BRPI1009732A2

BRPI1009732A2 - método para avaliação/quantificação de resposta tofo durante terapia de redução de urato no tratamento de gota tofácea

Info

Publication number: BRPI1009732A2
Application number: BRPI1009732A
Authority: BR
Inventors: N Maroli Allan; Huang Bill; Rehrig Claudia; Alton Michelle; Ford Robert; W Waltrip Royce; Horowitz Zebulun
Original assignee: Corelab Partners Inc; Savient Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-06-25
Filing date: 2010-06-25
Publication date: 2019-05-07
Also published as: HUP1200204A2; RU2012102392A; EP2445514A1; IL216884A0; CN102548576A; WO2010151831A1; JP2012531441A; CA2764761A1; US20120323107A1; KR20120135183A; AU2010265879A1; HUP1200204A3; SG176896A1; PL398783A1

Abstract

métodos para avaliação!quantificação de resposta tofo durante terapia de redução de urato no tratamento de gota tofácea" sistemas e métodos para avaliação da redução da carga de tofo com efetiva terapia de redução de urato foram desenvolvidos. a primeira aplicação de métodos de avaliação por computador para acessar a resposta tofo incluída na fotografia digital padronizada, medição avaliada por computador e análise do tofo por um leitor independente e um paradigma leitor central cego. a habilidade do método para análise avaliada por computador de fotografias digitais para quantificar a redução no tamanho do tofo demonstra sua viabilidade como uma ferramenta no monitoramento da terapia de redução de urato no tratamento de gota tofácea.

Description

“MÉTODOS PARA AVALIAÇÀO/QUANTIFICAÇÃO DE RESPOSTA TOFO DURANTE TERAPIA DE REDUÇÃO DE URATO NO TRATAMENTO DE GOTA TOFÁCEA”

Este pedido reivindica a prioridade e o benefício da Pedido da Patente Provisional Nurte-Amerieano No. 61/269.669 requerido em 25 de julho de 2009, Pedido de Patente Provisional Norte-Americana No. 51/248.680 requerido em 5 de outubro de 2009, e o Pedido de Patente Provisional Norte-Americano No. 61/261.589 requerido em 16 de novembro de 2009,

Esta invenção refere-se a métodos para avaliação da eliminação de fofo durante terapia de redução de urate em gota tofácea.

Através deste pedido da patente, várias publicações são referendadas dentre do texto. A revelação dessas publicações na sua íntegralidade é ora incorporada por referência neste pedido no sentido de mais amplamente descrever o estado da técnica conhecido por um técnico na data desta invenção e reivindicações ora descritas.:

A gola é uma doença caracterizada em parte pela deposição de cristais de urato nas e em torno das juntas, produzindo em alguns pacientes, lesões na massa tofácea que são visíveis, palpáveis e mensuráveis. A gota é mais prevalence forma de artrites em homens e sendo aumentada na incidência e prevalência entre pessoas mais idosas de ambos os gêneros. Gota crônica na qual na qua! a hiperuncemia è mal gerenciada com níveis de urato permanecendo acima de níveis de sub-saturação, poderá resultar em severos resultados de progressiva doença caracterizada clínícamente pela frequência aguda e requintadas dores com duração até de 10 dias, artrites por gota com dures crônicas e arlropafía crônica, tofo destrutiva, qualidade de vida comprometida e incapacidade crônica.

A natureza avançada da gota tofácea requer modificação na busca de objetives históricos da gestão medica da gota no sentido de reverter a deposição do cristal de urato, eventualmente abolindo sinais gotosos incluindo massa tofácea. A resolução do tufo é um importante auxilio e poderá acelerar agentes cume terapias uricase que tem um modo de açâo que rapidamente converte para uma mais solúvel alantaína metabólica. A aiantoina é mais facilmente excretada do corpo na urina que u urato, e par este proposto mecanismo, há uma redução total da carga de urato no corpo.

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Elevados níveis de ácido úrico sérico sáo um claro fator de risco para gota. Sores humanos, ao contrário da maioria dos mamíferos, são suscetíveis a gota face a eles não expressarem a enzima uricase qua converte o ácido úrico em uma mais solúvel alantoína metabólica. Persistentes elevadas níveis ácida úrico plasma (PUA) ou ácido úrico sérico (SUA) resultam na deposição do ácido úrico nas juntas e tecidos suaves. Corno total da carga corporal do ácido úrico aumenta, sinais e sintomas do resultado da gota, incluindo o desenvolvimento do tofo com resultante crônica dor/inflamaçâo e consequente perda de função física.

Efetivas terapias de redução de urato trabalham com a diminuição do nível de urato circulando no sangue, e assim corrigindo a hiperuricemia marcada em pacientes com gota. Terapias reduzindo urato incluem agentes que bloqueiam o fluxo metabólica de ácido úrlco, como alopurínul, um inibidor de xantina oxidase. Outras terapias de redução de urato conhecidas como uricosurlcs trabalham aumentando da taxa de excreção do ácido úrica na urina. Como probenecida.

Uricase peguilado, um recombinante, uricase mamífera modificada pela covaiente fixação do poli-monometoxi (glicol de etileno) (PEG) é a única entre as terapias de redução de urato, convertendo urato, que é moderado solúvel em fluidas extra-celular em alantoína, um produto final mais solúvel qua é prontamente excretado pelo arm O tratamento de uricase peguilado é designado para reduzir e manter concentrações de sangue do ácido úrico abaixo dos limites de solubilidade (SUA ou PUA <6m§/dL). Será esperado que, com o uso da uricase peguilado tudo o tempo, reservatórios de urato extra-celular (cristalino) solúvel e insolúvel diminuirão como um resultado da gradiente concentração induzida entre suprimento de tecidos e urato intravascular.

