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀, 타크로리무스, 및 이들의 프로드러그로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 또한, 상기 프로드러그는 포도당, 과당, 자당과 같은 단당류 및 이당류, 및 올리고당 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 당을 붙여 용해도를 증가시킨 프로드러그가 바람직하다.

물의 함량은 소망하는 최종 조성물의 농도에 따라서 적절히 조절 가능하며, 소망하는 최종 조성물 부피를 구현할 수 있는 양으로 포함될 수 있다. 물의 함량은 난용성 약물 또는 그의 프로드러그 1 중량부에 대하여 15 내지 625 중량부, 바람직하게는 30 내지 315 중량부, 더욱 바람직하게는 60 내지 220 중량부의 양으로 사용할 수 있다.

상기 기재한 함유성분의 혼합 순서는 특별히 문제가 되지 않는다. 즉, 모든 함유성분들을 한번에 혼합하거나, 상기된 용매(물)에 일부 함유 성분을 우선 용해시킨 후, 여기에 나머지 함유성분들을 용해시킬 수 있다. 또는, 더욱 바람직하게는 난용성 약물 또는 그의 프로드러그를 용해보조제에, 필요할 경우 초음파 처리(ultrasonification)에 의해, 용해시키고, 계면활성제을 가하여 용해시킨 다음, 용해도 증가제를 가하고, 물로 잔량을 맞춤으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 난용성 약물의 가용화용 약학 조성물은 투여 경로에 따라 적절한 형태로 제형화된 것일 수 있으며, 예컨대, 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있고, 바람직하게는 상기 약학 조성물을 동결건조한 것을 증류수, 덱스트로스 용액, 또는 생리식염수 등의 주사용수에 희석하여 얻어진 주사용 제제 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 난용성 약물의 가용화용 약학 조성물은 잔존시 생체에유해한 에탄올을 사용하지 않고, 계면활성제의 사용량을 기존의 1/10 수준으로 낮추면서도, 난용성 약물의 우수한 물에 대한 가용성을 구현할 수 있는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 가장 바람직한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 조성물 총 부피 1ml 기준으로, 난용성 약물 또는 그의 프로드러그 0.0001 내지 0.1 g, 바람직하게는 0.0005 내지 0.07 g, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.005 g; 폴리에틸렌글리콜 0.1 내지 0.2g, 바람직하게 0.13 내지 0.17g, 예컨대, 약 0.15 g; 폴리소르베이트 0.01 내지 0.05g, 바람직하게는 0.02 내지 0.03g, 예컨대 약 0.025 g; 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 0.1 내지 0.3 g, 바람직하게는 0.15 내지 0.25 g, 예컨대 약 0.2 g; 및 잔량은 물을 포함하는 것일 수 있다.

또 다른 측면에서, 난용성 약물 또는 그의 프로드러그; 용해보조제; 계면활성제; 용해도 증강제; 및 물을 혼합하는 단계를 포함하는 상기 난용성 약물의 가용화용 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

상기 각 성분 및 함량에 대한 구체적 설명은 상기한 바와 같다.

상기한 바와 같이, 상기 성분의 혼합 단계는 그 혼합 순서에 있어서 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 모든 성분들을 한번에 혼합하거나, 용매(물)에 일부 성분을 우선 용해시킨 후, 얻어진 용액에 나머지 성분들을 용해시키거나, 더욱 바람직하게는, 난용성 약물 또는 그의 프로드러그를 용해보조제(예컨대, 폴리에틸렌글리콜)에, 필요할 경우 초음파 처리(ultrasonification)에 의해 용해시키고, 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트)을 가하여 용해시킨 다음, 용해도 증강제(예컨대, HPBCD)를 가하고, 물을 첨가하여 최종 양을 조절하는 단계로 수행될 수 있다.

상기 제조 방법은 상기 얻어진 혼합 용액을 동결건조하는 단계, 얻어진 동결건조물을 증류수, 덱스트로스 용액, 또는 생리식염수 등의 주사용수에 희석하여 주사제 조성물로 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 난용성 약물의 가용화용 약학 조성물은 난용성 약물의 물에 대한 가용성을 증진시킴으로써, 체내 적용 및 흡수가 용이한 수용성 제제로서의 제조가 용이하여, 주사제 등의 다양한 비경구제로의 적용에 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 대조예 1 및 실시예 1, 1-A 내지 1-D의 용해도를 비교한 그래프이고,
도 2는 대조예 2 및 실시예 2, 2-A 내지 2-D의 용해도를 비교한 그래프이고,
도 3은 대조예 3 및 실시예 3, 3-A 내지 3-D의 용해도를 비교한 그래프이고,
도 4는 대조예 4 및 실시예 4, 4-A 내지 4-D의 용해도를 비교한 그래프이고,
도 5는 대조예 5 및 실시예 5, 5-A 내지 5-D의 용해도를 비교한 그래프이고,
도 6은 도세탁셀의 HPLC 결과를 나타낸 그래프이고,
도 7은 도세탁셀 프로드러그의 HPLC 결과를 나타낸 그래프이고,
도 8은 파클리탁셀의 HPLC 결과를 나타낸 그래프이고,
도 9는 타크로리무스의 HPLC 결과를 나타낸 그래프이고,
도 10은 타크로리무스 프로드러그의 HPLC 결과를 나타낸 그래프이다.

