KR20130016654A - 서장경 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

서장경 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경세포보호효과를 나타내는 화합물(4-O-methyl ether gallacetophenone 또는 2,3-Dihydroxy-4-methoxyacetophenone) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물 또는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 신경세포보호용 조성물, 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물 또는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 퇴행성 신경계 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물 또는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 퇴행성 신경계 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물에 관한 것이다. 본 발명의 서장경 추출물 또는 화합물은 오랫동안 천연약재로서 사용되어온 천연물에서 유래되어 부작용이 없으면서도, 신경세포에 대한 보호효과를 나타내어 치매 등의 신경계 질환의 치료제로 사용될 수 있으므로, 치매를 비롯한 다양한 신경계 질환의 보다 안전한 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

서장경 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물{A pharmeceutical composition for preventing or treating neurodegenerative disease comprising extract of Cynanchum paniculatum kitagawa or compound derived therefrom as active ingredient}
본 발명은 서장경 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 신경세포보호효과를 나타내는 화합물(4-O-methyl ether gallacetophenone 또는 2,3-Dihydroxy-4-methoxyacetophenone) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물 또는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 신경세포보호용 조성물, 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물 또는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 퇴행성 신경계 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물 또는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 퇴행성 신경계 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물에 관한 것이다.
최근 노령 인구의 급격한 증가로 인해 노화와 관련된 퇴행성 뇌질환의 발생으로 인한 사회문제가 크게 대두되고 있다. 퇴행성 뇌질환은 뇌 신경세포의 사멸이 주요한 원인이 되는 질환으로, 치매, 파킨슨병, 뇌졸중, 헌팅턴병 등의 다양한 질환을 포함한다. 대표적인 퇴행성 뇌질환인 치매는 전반적인 인지기능의 장애를 나타내는 뇌질환으로 보통 만성, 또는 진행성 뇌질환에 의해서 발생되고 기억, 사고, 이해, 계산, 학습, 언어 판단 등 다수의 고위 대뇌기능에 장애가 나타난다.
치매는 성인에 있어서 발병 빈도가 점차 증가하고 있어 의학적, 사회적 문제를 유발하는 중요한 질환이며, 모든 연령에서 발생할 수가 있다. 성인에서의 치매는 언어, 기억, 시각-공간기능, 정서 또는 개인의 성격 그리고 인식과 같은 중요한 정신활동이 후천적으로 손상되는 질환으로 정의할 수 있다.
미국 신경 의학회에서 제정한 치매의 진단 기준이 비교적 광범위하게 적용되어지고 있다. 치매는 기본적으로 지각, 사고, 의식 있는 행동 등을 통합함으로 인간으로 하여금 환경에 적응하게 되고 살아 남게 하는 대뇌의 연합 구역의 기능 부전으로 말미암은 것이다. 대뇌를 침범하는 부위에 따라서 대뇌피질을 침범하는 군, 대뇌피질하를 침범하는 군과 두 곳을 동시에 침범하는 군의 세가지 유형으로 나누기도 한다. 이 중, 대뇌피질을 침범하는 질환으로는 알쯔하이머병과 픽병 (pick's disease)이 대표적이며, 대뇌피질하를 침범하는 대표적인 질환으로는 파킨스병(parkinson's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's disease), 진행성 핵상 마비, 수두증, 다발성 경화증, 혈관성 치매 등이 있고, 양측을 모두 침범하는 병변으로는 프라이온 감염을 포함하는 감염성 치매, 매독 감염 이후에 생기는 전신마비, 독성 또는 대사성 뇌병증, 내분비병증, 약물 및 중금속 중독, 외상 후 무산소증 치매 등이 있다.
우리나라에서 치매환자의 대부분이 혈관성 치매가 많으며, 알츠하이머병을 제외한 나머지 범주의 질환들 중에는 조기에 발견하여 적절한 치료를 하는 경우 치명적인 치매에 이르지 않거나 치매의 진행을 정지시킬 수 있다고 하는 점이 중요하다.
