KR20120127475A - 유체 여과를 위한 조립체와 방법 및 현미경 검사시의 사용 - Google Patents
유체 여과를 위한 조립체와 방법 및 현미경 검사시의 사용 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 지지체(3)가 캐리어(1)의 리세스 내에 구성되고 필터막(2)이 지지체(3) 상에 편평하게 놓이는 유체 여과용 조립체와 방법 및 그 사용에 관한 것이다. 본 발명에 따른 필터막(2)과 지지체(3)는 유체가 투과되도록 구성됨으로써 특히 혈액으로부터 종양 세포를 여과하기 위한 필터로서의 역할을 한다. 캐리어(1)는 현미경 검사용 피검체 캐리어의 표준 형태를 가질 수 있고, 필터막 상의 여과 잔류물은 간단하게 핸들링되어 현미경으로 검사될 수 있다. 지지체(3) 상에 편평하게 놓인 필터막(2)으로 인해 여과 잔류물은 특히 양호하게 현미경으로 검사될 수 있다.
Description
본 발명은 캐리어, 필터막 및 지지체를 포함하되, 지지체가 캐리어의 리세스에 배열 및/또는 형성되는 유체 여과용 조립체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 해당 조립체를 사용하는 유체 여과 방법 및 필터막에 남아있는 잔류물에 대한 현미경 검사를 위한 사용에 관한 것이다.
현미경 검사는 분석학에서 널리 사용되는 방법이다. 특히 "생명 과학" 분야에서, 현미경 검사는 예컨대 조직과 세포의 특성을 밝히기 위해 없어서는 안 될 도구이다. 피검체 캐리어는 검사 대상 매체와 현미경의 촬상 구성요소 사이에 설치되는 "인터페이스"이다. 이는 1㎜ 내지 1.5㎜의 두께를 갖는 26 x 76㎜(ISO 8255-2)의 유리판이다. 피검체는 예컨대 피검체 캐리어에 얇은 층으로 도포되어, 대체로 18 x 18㎜의 치수를 가지며 두께가 0.16㎜인 커버 글라스로 덮일 수 있다. 피검체는 예컨대, 유체의 박막으로 둘러싸인 조직의 절편이다.
여과 역시, 특히 각기 다른 크기의 고체를 서로 분리하고/하거나 유체로부터 분리할 목적으로 널리 사용되는 기술이다. 현미경 검사와 여과가 조합되는 경우, 여과 공정 다음에 여과 잔류물이 현미경으로 검사된다. 이를 위해, 여과 매체, 예컨대 필터막이 여과 장치에서 탈착되어 피검체 캐리어에 배치되어야 한다. 특히 얇은 필터막, 예컨대 10㎛의 두께와 25㎜의 직경을 갖는 필터막을 사용하는 경우, 본 공정은 상당한 실험 기량을 요구하고 시간 소모가 크며 에러에 민감하기 때문에, 실제로 검사 절차를 위해 보다 큰 비용이 수반된다. 게다가, 수동 상호작용(interaction)은 품질 기준의 보장과 관련된 표준화를 복잡하게 한다. 수동 상호작용과 관련하여 알려진 문제점은 예컨대 필터막이 부분적으로 파손되어 기포가 필터막과 피검체 캐리어 사이에 축적됨으로써 후속 현미경 검사를 방해하는 것이다.
이러한 처리가 의학적 진단을 위해, 예컨대 혈액 샘플에서 여과된 종양 세포의 검사시에 정례적으로 그리고 저렴한 비용으로 사용될 수 있으려면, 미숙련자도 수행할 수 있는 간단하고 저렴한 솔루션을 개발하는 것이 필요하다. 수동 처리 단계의 최소화는 표준화 개선 가능성과 결과물 품질 저하의 방지로 귀결된다.
그러므로 본 발명의 과제는, 표준 방법에서 높은 수준의 품질로 사용될 수 있으며 제작 및 핸들링이 쉽고 비용이 저렴한 유체 여과용 조립체 및 방법을 개시하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 후속 현미경 검사에 매우 적합한 유체 여과용 조립체 및 방법을 개시하는 것이다. 이 경우, 예컨대 여과 잔류물에 대한 광학 현미경 검사 또는 형광 현미경 검사를 표준에 따라 간단하고 저렴하게 수행하기 위해서는, 표준형 홀더를 구비한 표준 장치에서 조립체를 사용하는 것이 가능해야 한다. 특히, (혈중) 종양 세포의 재생 및 검사를 위한 사용을 용이하게 하는 것이 목적이다.
개시된 목적은, 유체 여과용 조립체에 관해서 청구항 제1항의 특징에 의해, 해당 조립체를 사용하는 유체 여과 방법에 관해서 청구항 제11항의 특징에 의해, 그리고 해당 조립체 및 방법의 사용에 관해서 청구항 제14항의 특징에 의해 달성된다.