이하 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

제조예 : 난용성 약물 및 그의 프로드러그의 준비

난용성 약물로서 파클리탁셀 ((㈜삼양제넥스), 도세탁셀 (㈜삼양제넥스), 및 타크로리무스 (㈜ 제노텍)를 무수형태를 사용하였으며, 이의 프로드러그 ((㈜ 진켐)는 포도당(glucose)를 붙여 용해를 증가시킨 형태를 사용하였다.

일례로서, 도세탁셀 프로드러그의 제작 방법은 다음과 같으며, 타크로리무스 프로드러그도 동일한 방법으로 제조할 수 있다.

7,10-Ditrox-Docetaxel (1eq)를 4-Dimethylaminopyridine(MC) 63.3mg(1.2eq) 및 N,N''-Dicyclohexylcarbodiimide 107mg (1.2eq)의 존재하에서, 4-oxo-4-(((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-((benzyloxy)methyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)butanoic acid (Glc(Bn) succinate) 413.5mg (1.5eq)과 반응시켜 2'-Glc(Bn)-7,10-ditroc- Docetaxel (Ditroc-DTX-G)를 만들고, 7,10위치의 보호기(troc)를 탈보호하여 Docetaxel-gluocose(이하, DTX-G)를 수득하였다 (수율: 70%).

상기 준비된 파클리탁셀, 도세탁셀, 타크로리무스, 도세탁셀 프로드러그, 및 타크로리무스 프로드러그를 HPLC 분석하였으며, 분석 조건은 다음과 같이 하였다:

도세탁셀 ( DTX ) 분석 조건

1) 이동상 물 : 아세토니트릴 = 49 : 51

2) 컬럼 Phenomenex 25 cm × 4.6 mm, 5 um, C18 또는 이와 동일한 컬럼

3) 파장 230 nm

4) 유속 1.0 mL/min

5) 컬럼온도 상온

도세탁셀 프로드러그 ( DTX -G) 분석조건

1) 이동상 물:아세토니트릴 = 49 : 51

2) 컬럼 Phenomenex 25 cm × 4.6 mm, 5 um, C18 또는 이와 동일한 컬럼

3) 파장 230 nm

4) 유속 1.0 mL/min

5) 컬럼온도 상온

파클리탁셀 ( PTX ) 분석조건

1) 이동상 물 : 아세토니트릴 = 49 : 51

2) 컬럼 Phenomenex 25 cm × 4.6 mm, 5 um, C18 또는 이와 동일한 컬럼

3) 파장 227 nm

4) 유속 1.0 mL/min

5) 컬럼온도 상온

타크로리무스 ( FK506 ) 분석조건

1) 이동상 0.1% 인산 물 : 0.1% 인산 아세토니트릴 = 30 : 70

2) 컬럼 Phenomenex 25 cm × 4.6 mm, 5 um, C18 또는 이와 동일한 컬럼

3) 파장 200 nm

4) 유속 1.2 mL/min

5) 컬럼온도 50℃

타크로리무스 프로드러그 ( FK506 -G) 분석조건

1) 이동상 0.1% 인산 물 : 0.1% 인산 아세토니트릴 = 40 : 60

2) 컬럼 Phenomenex 25 cm × 4.6 mm, 5 um, C18 또는 이와 동일한 컬럼

3) 파장 200 nm

4) 유속 1.2 mL/min

5) 컬럼온도 50℃

상기 얻어진 결과를 도 6 내지 10에 나타내었다 (도 6: 도세탁셀, 도 7: 도세탁셀 프로드러그, 도 8: 파클리탁셀, 도 9: 타크로리무스, 도 10: 타크로리무스 프로드러그).

