KR20120089619A - 환자를 선택하기 위한 바이오마커 및 관련 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바이오마커, 및 대상체가 치료 후에 예방적 또는 치료적 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 결정하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 면역학 분야, 특히 예를 들어 감염에 의해 야기되는 질환 또는 암에 대한 환자의 면역요법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 환자가 이러한 면역요법 후 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 면역원성 조성물, 특히 치료 백신에 의해 치료될 환자의 생존율을 개선하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
예를 들어 면역 반응을 유도하여 감염에 대해 동물을 보호할 수 있는 항원 (예를 들어, 펩티드, 단백질)을 동물계 내에 도입하는 것을 수반하는 전통적인 백신접종 기술이 다년간 공지되어 왔다. 이들 기술은 생백신 및 불활성화 백신 둘 모두의 개발을 추가로 포함한다. 생백신은 전형적으로 감염원의 병원성 버전에 대해 지정된 면역 반응을 초회감작(priming)할 수 있는, 감염원의 약독화 비-병원성 버전이다.
다수의 연구 그룹들이 다양한 암 유형에 대한 잠재적 치료 양식으로서의 백신의 용도를 또한 연구하였다. 이러한 특정 유형의 백신 전략은 일반적으로 면역요법으로 지칭된다.
최근 몇 년 동안 재조합 백신, 특히 재조합 생백신의 개발에 있어서 진전이 있었으며, 여기서 관심 대상이 되는 외래 항원이 벡터에 코딩되어 그로부터 발현된다. 이들 중, 재조합 바이러스를 기반으로 하는 벡터가 밝은 전망을 나타내었으며, 새로운 백신의 개발에 있어서 중요한 역할을 한다. 외래 병원체 또는 종양 조직으로부터의 단백질을 발현하고, 생체 내에서 이러한 항원에 대한 특이적 면역학적 반응을 유도하는 능력에 대해 수많은 바이러스가 연구되어 왔다. 일반적으로, 이들 유전자-기반 백신은 강력한 체액성 면역 반응 및 세포성 면역 반응을 자극할 수 있으며, 바이러스 벡터는 항원-코딩 유전자의 전달과 항원 제시의 촉진 및 개선 둘 모두에 있어서 효과적인 전략이 될 수 있다. 백신 운반체로서 사용하기 위해, 이상적인 바이러스 벡터는 필요한 병원체-특이적 항원의 면역계에 대한 효율적인 제시를 가능하게 해야 하며, 안전해야 한다. 더욱이, 벡터 시스템은 대규모 기반의 생산이 가능해야 한다는 기준을 충족시켜야 한다. 이에 따라, 현재까지 몇몇 바이러스 벡신 벡터가 나왔으며, 이들 모두는 제안된 응용에 따라 상대적인 이점 및 한계를 갖는다 (재조합 바이러스 백신에 대한 검토를 위해서는, 예를 들어 문헌 [Harrop and Carroll, 2006, Front Biosci., 11, 804-817]; [Yokoyama et al., 1997, J Vet Med Sci.,59, 311-322] 참조).
생체 내에서 플라스미드 DNA 벡터가 직접적으로 동물 세포를 형질감염시킬 수 있다는 1990년대 초반의 관찰 후에, 항원을 코딩하는 DNA를 동물 내로 직접 도입하여 면역 반응을 유도하기 위한 DNA 플라스미드의 사용을 기초로 하는 백신접종 기술을 개발하기 위해 상당한 연구들이 또한 시도되어 왔다. DNA 백신접종으로 널리 지칭되는 이러한 기술이 현재 다수의 질환 모델에서 보호 면역 반응을 이끌어내기 위하여 사용되고 있다. DNA 백신에 대한 검토를 위해서는 문헌 [Reyes-Sandoval and Ertl, 2001 (Current Molecular Medicine, 1, 217-243)]을 참조한다.
그러나, 백신 분야에서의 일반적인 문제는, 백신접종된 개체에서 충분히 강한 면역 반응을 유도하여 감염 및 질환에 대해 보호하고/거나 치료하고, 이에 의해 치명적인 질환, 예를 들어, 암에 걸린 환자의 생존을 연장하는 수단을 확인하는 것이었다.
따라서, 예를 들어 최근 몇년 동안 백신에 의해 유도된 면역 반응을 증가시키는 역할을 하는, 면역계의 특정한 핵심 측면을 자극함으로써 작용하는 새로운 약물 화합물을 발견하려는 주요 노력이 있어 왔다. 이들 화합물 중 대부분은 면역 반응 조절제 (IRM) 또는 아주반트로 지칭되는 것으로서, 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR)를 통하여 기본 면역계 메카니즘을 통해 작용함으로써 다양한 중요한 시토카인 생합성을 유도하는 것으로 보인다 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자 등, 예를 들어 문헌 [Schiller et al., 2006, Exp Dermatol., 15, 331-341] 참조). 이러한 화합물은 특정 T 세포, 수지상 세포, 단핵구/대식세포-유래 시토카인의 신속한 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌으며, 또한 B 세포와 같은 림프구 기능을 자극하여 IRM 화합물의 항바이러스 및 항종양 활성에서 중요한 역할을 하는 항체를 분비하도록 할 수도 있다.
