KR20120135183A

KR20120135183A - 결절성 통풍 치료에서의 요산염 저하 요법 동안의 통풍결절 반응을 평가하는 방법

Info

Publication number: KR20120135183A
Application number: KR1020127001609A
Authority: KR
Inventors: 알랜 엔. 마롤리; 미첼레 알톤; 로이스 더블유. 왈트립; 클라우디아 레리그; 빌 후앙; 제부룬 호로비츠; 로버트 포드
Original assignee: 코어랩 파트너스, 인코포레이티드; 새비언트 파마수티컬즈 인크.
Priority date: 2009-06-25
Filing date: 2010-06-25
Publication date: 2012-12-12
Also published as: EP2445514A1; PL398783A1; AU2010265879A1; HUP1200204A3; CA2764761A1; RU2012102392A; BRPI1009732A2; SG176896A1; HUP1200204A2; US20120323107A1; CN102548576A; IL216884A0; WO2010151831A1; JP2012531441A

Abstract

본 발명에서는 효과적인 요산염 저하 요법을 이용하는 통풍결절 부하량 감소를 평가하기 위한 시스템 및 방법을 개발하였다. 통풍결절 반응을 평가하기 위한 컴퓨터 보조 방법의 첫번째 적용은 표준화된 디지털 사진촬영술, 컴퓨터 보조 측정 및 독립적 판독자 및 맹검 주요 판독자 범례에 의한 통풍결절의 분석을 포함하였다. 통풍결절 크기의 감소를 정량하기 위한 디지털 사진의 컴퓨터 보조 분석을 위한 방법의 능력은 결절성 통풍의 치료에서 요산염 저하 요법 모니터링 도구로서의 이의 유용성을 입증한다.

Description

결절성 통풍 치료에서의 요산염 저하 요법 동안의 통풍결절 반응을 평가하는 방법{METHODS FOR ASSESSING TOPHUS RESPONSE DURING URATE LOWERING THERAPY IN TREATMENT TOPHACEOUS GOUT}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2009년 6월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 61/269,669호, 2009년 10월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 61/248,680호, 2009년 11월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 61/261,589호를 우선권으로 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 결절성 통풍(tophaceous gout)에서 요산염 저하 요법 동안의 통풍결절(tophus) 제거를 평가하는 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

본 출원 전체에 걸쳐, 본문에서 다양한 간행물이 참조로서 인용된다. 이러한 간행물의 전체내용의 개시는, 본원에 기재되고 청구된 본 발명의 발명일 현재 당업자에게 공지된 해당 분야를 보다 충분히 기재하기 위해 본 출원에 참조로서 포함된다.

통풍은 일부 환자에서 가시적이고, 촉진(palpable)할 수 있고, 측정가능한 결절성 덩어리 병소를 발생시키는, 관절 및 관절 주위의 요산염 결정의 침착을 일부 특징으로 한다. 통풍은 남성에서 가장 일반적인 관절염 형태이며, 이는 양성의 노인에서 발병률 및 유병률이 증가한다. 고요산혈증이 서브새츄레이션(subsaturation) 수준 이상으로 유지되는 요산염 수준으로 불충분하게 처리되는 만성 통풍은, 약 10일 이하 동안 지속되는 빈번한 급성 및 심한 통증의 통풍 플레어(gout flare), 만성 통증의 통풍성 관절염 및 만성 관절병증; 파괴성 통풍결절; 삶의 질 장애(impaired quality of life); 및 만성 장애를 임상적 특징으로 하는 진행성 질병의 심각한 결과를 야기할 수 있다.

진전된 결절성 통풍의 특성은 요산염 결정 침착을 역전시켜 궁극적으로는 결절성 덩어리를 포함하는 통풍 증후 및 증상을 제거하기 위해 통상적인 목적의 통풍의 의학적 처리 수행에서 변형을 필요로 한다. 통풍결절의 해소는 중요한 목표이며, 이는 요산염을 보다 가용성의 대사산물인 알란토인으로 신속히 전환시키는 작용 방식을 갖는 요산분해효소 치료제와 같은 작용제에 의해 촉진될 수 있다. 알란토인은 요산염보다 소변으로 신체로부터 용이하게 배출되고, 상기 제시된 메커니즘에 의해 총 신체 요산염 부하량이 감소한다.

상승된 혈청 요산 수준은 통풍에 대한 명백한 위험 요소이다. 대부분의 포유동물과 달리 인간은 통풍에 민감한데, 이는 이들이 요산을 보다 가용성 대사산물인 알란토인으로 전환시키는 요산분해효소를 발현하지 않기 때문이다. 지속적으로 상승된 혈장 요산(PUA) 또는 혈청 요산(SUA) 수준은 관절 및 연조직에서 요산의 침착을 발생시킨다. 요산의 총 신체 부하량이 증가함에 따라, 만성 동통/염증 및 후속되는 신체 기능의 상실을 갖는 통풍결절의 발달을 포함하는 통풍의 증후 및 증상이 발생한다.

효과적인 요산염 저하 치료제는 혈액 중의 순환 요산염의 수준을 감소시켜 통풍을 갖는 환자에서 특징적인 고요산혈증을 고침으로써 작용한다. 요산염 저하 치료제는 요산 대사 경로를 차단하는 작용제, 예를 들어, 크산틴 산화효소의 억제제인 알로퓨리놀(allopurinol)을 포함한다. 프로베네시드(probenecid)와 같은 요산배설촉진제로 공지된 다른 요산염 저하 치료제는 소변 내의 요산의 배출 속도를 증가시킴으로써 작용한다.