참고예 : 약학조성물 각 성분에 대한 최적 함량 탐색 실험

1) 도세탁셀(무수)에 대한 최적 함량 실험

하기 표 1에 나타낸 바와 같은 양으로 폴리에틸렌글리콜(PEG)400 (㈜삼전)을 정확하게 칭량한 후, 최종 부피가 1ml가 되는 양으로 3 차 증류수를 첨가하였다. 얻어진 용액에 주성분인 도세탁셀(무수)(DTX)를 표 1에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

상기에서 제조된 조성물을 한외원심분리(20 분, 10,000xg)하였다. 상층액을 구멍크기가 0.45 ㎛인 필터로 거른 후, 얻어진 조성물에 있는 약물의 양을 230nm 에서 HPLC로 정량하였다 .

각 조성물에서 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)를 아래의 표 1에 나타내었다.

DTX(mg)	PEG400(mg)	HPCD(mg)	Tween80(mg)	물(ml)	총량(ml)	solubility(ug/ml)
1	200	0	0	0.800	1.0	20.3
1	400	0	0	0.600	1.0	113.9
1	600	0	0	0.400	1.0	938
1	800	0	0	0.200	1.0	954.3
1	1000	0	0	0.000	1.0	960.7

하기 표 2에 나타낸 바와 같은 양으로 폴리소르베이트 80(시그마 알드리치)을 정확하게 칭량한 후, 최종 부피가 1 mL가 되는 양으로 3 차 증류수를 첨가하였다. 얻어진 용액에 주성분인 DTX를 표 2에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

상기에서 제조된 조성물을 한외원심분리(20 분, 10,000 x g)하였다. 상층액을 구멍크기가 0.45 ㎛인 필터로 거른 후 조성물에 있는 약물의 양을 HPLC로 230nm 에서 정량하였다.

각 조성물에서의 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)를 아래의 표 2에 나타내었다.

DTX(mg)	PEG400(mg)	HPCD(mg)	Tween80(mg)	물(ml)	총량(ml)	solubility(ug/ml)
1	0	0	25	0.975	1.0	239.2
1	0	0	50	0.950	1.0	399.2
1	0	0	100	0.900	1.0	688.8
1	0	0	150	0.850	1.0	753.9
1	0	0	250	0.750	1.0	794.2

하기 표 3에 나타낸 바와 같은 양으로 폴리에틸렌글리콜400, 폴리소르베이트 80(Tween80

)과 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린(HPBCD, Product No. 389145, CAS-No, 128446-35-5, Aldrich)을 정확하게 칭량하여 혼합한 후, 최종 부피가 1ml가 되는 양으로 3 차 증류수를 첨가하였다. 얻어진 용액에 주성분인 DTX를 표 3에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

상기에서 제조된 조성물을 한외원심분리(20 분, 10,000 x g)하였다. 상층액을 구멍크기가 0.45 ㎛인 필터로 거른 후 조성물에 있는 약물의 양을 HPLC로 230nm에서 정량하였다.

각 조성물에서의 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)를 표 3에 나타내었다.

DTX(mg)	PEG400(mg)	HPCD(mg)	Tween80 (mg)	물(ml)	총량(ml)	solubility(ug/ml)
3	0	0	0	1	1.0	1.6
3	0	200	25	0.775	1.0	943.0
3	150	0	25	0.825	1.0	260.2
3	150	200	0	0.650	1.0	1248.7
3	0	200	0	0.800	1.0	979.1
3	30	40	5	0.925	1.0	128.9
3	60	80	10	0.850	1.0	313.3
3	90	120	15	0.775	1.0	580.6
3	120	160	20	0.700	1.0	982.6
3	150	200	25	0.625	1.0	1342.3

2) 도세탁셀 프로드러그(DTX-G)에 대한 최적 함량 실험

하기 표 4에 나타낸 바와 같은 양으로 폴리에틸렌글리콜400을 정확하게 칭량한 후, 최종 부피가 1ml가 되는 양으로 3 차 증류수를 첨가하였다. 얻어진 용액에 주성분인 DTX-G(제조예에서 제조)를 표 4에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

각 조성물에서의 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)를 표 4에 나타내었다.

DTX-G(mg)	PEG400(mg)	HPCD(mg)	Tween80(mg)	물(ml)	총량(ml)	solubility(ug/ml)
1	200	0	0	0.8	1.0	241.8
1	400	0	0	0.6	1.0	364.1
1	600	0	0	0.4	1.0	445.4
1	800	0	0	0.2	1.0	575.8
1	1000	0	0	0.0	1.0	630.8

하기 표 5에 나타낸 바와 같은 양으로 폴리소르베이트 80을 정확하게 칭량한 후, 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 DTX-G를 표 5에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다. 상기에서 제조된 조성물을 한외원심분리(20 분, 10,000 x g)하였다. 상층액을 구멍크기가 0.45 ㎛인 필터로 거른 후 조성물에 있는 약물의 양을 230nm 에서 HPLC로 정량하였다.