대안적으로, 백신접종 전략이 제안되었으며, 이들 대부분은 초회감작-추가면역(prime-boost) 백신접종 요법을 기반으로 한다. 이들 "초회감작-추가면역" 백신접종 프로토콜에 따르면, 면역계는 처음에 환자에게 초회감작 조성물을 투여함으로써 유도되며 그 후 추가면역용 제2 조성물의 투여에 의해 추가면역된다 (예를 들어, EP1411974 또는 US20030191076 참조).
더욱이, 보건 문헌은 한 치료법이 특정 그룹의 환자에 대해서만 효과적일 수 있음을 보여주었다. 따라서, 최적으로 개인화된 환자 요법으로 조정할 수 있는, 즉 올바른 시간에 올바른 환자에게 올바른 요법을 처방할 수 있는, 보다 높은 치료 성공률을 제공할 수 있는, 치료에 대한 반응을 모니터링할 수 있는, 약물 효능 및 안전성을 증가시킬 수 있는, 요법이 부적절한 환자에서 불필요한 치료를 제거할 수 있는, 환자에게 불필요한 독성 및 부작용을 피할 수 있는, 환자 및 보험업자로 하여금 불필요하거나 위험한 비효과적인 의약에 대한 비용을 절감하게 하는, 그리고 환자의 삶의 질을 개선시켜 결과적으로는 적절한 후속 검정에 의해 암이 관리가능한 질환이 되도록 하는 의료 장비 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
이와 관련하여, 문헌은 예를 들어 다음과 같은 다양한 도구 및 방법을 제안한다.
- 유전적 차이의 구실로서 약물에 대한 개별 반응의 연구로 이루어진 약리유전학. 이러한 반응은 임의의 주어진 개체에서 약물이 어떻게 기능하는지, 그것이 어떻게 대사되는지, 약물의 독성 및 투여량 요건에 관한 것이다. 인간 게놈 프로젝트에 의해, 약리유전학은 약리유전체학으로 확장되었다. 약리유전체학은 약리유전학을 넘어 약물 발견 및 개발, 표적 발견 및 확인, 및 임상 시험으로부터 용도를 발견할 수 있는 잠재력을 갖는다.
- 대사체학이 또한 예측 의학 분야에 적용될 수 있다. 유전 인자로 한정되는 약리유전학과는 달리, 약리-대사체학은 유전 인자 뿐만 아니라 비-유전 인자, 예컨대 환자 체내의 다른 약물, 환자의 현재 건강 상태 등에 기초하여 개체의 약물에 대한 반응을 예상할 수 있다.
- 바이오마커의 역할은 치료제의 임상 개발에 있어서 그 중요성이 점점 커지고 있다. 바이오마커는 치료적 개입에 대한 정상적인 생물학적 과정, 질환 과정, 또는 약리학적 반응의 지표일 수 있다. 이들의 역할은 반응자 대 비반응자를 확인하는데 도움이 되는 환자 집단을 계층화하는 것에서부터 치료제의 효능을 결정하는 것까지에 걸쳐있다. 바이오마커는 약물 개발을 위한 비용을 줄이고 요법을 가장 적절한 환자 집단에 더 빨리 이르게 할 수 있도록 더 나은 결정을 하게 하는 가치있는 수단일 수 있다.
본 발명은 목적하는 임상 결과와 관련이 있는 실질적으로 신뢰할 만한 사인인 것으로 결정된 생물학적 마커 (바이오마커)를 이용하여, 환자에게 면역원성 조성물을 투여하는 것을 수반하는 치료 (즉, 면역요법 치료)의 효능을 예측하기 위한 물질 및 방법을 제공한다. 바이오마커는 상기 면역원성 조성물로의 치료 전에 환자로부터 얻은 생물학적 샘플 내에 존재한다. 치료 개시 전에 그의 임상 결과를 예측하는 능력은 임상의 및 환자로 하여금 비효과적인 요법을 확인가능하게 하고, 대체 요법 이행을 유기할 것인지 허용할 것인지의 여부를 비롯하여 치료 경과와 관련된 적절한 결정이 이루어지게 할 것이다.