Baseado no efeito farmacodinâmico da terapia de redução de urato no ácido úrico sérico, foi esperada que o benefício clinica na população com gota tofácea seria observado pala completa resolução ou diminuição nu número de tofo e aumento em pacientes reportados com avaliação de atividade da doença, função física e relativa saúde e qualidade de vida, A resposta do tofus foi selecionada como uma das mais importantes secundárias medidas resultantes para demonstrar que a sustentada redução dos níveis de ácido úrico estariam associados corn melhoras clínicas significantes. Assim, existe a necessidade no estado da técnica para métodos quantitativos para a avaliação da eliminação do toto e correlata resposta do tofo à terapia de uricase peguilado.

A presente invenção provê um método para avaliação e/ou quantificação da resposta do tofo durante a terapia de redução de urate em um paciente compreendendo': a) obtenção da uma fotografia do tofo linha de base medido antes do tratamento; b) obtenção de uma fotografia do tofo linha de base após o tratamento; c) medição da maior dimensão e a dimensão perpendicular do referido tofo; d) cálculo da área do referido tufo pela multiplicação da maior dimensão e referida dimensão perpendicular; e) comparação da área do tofo antes e após o tratamento, a indicando que uma alteração da linha de base na área do tofus após o tratamento correspondendo à eficácia de terapia.

A presente invenção ainda provê a administração da terapia de uricase peguilado ao paciente. Em uma configuração, a uricase peguilado é administrada ao paciente em uma dosagem de 8 mg cada duas semanas. Em outra configuração, a uricase peguilado é administrada à um paciente à uma dosagem de 8 mg cada 4 semanas. Em ainda outra configuração, a uricase peguilado é administrada à uma dosagem de 8 mg cada 3 semanas.

Os métodos da presente invenção incluem fotografias do fofo tiradas 25 semanas do tratamento de uricase peguilado. Em uma configuração, as fotografias do tofo são tiradas após 13 semanas do tratamento de uricase peguilado. Em ainda outra configuração, as fotografias do tofo são tiradas 19 semanas após o tratamento de uricase peguilado.

Os métodos da presente invenção referem-se ao paciente que está sofrendo de gota tofácea,

Qs métodos da presente invenção resultam em 109% de diminuição na área, do teto da linha de base como indicativo da completa resposta do paciente à. terapia de uricase peguilado. Em outra configuração, ao menos 75% de diminuição na área do tofus da linha de base correspondente com a resposta marcada á terapia de uricase peguilado. Em outra configuração, ao menos 50% de diminuição da área, do tofo da linha de base correspondente com parcial resposta à terapia de uricase peguilado. Finaimente, ao menos 25% de aumento na área da tofo da linha de base correspondente com a progressiva doença.

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Para urna melhor compreensão da Invenção, detalhada descrição da mesma será feita cem relação aos desenhos anexes, apresentados em caráter exemplificative e não limitative, nos quais:

- A Figura 1 mostra a posição da luz com câmara e modelo usado para tirar fotografias das mãos e pés;

- A Figura 2 mostra as regras de calíbragem para locais anatômicos outros que as mãos e os pés;

A Figura 3A mostra o uso de calibradores eletrônicos medindo cs dois maiores diâmetros dos fofos medidos de uma mão (linhas perpendiculares);

- A Figura 3B mostra o uso de calibradores eletrônicas medindo os dois maiores diâmetros dos fofos medidos de um cotovelo (linhas perpendiculares);

- A Figura 4A mostra fotografias em sérte de pacientes na linha de base;

- A Figura 4B mostra fotografias em série de pacientes na 13^a semana do tratamento de uricase peguilado representando a resolução do teto;

- A Figura 4C mostra fotografias em série de pacientes na 19^a semana do tratamento de uricase peguíiado representando a resolução do fofo;

- A Figura 4D mostra fotografias em série de paciente na 25³ semana do tratamento de uricase peguílado representando a resolução do fofo.

Foi surpreendentemente descoberto que as lesões tofãceas tridimensionais poderão ser sistematicamente e quantitatívamente medidas usando técnicas náo invasívas bidimensionais.

Definições

De acordo cem esta detalhada descrição, as seguintes abreviações e definições serão aplicadas. Deverá ser notado que como usado aqui, as singulares formas de “umh “urna”, e to, “a incluem plurais referentes a menos que o contexto claramente defina o centrado.

O termo “eficácia terapêutica coma aqui usado refere-se â efetividade de um particular regime de tratamento. Especifioamente, a eficácia terapêutica é definida pelo alcance dos níveis de urato séríco inferior que ou de aproximadamente 6 mg/dl. Isto inclui um equilíbrio de eficácia, toxidade (por exemplo, efeitos colaterais e tolerância da paciente de uma formulação ou unidade de dosagem), tolerância do paciente e outros.

Os termos tratado, “tratamento e outras são ura usados para referir à obtenção

5/18 de um desejado efeito farmacológícc s fisiológico. O efeito poderá ser profilâtico em termos de prevenção ou parcial prevenção de uma doença, sintoma, ou condição da mesma e/ou poderá ser terapêutica em termos de uma pardal eu completa cura de uma doença, condição, sintoma, ou efeito adverse atribuído à doença. O termo tratamento, coma ora usado, cobre qualquer tratamento de uma doença e um mamífero, como um ser humano, e inclui; (a) prevenção da doença de ocorrer em um paciente que possa estar predisposto à doença mas não tenha ainda sido diagnosticado com tendo ela, ou seja, motivando es sintoma clínicos da doença não desenvolvidas em um paciente que possa estar predisposto à doença mas não experimento ou exibiu os sintomas da doença; (b) inibição da doença, ou seja, prendendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicas; (c) aliviando a doença, ou seja, motivando a regressão da doença, e/ou seus sintomas ou condições.