모노메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)의 공유 결합에 의해 변형된 재조합의 포유동물 요산분해효소인 페길화된 요산분해효소는 요산염 저하 치료제 중에서도 독특하며, 이는 세포외 유체에서 거의 가용성이지 않은 요산염을 신장에 의해 용이하게 배출되는 더욱 가용성의 최종생성물인 알란토인으로 전환시킨다. 페길화된 요산분해효소 처리는 요산의 혈액 농도를 용해도 한계(SUA 또는 PUA < 6mg/dL) 아래로 감소시키고 이로 유지시키도록 설계된다. 시간에 따른 페길화된 요산분해효소의 사용으로, 조직 비축 요산염과 혈관내 요산염 사이에서 유도된 농도 구배의 결과로서 가용성 및 불용성(결정성) 세포외 요산염 풀(pool)이 감소할 것이 예기된다.

혈청 요산에서의 요산염 저하 치료제의 약력학 효과에 기초하여, 결절성 통풍 집단에서의 임상적 이익이 통풍결절의 완전한 해소 또는 통풍결절 수의 감소, 및 환자에 의해 보고된 질병 활성, 동통, 신체 기능 및 건강 관련 삶의 질의 전반적 평가에서의 개선에 의해 관찰되는 것이 예기되었다. 통풍결절 반응이, 요산 수준의 지속된 저하가 임상적으로 유의한 개선과 관련이 있는 것을 입증하는 가장 중요한 이차 결과 척도 중 하나로서 선택되었다. 따라서, 통풍결절 제거를 평가하고, 통풍결절 반응을 페길화된 요산분해효소 치료제와 연관짓는 정량적 반응이 당 분야에 필요하다.

발명의 개요

본 발명은,

a) 치료 전의 측정가능한 기준선 통풍결절 사진을 수득하는 단계,

b) 치료 후의 측정가능한 기준선 퉁풍결절 사진을 수득하는 단계,

c) 상기 통풍결절의 가장 긴 치수 및 직각 치수를 측정하는 단계,

d) 상기 가장 긴 치수와 상기 직각 치수를 곱하여 상기 통풍결절의 영역을 계산하는 단계, 및

e) 치료 전 및 후의 통풍결절 영역을 비교하는 단계를 포함하는, 환자에서의 요산염 저하 요법 동안 통풍결절 반응을 평가하고/하거나 정량하는 방법을 제공하며, 여기서 치료 후의 통풍결절의 영역에서의 기준선으로부터의 변화는 치료 효능과 관련이 있는 것을 나타낸다.

본 발명은 또한 환자로의 페길화된 요산분해효소 치료제의 투여를 제공한다. 일 구체예에서, 페길화된 요산분해효소는 2주 간격으로 8 mg의 투여량으로 환자에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 페길화된 요산분해효소는 4주 간격으로 8 mg의 투여량으로 환자에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 페길화된 요산분해효소는 3주 간격으로 8 mg의 투여량으로 환자에 투여된다.

본 발명의 방법은 25주의 페길화된 요산분해효소 처리 후에 촬영된 통풍결절 사진을 포함한다. 일 구체예에서, 통풍결절 사진은 13주의 페길화된 요산분해효소 처리 후에 촬영된다. 또 다른 구체예에서, 통풍결절 사진은 19주의 페길화된 요산분해효소 처리 후에 촬영된다.

본 발명의 방법은 결절성 통풍에 걸린 환자에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 기준선으로부터 통풍결절 영역의 100% 감소를 발생시키며, 이는 페길화된 요산분해효소 치료제에 대한 환자의 완전한 반응을 나타낸다. 일 구체예에서, 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 75% 이상의 감소는 페길화된 요산분해효소 치료제에 대한 현저한 반응과 관련이 있다. 또 다른 구체예에서, 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 50% 이상의 감소는 페길화된 요산분해효소 치료제에 대한 부분적 반응과 관련이 있다. 최종적으로, 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 25% 이상의 증가는 진행성 질병과 관련이 있다.

도면의 간단한 설명

도 1은 손과 발의 사진을 촬영하는데 사용된 카메라 및 템플릿(template)을 갖춘 광 스탠드(light stand)를 도시한다.

도 2는 손 및 발이 아닌 해부학적 부위에 사용된 교정 자를 도시한다.

도 3A는 측정된 손의 통풍결절의 2개의 가장 긴 직경(직각선)을 측정하는 전자 캘리퍼스의 사용을 도시한다.

도 3B는 측정된 팔꿈치의 통풍결절의 2개의 가장 긴 직경(직각선)을 측정하는 전자 캘리퍼스의 사용을 도시한다.

도 4A는 기준선에서의 환자의 연속적인 사진을 도시한다.

도 4B는 페길화된 요산분해효소 처리 13주에서의 환자의 연속적인 사진을 도시하며, 이는 통풍결절 해소를 나타낸다.

도 4C는 페길화된 요산분해효소 처리 19주에서의 환자의 연속적인 사진을 도시하며, 이는 통풍결절 해소를 나타낸다.

도 4D는 페길화된 요산분해효소 처리 25주에서의 환자의 연속적인 사진을 도시하며, 이는 통풍결절 해소를 나타낸다.

발명의 상세한 설명

놀랍게도, 3차원의 결절성 병소가 비-침습성 2차원 이미징 기술을 이용하여 전신적 및 정량적으로 측정될 수 있음이 발견되었다.