본 출원인은 새로운 도구 및 백신접종 전략을 확인하였다. 보다 구체적으로, 본 발명은 환자가 면역원성 조성물의 투여에 의해 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 바이오마커로서 인터류킨-10/인터페론-감마 (IL10/IFNγ)를 사용하는 것에 관한 것이다. 대안적으로, 인터페론-감마/인터류킨-10 (IFNγ/IL10) 비가 본 발명에 따른 바이오마커로서 사용될 수 있지만, 이러한 경우에는 결론이 변경되어야 한다.
문헌 [Van den Boogaardt et al., 2006 (Transplantation, 82, 844-848)]은 인터페론-감마/인터류킨-10 (IFNγ/IL10) 비가 신이식에 대한 비-거부 및 거부 환자 사이의 식별을 위한 가치있는 도구임을 보여주었다.
문헌 [Jamal et al., 2007, (Tuberculosis, 87, 279-287)]은 폐 및 폐외결핵에서 인터페론-감마/인터류킨-10 (IFNγ/IL10) 비 및 질환 중증도 등급 사이에 직접적인 관계가 있음을 보여주었다.
유사하게, 문헌 [Gomes-Silva et al., 2007, (Clinical and Experimental Immunology, 149, 440-444)]은 높은 IFNγ 및 낮은 IL10이 점막 리슈마니아증의 중증도와 관련됨을 보여주었다.
제1 실시양태에 따르면, 본 발명은 면역원성 조성물의 투여에 의해 인간 질환에 대해, 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 선택된 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명은
- 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 한 환자를 선택하는 단계,
- 상기 선택된 환자에게 면역원성 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 상기 면역원성 조성물의 투여에 의해 인간 질환에 대해 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계;
- 상기 혈액 샘플에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계; 및
- IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 증가된 감수성을 갖는 것으로 예측된다는 것을 나타냄)를 계산하는 단계
를 포함하는, 환자가 면역원성 조성물의 투여에 의해 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계;
- 상기 혈액 샘플에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계; 및
- IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 증가된 감수성을 갖는다는 것을 나타냄)를 계산하는 단계
를 포함하는, 면역원성 조성물의 투여에 의해 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 감수성인 환자를 선택하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계;
- 상기 혈액 샘플에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계; 및
- IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 증가된 감수성을 갖는 것으로 예측된다는 것을 나타냄)를 계산하는 단계
를 포함하는, 환자가 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료에 양성으로 반응하는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계;
- 상기 혈액 샘플에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계; 및
- IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 증가된 감수성을 갖는다는 것을 나타냄)를 계산하는 단계
를 포함하는, 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료에 양성으로 반응하는 것에 대해 감수성인 환자를 선택하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계;
- 상기 혈액 샘플에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계; 및
- IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 면역원성 조성물에 대해 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시킬 것임을 나타냄)를 계산하는 단계
를 포함하는, 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 환자가 치료적으로 반응할 것인지의 여부를 시험하기 위한 생체외 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 환자로부터 혈액 샘플을 얻는 단계;
- 상기 혈액 샘플에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계; 및
- IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 암의 치료 방법에 대해 치료적으로 반응할 것임을 나타냄)를 계산하는 단계
를 포함하는, 환자가 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 대해 치료적으로 반응할 것인지의 여부를 시험하기 위한 생체외 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는 생체외 치료 방법에 관한 것이고, 여기서 시험 방법은 환자로부터의 생물학적 샘플, 특히 혈액 샘플에서 IL10 및 INFγ의 수준을 측정하는 단계, IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 면역원성 조성물에 대해 예방적 또는 치료적 반응, 특히 면역 반응을 발생시킬 것임을 나타냄)를 계산하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 인간 질환을 치료하기 위해 면역원성 조성물을 투여하여, 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 선택된 환자에서 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응)을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 인간 질환을 치료하기 위해 면역원성 조성물을 투여하여, 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 선택된 환자에서 적어도 하나의 항원에 대한 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응)을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 인간 질환을 치료하기 위해 면역원성 조성물을 투여하여, 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 선택된 환자에서 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응 (이는 선천성 면역 반응임))을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다. 선천성 면역 반응은 병원체에 대한 신체의 초기의 면역 방어이고, 항원-제시 세포 또는 "APC"를 비롯한 다양한 세포에 의해 유발된다. 이러한 세포들은 외래 기원의 분자 (예를 들어, 박테리아 및 바이러스 핵산, 단백질, 탄수화물)를 인식하는 표면 및 세포질 수용체를 발현한다. 이러한 신호의 검출시, 수지상 세포 및 대식세포는 미성숙 수지상 세포, 대식세포, NK 세포 및 과립구와 같은 세포를 부하(challenge) 부위에 유인하는 시토카인 (인터페론, TNF-알파, 및 IL-12 포함) 및 케모카인의 방출을 포함하는 방어 반응을 유발한다. 따라서, 선천성 면역 반응은 신체가 적응 반응을 생성하고 있는 동안 비-특이적 보호를 부여한다.