본 발명에 따른 조립체, 유체 여과 방법 및 이들의 사용에 대한 유리한 실시예는 각각의 관련 종속 청구항으로부터 도출될 수 있다. 독립 청구항의 특징은 종속 청구항들의 특징과 결합될 수 있고, 종속 청구항들의 특징은 서로 조합될 수 있다.
유체 또는 현탁액의 여과를 위한 본 발명에 따른 조립체는 캐리어, 필터막 및 지지체를 포함한다. 지지체는 캐리어의 리세스에 배열 및/또는 형성된다. 필터막은 지지체 상에 균일하게 그리고/또는 편평하게 배열된다. 여기에서 편평하다는 것은, 필터막이 요철과 같은 고저차가 없는 평면 영역에 배열된다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 조립체의 구조는, 얇은 필터막이 일종의 필터로서 표준형 캐리어에 부착될 수 있게 한다. 여과 중에, 지지체가 필터막을 기계적으로 지지함으로써 대량의 유체가 적정한 시간 내에 여과될 수 있다. 필터막의 편평한 부착은 한편으로는 필터막과 지지체 간에 수많은 공동 지지점이 존재하도록 보장한다. 이는 필터막이 높은 유속으로 대량의 유체를 여과할 때에도 파열되지 않고 매우 얇은 형태로 구현될 수 있도록 한다. 매우 얇은 형태로만 구현될 수 있는 필터막은 예컨대 정확히 한정된 관통 기공 또는 홀을 갖는 박막을 이용하여 입자 충격법에 의해 제조되는 필터막이다. 균일하게 분산된 복수의 지지점 형태를 취하는 지지체를 이용한 양호한 지지는 상기 유형의 필터막을 필터로 사용하기 위해서는 필수적이다.
캐리어는 특히 현미경 검사를 위한 것으로, 유리 또는 플라스틱, 특히 폴리카보네이트로 제조되는 피검체 캐리어일 수 있다. 이들 재료는 둘 다 비용이 저렴하고 처리가 용이하며 가시광 영역에서 투명하다. 지지체는 특히 다공성으로 텍스쳐링될 수 있다. 텍스쳐는 필터막에 대한 지지점의 수를 결정하며, 여과된 유체가 필터막을 통과한 후 배출될 수 있도록 한다. 지지체는 플라스틱, 특히 폴리카보네이트 또는 세라믹으로 제조될 수 있다. 플라스틱은 텍스쳐링이 용이하고, 예컨대 사출 성형에 의해 저렴한 비용으로 단순한 텍스쳐를 갖도록 제조될 수 있다. 한정된 기공 크기를 갖는 약 다공성(slightly porous) 세라믹은 제조 비용이 저렴하다. 피검체 캐리어를 필터막의 캐리어로 사용하는 것은 간단한 핸들링 및 표준 장치에서의 사용을 용이하게 한다. 유리 또는 플라스틱으로 제조되는 피검체 캐리어는 물리적 및 화학적으로 매우 안정적이며, 이는 예컨대 현미경 검사 전에 여과 잔류물을 처리할 때 관건이 된다. 투명한 캐리어는 특히 광학 현미경 검사에서, 특히 투과 모드 및 직사광 모드에서 사용되는 것을 가능하게 한다.
캐리어는 약 1㎜ 내지 약 1.5㎜의 두께, 약 75㎜ 내지 약 76㎜의 길이 및 약 25㎜ 내지 약 26㎜의 폭을 가질 수 있다. 필터막은 약 1㎛ 내지 약 20㎛, 바람직하게는 약 10㎛의 두께와, 약 25㎜의 직경을 가질 수 있다. 이들 치수는 해당 캐리어가 피검체 캐리어용 표준 장치에서 가장 흔히 사용되는 홀더로 사용되기에 적합하도록 만든다. 검사 중에 미끄러짐이 없는 양호한 고정이 보장된다. 전술한 치수를 갖는 필터막은 예컨대 입자 충격법에 의해 간단하게 제조될 수수 있고, 캐리어 상에 편평한 층으로 잘 배열될 수 있다. 지지체와 협력하여, 이들 필터막은 해당 필터막을 통한 높은 유속의 유체에 대한 효율적인 여과 작용 중에 파열되거나 어떤 다른 종류의 손상을 입지 않도록 하기에 충분한 안정성을 가진다.