정의

본 상세한 설명에 따르면, 하기 약어 및 정의가 적용된다. 본원에서 사용되는 단수 형태는 그 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함하는 것이 주지되어야 한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료 효능"은 특정 치료 요법의 효과를 의미한다. 특히, 치료 효능은 약 6 mg/dl 이하의 혈청 요산염 수준을 달성하는 것으로 규정된다. 이는 효능, 독성(예를 들어, 제형 또는 투여 단위의 부작용 및 환자 내성), 환자 순응도 등의 균형을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하는", "치료" 등은 요망되는 약리학적 및 생리학적 효과를 수득하는 것을 의미한다. 효과는 질병, 증상 또는 이의 질환을 예방하거나 부분적으로 예방하는 것과 관련하여 예방적일 수 있고/있거나, 질병, 질환, 증상 또는 질병에 기인한 유해 효과의 부분적 또는 완전한 치유와 관련하여 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 포유동물, 예를 들어, 인간에서의 질병의 임의의 치료를 포함하고, 이는, (a) 질병에 걸리기 쉬우나 아직 질병에 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에서 질병 발생을 예방하고, 즉, 질병에 걸리기 쉬우나 아직 질병의 증상을 겪거나 나타내지 않은 환자에서 질병의 임상적 증상을 발달시키지 않고; (b) 질병을 억제시키고, 즉, 질병 또는 이의 임상적 증상의 발달을 정지시키거나 감소시키고; (c) 질병을 경감시키고, 즉, 질병 및/또는 이의 증상 또는 질환의 회귀를 야기시키는 것을 포함한다.

병리적 염증과 관련된 질병에 걸린 환자를 치료하는 것이 고려된다. 장기간에 걸친 병리적 염증에 기인되고/되거나 장기간에 걸친 생물학적 시스템에 존재하는 부적절한 염증에 대한 생리학적 반응에 의해 야기되는 부작용을 예방하거나, 억제하거나, 경감시키는 것이 또한 고려된다.

용어 CAPER는 사진 이미징(photographic imaging)에 의해 기록된 통풍결절 반응의 범주형 스코어링(categorical scoring)을 제공하도록 생성된, 류머티스학에서의 컴퓨터 보조 사진 평가(Computer-Assisted Photographic Evaluation in Rheumatology)를 의미한다.

현재의 요산염 저하 처리는 비약리학적 및 약리학적 방법을 포함한다. 비약리학적 방법은 생활 양식 변경, 예를 들어, 식이 조성 및 양의 변화, 체중 감소, 알코올 소비의 감소, 및 비타민 C와 같은 식이 보충을 통한 요산염 저하를 목표로 한다. 통풍 환자에 대한 생활 양식 주도(initiative)는 SUA를 감소시킬 뿐만 아니라 통풍 환자에서의 동반이환에 기여하는 위험 요인을 처리함으로써 이로울 수 있다.

그러나, 생활 양식 변경이 고수될 수 있다 하더라도, 이는 종종 확립된 통풍을 조절하기에 충분한 요산염 저하를 제공하지 않으며, 약리학적 처리가 궁극적으로 필요하다.

약리학적 요산염 저하 방법은 신장 요산 배출을 촉진하는 요산배설촉진제, 또는 더욱 일반적으로는 요산염 생성을 감소시키는 퓨린 유사체 크산틴 산화효소 억제제인 알로퓨리놀을 이용한 치료이다. 신규한 약리학적 작용제는 비-퓨린 유사체 크산틴 산화효소 억제제인 페북소스탯(febuxostat), 및 페길화된 요산분해효소이다.

통풍결절 사진촬영은 본 시험에서 페길화된 요산분해효소의 효능을 평가하는데 있어서 중요 절차이다. 따라서, 사진 제작 뿐만 아니라 사진 데이터를 포함하는 디지털 매체 저장 카드(Digital Media Storage Card)의 처리에서 특별한 주의가 필요하다. 바람직하게는, 사진이 촬영되기 전에 다음과 같은 어셈블리 및 준비 단계가 수행된다: 1) 편평한 테이블에 기부를 위치시키고; 2) 하부에서 광 설비 브래킷(light fixture bracket) 및 광 어셈블리 브래킷(light assembly bracket)을 통해 스탠션(stanchion)을 밀어넣고; 3) 기부의 정사각형 용기 상에 스탠션 및 광 브래킷을 중앙에 두고; 4) 광 어셈블리 마운팅 암(light assembly mounting arm)을 광 어셈블리 브래킷에 결합시키고; 5) 직립 스탠션 상에서 카메라 홀더를 활주시키고, 이를 아래로 활주시켜, 홀더를 18" 마크에 위치시키고; 6) 카메라의 하부에 나사구멍에 홀더 상의 나사를 맞추어 카메라 홀더에 카메라를 부착시키고; 7) 전구를 설치하고, 이들이 작동하는지 확인하기 위해 광을 시험한다. 불을 끄고, 광 설비를 활주시켜 이들을 카메라와 함께 정렬시켰다.

환자는 하나 또는 다수의 통풍결절 병소를 가질 수 있다. 통풍결절은 측정가능한 통풍결절 또는 측정되지 않는 통풍결절로 분류되고, 여기서 측정되지 않는 통풍결절은 선형 치수의 정확한 측정이 아닌 변화의 반-정량적 평가를 의미한다. 측정가능한 것으로 간주되기 위해서는, 통풍결절은 바람직하게는 기준선에서 가장 긴 치수가 5 mm 이상이고, 훈련된 주요 판독자가 구별가능한 경계를 가져야 한다. 기준선에서, 우선적으로는 사진 내의 손 및 발로부터의 5개 이하의 측정가능한 통풍결절이 선택되고, 주요 판독자에 의해 이차원적으로 측정된다. 선택된 5개를 넘어서는 임의의 측정가능한 통풍결절은 측정되지 않는 것으로 간주될 수 있다. 환자의 통풍결절 부하량을 나타내지만, 정확하게 측정될 수 없는(예를 들어, 위치, 형태 또는 다른 요인에 기인함) 2개 이하의 통풍결절이 연구 동안 추적되었다.