따라서 본 발명은
- 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 한 환자를 선택하는 단계,
- 상기 선택된 환자에게 면역원성 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 인간 질환을 치료하기 위해 상기 면역원성 조성물을 투여하여 환자에서 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응)을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 한 환자를 선택하는 단계,
- 상기 선택된 환자에게 면역원성 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 인간 질환을 치료하기 위해 상기 면역원성 조성물을 투여하여 환자에서 하나 이상의 항원에 대한 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응)을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 한 환자를 선택하는 단계,
- 상기 상기 선택된 환자에게 면역원성 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 인간 질환을 치료하기 위해 상기 면역원성 조성물을 투여하여 환자에서 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응 (이는 선천성 면역 반응임))을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 환자에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계,
- IL10/IFNγ 비를 계산하는 단계, 및
- 상기 환자가 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 경우에 환자에게 면역원성 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 인간 질환을 치료하기 위해 상기 면역원성 조성물을 투여하여 환자에서 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응)을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 환자에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계,
- IL10/IFNγ 비를 계산하는 단계, 및
- 상기 환자가 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 경우에 환자에게 면역원성 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 인간 질환을 치료하기 위해 상기 면역원성 조성물을 투여하여 환자에서 하나 이상의 항원에 대한 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응)을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은
- 환자에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계,
- IL10/IFNγ 비를 계산하는 단계, 및
- 상기 환자가 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 경우에 환자에게 면역원성 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 인간 질환을 치료하기 위해 상기 면역원성 조성물을 투여하여 환자에서 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응 (이는 선천성 면역 반응임))을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
전체 출원에 걸쳐 본원에서 사용된 용어 "한" 및 "하나의"는 문맥상 달리 나타내지 않는 한 언급된 화합물 또는 단계의 "적어도 하나", "적어도 제1", "하나 이상" 또는 "복수"를 의미하는 것으로 사용된다. 예를 들어, 용어 "세포"는 세포의 혼합물을 비롯한 복수개의 세포들을 포함한다. 보다 구체적으로, "적어도 하나" 및 "하나 이상"은 하나 또는 하나 초과인 수를 의미하고, 하나, 둘 또는 셋이 특히 바람직하다.
"및/또는"이라는 용어는, 본원에 어디에서 사용되든지 "및", "또는" 및 "상기 용어에 의해 연결되는 요소들 전부 또는 그의 임의의 다른 조합"의 의미를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내를 의미한다. 명료성을 위하여, "약 x"는 특정 값 x를 포함한다는 것을 덧붙인다.
용어 "환자", "대상체"는 척추동물, 특히 포유동물 종의 구성원을 지칭하고, 가축 동물, 스포츠 동물, 영장류 (인간 포함)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 요법을 포함한다. 따라서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 방법은 치료적 용도에 한정되지 않고, 예방 용도로 사용될 수 있다. 이는 본원에서 용어 "예방적 또는 치료적 면역 반응을 발생시키는 것"에 포함된다. "예방"은 당면한 질환 (예를 들어, 감염성 질환)을 예방하는 것에 한정되지 않고, 이러한 감염의 장기간의 결과, 예컨대 경변증 또는 암의 예방을 추가로 포함한다.
활성 화합물의 "유효량" 또는 "충분량"은 임상 결과를 비롯한 유익하거나 목적하는 결과를 초래하기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. "치료 유효량"은 바이러스 감염과 관련된 하나 이상의 증상의 완화, 뿐만 아니라 질환의 예방 (예를 들어, 하나 이상의 감염의 증상 예방)을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 유익한 임상 결과를 달성하는 양이다.
용어 "낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 선택된 환자"는 인터류킨-10 및 인터페론-감마의 수준을 본원에 개시된 바와 같이 측정한 결과 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 시험된 환자의 수가 1을 초과하는 경우, 상기 환자들이 환자 집단을 형성한다.
특정 실시양태에 따르면, 용어 "환자가 치료적으로 반응할 것이다" 또는 "환자가 치료에 양성으로 반응할 것이다"는 상기 환자의 생존율이 증가되는 것을 의미한다 (실시예 섹션 참조).
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 면역원성 조성물을 투여하기 전에 환자로부터의 생물학적 샘플에서 인터류킨-10 및 인터페론-감마 수준을 측정하는 것으로 이루어진 초기 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 인터류킨-10 및 인터페론-감마의 수준은 환자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 측정한다. 생물학적 샘플에는 혈액 및 기타 생물학적 기원의 액체 샘플, 고체 조직 샘플, 예컨대 생검 샘플이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈장 또는 혈청이며, 이 경우 환자로부터 샘플을 얻는 것은 비교적 간단한 비-침습성 절차이다. 혈액 또는 혈청을 수득하는 방법은 당업계에서 널리 공지되어 있으며, 이는 본 발명의 일부가 아니다.