Tratando um paciente sofrendo da doença relacionada è inflamação patológica é contemplada. Prevenindo., inibindo, ou aliviando os efeitos adversos atribuídos à inflamação patológica sobre grandes períodos de tempo e/ou como causados pelas respostas fisiológicas à ínapropriada Inflamação presente no sistema biológico sobre longos períodos de tempo são ainda contempladas.

O termo CAPER refere-se à (Avaliação Fotográfica Assistida por Computador em Reumatologia, que foi criada para prover pontuação categórica da resposta totó gravada por imagem fotográfica.

A corrente gestão de redução de urato envolve estratégias farmacológicas e não farmacológícas. As estratégias não farmacológicas auxiliam a redução do urato através de alterações no estilo de vida, como alterações na composição e quantidade da dieta, perda de peso, redução nu consumo de álcool suplementação dietetics como com vitamina C. As iniciativas do estilo de vída para pacientes com gota são benéficos não somente pela redução de SUA mas também pela abordagem dos fatores de risco contribuindo para oo-morbídades em pacientes com gota.

Mesmo quando as alterações do estilo de vida puderem ser aderidas, entretanto elas frequentemente não provem uma suficiente redução do urato para controlar a gota estabelecida, e gestão farmacológica sendo em ultima análise indicada.

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Entre as estratégias de redução do orate farmacológico sâo tratamentos com agentes urícosúncos para promover excreção do ácido úrico renal ou muito mais comumente, a purine análoga do inibidor de oxidase xaotíoa, alopurínol, para reduzir a produção de urato. Entre os novos agentes farmacolôgicos são agentes inibidores oxidase xantina análogos não purine, tebruxotaste e uricase peguilado.

A fotografia do tofo é um procedimento chave na eficácia de avaliação da uricase peguilado em sua tentativa. Assim sendo, espacial cuidado tem sido tomado não somente na execução das fotografias mas também no processamento do Cartão de Armazenamento da Midía Digital contenda os dados fotográficos. O seguinte conjunto e etapas de preparação são preferivelmente realizados antes de uma fotografia ser tirada; í) colocar a base em uma mesa plana; 2) pressionar a escora (balaústre) através do suporte de fixação de luz e suporte do conjunto de luz na parte inferior; 3) centrar a escora e o suporte de luz sobre o receptáculo quadrado na base; 4) afixar as braços de montagem do conjunto de luz ao suporte do conjunto de luz; 5) deshzar o suporte da câmara sobre a escora vertical e deslizando-o para baixo da modo qua o suporte esteja na marca de18'\ 6) fixar a câmara ac suporte da câmara pelo alinhamento dos tópicos do suporte com os furos na parte inferior da câmara; e 7) parafusar as lâmpadas e testa-las para assegurar que funcionem. Desligar as lâmpadas e deslizar a fixação das luzes de modo que elas possam estar alinhadas com a câmara.

Pacientes podarão ter uma eu múltiplas lesões tofo, Totos são categorizados como mensuráveis ou não mensuráveis, onde nâo mensuráveis se referem à uma avaliação semi-quantitativa da alteração mais que uma mediação segura das dimensões lineares, Para ser considerado mensurável cs tofos são preferivelmente >. 5 mm na maior dimensão da tinha de base., e deverão ter bordas distintas para o leitor centrai treinado. Na linha de base até 5 tofos mesuráveis, preferencíalmente das mãos e dos pés, nas fotografias são escolhidas e medidas bí-dimensionalmente por um leitor central. Qualquer tofo mensurável além de 5 escolhido poderá ser considerado não mensurável. Até 2 tofos que são representativos da carga de tofo do paciente mas que não poderão ser seguramente medidos (por exemplo, devido â posição, forma ou outros fatures) foram seguidos durante o estudo.

Os lotos não mensuráveis sãe preferivelmente de aproximadamente 10 mm ou maiores na linha de base para que o leitor avalie com segurança qualitativa as alterações. Até 2 tofos que são representativos da carga de tofo do paciente mas que não podem ser seguramente medidos (por exemplo, devido à posição, forma ou outras fatores) ou estando em excesso do iniciai 5 selecionado como tofos mensuráveis” podendo ser seguidos.

Os tofos selecionados são preferivelmente representativos da carga total do tofo do paciente. As fotografias da linha de base usadas para prospectivamente identificar locais da doença tofácea. Todos outros locais não escolhidos como tofos mensuráveis são caracterizados como tofos não mensuráveis como acima definido. Gs tufos mensuráveis são preferenciatmeote escolhidos à partir das mãos e dos pés face as fotografia dessas áreas serem mais prontamente padronizadas, Para qualquer tofo mensurável em qualquer ponto de tempo, as medições são feitas e gravadas bi-dimensicnalmente.. A maior dimensão (LD) será preferencial men te gravada prímeiramente. A medição perpendicular será prefereoclalmente gravada secundariamente. As medições bidimensionais de cada tofo mensurável são multiplicadas para obter a área de cada tofo mensurável. A àrea da linha de base de cada tofo mensurável é usada como referência para caracterizar a resposta objetiva de cada tofo mensurável Qs tofos mensuráveis são medidos em cada ponto de tempo. Onde não existir tufos mensuráveis identificados, as avaliações fotográficas serão baseadas em tofos não mensuráveis.