혈관성 치매(Vasular dementia; VaD)는 뇌혈관 질환에 의해서 생기는 치매를 의미하며, 노년기 치매의 두 번째의 원인으로서 치매환자의 8 내지 35%를 차지한다고 한다. 대부분의 VaD 환자는 치매 발생후 대개 5 내지 6년 정도 생존하며, 사망은 주로 심장혈관질환(Cardiovascular disease)나 뇌졸중(Stroke)에 의해 일어나게 된다. 혈관성 치매의 유형으로는 다발경색성 치매, 빈스반거병, 대뇌 아밀로이드 혈관증, 다발성 대뇌 색전증, 두 개의 동맥질환 및 심장성 치매 등이 있다. 그러나 치매의 발생원인과 병태 생리가 아직도 완전히 밝혀지지 않고 있기 때문에 치료의 관심이 현재까지는 원인적인 치료보다는 관리의 차원에 중점이 주어져왔으며, 노령화 사회로 접어들면서 치매환자는 점점 늘어날 것으로 예상되고 있다.
이러한 치매가 발병할 경우, 현재까지는 뇌세포의 혈액 순환을 원활하게 하고 기억력을 향상시킬 수 있는 약물 또는 영양소를 공급하여 치매의 진행을 늦추는 것이 최선인 것으로 알려져 있다. 그 외에도 비스테로이드계 항염제(NSAIDS), 호르몬제, 뇌신경 전달물질인 아세틸콜린 양을 증가시키는 제제 등이 일정수준의 치매치료효과를 나타낸다고 보고되었으나, 다양한 부작용 및 선택적인 효과로 인하여 치매의 치료제로서 인정받지 못하고 있는 실정이다. 특히 치매 증상 자체가 뇌신경계 질환인 만큼 이의 부작용으로 인하여 더욱 심각한 증상의 유발이 우려되고 있기 때문에, 비교적 부작용이 적은 천연물을 대상으로 하여 치매 치료에 효과를 나타내는 성분을 찾아내려는 연구가 활발히 진행되고 있으나, 아직까지는 별다른 연구성과가 보고되지 않고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 천연물을 대상으로 하여 치매 치료에 효과를 나타내는 성분을 찾아내기 위하여 예의 연구노력한 결과, 통증, 불면증, 신경쇠약 등에 치료효과를 나타내는 것으로 알려진 서장경의 추출물 및 상기 추출물에 포함된 화합물(4-O-methyl ether gallacetophenone 또는 2,3-Dihydroxy-4-methoxyacetophenone)이 신경세포 보호작용을 나타내어 치매증상의 치료에 사용할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 주된 목적은 신경세포보호효과를 나타내는 화합물(4-O-methyl ether gallacetophenone 또는 2,3-Dihydroxy-4-methoxyacetophenone)을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물 또는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 신경세포보호용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물 또는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경계 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물 또는 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경계 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 실시양태로서, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물(4-O-methyl ether gallacetophenone 또는 2,3-Dihydroxy-4-methoxyacetophenone) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pat00001
(I)
본 발명자들은 서장경을 메탄올에 침지하고 초음파를 가하여 서장경추출물을 수득한 다음, 이를 핵산, 클로로포름, 메틸아세테이트 또는 부탄올 분획을 각각 수득하고, 이들의 신경세포보호효과를 측정하였다. 그 결과, 클로로포름 분획이 가장 우수한 신경세포보호효과를 나타냄을 확인하고, 상기 클로로포름 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 세파덱스 LH20 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC에 순차적으로 적용하여 신경세포 보호효과를 나타내는 성분을 순수분리하고, 이를 동정한 결과, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물인 4-O-메틸에테르갈라세토페논(4-O-methyl ether gallacetophenone) 또는 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논(2,3-Dihydroxy-4-methoxyacetophenone)임을 알 수 있었다.
본 발명의 용어 “서장경”이란, 박주가리과에 속하는 식물로서 줄기는 곧게 서고 가늘며 마디사이가 길고, 신경쇠약증에 효과를 나타내는 약초인 산해박(Cynanchum paniculatum)의 뿌리 부분을 의미한다. 한방에서는 결핵, 류머티스 관절염, 부종, 치통, 소화불량, 생리통, 요통, 신경통 등의 치료에 사용한다.