각 조성물에서의 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)를 표 5에 나타내었다.

DTX-G(mg)	PEG400(mg)	HPCD(mg)	Tween80(mg)	물(ml)	총량(ml)	solubility(ug/ml)
1	0	0	25	0.975	1.0	607.4
1	0	0	50	0.950	1.0	687.7
1	0	0	100	0.900	1.0	840.2
1	0	0	150	0.850	1.0	834.3
1	0	0	250	0.750	1.0	792.4

하기 표 6에 나타낸 바와 같은 양으로 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 정확하게 칭량한 후, 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 DTX-G를 표 6에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다. 상기에서 제조된 조성물을 한외원심분리(20분, 10,000 x g)하였다. 상층액을 구멍크기가 0.45 ㎛인 필터로 거른 후 조성물에 있는 약물의 양을 230nm 에서 HPLC로 정량하였다.

각 조성물에서의 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)를 표 6에 나타내었다.

DTX-G(mg)	PEG400(mg)	HPCD(mg)	Tween80(mg)	물(ml)	총량(ml)	solubility(ug/ml)
1	0	25	0	0.975	1.0	544.3
1	0	50	0	0.950	1.0	887.4
1	0	100	0	0.900	1.0	953.2
1	0	200	0	0.800	1.0	940.7

하기 표 7에 나타낸 바와 같은 양으로 폴리소르베이트 80과 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 정확하게 칭량한 후, 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 DTX-G를 표 7에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다. 상기에서 제조된 조성물을 한외원심분리(20 분, 10,000 x g)하였다. 상층액을 구멍크기가 0.45 ㎛인 필터로 거른 후 조성물에 있는 약물의 양을 230nm 에서 HPLC로 정량하였다.

각 조성물에서의 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)를 표 7에 나타내었다.

DTX-G(mg)	PEG400(mg)	HPCD(mg)	Tween80(mg)	물(ml)	총량(ml)	solubility(ug/ml)
1	0	25	25	0.950	1.0	790.7
1	0	50	25	0.925	1.0	803.5
1	0	100	25	0.875	1.0	851.2
1	0	200	25	0.775	1.0	975.5

하기 표 8에 나타낸 바와 같은 양으로 폴리에틸렌글리콜400, 폴리소르베이트 80과 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 정확하게 칭량하여 혼합한 후, 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 DTX-G를 표 8에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다. 상기에서 제조된 조성물을 한외원심분리(20 분, 10,000 x g)하였다. 상층액을 구멍크기가 0.45 ㎛인 필터로 거른 후 조성물에 있는 약물의 양을 230nm 에서 HPLC로 정량하였다.

각 조성물에서의 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)를 표 8에 나타내었다.

DTX-G(mg)	PEG400(mg)	HPCD(mg)	Tween80(mg)	물(ml)	총량(ml)	solubility(ug/ml)
8	150	0	25	0.825	1.0	2603.1
8	250	0	25	0.725	1.0	3198.7
8	350	0	25	0.625	1.0	3975.9
8	150	200	25	0.625	1.0	5664.1
8	250	200	25	0.525	1.0	6012.9
8	350	200	25	0.425	1.0	6822.7
8	150	100	25	0.725	1.0	4415.3
8	150	200	25	0.625	1.0	5575.3
8	0	0	0	1.000	1.0	77.6
8	0	200	25	0.775	1.0	5540.6
8	150	0	25	0.825	1.0	1789.2
8	150	200	0	0.650	1.0	5287.3
8	0	200	0	0.800	1.0	5570.6
8	30	40	5	0.925	1.0	1311.7
8	60	80	10	0.850	1.0	3137.9
8	60	120	15	0.775	1.0	4450.1
8	120	160	20	0.700	1.0	5264.3
8	150	200	25	0.625	1.0	5705.4

상기 결과로부터, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물의 최적 조성으로서(도세탁셀 프로드러그 사용시), 총 부피 1ml 중에, 도세탁셀 프로드러그 0.008g (도세탈셀 함량: 0.006g); 폴리에틸렌글리콜400 0.15 g; 폴리소르베이트 80 0.025 g; 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 0.2 g; 및 잔량은 물로 이루어진 것을 선택하였다. 그 이유는 PEG 및 tween80 은 과량 투과할 경우 난용성 약물의 용해도는 증가하나, 점도도 증가하여 공정에 제약이 따름, 특히 tween80은 과량 투여 경우 과민성 반응이 우려되므로, PEG 및 tween80는 최소한 투여하면서도 우수한 수용성을 얻을 수 있는 조성이기 때문이다.