As medições poderão ser realizadas usando calíbradores eletrônicos em imagens digitais, vistas na tela de ura computador. Medições (LD_? largura e a área) são capturadas em uma base de dados. Os tofos poderão ser medidos e reportados em milímetros.

Além disso, a avaliação da resposta para cada individual tofo mensurável é comparada à área do tofo mensurável na linha de base e definida como segue: 100% de diminuição na área do tofo sendo uma completa resposta, ao menos 75% de diminuição na área do tofo sendo uma resposta marcada, ao menos 50% de diminuição na área do tofo sendo uma resposta parcial a tampouco 50% de diminuição nem 25% de diminuição na área do tofo mensurável sendo referido como doença estável. Doença progressiva é referida como 25% ou mais &Ί8 de aumento na área do loto. Os fofos que não puderam ser avaliados são capturados como EU (não mensuráveis),

Para os tofos não mensuráveis, a avaliação é conduzida onda até dois fofos não mensuráveis são avaliados semi-quantítativamente em cada ponto de tempo, A 5 avaliação da resposta para cada individual teto não mensurável é comparada à avaliação semí-quantitativa do toto não mensurável na linha de base e definido como se segue: Completa resposta (CR) - completo desaparecimento do toto: (Melhorado (I) - aproximadamente 50% ou mais de redução no tamanho do fofo; Doença estável (SD) - nenhuma melhora (I) nem progresso (PD) pode ser 10 determinado. Doença progressiva (PD) aproximadamente 50% ou mais de aumento no tamanho do tofo: e incapacidade de avaliação (EU) - incapaz para avaliar por qualquer razão em um determinado ponto de tempo.

A terapia de redução de urato da presente invenção é adequada para a redução dos níveis de ácido úrico nos fluídos corporais e tecidos dos mamíferos, 15 preferivelmente seres humanos, e podando assim ser usada para o tratamento de elevados níveis de ácido úrico associados com condições incluindo gota, tofos, insuficiência renal, transplante de órgão, e doença maligna. Especificamente, a uricase peguilado conjugada poderá ser injetada em um mamífero tendo excessivos níveis de ácido úrico por qualquer número de rotas, 20 incluindo, intravenosa, subcutânea, Intradermal, intramuscular, e rotas intraperitonais, Alternativamente, elas poderão ser aerolizadas e inaladas. Ver Patto, ú S, (1996) Adv Drug relivery Rev 19:3-36 and U.S. Pat. No. 5.458.135.

A dose efetiva e duração do tratamento com terapia de redução de urato dependerá do nível da supressão de ácido úrico e a carga de urato no corpo, Em 25 uma preferida configuração, uncase peguilado, um agente efetivo na redução do urato. é administrado em um excipiente ou diluente farmacautlcamente aceitável em 8 mg cada duas semanas. Em outra configuração, a uricase peguilado podará ser administrada em 8 mg cada quatro semanas. Em ainda outra configuração, a uricase peguilado poderá ser administrada em 8 mg cada três 30 semanas.

Formulações farmacêuticas contendo uricase peguilado poderão ser preparadas por técnicas convencionais, por exemplo, como descrito em Gennaro, A R (ed.)(199) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition Easton, Pa: Mack

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Publishing Co. Apropriados excipientes para a preparação da soluções injetáveis incluem, por exemplo, tampão de fosfato salina, solução de Ringer lactada, água, pcliuls, e glioeroi Composições farmacêuticas para injeção parental compreendem aquoso estéril aceitável farmaceutícamente, ou líquidos não aquosos, dispersões, suspensões ou emulsões, bem como pós estéreis para reconstituição nas soluções estéreis injetáveis ou dispersões antes do uso. Essas formulações poderão conter adicionais componentes, como por exemplo, preservativos, solubilizadores, estabilizadores, agentes umedecidos, emulsificadores, isoiantes, antioxldantes e dlluentes.

A uricase peguilado poderá ainda ser provida como composições de liberação contratada para implantação em um ser humana para continuamente controlar os elevados níveis de ácido úríco aos fluídos corporais. Por exemplo, ácido polilático, ácido poligllcólico, coíágeno regenerado, poli-L-llsina, alginate de sódio, goma gelana, quitosana, agarose, llpossomas multi-melares, e multas outras formulações de uso convencional compreendendo materiais bioeradizel ou biodegradável, que passam ser formulados com composições biológicas ativas. Esses materiais, quando implantados ou injetadas, gradualmente se rompem e liberam o material ativo ao tecida circundante.. Por exemplo, um método para encapsular uricase peguilado compreende o método mostrado na US Patente No, 8.653,974 que aqui Incorporado por referência. O uso do bioerodible ou biodegradável e outras formulações congêneres ê expressamente contemplado na presente invenção.

A udcase usada em uricase peguilado poderá compreender uma sequência de aminoacido uriease mamífera, truncada no terminal de a.mína ou terminal carboxi ou ambos terminais amina e carboxi por aproximadamente 1-3 aminoácidos e poderá ainda compreender uma substituição de aminoacido de posição aproximada 46. A uriease truncada poderá ainda compreender um terminal amida da amínaàcido, onde o terminal amina de aminoácido é alanina, giicina, prolina, serina, ou treonina cama descrito no pendente PCT/US2006/Ü13660 e nu Pedido de Patente Provisional Norte-Americano No. 60/670,573, que sãc ora incorporados por referência em sua integralidade.

Os estudos da Fase 3 de uricase peguilado no Tratamento de Fracasso de Gota e na Primeira Aplicação da Análise de Avaliação Computadorizada de

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Fotografias Dighaís para avaliação da resposta do tofo foi realizada coma descrita no Exemplo 1,

A normalização do ácido úrice < 6.0 mg/dL foi selecionada como medida de resultado primário para refletir o efeito farmacodinâmico da uricase peguiiado.