바람직하게는, 측정되지 않는 통풍결절은, 판독자가 정성적 변화를 확실히 평가하도록 하기 위해 기준선에서 약 10 mm 이상이다. 환자의 통풍결절 부하량을 나타내지만, 정확하게 측정될 수 없거나(예를 들어, 위치, 형태 또는 다른 요인에 기인함), "측정가능한" 통풍결절로 선택된 최초 5개를 초과하는 2개 이하의 통풍결절이 추적될 수 있다.

선택된 통풍결절은 바람직하게는 환자의 종합적 통풍결절 부하량을 나타낸다. 결절성 질병의 부위를 예측적으로 확인하기 위해 기준선 사진이 사용된다. 측정가능한 통풍결절로 선택되지 않은 모든 다른 부위는 상기 정의된 바와 같이 측정되지 않는 통풍결절로 특성 규명된다. 측정가능한 통풍결절은 손 및 발로부터 우선적으로 선택되는데, 이는 이들 영역의 사진이 보다 용이하게 표준화되기 때문이다. 임의의 측정가능한 통풍결절에 대해, 어느 시점에서도 측정이 수행되며, 이차원적으로 기록된다. 바람직하게는, 가장 긴 치수(LD)가 먼저 기록된다. 바람직하게는, 직각 측정이 두번째로 기록된다. 각각의 측정가능한 통풍결절의 이차원적 측정은 각각의 측정가능한 통풍결절의 영역을 수득하기 위해 배가된다. 각각의 측정가능한 통풍결절의 기준선 영역은 각각의 측정가능한 통풍결절의 객관적 반응을 특성규명하기 위해 참조로서 사용된다. 측정가능한 통풍결절은 각 시점에서 측정된다. 측정가능한 통풍결절이 확인되지 않는 경우, 사진 평가는 측정되지 않는 통풍을 기초로 한다.

측정은 디지털 이미지에 대해 전자 캘리퍼스를 이용하여 수행될 수 있고, 이는 컴퓨터 스크린에서 관찰된다. 측정(LD, 폭,및 영역)은 데이터베이스 내에서 획득된다. 통풍결절은 밀리미터로 측정되고, 보고될 수 있다.

추가로, 각각의 개별적인 측정가능한 통풍결절에 대한 반응 평가는 기준선에서 측정가능한 통풍결절의 영역과 비교되며, 이는 다음과 같이 정의된다: 통풍결절 영역의 100% 감소는 완전한 반응이고, 통풍결절 영역의 75% 이상의 감소는 현저한 반응이고, 통풍결절 영역의 50% 이상의 감소는 부분적 반응이고, 측정가능한 통풍결절 영역의 50% 감소 또는 25% 증가의 부재는 안정적 질병으로 언급된다. 진행성 질병은 통풍결절 영역의 25% 이상의 증가로 언급된다. 평가될 수 없는 통풍결절은 UE(평가될 수 없음)으로 획득된다.

측정되지 않는 통풍결절에 대해, 평가가 수행되고, 여기서 2개 이하의 측정되지 않는 통풍결절이 각 시점에서 반-정량적으로 평가된다. 각각의 개별적인 측정되지 않는 통풍결절에 대한 반응 평가는 기준선에서 측정되지 않는 통풍결절의 반-정량적 평가와 비교되며, 이는 다음과 같이 정의된다: 완전한 반응(CR) - 통풍결절의 완전한 소실; 개선된 반응(I) - 통풍결절의 크기에서의 약 50% 이상의 감소; 안정적 질병(SD) - 개선된 반응(I) 또는 진행성 질병(PD)이 결정될 수 없음; 진행성 질병(PD) - 통풍결절의 크기에서의 약 50% 이상의 증가; 및 평가할 수 없음(UE) - 제공된 시점에서 임의의 이유로 인해 평가할 수 없음.

본 발명의 요산염 저하 요법은 포유동물, 바람직하게는 인간의 체액 및 조직에서 요산의 수준을 저하시키는데 유용하며, 따라서 이는 통풍, 통풍결절, 신부전, 기관 이식 및 악성 질병을 포함하는 질환과 관련된 상승된 요산 수준의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 페길화된 요산분해효소 컨쥬게이트는 정맥내, 피하, 피내, 근내 및 복막내 경로를 포함하는 다수의 경로 중 임의의 경로에 의해 과도한 요산 수준을 갖는 포유동물에 주사될 수 있다. 대안적으로, 이들은 분무화되고, 흡입될 수 있다. 문헌[Patton, J S, (1996) Adv Drug Delivery Rev 19:3-36] 및 미국 특허 제 5,458,135호를 참조하라.

요산염 저하 요법을 이용한 치료의 유효량 및 기간은 요산 억제 수준 및 요산염 신체 부하량에 좌우될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 효과적인 요산염 저하제인 페길화된 요산분해효소가 2주 간격으로 8 mg으로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제 중에서 투여된다. 또 다른 구체예에서, 페길화된 요산분해효소는 4주 간격으로 8 mg으로 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 페길화된 요산분해효소는 3주 간격으로 8 mg으로 투여될 수 있다.