본 발명의 용어 “서장경 추출물”이란, 상기 서장경을 유기용매로 추출하여 수득한 추출물을 의미하는데, 상기 추출시에 사용되는 유기용매는 특별히 이에 제한되지 않으나, 메탄올, 핵산, 클로로포름, 메틸아세테이트, 부탄올 등을 사용함이 바람직하다.
본 발명의 용어 “신경세포보호효과”란, 신경세포를 손상시킬 수 있는 외부의 자극에 대하여 신경세포를 보호하는 효과를 의미한다. 본 발명에서는 서장경의 추출물을 이용하여 글루타메이트 등의 신경세포를 손상시킬 수 있는 자극에 대하여 신경세포를 보호하는 효과를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시양태에 의하면, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 신경세포보호용 조성물을 제공한다.
본 발명의 서장경 추출물로부터 유래된 일반식 (I)의 화합물은 신경세포 보호효과를 나타내는데, 글루타메이트의 처리에 의하여 유발되는 신경손상에 대하여 농도의존적으로 보호효과를 나타낼 뿐만 아니라(도 3), 농도의존적인 ROS 소거활성을 나타낸다(도 4). 통상적으로, 퇴행성 뇌신경 질환의 주된 원인이 중추신경계에 주요한 흥분성 신경전달 물질인 글루타메이트에 의해 기인된 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS) 축척에 의한 산화적 스트레스에 기인한다는 것이 보고되었고(Coyle, J. T. and Puttfarcken, P., Science. 262:689-695, 1993; Satoh, T. et al., Cell. Mol. Neurobiol., 18(6):649-66, 1998; Smith, C. D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 88(23):10540-10543, 1991), 활성산소종 ROS는 산화적 스트레스를 유발시켜 세포 내 단백질, DNA, 세포막등에 손상을 입혀 결국 세포손상을 일으키며 주변의 세포에도 독성을 입혀 세포사멸을 일으킨다고 알려져 있으므로, 신경손상에 대한 보호효과를 나타내고 ROS 소거활성을 나타내는 본 발명의 서장경 추출물로부터 유래된 일반식 (I)의 화합물은 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방을 위하여 사용될 수 있음이 명백하다. 아울러, 상기 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방효과가 일반식 (I)의 화합물 뿐만 아니라, 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물에 의하여도 나타날 수 있음은 당업자에게 있어 자명한 것이라 할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 의하면, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 “퇴행성 신경질환”이란 시간의 경과에 따라 신경기관, 조직 또는 세포의 구조 또는 기능이 퇴화되는 질병을 의미하는데, 통상적으로는 시간의 경과에 따라 신경세포가 손실되는 질환을 의미한다. 상기 퇴행성 신경질환의 예로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 타우병증 등을 들 수 있다.
본 발명의 용어, "알츠하이머병"이란 노인성 플라크, 신경염증 엉킴(tangles), 및진행성 신경 손실로 특징되는 특정 퇴행성 뇌 질환과 관련된 정신적인 퇴화를 수반하는 질병을 의미한다.
본 발명의 용어 "파킨슨병"이란 종종 운동 기능 및 언어능력을 손상시키는 중추 신경계의 만성 및 진행성 퇴행성 질환을 의미한다. 상기 파킨슨병은 운동 질환으로 불리는 상태의 군에 속하며 근육경직, 떨림, 신체움직임의 느림, 및 심각한 경우에는 신체적 운동의 손실에 의해 특징된다.
본 발명의 용어 "헌팅턴병"이란 헌팅턴 단백질을 암호화하는 유전자 내 3 염기 반복 팽창에 의해 야기되는 유전적 신경학적 질환을 의미한다. 상기 헌팅턴병의 증상은 비정상적인 신체 움직임 및 통제 부족을 포함한다.