Será conhecido que o resultado de níveis de persistente elevado ácido únco plasma (PÜA) ou ácido úríce sérico (SUA) na deposição do ácido úrico nas juntas e tecidos macios. Como a carga total do ácido úríco no corpo aumenta, sinais e sintomas do resultado da gota, incluindo artrites., caracterizado pela corrente düataçâo das dores da gota, desenvolvimento dos tetos e deformidades 10 das juntas com resultante dor orõnica e inflamação e consequente perda da função física.

Baseado no efeito farmacodinâmico da. uricase peguilado em SUA,, foi esperado que o benefício clínico na população com GOTA TOFÁCE.A seria observado pela diminuição no número de tofcs. ou juntas inchada, inversão de febre de gota 15 todo o tempo apôs uma diíatação inicial aumentada oom o início da terapia de redução de urato, e melhoras reportadas pelos pacientes nas avaliações globais de atividade da doença, dor, função física (medida por HAQ) e qualidade relacionada à saúde e qualidade de vida (HRQOL, por SF-36), Esses foram selecionados como importantes medidas de respostas secundárias para 20 demonstrar que a redução sustentada dos níveis dei ácido úríco seriam associados com melhoras significardes clínicas,

EXEMPLO 1

Material, Métodos e Configuração do Estudo Clínico

Fase ill Eficácia nos Resultados investigação da.Drpga

Pegloticase, uma uricase pegullado usado neste exemplo, consiste de uma uricase mamífera recombinante (prímanamente porcina, com sequência terminal· C de uricase babuíno), conjugada com múltiplas vertentes de PEG mcnometoxi de peso molecular médio de 10 kDa (10 K mPGG) por sub-unidade de 30 enzima tetramérica (Keily S J, e outros, J Am Soc Nophrol 2001, 12:1001-1009.

e Ganson N J, e outros, Arthritis Res Ther 2005, 8(1): R12). Foi fabricado por Savient Pharmaceuticals, Inc, (East Brunswick, NJ) e suprido em frascos contendo 12.9 mg de pegloticase (233 Unidades, e testada como descrito abaixo η/is em 1 ml de um isolante fostáüco.

Aspectos da Configuração Básica

O objetivo primário desses estudos replicados foi demonstrar significants estatística no número de pacientes recebendo pegloticaso comparado com aqueles recebendo placebo no alcance das concentrações de ácido úrico séàco < 6 mg/dl para ao menos 80% do tempo durante 3 e 6 mesas. Resultados secundários incluíram redução na carga de tofo e Incidência./freqúência da inversão da gota durante 4 à 6 meses, influência na inflamação das juntas, avaliação global clínica da atividade da doença, respostas reportadas pelas pacientes, dor. função física.

Estas foram dois, do grupo de tratamentos aleatório, multícèntrico, tratamento cego, grupo de tratamento paralelos com três braços, tentativas controladas de placebo de pegloticase, administrada via infusão íntravenosa, em pacientes com hiperurícemia e gota sintomática nos quais convencional terapia foi contra indicada ou sido ineficaz. Pacientes devem ter agentes de redução de ácido ürico descontinuados por ao menos uma semana antes do receber a droga de estudo e reter o uso de agentes através do estudo. Qs pacientes que não tinham ainda recebido regimes profíláticos de colchiçina ou droga antiárdlamatêrio não esteroídal (NSAID) para prevenir a agudada gota iniciado com o tratamento opcional (e foram encorajados) a continuar o tratamento ativo por outros 24 meses pelo protocolo de Extensão de rótulo aberto (OLE),

Ρρηίό.ίίη8ΐ0ρ οίΙθ5ρίθ primária

O ponto final da eficácia primãria foi a normalização da concentração do ácido úrico plasma < β mg/dL usando uma análise de resposta predefinide, ou seja, a proporção de pacientes com ácido úrico plasma (PUA) com concentrações < 6 mg/dL pata > 80% de tempo durante o tratamento de 3 e 6 meses.

Ponto final da efi cácia secundána

Baseado nos resultados das análises de ambas idênticas fases 3 RTCs, os seguintes pontos finais da eficácia secundaria foram avaliados:

Redução da carga do tofo, usando fotografia digital, em pacientes com tofos avaliavais, ou seja população com tofos avaliados'; incidência e frequência de gotas agudas durante 4 á 6 meses de tratamento, juntas inchadas ou avaliação clínica global da atividade da doença e re^xjstas reportadas por pacientes (PROs).

Quando o soro se tornar super-saturado com urato, o material começa a ser depositado nos tecidas. Com alguns pacientes, não somente levando â aumento nas provisoes de tecido de urato, mas poderão levar â recorrente gota aguda, entretanto, em outros isto poderá levar ao extensiva depósito nos tecidos, que S poderá levar ao desenvolvimento de um fofo (tetos) resumindo-se em tecidos periarticulares, em superfícies extensoras, no espaça sub-perlorsteal, nas bursas, em torno da orelha, ou mais raramente da medula espinhal, ou em outros órgãos.

A resolução desses fofos não tinha sido demonstrada com terapias de redução 10 de urato viáveis isoladas ou em combinação com urlcosúncos em tentativas controladas aleatórias.