캐리어의 리세스는 지지체와 동일한 크기를 가질 수 있다. 이는 지지체가 캐리어에 양호하게 유지되는 것을 용이하게 하며, 지지체는 캐리어 재료로부터 일체로 제조될 수 있다. 후자의 경우, 영구적으로 안정적인 조립체가 얻어진다. 지지체는 원형 구조를 가질 수 있고, 필터막도 역시 원형 구조를 가질 수 있다. 이는 원형 유체 공급관과 원형 유체 배출관을 구비한 시스템에서의 사용을 용이하게 한다. 원형 구조 역시 현미경 검사를 용이하게 하는데, 그 이유는 전체 원형 구역이 현미경의 시계 내에서 광학적으로 분해될 수 있기 때문이다. 이는 또한 원형 유동 챔버에서의 사용을 용이하게 하며, 이러한 구현은 층류 및 양호한 세정 가능성과 관련하여 이점을 갖는다.
상술한 바와 같이, 캐리어와 지지체는 일체형으로 구현될 수 있다. 이는 제조를 보다 용이하게 하고 사용 안정성을 증대시킨다. 필터막의 가장자리 구역은, 필터막이 캐리어의 리세스를 완전히 차폐하고, 특히 리세스 구역에서 지지체 상에 균일하게 놓이도록 캐리어에 고정될 수 있다. 필터막의 가장자리 구역은 캐리어에 용접될 수 있다. 필터막에 의한 완전한 차폐는 미여과 유체가 리세스의 가장자리 구역을 통해 빠져나가지 못하게 함으로써 유체의 완전한 여과를 가능하게 한다. 필터가 캐리어에 용접됨으로써 액밀성을 지닐 수 있는 양호한 고정이 제공된다.
지지체는, 필터막과 대면하는 측면 상에 형성되어 필터막과 유체 연통된 채널을 포함할 수 있다. 이들 채널은, 여과되는 유체가 필터막으로부터 양호하게 배출되게 함으로써 여과 대상 유체가 필터막을 양호하게 통과할 수 있게 한다. 지지체는 특히 지지체의 중심 구역으로부터 캐리어의 방향 또는, 이하 역시 캐리어의 방향을 의미하는 필터막의 가장자리 구역의 방향으로 방사상으로 연장되는 채널을 포함할 수 있다. 이런 구조는 필터막으로 차폐되는 영역이 다수의 채널에 의해 횡단될 수 있도록 한다. 지지체의 중심점에서 볼 때, 캐리어 방향으로 형성된 채널의 수는 특히 지지체의 중심점으로부터의 거리의 제곱에 비례하여 증가하는 채널 수만큼 증가할 수 있다. 이로써 필터막에 의해 차폐된 지지체 표면에서 채널의 표면 밀도는 높고 균일하게 된다.
또한, 지지체는 방사상 채널들을 서로 유체 연통시키는, 원형 경로 상에 형성된 채널을 포함할 수 있다. 별 형태 및 원 형태로 연장되는 채널들로 구성된 조립체는 여과된 유체가 필터막으로부터 양호하게 배출되는 것을 용이하게 한다. 별 형태로 연장되는 채널들과 원형 채널들로 구성된 네트워크는 지지체 표면상에 채널이 높은 표면 밀도로 형성될 수 있게 하며, 채널이 없는 지지체 영역의 최소화를 용이하게 한다.
채널은 지지체의 중심 구역으로부터 캐리어의 방향으로 증가하는 깊이 및/또는 폭, 또는 채널 단면적을 갖도록 구현될 수 있다. 이는 앞서 설명한, 지지체의 중심 구역으로부터 가장자리 구역을 향한 채널 수의 증가에 의해 얻어지는 것과 동일한 효과를 가지거나 해당 효과를 지원한다. 특히, 채널의 단면 또는 그 채널 단면적은 중심 구역으로부터의 거리 또는 (필터막 표면에 대향하는) 지지체 또는 지지체 표면의 중심점으로부터의 거리의 제곱에 비례하여 증가할 수 있다. 이는 단면 또는 단면적이 지지체 또는 지지체 표면의 중심점으로부터의 거리(r)의 제곱에 비례하고, 따라서 특히 필터막 표면의 중심점으로부터의 거리의 제곱과도 비례한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 채널 단면적의 증가는 거리(r)의 제곱보다 클 수도 있다. 추가로 가능한 채널의 실시예는 채널 단면적의 총합이 지지체 및/또는 막의 중심점으로부터의 채널 거리(r)의 제곱에 비례하여(quadratically) 증가하는 실시예이다. 유의해야 하는 것은, 대체로, 막 표면 또는 막의 중심점은 지지체 표면 또는 지지체의 중심점과 동일하다는 것이다. 지지체의 중심점으로부터의 거리에 따른 채널 단면적의 증가는 또한, 그 중심에서 바라볼 때 필터의 가장자리 구역의 방향으로 여과된 유체가 순탄하게 배출되는 것을 용이하게 하며, 보다 큰 면적과 중심 구역에서 나오는 유체로 인해, 중심 구역보다는 가장자리 구역에서 더 많은 유체가 필터를 통해 흐르게 된다.