본 발명의 용어 "타우병증"이란 tau 단백질(세포내 마이크로튜불-관련 단백질과 밀접하게 관련된 패밀리)의 오작동을 의미하는 신경퇴행성 질환을 의미한다.
아울러, 본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 서장경 추출물 또는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 서장경 추출물 또는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 적소두 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 의하면, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 서장경 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경계 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 종래로부터 약재로 사용되어온 서장경의 추출물로부터 유래되어 그의 안전성이 입증되었으므로 식품 조성물로 사용할 수 있다.
상기 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 서장경 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함한다. 식품이 음료인 경우에는 100㎖를 기준으로 1~30g, 바람직하게는 3 ~ 20g의 비율로 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용된다.
상기 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 서장경 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 식품 조성물을 이용하여 다양한 종류의 퇴행성 신경계 질환의 예방 또는 개선용 기능성식품을 제조할 수 있다.
구체적인 예로, 상기 조성물을 이용하여 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게한 가공식품을 제조할 수 있다. 이런 가공식품에는 예들 들어, 과자, 음료, 주류, 발효식품, 통조림, 우유가공식품, 육륙가공식품, 국수 등을 포함한다. 과자는 비스킷, 파이, 케익, 빵, 캔디, 젤리, 껌, 시리얼(곡물푸레이크 등의 식사대용품류 포함) 등을 포함한다. 음료는 탄산음료, 기능성이온음료, 쥬스(예들 들어, 사과, 배, 포도, 알로에, 감귤, 복숭아, 당근, 토마토 쥬스 등), 식혜 등을 포함한다. 주류는 청주, 위스키, 소주, 맥주, 양주, 과실주 등을 포함한다. 발효식품은 간장, 된장, 고추장 등을 포함한다. 통조림은 수산물 통조림(예들 들어, 참치, 고등어, 꽁치, 소라 통조림 등), 축산물 통조림(쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조 통조림 등), 농산물 통조림(옥수수, 복숭아, 파일애플 통조림 등)을 포함한다. 우유가공식품은 치즈, 버터, 요구르트 등을 포함한다. 육류가공식품은 돈까스, 비프까스, 치킨까스, 소세지. 탕수육, 너겟류, 너비아니 등을 포함한다. 밀봉포장생면 등의 국수를 포함한다. 이 외에도 상기 조성물은 레토르트식품, 스프류 등에 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어,“기능성식품(functional food)"은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 본 발명에서 용어,“건강식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 간 기능 개선 및 회복에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 서장경 추출물 또는 화합물은 오랫동안 천연약재로서 사용되어온 천연물에서 유래되어 부작용이 없으면서도, 신경세포에 대한 보호효과를 나타내어 치매 등의 신경계 질환의 치료제로 사용될 수 있으므로, 치매를 비롯한 다양한 신경계 질환의 보다 안전한 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 글루타메이트에 의해 유도된 HT22 세포주의 사멸에 대한, 본 발명의 서장경 분획물의 보호활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 서장경 추출물로부터 분리된 화합물 4-O-메틸에테르갈라세토페논(4-O-methyl ether gallacetophenone) 또는 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논(2,3-Dihydroxy-4-methoxyacetophenone)의 화학구조를 나타내는 개략도이다.
도 3은 글루타메이트에 의해 유도된 HT22 세포주의 사멸에 대한, 본 발명의 화합물 4-O-메틸에테르갈라세토페논 또는 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논의 보호활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 화합물 4-O-메틸에테르갈라세토페논 또는 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논의 ROS 소거활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시에 1: 서장경으로부터 신경세포보호효과를 나타내는 물질의 분리 및 동 정
실시예 1-1: 세포보호활성을 나타내는 서장경 뿌리 추출물 분획의 수득
서장경의 뿌리 5.2 kg을 80% 메탄올 52L에 침지하고, 초음파를 90분씩 3회 조사하여 추출한 다음, 용매를 제거하여 서장경 추출물 728g을 수득하였다.