As fotografias da linha de base deis mãos e pés e da outros locais (até 2 outras representativos locais) da linha de base da lesão do tato que podarão ser fotografadas, por exemplo, cotovelo e joelho, foram obtidas em cada paciente 15 antes de iniciar o estudo da administração da droga em uma maneira padronizada sendo apresentadas ao fornecedor da imagem digital Para estes experimentos, o seguinte equipamento padronizado foi usado: Câmera (calibrada e pré-estabelecída)e cartão mídia, suporte de luzes, modelos pré-ímpressos para a colocação das mãos e pés nas posições padrão, regular pré-impresso 20 permitindo a dimensão iínear a ser calibrada na fotografia restífuindo cs tofos usando calibradores eletrônicos, rótulos e manual de treinamento e video. O software proprietário Med Studio™, foi usado para medição eletrônica e gerenciamento de documentos das imagens eletrônicas. Para tirar as fotografia, o suporta de luzes com câmera a modelo para mãos e pés é mostrado na Figure 25 1. Além disso, a Figura 2 mestra como o regulador de calibragem é usado para locais anatômicos outros que as mãos e os pés. Em cada intervalo de 2 ou 3 fotografias foram tiradas para assegurar uma foto aceitável

Além disso CAPER (Avaliação Fotográfica Assistida por Computador em Reumatoíogia) foi criada para prover um placar categórico da resposta do tofo 30 registrada pelo imagem fotográfica. Para estes experimentos, medições bidimensionais foram consideradas para serem mais relevantes para o presente pedido, do que uma aproximação única dimensional RECIST. A Figura 3A e 38 mostram o uso de calibradores eletrônicos medindo os dois maiores diâmetros dos tufos medidos (Hnha perpendicular) e a elipse designando os tcfos em uma junta interfalangial distal (DIP com bordas indistinguíveis.

Os tofos que foram avaliados foram categorizados somo “medidos” e não medidos baseados na avaliação da Central de feitores da presença de bordas distinguíveis nas fotografias. Para estes experimentos, até 5 tofos medidos, > 5 mm na linha de base na mais longa dimensão, com bordas distinguíveis na fotografias sendo escolhidas pela central leitora para avaliação sobre todo curse da terapia. Assim, até 2 tufos representativos da carga do fofo que não precisarão ser medidos de maneira segura (per axempto, devido à posição, forma ou outros fatores) que foram ainda seguidos durante o estuda - esses tofos avaliados semi- quantitativamente tendo aproximadamente > 10 mm na linha de base para permitir segura avaliação na alteração do tamanho.

Para esses experimentas, as margens do fofo identificado na central feitura, estabelecem a calibragem dos eaübradores de acordo com o regulador fotografado, e colocando os calíbradores eletrônicos nas bordas do mela tongo diâmetro.. Além disso, as margens identificadas na central leitora do mais longo diâmetro perpendicular e sendo colocadas nos calíbradores eletrônicos nas bordas. Finalmente, o computador mediu o comprimento dos dois diâmetros estabelecidas pela colocação des calíbradores e calculando a área.

Placares categóricos individuais foram determinados para cada tofo alvo medida como se segue:

Resposta.Como.l.eta.íCR): 100% de aumento na área do tofo da linha de base; Resposta Marcada ÍMR): Ao menos 75% de decréscimo na área do tofo da linha de base;

Resposta Parcial (PR): Ao menos S0% de decréscimo na área do tofo da linha de base:

.Qpen.ça..EstàyeL.(Sp): Nem 50% de decréscimo, nem 25% de acréscimo na área do tofo medido pode ser determinado.;

Doença Progressiva (PD): 25% ou mais de acréscimo na área do tofo da linha de base; e

Avaliação Incapaz (UE) : Se um tofo alva nao puder ser medido ou avaliado em qualquer tempo de intervalo da linha de base (por exemplo, devido à uma perda, ou pobre qualidade da foto, foi considerado UE para aquele intervalo.

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Para o tofo não medido, os placares categóricos individuais foram determinados, como se segue:

Resposta Completa (ÇR): Desaparecimento do tofo;

Melhorado (I) Aproximadamente 50% ou mais na redução da linha de base;

Doença Estável (SD): nenhuma melhora nem progresso da linha de base pode ser determinado;

Doença Progressiva. (PD): ~ 50% ou mais de acréscimo na área do tofo.

Seguidas fotografias foram obtidas para os fofas em 12,19 e 25 semanas e finai visita ou prematuro término. Em cada ponto de tempo, asses foram avaliados pelo leitor central cego e comparado à linha de base, incluindo nova aparência de um tofo nao evidente na linha de base.Fotografias furam lidas no formate de ’leitura bloqueada sequencial, programadamente controlado por software que proibiu o leitor de alterar a prévia avaliação,

A maior parte dos fofos foram precisamente avaliados bi-dimensionalmente (usando o mais longo diâmetro e mais longo perpendicular que aquele diâmetro) e a resposta de cada individual tofo categorizado de acordo com a alteração da linha de base na area de cada tofo em cada visita. Alguns fotos estavam incapacitados para serem precisamente quantificados quando suas margens não puderam ser precisamente definidas, Esses tofus foram avaliados por global alteração, A Tabela 1 sumariza as determinações de cada individual tofo.

lãbetaj^etegnina^

Avâlaçrtos	Tofus üfedído *	Tofus nâo medido
Resposta Complete (CR)	100% dimmuíçáo na àma do tofus	Desaparecimento oo tofo
Resposta Marcada (MR)	c.?S% dím<nmção na área do tetos
		>50% redução rio temanõo do totes
Resposia Parcel (PR)	£50% dlmiSteção na área do tofus
Doença Esteve! (SP) >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>	Kiom 50% de diminuição asm 25% de aumento na área do tofos	nenhuma melhora nem progresso da hnha da base
Doença Progressiva (PD)	>25% âurnento aas tofos	>50% aumento na área dos tolos
Avaliação incapaz (UE)	totós náo podam ser medido cofretemenie a qualquer espaço de tempo	Tofos não podem ser avaliados por qualquer razão a qualquer tempo

15/18

Como mostrado na Tabela 2, toda a resposta para um paciente fura baseada na melhor resposta entre todos os tetos (medidos p não medidos) para aquele paciente. Individuais e completas respostas do tofo foram sumarizadas pela visita; número de paciente coat resolução de qualquer tofo e o tempo de resolução do tofo sendo sumarizado pelo grupa de tratamento.