페길화된 요산분해효소를 함유하는 약학적 제형은, 예를 들어, 문헌[Gennaro, A R (Ed.) (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition Easton, Pa.: Mack Publishing Co]에 기재된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 주사가능한 용액의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어, 인산염 완충 염수, 락테이트화된 링거액(Ringer's solution), 물, 폴리올 및 글리세롤을 포함한다. 비경구 주사용 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 액체, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균의 주가가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 이러한 제형은 추가 성분, 예를 들어, 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제, 항산화제 및 희석제를 함유할 수 있다.

페길화된 요산분해효소는 또한 체액 중의 상승된 요산 수준을 지속적으로 조절하기 위해 개체로 이식되는 조절 방출 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 재생된 콜라겐, 폴리-L-리신, 소듐 알기네이트, 겔란 검, 키토산, 아가로오스, 다층 리포좀 및 다른 많은 통상적인 데포(depot) 제형은 생물학적 활성 조성물과 함께 제형화될 수 있는 생분해성(bioerodible) 또는 생물분해성(biodegradable) 물질을 포함한다. 이식되거나 주사되는 경우 이러한 물질은 점진적으로 분해되고, 주위 조직으로 활성 물질을 방출한다. 예를 들어, 페길화된 요산분해효소를 캡슐화시키는 한 방법은 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 제 5,653,974호에 기재된 방법을 포함한다. 생분해성, 생물분해성 및 다른 데포 제형의 사용이 본 발명에서 명백히 고려된다.

페길화된 요산분해효소에 사용되는 요산분해효소는 아미노산 말단 또는 카르복시 말단, 또는 아미노 및 카르복시 말단 둘 모두에서 약 1-13개의 아미노산이 트렁케이션된 포유동물 요산분해효소 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이는 대략 위치 46에서 아미노산 치환을 추가로 포함할 수 있다. 트렁케이션된 요산분해효소는 아미노 말단 아미노산을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 아미노 말단 아미노산은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 공동 계류 중인 PCT/US2006/013660호 및 미국 가출원 일련번호 60/670,573호에 기재된 바와 같이 알라닌, 글리신, 프롤린, 세린 또는 트레오닌이다.

치료 실패 통풍 및 통풍결절 반응을 평가하기 위한 디지털 사진의 컴퓨터-보조 분석의 첫번째 적용에서의 페길화된 요산분해효소의 3상 연구가 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행되었다.

6.0 mg/dL 미만으로의 요산의 정상화가 페길화된 요산의 약력학적 효과를 반영하는 일차 결과 척도로 선택되었다. 지속적으로 상승된 혈장 요산(PUA) 또는 혈청 요산(SUA) 수준이 관절 및 연조직에서 요산의 침착을 발생시키는 것이 공지되어 있다. 요산의 총 신체 부하량이 증가함에 따라, 회귀성 동통 통풍 플레어, 통풍결절의 발달, 및 만성 동통/염증을 갖는 관절 이상 및 이에 따른 신체 기능의 상실을 특징으로 하는 관절염을 포함하는 통풍의 증후 및 증상이 발생한다.

SUA에 대한 페길화된 요산분해효소의 약력학적 효과를 기초로 하여, 결절성 통풍 집단에서의 임상적 이익이 통풍결절 수의 감소, 무르거나 팽창된 관절, 요산염 저하 요법의 개시와 관련된 플레어에서의 최초 증가 후의 시간 경과에 따른 보다 적은 통풍 플레어, 및 질병 활성, 동통, 신체 기능(HAQ에 의해 측정됨) 및 건강 관련 삶의 질(HRQOL, SF-36에 의함)의 환자에 의해 보고된 전반적 평가에서의 개선에 의해 관찰되는 것이 예상되었다. 이들이 요산 수준의 지속된 저하가 임상적으로 유의한 개선과 관련이 있다는 것을 입증하는 중요한 이차 결과 척도로 선택되었다.

실시예 1

임상 연구의 재료, 방법 및 계획.

Ⅲ상 효능 결과.

연구 약물

본 실시예에 사용된 페길화된 요산분해효소인 페글로티카아제(Pegloticase)는 테트라머 효소의 서브유닛 당 평균 분자량 10 kDa(10 K mPEG)의 모노메톡시 PEG의 다수의 가닥과 컨쥬게이션된 재조합 포유동물 요산분해효소(비비 요산분해효소로부터의 C-말단 서열을 갖는 주로 돼지 요산분해효소)로 구성된다(Kelly S J, et al. J Am Soc Nephrol 2001, 12:1001-1009; and Ganson N J, et al. Arthritis Res Ther 2005, 8(1):R12). 이는 사비엔트 파머슈티컬즈, 인크(Savient Pharmaceuticals, Inc.)(East Brunswick, N.J.)사에 의해 제조되었고, 1 mL의 인산염 완충액 중의 12.9 mg의 페글로티카아제(233 유닛, 하기 기재되는 바와 같이 검정됨)를 함유하는 바이얼로 공급되었다.

주요 계획 양태.

본 반복 연구의 일차 목적은 3 및 6개월 동안 이 기간의 80% 이상 동안 6 mg/dL 미만의 혈청 요산 농도를 달성하는데 있어서 위약을 투여받은 환자에 비한 페글로티카아제를 투여받은 환자의 수에서의 통계적 유의성을 입증하는 것이었다. 이차 결과는 4 내지 6개월 동안의 통풍결절 부하량 및 통풍 플레어의 발병률/빈도의 감소; 무르거나 팽창된 관절 수; 질병 활성 및 환자로부터 보고된 결과의 전반적인 임상 평가; 질병 활성, 동통, 신체 기능의 전반적 평가를 포함시켰다.