상기 수득한 추출물을 증류수에 현탁시키고, 극성이 낮은 핵산(n-Hexane), 클로로포름(CHCl3), 에틸아세테이트(EtOAc), 부탄올 (n-BuOH)순으로 분획하여, 핵산 분획물 4.84g, 클로로포름 분획물 32.90g, 에틸아세테이트 분획물 12.60g 및 부탄올 분획물 41.70g을 순차적으로 수득하였다.
상기 수득한 각 분획물의 뇌신경세포 보호활성을 MTT 분석법을 이용하여 측정하였다. 구체적으로, 서울대학교로부터 분양받은 마우스 해마 유래 세포주 HT22 세포를 10% (v/v) fetal bovine serum (FBS), 1% penicillin/streptomycin, NaHCO3 (2mg/ml) 및 15mM HEPES가 포함된 DMEM 배지 및 5% CO2배양기를 이용하여 37에서 배양하였다. 배양된 HT22 세포를 48웰 플레이트에 3×104세포/웰의 농도로 접종하고, 37℃ 에서 24시간 동안 배양하였다. 배양된 HT22 세포에 상기 수득한 각 분획물을 각각 10 또는 50/의 농도로 처리하고, 1시간 동안 배양한 다음, 상기 각 세포에 글루타메이트를 처리하고, 다시 24시간 동안 배양하였다. 이때, 대조군으로는 상기 각 분획물 대신에 50uM Trolox를 처리한 세포를 사용하였다.
배양이 종료된 후, 상기 각 세포에 MTT 용액을 가하여 3시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후에, 상기 각 세포에 DMSO를 가하여 각 세포를 용해시킨 다음, 570nm에서 흡광도를 측정하였다(도 1). 도 1은 글루타메이트에 의해 유도된 HT22 세포주의 사멸에 대한, 본 발명의 서장경 분획물의 보호활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1에서 보듯이, 상기 각 분획물 중에서 클로로포름 분획물이 가장 우수한 세포보호 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예 1-2: 세포보호활성을 나타내는 성분의 규명
상기 실시예 1-1의 결과로부터 서장경 뿌리 추출물의 클로로포름 분획물이 가장 우수한 세포보호 효과를 나타냄을 확인하였으므로, 상기 분획물로부터 세포보호활성을 나타내는 성분을 규명하고자 하였다.
상기 실시예 1-1에서 수득한 클로로포름 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 적용하고, CHCl3:MeOH(100:1 1:1) 혼합용매로 용출하여 8개 분획(Fr. A 내지 H)을 수득하고, 이들의 세포보호활성을 각각 측정하여 우수한 세포보호활성을 나타내는 분획 Fr. C를 선발하였다.
상기 선발된 분획 Fr. C를 세파덱스 컬럼 크로마토그래피(Sephadex LH20 column chromatography)에 적용하고 메탄올로 용출하여 5개의 분획(Fr. C1 내지 C5)을 수득하였으며, 이들의 세포보호활성을 각각 측정하여 우수한 세포보호활성을 나타내는 분획 Fr. C3을 다시 선발하였다.
상기 선발된 분획 Fr. C3을 동일한 세파덱스 컬럼 크로마토그래피에 다시 적용하고, 메탄올로 용출하여 3개의 분획(Fr. C3a 내지 C3c)을 수득하였으며, 이들의 세포보호활성을 각각 측정하여 우수한 세포보호활성을 나타내는 분획 Fr. C3b를 최종 선발하였다.
상기 선발된 Fr. C3b를 HPLC(acetonitrlie : water = 20:80)에 적용하여 세포보호활성을 나타내는 단일성분을 수득하였다. 상기 수득한 단일성분을 하기의 NMR 스펙트럼 데이터와 참고문헌을 통해 확인동정한 결과, 상기 단일성분은 4-O-메틸에테르갈라세토페논(4-O-methyl ether gallacetophenone) 또는 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논(2,3-Dihydroxy-4-methoxyacetophenone)임을 확인하였다(도 2).