Ãvaüiações completas	Determinação de Âvaitoçdes Completes
Resposta Completa li\|i\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|l	Se CR tnâo PD) pare qualquer totos precísamsnte medido ou globeimente medido
Resposta Parcial (RR)	So MR ou RR (nào CR, P£ç para toíms precisameate medido ou mslharedo pare totus globaímame medido
Doença Estãvai (3D)	Se SD (não CR, PR. PD) para qualquer tatus precísamente medido ou giobalmente medido
Doença Progressiva	Se RD para qualquer mtu preoisaraerrts medido ou globalmente medido, ou se qualquer novo totus aparece durante o estude do tratamento
Avaliação incapaz \|\|l\|\|\|\|\|\|f	Se UE para todos na tofus prebisamente medido ou gioMlmente medido

O número de pacientes com total resposta do tofo do CR (ου seja, dar resposta) foi comparado entre cada dos grupos de dosa Peglotícase contra o grupo placebo usando testes exatos Fisher. Em adição, toda a reposta do tofo, como CR, PR, CD, ou PD toram designadas como placar ordinal de 1. 2, 3 ou 4. eo texto de duas amostras Wilcoxon foi usado para comparar cs grupos dosados com pegloticase contra o grupo placebo para a avaliação do tofo.

O tempo de resolução para o tofo foi definido como tempo prematuro no qual uma completa resolução foi demonstrada em om tofo alvo.. Pacientes sem resolução do tofo foram excluídos da análise. Gráficas Kaplao-Meier foram apresentados pelo tratamento para o ponto de tempo acima estabelecida.

Gomo mostrado na Tabela 3, o tratamento com pegloticase B mg por 2 semanas demonstrou redução estatística significante na. carga do tufo comparada ao placebo todo o tempo, Na primeira visita da. avaliação da resposta do tofo em 13 semanas, 22% dus pacientes experimentaram completa resposta de um tofo alvo (p~0.{)i 1); após β meses (25 semanas) de Pegluticase 8 mg em 2 semanas de tratamento, 45% experimentaram CR (p«0.002).

16/18

Teds*. jâs Raapeatas de Àvaisaçao cfe Tate	Pegktease 8 mp	Placebo
A cada 2 semanae (N«S2) n(%)	A cada 4 wmanaa (R«94i π (%)	(N _5S 29) n (%)
$$m»na 13 f Visita 11, Dose 7)
Rasspnsáís Oompfeíe iÜR)		4 (8.3%)	0 (0.0%!
Resposta Pardal (PR)	l (£39%)	908.3%)	4 (18.0%)
	20 (43.5%)	28 (S8.3%)	13 (52,0%)
Doença Pn^atitte (PD)	5ií09%j	7 {1 AB%)	8 ;%.·)%
Número de sujeikss íxsrn tnfe svaiiévei		48
w P'	í),00Ê	0.068	íiiiiiióc ^g^gigigCg^
vsfejr m		0.232 ..............................................	...........
Semana IS (Visita 14. Dose 10)
Resrxtsia Ctxnpinía (CR)	tS(3S.4%)	12 (27.9%)	2 (7,7%)
Resposta Parcial (PR)	n fô&mc·	9 (2C9%)	3(11.5%)
Doença Eslávei (SO)	12 Ç?7.3%)	19 (14.2%)	14 (53,3%)
Doença Progressiva (PD)	5 (í 1.4%)	: 3 (7.0%)
f&arou do s%i% í®>! le% 3ve;%v‘el	\|^\|g\|ggggggggggg\|gggg	gg\|\|ggg)()g()ggg;(ggggg;	2?3
Widf: P'	(ilOilllllllllil	i 0 004	gg:g:g:g:g:g:g:g>.^<g_;g:g:g:g:g:g:g:g:g:<
^g\|.\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|\|^		llglllllllllllll
ί Semana 25 (Visita 29,14 Oies spàa a Dose 12)
ΐ Resposta Ccrap&íís (CR)	ia (as.mt)	11 (26.2%)	2(5,0%).....
Resposta Patcis? (PR)	S (20.0%)	«(23.8%	6 (24,0%)
Doença Estávas (SD)	10(25.0%)	16(38.1%)	% (44.0%)
Díxinçs Progressiva (PD)	4(100%)	5(11.9)	6 (24.0%)
Número de %%4% <%m teto «véiiávei	40	42	g_::\|\|ggggg\|ggggggg\|í
	G.SC2
Illllllííííííí	Ííliillíiíiíiiiíiíiíiíiííí	0.109	:g:g:g:g:g:g:g:g:g.<s<s<g:g:g:g:g:gg
Visita Finai
Resposta Completa (CR)	01 (40.4%)	11(21.2%)
Resposta Paaáai (PR)	12 (23.1%)	12 (23 1%)
Doerrçs Esiúvei (SD)	14(2(5.9%)	21 (404%)	13(40.1%)
Doença F4ogressiva (P(>)	5 (SS%)	6(15.4%)	6 (22.2%)
s Número da sujaitos com f.ofcj avaliával	52	»2	27
		0.142
(WferF	Ό.002	0,230
⁵ um placar ordinal (para análise categórica) toi designado para cat	a resposta e

usado para computar o valor-P, que foi baseado em duas amostras. O testa Wilcoxon para comparar os correspondemos grupos pegloticase contra placebo.