지지체의 원주 영역에서 지지체 및/또는 캐리어에는, 지지체 및/또는 캐리어의 두께를 완전히 관통하는 배출 개구들이 형성될 수 있다. 이들은 하나 이상과 채널과 각각 유체 연통될 수 있다. 채널에 수거 및 이송되는 유체는 캐리어의 전면에서 후면에 이르는 배출 개구를 통해 필터막으로부터 배출되어 이송될 수 있다. 필터막을 통해서 필터막으로부터 배출되는 유체의 순탄한 유동과 더불어, 이에 따른 양호한 필터막 통과 및 높은 유속의 여과가 용이하게 된다. 지지체의 가장자리 구역에 배출 개구를 구비한 조립체는 필터막의 안정성과 지지체의 지지 작용을 심각하게 훼손하지 않으면서 단면이 (상대적으로) 큰 배출 개구의 구현을 용이하게 한다.
필터막과 지지체는, 이하 접촉면으로 지칭되는 접촉 구역 또는 직접적인 기계적 접촉점을 갖는 평평한 공통 면을 포함할 수 있다. 이 경우, 특히 필터막은 평면 접촉면으로부터 100㎛ 미만의 최대 간격을 가질 수 있다. 상기 평면은 여과 잔류물이 평면에 모이는 것을 용이하게 함으로써, 예컨대 현미경 검사시, 평면에 놓인 여과된 피검체에 대한 양호한 포커싱을 통해 양호한 촬상이 용이해진다. 필터막과 지지체 간의 접촉 구역에서, 지지체는 바(bar) 형태, 특히 필터막과의 접촉점에서의 폭이 100㎛ 이하인 삼각형 단면(바의 높이 방향 단면)을 갖는 바의 형태로 구현될 수 있다. 대안으로서, 바는 (높이 방향 또는 기둥 연장부의 종방향으로 직사각형인 단면의) 기둥 형태로도 구현될 수 있다. 작은 폭을 갖는 지지점들의 형성은 필터막을 통한 유체의 양호한 배출과, 잔류물이 필터 상에 보다 균일하게 분산되는 것을 용이하게 한다. 필터막과 지지체가 직접 기계적으로 접촉되는 면적의 최소화는 지지체의 양호한 지지 작용에 의해 성취될 수 있으며, 이 경우 직접 접촉의 최소화와 지지 작용이 서로 간에 최적인 상태, 즉 유체의 양호한 필터막 통과 및 배출이 이루어지게 된다.
필터막은, 폴리카보네이트 필름으로 제조되고 수㎛, 특히 8㎛ 직경과 (전체 면적에 대한 천공 면적의 비율로서) 1% 내지 80%의 홀 밀도, 특히 105 홀/㎠의 홀 밀도를 갖는 트랙-에칭 필터막일 수 있다. 에칭 필터막은 정확히 정해진 직경으로 간단하게 제조될 수 있고, 얇은 두께로도 양호한 기계적 안정성을 가질 수 있다.
조립체는 90℃의 온도까지 열 안정성을 가질 수 있다. 이는 현미경 검사 전에 특정 여과 잔류물의 화학적, 생화학적 처리를 용이하게 한다.
상술한 조립체를 사용하는 유체 여과 방법의 경우, 혈액, 특히 적혈구 용해를 위한 세포 용해 완충액과 혼합된 혈액이 유체로서 사용될 수 있으며, 이때 유체로부터 세포가 여과된다. 여과되는 세포는 혈액 내의 암 또는 종양 세포, 특히 여과 잔류물로서의 백혈구이며, 건강한 세포가 유체로부터의 여과 잔류물로서 필터막에 의해 보유되는 경우는 거의 또는 전혀 없다. 예컨대 8㎛의 홀 크기를 갖는 트랙 에칭 필터막으로서 필터막이 형성되면, 여과액으로부터 건강한 세포는 전혀 또는 거의 잔류시키지 않으면서 유체로부터 암세포를 분리할 수 있다. 필터 아래에 배치되는 지지체의 채널 또는 채널 네트워크의 특별히 균일한 실시예는 여과되는 유체의 양호하고 균일한 통과, 특히 필터막 표면 전체에 걸쳐 균일한 통과를 용이하게 한다. 이는 이어서 여과 잔류물, 즉 예컨대 종양 세포가 필터막 표면에 매우 균일하게 분산되는 것을 용이하게 함으로써, 예컨대 개별 세포에 대한 후속 현미경 검사 및 양호한 광학 해상도가 가능해진다.