성상 : yellow powder. 분자식 : C9H10O4
1H-NMR spectrum : the aromatic ring signal at d 6.62 (1H, d, J = 9.0 Hz, H-5) and 7.45(1H, d, J=9.0Hz, H-6)
13C - NMR spectrum: d102.67(C-5),114.59(C-1),122.61(C-6),153.14(C-4)and two methoxy groups at d2.57(3H,s,-COCH3)and 3.92(3H,s,-OCH3).
도 2는 본 발명의 서장경 추출물로부터 분리된 화합물 4-O-메틸에테르갈라세토페논(4-O-methyl ether gallacetophenone) 또는 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논(2,3-Dihydroxy-4-methoxyacetophenone)의 화학구조를 나타내는 개략도이다.
실시예 2: 2,3-디히드록시-4- 메톡시아세토페논의 세포보호활성 확인
상기 실시예 1-2에서 규명한 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논의 세포보호활성을 확인하였다.
실시예 2-1: MTT 분석을 통한 세포보호활성 확인
상기 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논의 세포보호활성을 MTT 분석을 통하여 확인하였다.
구체적으로, 실시예 1-1의 방법으로 배양된 HT22 세포에 상기 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논을 0. 0.1, 1.0 또는 10.0μM의 농도로 가하고, 1시간 동안 배양한 다음, 상기 각 세포에 글루타메이트를 처리하고, 다시 24시간 동안 배양하였다. 이때, 측정된 세포보호활성을 비교하기 위한 대조군으로는 글루타메이트가 처리되지 않은 세포를 사용하고, 비교군으로는 50uM Trolox를 처리한 세포를 사용하였다.
배양이 종료된 후, 상기 각 세포에 MTT 용액을 가하여 3시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후에, 상기 각 세포에 DMSO를 가하여 각 세포를 용해시킨 다음, 570nm에서 흡광도를 측정하였다(도 3). 도 3은 글루타메이트에 의해 유도된 HT22 세포주의 사멸에 대한, 본 발명의 화합물 4-O-메틸에테르갈라세토페논 또는 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논의 보호활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 3에서 보듯이, 본 발명의 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논은 농도의존적으로 세포보호활성을 나타냄을 확인하였다.
실시예 2-2: ROS 소거분석을 통한 세포보호활성 확인
상기 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논의 세포보호활성을 ROS 소거분석을 통하여 확인하였다.
구체적으로, 실시예 1-1의 방법으로 배양된 HT22 세포에 상기 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논을 0. 0.1, 1.0 또는 10.0μM의 농도로 가하고, 1시간 동안 배양한 다음, 상기 각 세포에 글루타메이트를 처리하고, 다시 8시간 동안 배양하였다. 이때, 측정된 세포보호활성을 비교하기 위한 대조군으로는 글루타메이트가 처리되지 않은 세포를 사용하고, 비교군으로는 50uM Trolox를 처리한 세포를 사용하였다.
배양이 종료된 후, 각 세포에 10uM DCF-DA(2,7-dichlorofluorescin diacetate)를 가하고 1시간 동안 반응시킨 다음, 배지를 제거하고 PBS에 용해시킨 1.0% Triton X-100을 가하여 세포를 용해시킨 다음, 이들의 형광도를 측정하였다. 상기 형광도는 490 nm에서 exciation wavelength와 525 nm의 emission wavelength를 측정하였다(도 4). 도 4는 본 발명의 화합물 4-O-메틸에테르갈라세토페논 또는 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논의 ROS 소거활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4에서 보듯이, 본 발명의 2,3-디히드록시-4-메톡시아세토페논은 농도의존적으로 우수한 ROS 소거활성을 나타냄을 확인하였다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pat00002
    (I)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 서장경(Cynanchum paniculatum kitagawa)으로부터 유래된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항의 화합물을 포함하는 서장경 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 신경세포보호용 조성물.
  4. 제1항의 화합물을 포함하는 서장경 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경계 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 퇴행성 신경계 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 타우병증인 것인 조성물.
  7. 제1항의 화합물을 포함하는 서장경 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경계 질환의 예방 또는 개선용 식품조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 퇴행성 신경계 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 타우병증인 것인 조성물.
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