17/18 ^?· 0 vaior-P baseado no teste exato Fisher para comparar o percentual de GR entre correspondentes grupos pegtotlcase centra placebo.

Além disse, as Figuras 4A-4D exemplificam um paciente que recebeu peglotioase por 2 semanas com uma completa resolução do tofo. Especificamente, a Figura 4A representa fotografias das mãos do paciente; a Figura 48 representa fotografias das mesmas mãos na Semana 13; A Figura 4C representa fotografias da mesma mão na Semana 19, e a Figura 4D representa fotografias da mesma mão na Semana 25. Notar qua os dois tufos alvos nas juntas matacarpofalangeai (MCP) completamente foram resolvidas na Semana 19, não sendo observado nenhum tolo alvo. A semana 25 demonstrou a ideal completa resolução. Nos RCTs de dupla ligação, houve 2 dos 45 pacientes (5%) no grupo placebo que tiveram um total GR na visita final. Isto demonstra a baixa taxa de falsas positivas resposta usando o método CAPER para medir a resposta do tufo para pegloticase.

Com peglotscase continuado na OLE, adicional resolução dos tofos foi demonstrada. Como mostrado na Tabela 4, os dados do intervalo do estudo OLE demonstraram que no tratamento continuado com Peglotíease, adicionais 12 pacientes que receberam pegloticase demonstraram um GR na Total Resposta do Tofo pela primeira vez no estude OLE.

Tabela 4. Alteração Total Sujeita à Resposta do Tofo da Visita Final no Estudo

OL.S

bouSlô-Sllnd Period

F«gi»tieaae 8 ísí§ s rada 2 aamaaaa (N “ 4S) n (%)

ÍVgUrkssse 8 rag a rada í setnaim (Ν' ··» 4«í r* (¾)

« (%)

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88)

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1 (4,2)

1111111 (4.2)

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Além disso, como mostrado na Tabela 4, entre os pacientes previamente tratados com placebo que mudaram para, o tratamento com peglottease no Estuda OLE, houve 8 pacientes que demonstraram Total Resposta do Tofo de CR, Baseado nos resultados acima apresentados, foi concluído que o tratamento com pegleticase. à cada duas semanas foi associado com mais significants estatística de mais completas respostas do tofo em resultados de análises e ambos RCTs oomparados com placebo. Adicianaimente, o número de paciente com total completa resposta do tofo aumentou com duração aumentadas de peglotioase.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. MÉTODO PARA AVALIAÇÃO/QUANTIFICÁÇÃO DE RESPOSTA TOFO DURANTE TERAPIA DE REDUÇÃO DE URATO NO TRATAMENTO DE GOTA TOFÁCEA”. caracterizada per compreender a ebtençâc de uma fotografia de cada tofo de linha de base ames do tratamento de redução de urato e de oada tofo após ο referida tratamento; a medição da mais longa dimensão e perpendicular dimensão do referido tofo antes e após o referido tratamento, o cálculo da área dos referidos tofos antes e após α referido tratamento pela multiplicação da referida mais longa dimensão e referida perpendicular dimensão, a comparação da área do tofo antes e apôs o referida tratamento de redução de urato, e a indicação que uma alteração na área do tofo da linha de base corresponde com a eficiência terapêutica.
2. MÉTODO”, de acordo com a reivindicação 1 .caracterizado por a terapia de redução de urato administrada à um parente na necessidade da mesma ser terapia de uricase peguilado.
3. MÉTODO”, de acordo com a reivindicação 2.. caracterizada par a uricase peguilado ser administrada em uma dosagem de 8 mg à cada duas semanas.
4. “MÉTODO”. de acorda cam a reivindicação 2.çaracterizadu por a uncase peguilado ser administrada em uma dosagem de 8 rng à cada 4 semanas.
5. 'MÉTODO¹, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por as fotografias do tofo serem tiradas após 25 semanas do tratamento de uricase peguilado,
6 MÉTODO”, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por as fotografias do tofo serem tiradas após 19 semanas do tratamento de uricase peguilado.
7. MÉTODO'·, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por as fotografias do tofo serem tiradas após 13 semanas do tratamento de uricase peguilado,
8. MÉTODO”, de acorde com a reivindicação 1, caracterizado por o referido paciente estar sofrendo de gota.
9. MÉTODO”, de acorda cam a reivindicação 8. caracterizado par referida gota ser refratária à convenção terapia.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9. caracterizado por a gota ser crônica ou tofácea.
11. “MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ao menos 25% de redução na área do tofo da linha de base corresponder à resposta marcada à terapia de uncase peguilado.
12. “MÉTODO., de acorde com a reivindicação 2, çargçtenzadg por 100% da

5 redução na área do tofo da linha de base corresponder à resposta completa à terapia de uricase peguilado.
13. “MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, çaracterizado por ao menos 75% de redução da area do teto da linha de base corresponder à resposta marcada à terapia de uricase peguilado.

0
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2..caracterizado por ao menos

50% de redução na área de teto da linha de base corresponder à resposta parcial da terapia de uricase peguilado,
15. “MÉTODO”, de acorda com a reivindicação 2, caracterizado per ao menos 25% de actescimo na área do tofo da linha de base corresponder à doença

5 progressiva.
16. “MÉTODO, de acorda com a reivindicação 1 .caracterizado por o tofo ser caracterizado como mensurável.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1 .caracterizado por o tofo ser caracterizado como não mensurável.