보다 양호한 검출을 위해, 여과 잔류물은 여과 종료 후에 착색될 수 있다. 특히 현미경 검사의 경우, 이는 예컨대 종양 세포의 검출을 간소화한다. 필터막, 지지체 및/또는 캐리어의 90℃까지의 온도 안정성과 양호한 내화학성은 예컨대 세포의 분열과 DNA 또는 단백질의 복제 및 마킹과 같은 검사 대상 여과 잔류물의 전처리를 용이하게 한다. 세포 용해 완충액의 사용은 세포벽의 분해를 용이하게 하고 예컨대 DNA의 복제를 위해 PCR이 사용될 수 있다. 마킹은 예컨대 연계 염료, 예컨대 메틸렌 블루가 채색된 상보적 DNA 단편을 통해 이루어질 수 있다. 대안으로서, 세포 용해는 적혈구를 용해시킬 수 있고, 따라서 여과 대상 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 백혈구는 세포 용해에 의해 용해되지 않으며, 정상 백혈구의 20배에 달하는 직경을 갖는 확대된 세포에 해당하는 종양 세포가 건강한 백혈구로부터 여과 잔류물(필터막을 통과하는 여과액)로서 분리될 수 있다. 종양 세포의 광학적 검사를 위한 전처리 단계는 매우 복잡한 화학적 및 열적 단계를 포함할 수 있다.
본 조립체 및/또는 방법은 여과 및 여과 잔류물의 현미경 검사, 특히 광학 현미경 검사 또는 형광 현미경 검사를 위해 사용될 수 있는 것으로, 극도로 균일한 필터막은 여과 잔류물에 대한 양호하고 간단한 포커싱과, 여과 잔류물에 대해 양호하고 광학적으로 선명한 이미징을 용이하게 한다. 작은 바 크기의 지지체와, 이로 인해 필터막과 유체 연통됨으로써 가용 면적이 큰 채널에 의해 필터막을 통한 유체의 균일한 유동이 달성될 수 있고, 원치 않는 입자가 거의 또는 전혀 덮이지 않은 균일하게 분산된 여과 잔류물이 재생되고 검사될 수 있다. 이는 투과 또는 직사광 방식의 현미경 검사에 특히 유리하다.
설명된 조립체를 사용하는 유체 여과 방법 및 그 사용과 결부된 이점은 조립체에 관하여 상술한 이점과 유사하다.
이하, 도면을 참조로 종속 청구항의 특징에 따른 유리한 개선점을 갖는 본 발명의 바람직한 실시예를 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지는 않는다.
도 1은 캐리어, 지지체 및 그 상부의 필터막을 구비한, 본 발명에 따른 조립체의 상면도의 개략도이다.
도 2는 도 1에 도시된 조립체의 개략 단면도이다.
도 3은 채널과 배출 개구가 구비된 지지체의 세부 개략도이다.
도 4는 도 3에 도시된 지지체의 개략 단면도이다.
도 2는 도 1에 도시된 조립체의 개략 단면도이다.
도 3은 채널과 배출 개구가 구비된 지지체의 세부 개략도이다.
도 4는 도 3에 도시된 지지체의 개략 단면도이다.
도 1에 도시된 본 발명에 따른 조립체는 캐리어(1)와, 캐리어(1)의 리세스에 배열되는 지지체(3)를 포함한다. 캐리어(1)는 광학 현미경 검사를 위한 피검체 캐리어의 형태와 동일하게 구현된다. 지지체(3)로부터 이격 배치된 구역에서, 예컨대 이 구역의 일정 면적은 표면이 조면화된 파지부(4)로 구현될 수 있다. 피검체 캐리어는 일반적으로 약 76㎜의 길이(L)와 약 26㎜의 폭(B)을 가진다. 대안으로서, 피검체 캐리어는 또한 약 75㎜의 길이와 약 25㎜의 폭을 가질 수 있다. 도 2는 캐리어(1)의 길이(L) 방향의 단면을 도시하며 캐리어(1)는 일정 두께(DX)를 가진다. 일반적으로, 피검체 캐리어는 약 1㎜ 내지 1.5㎜의 두께(DX)를 가진다. 다른 크기를 갖는 표준 피검체 캐리어도 사용된다.
도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 필름 형태의 원형 필터막(2)이 캐리어(1)와 지지체(3)의 전면(6)에 균일하게 배열된다. 원형 필터막(2)은 예컨대 약 25㎜의 직경(
M)과 약 10㎛의 두께(DM)를 가진다. 가장자리 구역(5)에서, 필터막(2)은 예컨대 용접 또는 접착에 의해 캐리어에 기계적으로 연결된다. 원형 지지체(3)는 필터막(2) 아래에 배열된다. 지지체는 예컨대 약 23㎜의 직경(
S)과 캐리어의 두께와 일치하는 두께(DX)를 가진다. 필터막(2)은 지지체(3) 상에 균일하게 놓이며, 지지체(3)와 필터막(2) 간의 평면 접촉면으로부터의 편차는 예컨대 최대 100㎛일 수 있다. 지지체(2)와 캐리어(1)는 일체형으로 형성될 수 있거나, 원형 지지체(3)가 캐리어의 두께(DX)를 완전히 관통하는 원형 리세스에 배열되어, 특히 기계적으로 안정된 방식으로 캐리어(2)에 연결될 수도 있다. 원형의 지지체(3)와 리세스 이외에도, 다른 형태, 예컨대 직사각형 또는 삼각형 형태도 가능하다. 이 경우에는, 지지체(3)와 캐리어(1)의 리세스 간의 형상 결합식 접촉이 유리하다.