또한, 즉각적(instant) 바이오마커를 비롯한 폴리펩티드의 검출 및 정량용의 수많은 방법들이 공지되어 있다. 그러한 방법으로는 항체 기반 방법, 보다 구체적으로는 모노클로날 항체 기반 방법이 포함되지만 이것으로 한정되는 것은 아니다. 바이오마커를 검출 및 정량하는 특정 방법은 본 발명에서 중요하지 않다. 예를 들어, 본 발명의 물질 및 방법은 루미넥스(Luminex) 기술 (루미넥스 코포레이션(Luminex Corporation), 텍사스주 오스틴) 또는 효소 결합 면역흡착 측정법 (ELISA, 수많은 ELISA 키트가 예를 들어 클리니사이언스(CliniScience), 디아클론(Diaclone), 바이오소스(Biosource)에 의해 시판되고 있음)에 의해 이용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 인터류킨-10 및 인터페론-감마의 수준은 항체를 이용하여 결정된다.
본 발명의 한 특정한 실시양태에 따르면, 상기 항체(들)는 IL10 또는 INFγ의 비이다.
본 발명의 한 특정한 실시양태에 따르면, 상기 항체는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 한 특정한 실시양태에 따르면, 상기 항체는 예를 들어 형광, 방사선표지, 효소, 비오틴에 의해, 또는 상기 항체로 표지된 세포가 검출가능하도록 설계된 임의의 다른 방법에 의해 태깅된다. 이러한 기술은 당업계에서 널리 이용되며 공지되어 있다.
관련 측면에서, 본 방법은 환자에게 면역원성 조성물을 투여한 후 환자에서 인터류킨-10 및 인터페론-감마의 수준을 결정하는 것; IL10/IFNγ 비를 계산하는 것; 상기 IL10/IFNγ 비를 컷-오프(cut-off) 값과 비교하는 것; 및 컷-오프 값과 비교한 IL10/IFNγ 비를 바탕으로 면역요법 치료의 효능을 예측하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에 따르면, 상기 컷-오프 값은 약 5, 바람직하게는 약 4, 보다 바람직하게는 약 3, 특히 약 2이다. 한 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 컷-오프 값은 약 3.7, 보다 바람직하게는 3.7이다. 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 "낮은 IL10/IFNγ 비"는 약 5 미만, 바람직하게는 약 4 미만, 보다 바람직하게는 약 3 미만, 특히 약 2 미만의 IL10/IFNγ 비를 가리키는 것이다. 한 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 상기 "낮은 IL10/IFNγ 비"는 약 3.7미만, 보다 바람직하게는 3.7 미만의 IL10/IFNγ 비를 가리키는 것이다. 바람직한 실시양태에 따르면, 인터류킨-10 및 인터페론-감마의 수준은 항체 또는 다른 특정한 분자를 이용하여 IL10 및 IFNγ의 특이적 분자 인식을 기반으로, 효소 결합 면역 흡착 측정법 (ELISA), 루미넥스® 분석, 랩-온-칩(lab-on-chip) 시스템, 방사선-면역 측정법 또는 다른 시스템에 의해 측정된다.
본원에 사용된 용어 "면역원성 조성물", "백신 조성물", "백신" 또는 유사 용어는 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 환자의 면역계를 자극/유도/증가시켜 현재의 상태를 개선시키는데, 예를 들어 생존율을 향상시키거나, 현재 또는 미래의 해악 또는 감염 (바이러스, 박테리아, 기생충 감염 포함)으로부터 보호하거나 이를 감소시키는데, 예를 들어 종양 세포 증식 또는 생존의 감소, 환자에서의 병원체 복제 또는 확산의 감소, 또는 상태와 관련된 원치않는 증상(들)의 검출가능한 감소, 환자 생존 증가에 적합한 작용제를 의미한다. 상기 면역원성 조성물은 (i) 하나 이상의 표적화된 항원의 전부 또는 일부 및/또는 (ii) 하나 이상의 이종 뉴클레오티드 서열, 특히 하나 이상의 표적화된 항원의 전부 또는 일부를 코딩하는 이종 뉴클레오티드 서열의 전부 또는 일부를 생체내에서 발현하는 하나 이상의 재조합 벡터를 함유할 수 있다. 대안적 실시양태에 따르면, 본 발명의 면역원성 조성물은 (iii) 하나 이상의 면역 반응 조절제를 단독으로 또는 (i) 및/또는 (ii)와 조합하여 포함한다. 이러한 면역 반응 조절제 (IRM)의 예로는 CpG 올리고뉴클레오티드 (예를 들어 US 6,194,388; US2006094683; WO 2004039829 참조), 리포폴리사카라이드, 폴리이노신산:폴리시티딜산 복합체 (문헌 [Kadowaki, et al., 2001, J. Immunol. 166, 2291-2295]), 및 수지상 세포 및/또는 단핵구/대식세포로부터 시토카인 생산을 유도하는 것으로 공지된 폴리펩티드 및 단백질이 포함된다. 이러한 면역 반응 조절제 (IRM)의 다른 예로는 유기 소분자, 예컨대 이미다조퀴놀린아민, 이미다조피리딘 아민, 6,7-융합된 시클로알킬이미다조피리딘 아민, 이미다조나프티리딘 아민, 옥사졸로퀴놀린 아민, 티아졸로퀴놀린 아민 및 1,2-가교된 이미다조퀴놀린 아민이 있다 (예를 들어 US 4,689,338; US 5,389,640; US 6,110,929; 및 US 6,331,539 참조). 