이하에서는 상기 조성 중 유효약물을 제외한 성분의 조성 (이하 'T2 조성')을 사용하여 유효약물 다르게 포함시켜 아래의 시험을 진행하였다.

실시예 1: 최적의 약학 조성물( T2 조성)의 용해도 실험 1

표 9에 나타낸 바와 같은 양으로 용해보조제 폴리에틸렌글리콜400을 정확하게 칭량하여 계면활성제인 폴리소르베이트 80와 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 혼합한 후 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml 로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 도세탁셀을 표 9에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

	도세탁셀 (mg/ml)	PEG400 (mg/ml)	폴리소르베이트80 (mg/ml)	HPBCD (mg/ml)	물(ul)	총량
대조예1	3	0	0	0	잔량	1ml
실시예1	3	150	25	200	잔량	1ml

상기 표 9의 대조예 1과 실시예 1을 표 10과 같이 혼합하여 도세탁셀 조성물 1-A, 1-B, 1-C, 및 1-D를 제조하였다.

상기에서 제조된 조성물을 한외원심분리(20 분, 10,000 x g)하였다. 상층액을 구멍크기가 0.45 ㎛인 필터로 거른 후 조성물에 있는 약물의 양을 HPLC로 정량하였다.

각 조성물에서의 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)는 표 2 및 도 1에 나타나 있다.

상기 용액의 용해도는 다음과 같은 HPLC 시스템(Agilent 1050)을 사용하여 분석하였다.

1) 이동상 물 : 아세토니트릴 = 49 : 51

2) 컬럼 Phenomenex 25 cm × 4.6 mm, 5 um, C18 또는 이와 동일한 컬럼

3) 파장 230 nm

4) 유속 1.0 mL/min

5) 컬럼온도 상온

실시예1:대조예1	0:10	2:8	4:6	6:4	8:2	10:0
명명	대조예1	실시예1-A	실시예1-B	실시예1-C	실시예1-D	실시예1
도세탁셀의　 포화 용해도 (ug/ml)	1.6	128.8	313.3	580.6	982.5	1342.2

상기 표 10에서 확인되는 바와 같이, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리소르베이트 80, 및 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 포함함으로써, 도세탁셀의 용해도가 약 81배에서 약 839배까지 증가하였다.

상기 최적 약학 조성(T2조성)처방을 이용하여 도세탁셀 3mg을 사용하여 1.3mg/mL의 용해도를 얻어 가용화 용매의 능력이 약 43%인 높은 용해력을 나타냈다.

실시예 2: 최적의 약학 조성물( T2 조성)의 용해도 실험 2

표 11에 나타낸 바와 같이 용해보조제 폴리에틸렌글리콜400을 정확하게 칭량하여 계면활성제인 폴리소르베이트 80와 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 혼합한 후 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml 로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 도세탁셀-글루코오즈(제조예에서 제조)를 표 11에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

	도세탁셀- 글루코오즈 (mg/ml)	PEG400 (mg/ml)	폴리소르베이트80 (mg/ml)	HPBCD (mg/ml)	물(ul)	총량
대조예2	8	0	0	0	잔량	1ml
실시예2	8	150	25	200	잔량	1ml

상기의 대조예 2와 실시예 2를 표 12와 같이 혼합하여 도세탁셀-글루코오즈 조성물 2-A, 2-B, 2-C, 2-D를 제조하였다.

각 조성물에서 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)는 표 12 및 도 2에 나타내었다.

제조된 용액의 용해도는 다음과 같은 HPLC 시스템(Agilent 1050)을 사용하여 분석하였다.

1) 이동상 물:아세토니트릴 = 49 : 51

2) 컬럼 Phenomenex 25 cm × 4.6 mm, 5 um, C18 또는 이와 동일한 컬럼

3) 파장 230 nm

4) 유속 1.0 mL/min

5) 컬럼온도 상온

실시예2:대조예2	0:10	2:8	4:6	6:4	8:2	10:0
명명	대조예2	실시예2-A	실시예2-B	실시예2-C	실시예2-D	실시예2
도세탁셀-글루코오즈의　 포화 용해도 (ug/ml)	77.5	1311.7	3137.8	4450.1	5264.3	5705.4

표 12에서와 같이, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리소르베이트 80, 및 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 포함함으로써, 도세탁셀-글루코오즈의 용해도가 약 17배에서 약 74배 증가하였다.