도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 채널(8, 10)은 전면(6)의 지지체(3) 표면에 형성된다. 간소화를 위해, 채널(8, 10)은 도 1에는 단지 표시만 되어 있고 완전히 도시되어 있지는 않다. 도 3은 지지체(3)의 채널(8, 10)의 가능한 패턴에 대한 세부 개략도이지만, 간소화를 위해 적은 수의 채널(8, 10)만이 도시되어 있다. 채널(8)은 원형 필터막(2) 또는 지지체(3) 중심점(11)으로부터 가장자리 구역(5) 방향으로 지지체(3) 표면에 별 형태로 연장된다. 가장자리 구역(5) 방향으로 표면에 형성되는 채널(8)의 채널 밀도를 실질적으로 일정하게 유지하기 위해서, 채널(8)의 수는 중심점(11)으로부터 가장자리(5) 방향으로 갈수록 증가한다. 채널(8)의 단면은 중심점(11)으로부터의 거리(r)에 비례하여 증가하며, 최대 거리(r)는 직경(
S)의 1/2보다 작다. 채널(8)의 수 및/또는 단면의 증가는 필터막(2)을 통한 여과 대상 유체의 균일한 유동을 용이하게 한다. 대안으로서, 또는 가장자리(5) 방향으로의 채널(8) 수의 증가와 더불어, 캐리어 표면의 채널 단면 또는 함몰부가 바람직하게는 중심점(11)으로부터 가장자리(5) 방향으로 거리(r)의 제곱에 비례하여 증가할 수 있거나, 원 중심(11)과 반경(r)[중심점(11)과 원주 간의 거리(r)]을 갖는 원의 원주 상에 위치한 채널들(8)의 모든 단면적의 총합이 거리(r)의 제곱에 비례하여 증가할 수도 있다.
캐리어(1) 또는 지지체(3)의 두께(DX)를 완전히 관통하는 배출 개구(9)가 지지체(3) 또는 캐리어(1) 내의 필터막(2)의 가장자리 구역(5)에 근접한 위치에 배열되거나, 지지체(3)와 캐리어(1) 사이의 접촉 구역 내에 배열된다. 채널(8)은 배출 개구(9)에서 종단된다. 필터막(2)을 관류하는 유체는 채널(8)과 배출 개구(9)를 통해 캐리어의 전면(6)으로부터 캐리어(1)의 후면(7)에 도달하여, 그곳으로부터 이송될 수 있다. 유체의 양호하고 균일한 필터막(2) 통과 및 양호한 여과가 용이해진다. 특히, 필터막 표면 전체에 걸쳐 균일한 압력 강하가 성취된다.
채널들(8)은 원형 채널들(10)에 의해 서로 연결된다. 원형 채널(10)로 인해 필터막(2) 하부의 유체 유동은 개선되며, 특히 보다 균일하게 된다. 채널(8)과 마찬가지로, 채널(10)의 단면적 및/또는 수는 중심점(11)으로부터의 거리(r)가 증가함에 따라, 특히 거리(r)의 제곱에 비례하여 증가할 수 있다. 채널(8)과 마찬가지로, 채널(10) 및/또는 채널(8)의 단면적의 총합은 중심점(11)으로부터의 거리(r)가 증가함에 따라, 특히 거리(r)의 제곱에 비례하여 증가할 수 있다.
표면에서의 균일한 유동을 구현하고, 필터막(2)을 통과한 유체가 지지체(3)를 거쳐 캐리어(1)의 후면(7) 방향으로 양호하게 배출될 수 있게 하기 위해서는 필터막(2)과 지지체(3) 간의 직접 접촉을 최소화하는 것이 유리하다. 이는 여과액이 필터막의 표면상에 균일하게 분산될 수 있도록 한다. 필터막(2)과 지지체(3) 간의 최소의 기계적 표면 접촉은 예컨대 채널(8, 10)이 도 4에 도시된 바와 같이 오직 바(11)만이 지지체(3) 표면의 채널(8 및/또는 10) 사이에 구현되도록 많은 수와 높은 밀도를 가지도록 구현되는 경우에 유지된다. 도 4는 절단선 Ⅳ-Ⅳ'를 따라 취한 도 3에 도시된 지지체(3)의 단면을 도시하며, 보다 나은 이미징을 위해 단지 적은 수의 채널(10)과 바(13)만이 도시되어 있다. 많은 수와 높은 밀도, 그리고 특히 도 4에 도시된 바와 같은 삼각형 형태의 바(13)는 조립체의 높은 기계적 안정성과 더불어 필터막(2)과 지지체(3) 간의 최소한의 직접적인 기계적 접촉을 용이하게 한다. 가장자리 구역(5)을 제외한 필터막(2)의 전체 표면에 걸친 특히 균일한 유체 유동은 이런 방식으로 성취된다.