또 다른 실시양태에서, 면역원성 조성물은 환자 면역 반응을 자극하여 질환, 예컨대 암을 치료하는 세포를 포함한다. 상기 세포는 항원 조성물 (예를 들어, 덴드레온 코포레이션(Dendreon Corporation)에 의해 개발된 프로벤지(Provenge)), 종양 세포 (예를 들어, 셀 제네시스(Cell Genesis)에 의해 개발된 GVAX) 또는 림프구와 조합된 항원 제시 세포, 예컨대 수지상 세포일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "항원"은 면역 반응의 표적일 수 있는 임의의 물질, 예를 들어 복합체 항원 (예컨대, 종양 세포, 바이러스 감염 세포 등)을 지칭한다. 항원은, 예를 들어 환자에 의해 생기는 세포-매개 및/또는 체액성 면역 반응의 표적일 수 있다. 용어 "항원"은, 예를 들어 하기와 같은 바이러스 항원, 종양-특이적 또는 종양-관련 항원, 박테리아 항원, 기생충 항원, 알레르겐 등의 전체 또는 일부를 포함한다.
- 바이러스 항원에는 예를 들어 A형, B형, C형, D형 및 E형 간염 바이러스, HIV, 헤르페스 바이러스, 시토메갈로바이러스, 수두 대상포진, 유두종 바이러스, 엡스타인 바르 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라-인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키 바이러스, 피코르나 바이러스, 로타바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 폭스 바이러스, 리노바이러스, 풍진 바이러스, 파포바이러스, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스로부터의 항원이 포함되고; 공지된 바이러스 항원의 일부 비제한적인 예로는 하기의 것들이 포함된다: HIV-1로부터 유래된 항원, 예컨대 tat, nef, gp120 또는 gp160, gp40, p24, gag, env, vif, vpr, vpu, rev 또는 그의 일부 및/또는 조합; 인간 헤르페스 바이러스로부터 유래된 항원, 예컨대 gH, gL, gM, gB, gC, gK, gE 또는 gD 또는 그의 일부 및/또는 조합, 또는 HSV1 또는 HSV2로부터의 ICP27, ICP47, ICP4, ICP36과 같은 극초기 단백질; 시토메갈로바이러스, 특히 인간 시토메갈로바이러스로부터 유래된 항원, 예컨대 gB 또는 그의 유도체; 엡스타인 바르 바이러스로부터 유래된 항원, 예컨대 gp350 또는 그의 유도체; 수두 대상포진 바이러스로부터 유래된 항원, 예컨대 gp1, 11, 111 및 IE63; 간염 바이러스로부터 유래된 항원, 예컨대 B형 간염, C형 간염 또는 E형 간염 바이러스 항원 (예를 들어 HCV의 env 단백질 E1 또는 E2, 코어(core) 단백질, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b, p7, 또는 그의 일부 및/또는 조합); 인간 유두종 바이러스로부터 유래된 항원 (예를 들어 HPV6, 11, 16, 18, 예를 들어 L1, L2, E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, 또는 그의 일부 및/또는 조합); 기타 바이러스성 병원체, 예컨대 호흡기 세포융합 바이러스 (예를 들어 F 및 G 단백질 또는 그의 유도체), 파라인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 멈프스 바이러스, 플라비바이러스 (예를 들어, 황열 바이러스, 뎅기 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스) 또는 인플루엔자 바이러스 세포 (예를 들어 HA, NP, NA, 또는 M 단백질, 또는 그의 일부 및/또는 조합물)로부터 유래된 항원;
- 종양-특이적 또는 종양-관련 항원에는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예에는 유방암, 전립선암, 결장암, 편평세포암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 결장직장암, 자궁내막 암종, 타액선 암종, 신장암, 간암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종 및 다양한 유형의 두경부암, 신암, 악성 흑색종, 후두암, 전립선암이 포함된다. 암 항원은 종양-특이적 면역 반응을 명백하게 강력히 자극할 수 있는 항원이다. 이들 항원 중 일부는 정상 세포에 의해 코딩되지만, 정상 세포에 의해 반드시 발현되지는 않는다. 이들 항원은 정상 세포에서 정상적으로는 침묵하는 것 (즉, 발현되지 않음), 낮은 수준으로만 또는 분화의 특정 단계에서만 발현되는 것, 및 배아 및 태아 항원과 같이 일시적으로 발현되는 것으로 특성화될 수 있다. 