실시예 3: 최적의 약학 조성물( T2 조성)의 용해도 실험 3

표 13에 나타낸 바와 같은 양으로 용해보조제 폴리에틸렌글리콜400을 정확하게 칭량하여 계면활성제인 폴리소르베이트 80와 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 혼합한 후 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml 로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 파클리탁셀을 표 13에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

	파클리탁셀 (mg/ml)	PEG400 (mg/ml)	폴리소르베이트80 (mg/ml)	HPBCD (mg/ml)	물(ul)	총량
대조예3	3	0	0	0	잔량	1ml
실시예3	3	150	25	200	잔량	1ml

상기의 대조예 3과 실시예 3을 표 14와 같이 혼합하여 파클리탁셀 조성물 3-A, 3-B, 3-C, 3-D를 제조하였다.

각 조성물에서 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)는 표 14 및 도 3에 나타내었다.

1) 이동상 물 : 아세토니트릴 = 49 : 51

2) 컬럼 Phenomenex 25 cm × 4.6 mm, 5 um, C18 또는 이와 동일한 컬럼

3) 파장 227 nm

4) 유속 1.0 mL/min

5) 컬럼온도 상온

실시예3:대조예3	0:10	2:8	4:6	6:4	8:2	10:0
명명	대조예3	실시예3-A	실시예3-B	실시예3-C	실시예3-D	실시예3
파클리탁셀의　 포화 용해도 (ug/ml)	0.6	5.8	14.0	25.1	74.5	115.5

표 14에서와 같이, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리소르베이트 80, 및 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 포함함으로써, 파클리탁셀의 용해도가 약 10배에서 약 193배 증가하였다.

실시예 4: 최적의 약학 조성물( T2 조성)의 용해도 실험 4

표 15에 나타낸 바와 같은 양으로 용해보조제 폴리에틸렌글리콜400을 정확하게 칭량하여 계면활성제인 폴리소르베이트 80와 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 혼합한 후 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml 로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 타크로리무스를 표 15에 기재된 양으로 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

	타크로리무스 (mg/ml)	PEG400 (mg/ml)	폴리소르베이트80 (mg/ml)	HPBCD (mg/ml)	물(ul)	총량
대조예4	3	0	0	0	잔량	1ml
실시예4	3	150	25	200	잔량	1ml

상기의 대조예 4와 실시예 4를 표 16과 같이 혼합하여 타크로리무스 조성물 4-A, 4-B, 4-C, 4-D를 제조하였다.　

각 조성물에서 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)는 표 8 및 도 4에 나타내었다.

1) 이동상 0.1% 인산 물 : 0.1% 인산 아세토니트릴 = 30: 70

2) 컬럼 Phenomenex 25 cm × 4.6 mm, 5 um, C18 또는 이와 동일한 컬럼

3) 파장 200 nm

4) 유속 1.2 mL/min

5) 컬럼온도 50℃

실시예4:대조예4	0:10	2:8	4:6	6:4	8:2	10:0
명명	대조예4	실시예4-A	실시예4-B	실시예4-C	실시예4-D	실시예4
타크로리무스의　 포화 용해도 (ug/ml)	0.6	40	75.6	102.3	137.9	170.6

표 16에서와 같이, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리소르베이트 80, 및 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 포함함으로써, 타크로리무스의 용해도가 약 66배에서 약 284배 증가하였다.

실시예 5: 최적의 약학 조성물( T2 조성)의 용해도 실험 5

표 17에 나타낸 바와 같은 양으로 용해보조제 폴리에틸렌글리콜400을 정확하게 칭량하여 계면활성제인 폴리소르베이트 80와 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 혼합한 후 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml 로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 타크로리무스-글루코오즈를 표 17에 기재된 양으로 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

	타크로리무스-글루코오즈 (mg/ml)	PEG400 (mg/ml)	폴리소르베이트80 (mg/ml)	HPBCD (mg/ml)	물(ul)	총량
대조예5	30	0	0	0	잔량	1ml
실시예5	30	150	25	200	잔량	1ml

상기의 대조예 5와 실시예 5를 표 18과 같이 혼합하여 타크로리무스-글루코오즈 조성물 5-A, 5-B, 5-C, 5-D를 제조하였다.

각 조성물에서 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)는 표 18 및 도 5에 나타나 있다.

제조된 용액의 용해도는 다음과 같은 HPLC (Agilent 1050)시스템을 사용하여 분석하였다.

1) 이동상 0.1% 인산 물 : 0.1% 인산 아세토니트릴 = 40 : 60

2) 컬럼 Phenomenex 25 cm × 4.6 mm, 5 um, C18 또는 이와 동일한 컬럼

3) 파장 200 nm

4) 유속 1.2 mL/min

5) 컬럼온도 50℃

실시예5:대조예5	0:10	2:8	4:6	6:4	8:2	10:0
명명	대조예5	실시예5-A	실시예5-B	실시예5-C	실시예5-D	실시예5
타크로리무스-글루코오즈의　 포화 용해도 (ug/ml)	27.5	14631.0	19628.7	24037.6	26920.2	27622.5

표 18에서와 같이, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리소르베이트 80, 및 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 포함함으로써, 타크로리무스-글루코오즈의 용해도가 약 532배에서 약 1004배 증가하였다.