조립체의 제조는 캐리어(1)와 지지체(3)의 제조에 폴리카보네이트를 사용하는 경우 특히 간단하고 비용이 저렴할 수 있다. 특히, 지지체(3)와 캐리어가 일체형으로 제조되는 경우, 채널(8, 10)은 지지체의 표면 내로 밀링될 수 있다. 대안으로서, 채널(8, 10)은 예컨대 데드-몰드(dead-mold) 주조 또는 레이저 가공에 의해 형성될 수 있다. 배출 개구(9)는 예컨대 드릴링, 밀링, 레이저 가공 또는 데드-몰드 주조에 의해 형성될 수 있다. 필터막(2)은 입자 충격법에 의해 필름으로 제조될 수 있고, 특히 폴리카보네이트 필름을 이용하여 트랙 에칭 막으로 제조될 수 있다. 가장자리 구역(5)에서, 필터막(2)은 예컨대 접착 또는 용접에 의해 캐리어(1)에 기계적으로 고정될 수 있다.
대안으로서, 세라믹이 지지체(3)의 재료로 사용되는 경우에는, 채널(8, 10)과 마찬가지로 유체의 균일한 배출을 허용하는 다공성 층이 지지체(3)의 표면에 형성될 수 있다. 지지체(3)가 전적으로 다공성 재료로 제조되는 경우에는, 배출 개구(9)와 채널(8, 10)은 다공도(porosity)만큼 마련될 수 있다.
한정된 홀 직경을 갖는 폴리카보네이트 필름으로부터 형성되는 트랙 에칭 필터막의 사용은 예컨대 혈액으로부터 종양 세포를 여과하기 위한 목적으로 본 발명에 따른 조립체를 사용하는 것을 용이하게 한다. 예컨대, 8㎛의 홀 직경을 갖는 경우에는, 혈액 내의 건강한 세포(예컨대, 백혈구와 적혈구)가 필터막(2)을 충분히 통과할 수 있는 반면, 매우 크고 탄력이 없는 종양 세포는 필터막(2)에 의해 저지된다. 종양 세포는 이런 방식으로 혈액으로부터 여과되어 (여과 잔류물로서) 필터막에 보유된다. 필터막(2)의 표면에 걸쳐 균일한 유체 유동은, 여과 후 필터막(2) 상에 대체로 균일하게 분산 배치되는 형태로 종양 세포가 여과되는 것을 용이하게 한다. 이는 종양 세포에 대한 광학적 검사를 간소화한다. 혈액 대신에, 다른 유체와 기체 또는 유체 내에 함유된 고체를 여과하는 것 또한 가능하다.
본 발명에 따른 조립체를 위해, 적어도 약 90℃까지는 온도 안정적인 재료를 사용하는 것은 용해 세포 분열과, 예컨대 필터막(2) 상에 존재하는 세포의 DNA 복제 및 마킹을 용이하게 한다. 대안으로서, 세포 자체가 예컨대 염료로 특정하게 착색될 수 있다. 이는 여과 잔류물에 대한 광학적 검사, 특히 광학 현미경 검사 또는 형광 현미경 검사를 간소화한다. 균일하고 편평한 면으로 필터막(2)을 균일하고 편평하게 구현하는 것은 여과 잔류물에 대한 양호한 포커싱 및 이미징을 용이하게 한다.
Claims (15)
- 캐리어(1), 필터막(2) 및 지지체(3)를 포함하되, 지지체(3)는 캐리어(1)의 리세스 내에 배열 및/또는 형성되는 유체 여과용 조립체에 있어서,
필터막(2)은 대체로 균일하게 그리고/또는 편평하게 지지체(3) 상에 배열되는 것을 특징으로 하는, 유체 여과용 조립체. - 제1항에 있어서, 캐리어(1)는 유리 또는 플라스틱, 특히 폴리카보네이트로 제조되는 현미경 검사용 피검체 캐리어이고, 그리고/또는 지지체(3)는 텍스쳐링되고, 그리고/또는 다공성이며, 플라스틱, 특히 폴리카보네이트 또는 세라믹으로 제조되는 것을 특징으로 하는, 유체 여과용 조립체.