다른 암 항원은 종양유전자 (예를 들어, 활성화된 ras 종양유전자), 억제 유전자 (예를 들어, 돌연변이체 p53), 내부 결실 또는 염색체 전위로부터 생성되는 융합 단백질과 같은 돌연변이체 세포 유전자에 의해 코딩된다. 또 다른 암 항원은 RNA 및 DNA 종양 바이러스에 보유된 것과 같은 바이러스 유전자에 의해 코딩될 수 있다. 종양-특이적 또는 종양-관련 항원의 일부 비제한적인 예로는 MART-1/Melan-A, gp100, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV), 아데노신 디아미나제-결합 단백질 (ADAbp), 시클로필린 b, 결장직장 관련 항원 (CRC)-C017-1A/GA733, 암배아 항원 (CEA) 및 그의 면역원성 에피토프 CAP-1 및 CAP-2, etv6, aml1, 전립선 특이적 항원 (PSA) 및 그의 면역원성 에피토프 PSA-1, PSA-2 및 PSA-3, 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), T-세포 수용체/CD3-제타 사슬, MAGE-패밀리의 종양 항원 (예를 들어, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Xp3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-C4, MAGE-C5), GAGE-패밀리의 종양 항원 (예를 들어, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, GAGE-9), BAGE, RAGE, LAGE-1, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, 티로시나제, p53, MUC 패밀리 (예를 들어 MUC-1), HER2/neu, p21ras, RCAS1, 알파-태아단백질, E-카드헤린, 알파-카테닌, 베타-카테닌 및 감마-카테닌, p120ctn, gp100.sup.Pmel117, PRAME, NY-ESO-1, cdc27, 선종성 폴립증 코일 단백질 (APC), 포드린, 코넥신 37, Ig-이디오타입, p15, gp75, GM2 및 GD2 강글리오시드, 바이러스 생성물 예컨대 인간 유두종 바이러스 단백질, Smad 패밀리의 종양 항원, lmp-1, P1A, EBV-코딩 핵 항원 (EBNA)-1, 뇌 글리코겐 포스포릴라제, SSX-1, SSX-2 (HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 및 CT-7, 및 c-erbB-2가 포함되고;
- 박테리아 항원에는, 예를 들어 TB 및 나병을 야기하는 미코박테리아, 뉴모코쿠스, 호기성 그람 음성 바실루스, 미코플라스마, 스타필로코쿠스 감염, 스트렙토코쿠스 감염, 살모넬라, 클라미디아, 네이세리아에로부터의 항원이 포함되고;
- 다른 항원에는, 예를 들어 말라리아, 리슈마니아증, 트리파노소마증, 톡소플라스마증, 주혈흡충증, 사상충증으로부터의 항원이 포함되고;
- 알레르겐은 감수성 환자에서 알레르기성 또는 천식성 반응을 유도할 수 있는 물질을 지칭한다. 알레르겐의 목록은 방대하며 화분, 곤충 독, 동물 비듬 가루, 진균류 포자 및 약물 (예를 들어, 페니실린)을 포함할 수 있다. 천연, 동물 및 식물 알레르겐의 예는 하기 속에 특이적인 단백질을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다: 카닌 (Canine) (카니스 파밀리아리스 (Canis familiaris); 더마토파고이데스 (Dermatophagoides) (예를 들어, 더마토파고이데스 파리나에 (Dermatophagoides farinae)); 펠리스 (Felis) (펠리스 도메스티쿠스 (Felis domesticus)); 암브로시아 (Ambrosia) (암브로시아 아르테미이스폴리아 (Ambrosia artemiisfolia)); 롤리움 (Lolium) (예를 들어, 롤리움 페렌네 (Lolium perenne) 또는 롤리움 물티플로룸 (Lolium multiflorum)); 크립토메리아 (Cryptomeria) (크립토메리아 자포니카 (Cryptomeria japonica)); 알테르나리아 (Alternaria) (알테르나리아 알테르나타 (Alternaria alternata)); 알더 (Alder); 알누스 (Alnus) (알누스 굴티노아사 (Alnus gultinoasa)); 베툴라 (Betula) (베툴라 베루코사 (Betula verrucosa)); 퀘르쿠스 (Quercus) (퀘르쿠스 알바 (Quercus alba)); 올레아 (Olea) (올레아 유로파 (Olea europa)); 아르테미시아 (Artemisia) (아르테미시아 불가리스 (Artemisia vulgaris)); 플란타고 (Plantago) (예를 들어, 플란타고 란세올라타 (Plantago lanceolata)); 파리에타리아 (Parietaria) (예를 들어, 파리에타리아 오피시날리스 (Parietaria officinalis) 또는 파리에타리아 주다이카 (Parietaria