실시예 6: 최적 약학 조성( T2 조성)의 안정성 시험

DTX 와 DTX -G의 안정성

하기 표 19에 기재된 바와 같이 실시예 1의 DTX 해당량으로서 1mg을 넣어, 1mg의 DTX 용액을 제조하여 상온에서 안정성시험을 수행하였다. 하기 표 19에 기재된 실시예2의 DTX 해당량으로서 0.1mg을 넣어, 0.1mg의 DTX 용액을 제조하여 상온에서 안정성시험을 수행하였다.

	PEG400(mg)	HPCD(mg)	Tween80(mg)	물(ml)	총량(ml)
실시예1	150	200	25	0.625	1.0
실시예2	15	20	2.5	0.9625	1.0

상기 제조된 용액 내 잔류한 DTX의 함량 및 용해도를 하기 표 20 및 21에 나타내었다.

보존 조건:상온	잔류 DTX(%)
날(day)	실시예1	실시예2
0	100	100
2	99.4	97.3
4	99.1	95.8
6	98.7	92.8

보존 조건:상온	DTX의 용해도(ug/ml)
날(day)	실시예1	실시예2
0	998.8	98.9
2	992.9	96.3
4	989.5	94.8
6	986.1	91.8

하기 표 22에 기재된 실시예 1의 DTX 해당량으로서 1mg을 넣어, 1mg의 DTX 용액을 제조하여 4℃에서 안정성시험을 수행하였다. 하기 표 22에 기재된 실시예 2의 DTX 해당량으로서 0.1mg을 넣어, 0.1mg의 DTX 용액을 제조하여 4℃에서 안정성시험을 수행하였다.

용액 내 잔류한 DTX의 함량 및 용해도를 하기 표 23 및 24에 나타내었다.

보존조건:4℃	잔류 DTX(%)
날(day)	실시예1	실시예2
0	100	100
2	96.8	99
4	96.3	96.1
6	96	94.8

보존조건:4℃	DTX의 용해도(ug/ml)
날(day)	실시예1	실시예2
0	998.8	98.9
2	966.9	98.0
4	962.2	95.1
6	958.8	93.8

하기 표 25에 기재된 실시예1의 DTX-G 해당량으로서 5mg을 넣어, 5mg의 DTX-G 용액을 제조하여 상온에서 안정성시험을 수행하였다. 하기 표 25에 기재된 실시예2에 DTX-G 해당량으로서 0.5mg을 넣어, 0.5mg의 DTX-G 용액을 제조하여 상온에서 안정성시험을 수행하였다.

용액 내 잔류한 DTX의 함량 및 용해도를 하기 표 26 및 27에 나타내었다.

보존 조건:상온	잔류 DTX-G(%)
날(day)	실시예1	실시예2
0	100	100
2	98.2	99.2
4	98.2	98.9
6	97.5	98.1

보존 조건:상온	DTX-G의 용해도(ug/ml)
날(day)	실시예1	실시예2
0	4996.4	496.7
2	4907.0	492.6
4	4905.7	491.5
6	4871.5	487.1

하기 표 28에 기재된 실시예 1의 DTX-G 해당량으로서 5mg을 넣어, 5mg의 DTX-G 용액을 제조하여 4℃에서 안정성시험을 수행하였다. 하기 표 28에 기재된 실시예2의 DTX-G 해당량으로서 0.5mg을 넣어, 0.5mg의 DTX-G 용액을 제조하여 4℃에서 안정성시험을 수행하였다.

용액 내 잔류한 DTX의 함량 및 용해도를 하기 표 29 및 30에 나타내었다.