이들은 통상적인 요법에 대해 금기를 보이거나 효과가 없는 고요산혈증 및 증후적 통풍을 갖는 환자에서의 정맥내 주입을 통해 투여되는 페글로티카아제의 위약-대조 추적(placebo-controlled trail)인 2개의 반복 무작위화, 다중심, 이중맹검, 3-암(3-arm) 병행 처리군이었다. 환자는 연구 약물을 투여받기 전 적어도 1주 이상 동안 임의의 요산 저하제를 중단해야 했고, 연구 전체에 걸쳐 상기 작용제를 삼가하였다. 통풍 플레어를 예방하기 위한 콜히친 또는 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)의 예방 요법을 기존에 받지 않은 환자는 의학적으로 금기되지 않는 한 스크리닝 방문시 상기 치료를 개시하였다. 연구를 완료한 후, 환자에게 개방표지 연장(Open Label Extension, OLE) 프로토콜에 진입함으로써 또 다른 24개월 이하 동안 활성 치료를 지속하기 위한 선택권을 주었다(이를 권장하였다).

일차 효능 종점.

일차 효능 종점은 소정의 반응자 분석을 이용한 6 mg/dL 미만으로의 혈장 요산(PUA) 농도의 정상화, 즉, 3 및 6개월의 처리 동안 이 기간의 80% 이상 동안 6 mg/dL 미만의 혈장 요산(PUA) 농도를 갖는 환자의 비율이었다.

이차 효능 종점.

동일한 둘 모두의 3상 RCT의 소정의 풀링된 분석을 기초로 하여, 하기 이차 효능 종점이 평가되었다:

평가가능한 통풍결절을 갖는 환자, 즉, "통풍결절 평가가능 집단"에서의 디지털 사진촬영을 이용한 통풍결절 부하량의 감소, 4 내지 6개월의 치료 동안의 통풍 플레어의 발병률 및 빈도, 무르고/거나 팽창한 관절 수, 질병 활성 및 환자에 의해 보고된 결과(PRO)의 임상의의 전반적 평가.

혈청이 요산염으로 과포화됨에 따라, 이러한 물질이 조직에서 침착되기 시작한다. 일부 환자에서, 이는 요산염의 조직 비축을 증가시킬 뿐만 아니라 회귀성 통풍 플레어를 발생시킬 수 있으나, 다른 환자에서는 관절주위 조직 내, 신근 표면 상, 골막하 공간 내, 윤활낭 내, 귀 주위, 또는 보다 드물게는 척수, 뇌 내, 또는 기관 내에 위치하는 통풍결절(통풍결절들)의 발달을 발생시킬 수 있는 광범위한 조직 침착을 발생시킬 수 있다.

이러한 통풍결절의 해소는 무작위 대조 시험에서 이용가능한 요산염 저하 요법 단독 또는 요산배설촉진제와 조합된 요산염 저하 요법을 이용하여 입증되지 않았다.

손 및 발 및 사진촬영될 수 있는 기준선 통풍결절 병소의 다른 부위(2개 이하의 다른 대표적 부위), 예를 들어, 팔꿈치 및 무릎의 기준선 사진을 디지털 이미징 벤더(vendor)에 제공되는 표준화된 방식으로 최초 연구 약물 투여 전에 각각의 환자에서 촬영하였다. 이러한 실험을 위해, 하기 표준화 장비를 사용하였다: 카메라(교정된 카메라 및 미리 설정된 카메라) 및 미디어 카드, 광 스탠드 및 광, 표준 위치에 손 및 발을 두기 위한 미리 프린팅된 템플릿(template), 전자 캘리퍼스, 라벨 및 훈련 메뉴얼 및 비디오를 이용한 통풍결절의 사진 렌더링(rendering)에서 선형 치수가 교정되도록 하는 미리 프린팅된 자. 전매 소프트웨어 MedStudio™를 전자 이미지의 전자 측정 및 기록 관리에 사용하였다. 사진 촬영하기 위해, 손 및 발에 대한 카메라 및 템플릿을 갖는 광 스탠드가 도 1에 제시되어 있다. 추가로, 도 2는 교정 자가 손 및 발이 아닌 해부학적 부위에 사용되는 방법을 도시한다. 허용가능한 사진을 촬영하는 것을 보장하기 위해 각 간격에서 2 또는 3회로 사진을 촬영하였다.

추가로, 사진 이미징에 의해 기록되는 통풍결절 반응의 범주형 스코어링을 제공하기 위해 CAPER(류머티스학에서의 컴퓨터 보조 사진 평가)을 생성시켰다. 이러한 실험을 위해, 일차원 RECIST 방법보다 본 출원에 이차원 측정이 더욱 적절한 것으로 간주하였다. 도 3A 및 3B는 측정된 통풍결절의 2개의 가장 긴 직경(직각선)을 측정하는 전자 캘리퍼스의 용도를 도시하며, 타원은 분간할 수 없는 경계를 갖는 원위지절간관절(distal interphalangeal joint, DIP)의 통풍결절을 나타낸다.

평가된 통풍결절을 사진에서 구별가능한 경계의 존재에 대한 주요 판독자(Central Reader) 평가를 기초로 하여 "측정되는 통풍결절" 및 "측정되지 않는 통풍결절"로 분류하였다. 이러한 실험을 위해, 사진에서 구별가능한 경계를 갖는 가장 긴 치수에서 기준선이 5 mm 이상인 5개 이하의 측정가능한 통풍결절이 요법 과정 전체에 걸친 평가를 위해 주요 판독자에 의해 선택되었다. 추가로, 정밀히 측정될 수 없는(예를 들어, 위치, 형태 또는 다른 요인에 의함) 통풍결절 부하량을 대표하는 2개 이하의 통풍결절을 또한 연구 동안 추적하였고, 이러한 반-정량적으로 평가된 통풍결절은 크기 변화의 확실한 평가를 가능케 하기 위해 기준선에서 약 10 mm 이상이어야 한다.