- 제2항에 있어서, 캐리어(1)는 약 1㎜ 내지 약 1.5㎜의 두께(DX), 약 75㎜ 내지 약 76㎜의 길이(L) 및 약 25㎜ 내지 약 26㎜의 폭(B)을 가지고, 필터막(2)은 약 1㎛ 내지 약 20㎛, 바람직하게는 약 10㎛의 두께(DM)와 약 25㎜의 직경(M)을 가지는 것을 특징으로 하는, 유체 여과용 조립체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 캐리어(1)의 리세스는 지지체(3)와 동일한 크기이고, 그리고/또는 원형으로 구현되고, 그리고/또는 상기 필터막(2)은 원형인 것을 특징으로 하는, 유체 여과용 조립체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 캐리어(1)와 지지체(3)는 일체형으로 형성되고, 그리고/또는 필터막(2)의 가장자리 구역(5)은 캐리어(1)에 고정되고, 필터막(2)은 특히 리세스 구역 내의 지지체(3) 상에 균일하게 놓여 캐리어(1)의 리세스를 완전히 차폐하고, 그리고/또는 가장자리 구역(5)에서 캐리어(1)에 용접되는 것을 특징으로 하는, 유체 여과용 조립체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 지지체(3)는 상기 필터막(2)과 대면하는 측면(6) 상에 필터막(2)과 유체 연통되는 채널(8, 10)을 가지되, 특히 채널(8)은 지지체(3)의 중심 구역으로부터 캐리어(1)의 방향으로 연장되고, 그리고/또는 채널(8)의 수는 지지체의 중심점(11)으로부터 캐리어(1)의 방향으로 증가하고, 그리고/또는 채널들(10)은 채널들(8)을 서로 유체 연통시키는 원형 경로 상에 구현되는 것을 특징으로 하는, 유체 여과용 조립체.
- 제6항에 있어서, 채널(8, 10)은 지지체의 중심 구역(11)으로부터 캐리어(1)의 방향으로 증가하는 깊이 및/또는 폭과, 중심 구역으로부터의 거리(r)의 제곱 및/또는 더 큰 수에 비례하여 증가하는 채널(8, 10) 단면적을 가지도록 구현되고, 그리고/또는 채널(8 및/또는 10)은 채널 단면적, 특히 그 총합이 지지체(3) 중심점(11)으로부터의 채널(8 및/또는 10)의 거리(r)의 제곱에 비례하여 증가하는 원주 상의 채널 단면적을 가지고, 그리고/또는 지지체(3) 및/또는 캐리어(1)의 두께를 완전히 관통하는 여과액 배출 개구(9)가 지지체(3) 및/또는 캐리어(1)의 지지체의 원주 구역(5)에 구현되고, 그리고/또는 각각의 배출 개구는 하나 이상의 채널(8, 10)과 유체 연통되는 것을 특징으로 하는, 유체 여과용 조립체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 필터막(2)과 지지체(3)는 접촉면(12)의 편평하고 균일한 평면에 위치하는 복수의 공통 접촉점(12)을 포함하되, 특히 필터막(2)은 평면 접촉면(12)으로부터의 최대 거리가 100㎛보다 작고, 필터막(2)과 지지체(3) 간의 접촉 구역의 지지체(3)는 바(13)의 형태, 특히 단면이 삼각형이고, 폭이 50㎛ 내지 500㎛인 바(13)의 형태 및/또는 기둥 형태로 구현되는 것을 특징으로 하는, 유체 여과용 조립체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 필터막(2)은 수㎛, 특히 8㎛의 직경과, 105 홀/㎠의 홀 밀도를 갖는 홀을 포함하는 폴리카보네이트 필름으로 제조되는 트랙 에칭 필터막인 것을 특징으로 하는, 유체 여과용 조립체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유체 여과용 조립체는 90℃의 온도까지 열 안정성을 가지는 것을 특징으로 하는, 유체 여과용 조립체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조립체를 사용하는 유체 여과 방법에 있어서,
혈액, 특히 적혈구의 용해를 위해 세포 용해 완충액과 혼합된 혈액이 유체로서 사용되며, 상기 유체로부터 세포가 여과되는 것을 특징으로 하는, 유체 여과 방법. - 제12항에 있어서, 여과되는 여과 세포는 혈액 내의 암세포이고, 건강한 세포, 특히 백혈구는 상기 유체로부터 잔류물로서 필터막(2)에 의해 거의 또는 전혀 저지되지 않는 것을 특징으로 하는, 유체 여과 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 필터막 상에 존재하는 여과 잔류물은 여과의 종료 후에 착색되는 것을 특징으로 하는, 유체 여과 방법.
- 여과 및 여과 잔류물의 현미경 검사, 특히 광학 현미경 또는 형광 현미경 검사를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조립체 및/또는 방법의 사용.
- 제14항에 있어서, 상기 현미경 검사는 형광 현미경에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 사용.
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