보존조건:4℃	잔류 DTX-G(%)
날(day)	실시예1	실시예2
0	100	100
2	99.3	97.3
4	99.2	97.2
6	98.8	96.5

보존조건:4℃	DTX-G의 용해도(ug/ml)
날(day)	실시예1	실시예2
0	4996.4	496.7
2	4965.0	483.5
4	4959.9	482.9
6	4940.9	479.4

실시예 7: Taxotere 와 최적 약학 조성물과 비교 실험

하기 표 31에 나타낸 바와 같은 양으로 Taxotere

에탄올와 폴리소르베이트 80을 정확하게 칭량하여 혼합한 후, 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 DTX 3mg 또는 DTX-G 8mg를 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

	EtOH (ul)	Tween 80 (mg)	물(ml)	총량(ml)
Taxotere	97.5	250	잔량	1.0
Taxotere 희석액	9.0	18.5	잔량	1.0

본 발명에 따른 T2 조성에서는 하기 표 32에 나타낸 바와 같은 양으로 폴리에틸렌글리콜400, 폴리소르베이트 80과 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 정확하게 칭량하여 혼합한 후, 최종적으로 제제의 부피를 3 차 증류수를 사용하여 1ml로 맞추었다. 얻어진 용액에 주성분인 DTX 3mg 또는 DTX-G 8mg를 첨가하고 볼텍싱(vortexing)하여 녹였다.

	PEG400(mg)	HPCD(mg)	Tween80(mg)	물(ml)	총량(ml)
T-2	150	200	25	0.625	1.0
T-2희석액	11.2	14.8	1.85	0.97215	1.0

상기에서 제조된 조성물을 한외원심분리(20 분, 10,000 x g)하였다. 상층액을 구멍크기가 0.45 ㎛인 필터로 거른 후 조성물에 있는 약물의 양을 HPLC로 230nm에서 정량하였다. 각 조성물에서 난용성 약물의 포화 농도 (용해도)를 아래의 표 33 및 34에 나타내었다.

	Taxotere	T-2
DTX의 포화용해도(ug/ml)	1784.6	1342.2
DTX-G의 포화용해도(ug/ml)	6153.9	5705.4

	Taxotere 희석액	T-2희석액
DTX의 포화용해도(ug/ml)	109.7	97.5
DTX-G의 포화용해도(ug/ml)	983.6	632.7

상기 표 33 및 34에서 확인되는 바와 같이, Taxotere 조성에서 DTX와 DTX-G의 용해도가 T2 조성에서보다 높게 나타나지만, 본 발명에 따른 T2 조성은 에탄올을 사용하지 않고, 계면활성제의 양을 1/10로 줄이면서도 기존의 가용화 조성물과 동등 수준의 용해도를 구현할 수 있다.

Claims

난용성 약물 또는 그의 프로드러그;
폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 및 프로필렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용해보조제;
폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 계면활성제;
하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 및 토코페롤-숙신산-폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용해도 증강제; 및
물
을 포함하는, 약학 조성물
제1항에 있어서,
난용성 약물 또는 그의 프로드러그 1 중량부에 대하여, 용해보조제 0.1 내지 100 중량부, 계면활성제 0.1 내지 15 중량부, 및 용해도 증강제 0.1 내지 200 중량부를 포함하는,
약학 조성물.
제1항에 있어서,
상기 폴리에틸렌글리콜은 중량평균분자량이 300 내지 내지 600인 것인,
약학 조성물.
제1항에 있어서,
상기 폴리소르베이트는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 모노올레산, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 모노라우르산, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 모노팔미트산, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 모노스테아르산, 및 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 트리스테아르산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인,
약학 조성물
제1항에 있어서,
상기 난용성 약물 또는 그의 프로드러그는 프로드러그는 파클리탁셀, 도세탁셀, 타크로리무스, 나프록센, 발사르탄, 심바스타틴, 페노피브레이트, 이트라코나졸, 비페닐 디메틸 디카복실레이트, 실리마린, 소팔콘, 판토프라졸, 실로스타졸, 이들의 약제학적 허용 가능한 염, 이들의 약제학적 유도체, 및 이들의 프로드러그로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것인
약학 조성물.
제5항에 있어서,
상기 난용성 약물 또는 그의 프로드러그는 파클리탁셀, 도세탁셀, 타크로리무스, 및 이들의 프로드러그로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인,
약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 비경구 투여 용도인 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 약학 조성물은 주사제인 약학 조성물.
제1항에 있어서,
전체 조성물 1 ml를 기준으로, 난용성 약물 또는 그의 프로드러그 0.0001 내지 0.1 g; 폴리에틸렌글리콜 0.1 내지 0.2g; 폴리소르베이트 0.01 내지 0.05g; 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린 0.1 내지 0.3 g; 및 잔량은 물을 포함하는,
약학 조성물
난용성 약물 또는 그의 프로드러그; 폴리에틸렌글리콜; 폴리소르베이트; 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린; 및 물을 혼합하는 단계를 포함하는,
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 제조 방법
제10항에 있어서,
상기 혼합 단계에서 얻어진 혼합 용액을 동결건조하는 단계,
얻어진 동결건조물을 증류수, 덱스트로스 용액, 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 주사용수에 희석하여 주사제 조성물로 제조하는 단계
를 추가로 포함하는,
제조 방법.