이러한 실험을 위해, 주요 판독자는 통풍결절 가장자리를 확인하였고, 사진촬영된 자에 따라 캘리퍼스의 교정을 설정하고, 가장 긴 직경의 가장자리에 전자 캘리퍼스를 두었다. 추가로, 주요 판독자는 가장 긴 직각 직경의 가장자리를 확인하였고, 가장자리에 전자 캘리퍼스를 두었다. 최종적으로, 컴퓨터로 전자 캘리퍼스의 배치에 의해 설정된 2개의 직경의 길이를 측정하고, 영역을 계산하였다.

개별적 범주형 스코어를 하기에 따라 각각의 측정된 표적 통풍결절에 대해 결정하였다:

완전한 반응( CR ): 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 100% 감소;

현저한 반응( MR ): 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 75% 이상의 감소;

부분적 반응( PR ): 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 50% 이상의 감소;

안정적 질병( SD ): 측정가능한 통풍결절 영역의 50% 감소 또는 25% 증가가 입증될 수 없음;

진행성 질병( PD ): 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 25% 이상의 증가; 및

평가할 수 없음( UE ): 표적 통풍결절이 임의의 기준선 후 시간 간격에서 측정되거나 평가될 수 없는 경우(예를 들어, 실종되거나 불량한 품질의 사진으로 인함), 상기 간격을 UE로 간주하였다.

측정되지 않는 통풍결절에 대해, 개별적 범주형 스코어를 하기에 따라 결정하였다:

완전한 반응(CR): 통풍결절의 소실

개선된 반응(I): 기준선으로부터의 약 50% 이상의 감소

안정적 질병( SD ): 기준선으로부터 개선 또는 진행이 결정될 수 없음

진행성 질병( PD ): 통풍결절 영역의 50% 이상의 증가.

13주, 19주 및 25주, 최종 방문 또는 초기 종료시 통풍결절에 대한 후속 사진을 수득하였다. 각각의 시점에서, 이들을 맹검 주요 판독자가 평가하였고, 기준선에서 명백하지 않은 통풍결절의 새로운 출현을 포함하여 기준선과 비교하였다. 사진을, 판독자가 이전의 평가를 변경시키는 것을 금하는 소프트웨어에 의해 프로그램적으로 조절되는 "연속 잠금 판독(sequential locked read)" 포맷으로 판독하였다.

대부분의 통풍결절을 이차원적(가장 긴 직경 및 이러한 직경에 대해 가장 긴 직각 직경을 이용함)으로 정확히 평가하였고, 각각의 개별적 통풍결절의 반응을 각 방문시 각각의 통풍결절 영역에서의 기준선으로부터의 변화에 따라 분류하였다. 일부 통풍결절은, 이들의 가장자리가 정밀히 규정될 수 없음에 따라 정밀히 정량될 수 없었다. 이러한 통풍결절을 전반적 변화에 대해 평가하였다. 표 1은 각각의 개별적 통풍결절의 결정을 요약한다.

표 1. 각각의 개별적 통풍결절의 결정.

표 2에 제시된 바와 같이, 환자에 대한 종합적 반응은 상기 환자에 대한 모든 통풍결절(측정된 통풍결절 및 측정되지 않는 통풍결절)에서 최적의 반응을 기초로 하였다. 개별적 및 종합적 통풍결절 반응을 방문에 의해 요약하고, 임의의 통풍결절의 해소를 갖는 환자의 수 및 통풍결절 해소까지의 시간을 처리 군에 의해 요약하였다.

표 2. 개별적 환자에서의 통풍결절 반응의 정의

CR의 종합적 통풍결절 반응을 갖는 환자(즉, 반응자)의 수를 피셔 정확 검정법(Fisher's exact test)을 이용하여 위약군에 대한 페글로티카아제 용량군 각각 사이에서 비교하였다. 또한, 종합적 통풍결절 반응, 예를 들어, CR, PR, SD 또는 PD를 1, 2, 3 또는 4의 서수(ordinal) 스코어로 지정하였고, 통풍결절 평가를 위해 2-샘플 윌콕슨 시험(two-sample Wilcoxon test)을 이용하여 위약군에 대해 페글로티카아제 용량군의 각각을 비교하였다.

통풍결절 해소까지의 시간을, 하나의 표적 통풍결절에서 완전한 해소가 입증되는 가장 초기의 시점으로 정의하였다. 통풍결절 해소가 없는 환자를 본 분석에서 배제시켰다. 상기 언급된 시점에 대한 처리에 의해 카플란-마이어 플롯(Kaplan-Meier plot)을 제공하였다.

표 3에 제시된 바와 같이, 페글로티카아제 8 mg 2주(q2) 처리는 시간 경과에 따라 위약에 비해 통풍결절 부하량에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다. 13주에서의 첫번째 통풍결절 반응 평가 방문에서, 환자의 22%가 표적 통풍결절의 완전환 반응을 경험하였고(p=0.011); 페글로티카아제 8 mg 2주(2q) 처리의 6개월(25주) 후, 45%가 CR을 경험하였다(p=0.002).

표 3. 통풍결절에서의 종합적 통풍결절 반응의 평가

¹서수 스코어(범주형 분석용)를 각각의 반응에 대해 지정하고, P-값을 계산하는데 사용하고, 이를 2 샘플 윌콕슨 시험을 기초로 하여 상응하는 페글로티카아제 군 대 위약 군을 비교하였다.

²P-값을 피셔 정확 검정법을 기초로 하여 상응하는 페글로티카아제 군 대 위약 군 사이의 CR의 백분율을 비교하였다.

추가로, 도 4A-4D는 완전한 통풍결절 해소를 갖는, 2주(q2) 동안 페글로티카아제를 투여한 환자를 예시한다. 특히, 도 4A는 기준선에서의 환자의 손의 사진을 도시하고; 도 4B는 13주에서의 동일한 손의 사진을 도시하고; 도 4C는 19주에서의 동일한 손의 사진을 도시하고; 도 4D는 25주에서의 동일한 손의 사진을 도시한다. 중수수지(metacarpophalangeal, MCP) 관절에서 모두 비-표적 통풍결절이 관찰됨에 따라 두개의 표적 통풍결절이 19주까지 완전히 해소되었음을 주목하라. 추가로, 25주는 완전한 해소를 최적으로 입증하는 근접촬영(close-up)이다. 2개의 이중 맹검 RCT에서, 최종 방문시 종합적 CR을 갖는 환자는 위약군에서 43명 중 2명(5%)이었다. 이는 페글로티카아제에 대한 통풍결절 반응을 측정하는 CAPER 방법을 이용한 위(false) 양성 반응의 낮은 비율을 입증한다.

OLE에서 지속된 페글로티카아제를 이용하여, 통풍결절의 추가 해소가 입증되었다. 표 4에 제시된 바와 같이, OLE 연구로부터의 중간 데이터는 페글로티카아제를 이용한 지속된 치료시, 페글로티카아제를 투여한 추가 12명의 환자가 OLE 연구에서 첫번째 시간 동안 종합적 통풍결절 반응에서 CR을 나타낸 것을 입증하였다.

표 4. 이중 맹검 연구에서의 최종 방문으로부터 OLE 에서의 마지막 방문까지의 피검체의 종합적 통풍결절 반응에 대한 변화.

추가로, 표 4에 제시된 바와 같이, OLE 연구에서 페글로티카아제 치료로 전환된 이전의 위약 처리된 환자에서, CR의 종합적 통풍결절 반응을 나타낸 8명의 환자가 있었다. 상기 제시된 결과를 기초로 하여, 2주 간격(q2)으로 페글로티카아제를 이용한 치료가 풀링된 분석 및 위약과 비교된 둘 모두의 RCT에서 통풍결절의 통계적으로 유의하게 보다 완전한 반응자와 관련이 있는 것으로 결론내렸다. 추가로, 종합적인 완전한 통풍결절 반응을 가진 환자의 수는 페글로티카아제의 지속 기간이 증가함에 따라 증가하였다.

Claims

a) 요산염 저하 치료 전의 각각의 기준선 통풍결절(tophus) 및 상기 치료 후의 각각의 통풍결절의 사진을 수득하는 단계;
b) 상기 치료 전 및 후의 상기 통풍결절의 가장 긴 치수 및 직각 치수(perpendicular dimension)를 측정하는 단계;
c) 상기 가장 긴 치수에 상기 직각 치수를 곱하여 상기 치료 전 및 후의 상기 통풍결절의 영역을 계산하는 단계;
d) 상기 요산염 저하 치료 전 및 후의 통풍결절 영역을 비교하는 단계; 및
e) 상기 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 변화가 치료 효능과 관련이 있음을 나타내는 단계를 포함하는,
환자에서의 요산염 저하 요법 동안 통풍결절 반응을 평가하고/하거나 측정하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 요산염 저하 요법을 필요로 하는 환자에 적용되는 요산염 저하 요법이 페길화된 요산분해효소 요법인 방법.
제 2항에 있어서, 상기 페길화된 요산분해효소가 2주 간격으로 8 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 페길화된 요산분해효소가 4주 간격으로 8 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
제 2항에 있어서, 상기 통풍결절 사진이 25주의 페길화된 요산분해효소 치료 후에 촬영된 것인 방법.
제 2항에 있어서, 상기 통풍결절 사진이 19주의 페길화된 요산분해효소 치료 후에 촬영된 것인 방법.
제 2항에 있어서, 상기 통풍결절 사진이 13주의 페길화된 요산분해효소 치료 후에 촬영된 것인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 환자가 통풍(gout)에 걸린 환자인 방법.
제 9항에 있어서, 상기 통풍이 통상적인 요법에 대해 난치성인 방법.
제 9항에 있어서, 상기 통풍이 만성 통풍 또는 결절성 통풍인 방법.
제 2항에 있어서, 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 75% 이상의 감소가 페길화된 요산분해효소 요법에 대한 현저한 반응과 관련이 있는 방법.
제 2항에 있어서, 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 100% 감소가 페길화된 요산분해효소 요법에 대한 완전한 반응과 관련이 있는 방법.
제 2항에 있어서, 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 75% 이상의 감소가 페길화된 요산분해효소 요법에 대한 현저한 반응과 관련이 있는 방법.
제 2항에 있어서, 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 50% 이상의 감소가 페길화된 요산분해효소 요법에 대한 부분적 반응과 관련이 있는 방법.
제 2항에 있어서, 기준선으로부터의 통풍결절 영역의 25% 이상의 증가가 진행성 질병과 관련이 있는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 통풍결절이 측정가능한 통풍결절임을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 통풍결절이 측정되지 않는 통풍결절임을 특징으로 하는 방법.