judaica)); 블라텔라 (Blattella) (예를 들어, 블라텔라 게르마니카 (Blattella germanica)); 아피스 (Apis) (예를 들어, 아피스 물티플로룸 (Apis multiflorum)); 쿠프레수스 (Cupressus) (예를 들어, 쿠프레수스 셈페르비렌스 (Cupressus sempervirens), 쿠프레수스 아리조니카 (Cupressus arizonica) 및 쿠프레수스 마크로카르파 (Cupressus macrocarpa)); 주니페루스 (Juniperus) (예를 들어, 주니페루스 사비노이데스 (Juniperus sabinoides), 주니페루스 비르기니아나 (Juniperus virginiana), 주니페루스 콤무니스 (Juniperus communis) 및 주니페루스 아스헤이 (Juniperus ashei)); 투야 (Thuya) (예를 들어, 투야 오리엔탈리스 (Thuya orientalis)); 카마에시파리스 (Chamaecyparis) (예를 들어, 카마에시파리스 오브투사 (Chamaecyparis obtusa)); 페리플라네타 (Periplaneta) (예를 들어, 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta americana)); 아그로피론 (Agropyron) (예를 들어, 아그로피론 레펜스 (Agropyron repens)); 세칼레 (Secale) (예를 들어, 세칼레 세레알 (Secale cereale)); 트리티쿰 (Triticum) (예를 들어, 트리티쿰 아에스티붐 (Triticum aestivum)); 닥틸리스 (Dactylis) (예를 들어, 닥틸리스 글로메라타 (Dactylis glomerata)); 페스투카 (Festuca) (예를 들어, 페스투카 엘라티오르 (Festuca elatior)); 포아 (Poa) (예를 들어, 포아 프라텐시스 (Poa pratensis) 또는 포아 콤프레사 (Poa compressa)); 아베나 (Avena) (예를 들어, 아베나 사티바 (Avena sativa)); 홀쿠스 (Holcus) (예를 들어, 홀쿠스 라나투스 (Holcus lanatus)); 안톡산툼 (Anthoxanthum) (예를 들어, 안톡산툼 오도라툼 (Anthoxanthum odoratum)); 아레나테룸 (Arrhenatherum) (예를 들어, 아레나테룸 엘라티우스 (Arrhenatherum elatius)); 아그로스티스 (Agrostis) (예를 들어, 아그로스티스 알바 (Agrostis alba)); 플레움 (Phleum) (예를 들어, 플레움 프라텐세 (Phleum pratense)); 팔라리스 (Phalaris) (예를 들어, 팔라리스 아룬디나세아 (Phalaris arundinacea)); 파스팔룸 (Paspalum) (예를 들어, 파스팔룸 노타툼 (Paspalum notatum)); 소르굼 (Sorghum) (예를 들어, 소르굼 할레펜시스 (Sorghum halepensis)); 및 브로무스 (Bromus) (예를 들어, 브로무스 이네르미스 (Bromus inermis)).
한 특정한 실시양태에 따르면, 상기 항원은 이종 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되며 재조합 벡터에 의해 생체내에서 발현된다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 이종 뉴클레오티드 서열은 하기 항원 HBV-PreS1, PreS2 및 표면 env 단백질, 코어 및 polHIV-gp120, gp40, gp160, p24, gag, pol, env, vif, vpr, vpu, tat, rev, nef; HPV-E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, L1, L2 (예를 들어, WO 90/10459, WO 98/04705, WO 99/03885 참조); HCV env 단백질 E1 또는 E2, 코어 단백질, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b, p7 (예를 들어, WO2004111082, WO2005051420 참조); Muc-1 (예를 들어, US 5,861,381; US 6,054,438; WO98/04727; WO98/37095 참조)의 전부 또는 일부 중 하나 이상을 코딩한다.
본 발명의 변형에 따르면, 면역원성 조성물은 2종 이상의 항원, 또는 2종 이상의 항원을 코딩하는 이종 뉴클레오티드 서열, 또는 2종 이상의 항원을 코딩하는 2종 이상의 이종 뉴클레오티드 서열, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
또 다른 특정한 실시양태에 따르면, 본 발명의 상기 이종 뉴클레오티드 서열은 HPV의 E6 초기 코딩 영역, HPV의 E7 초기 코딩 영역 및 이들의 유도체 또는 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 HPV 항원(들)의 전부 또는 일부를 코딩한다.
본 발명에 따른 재조합 벡터에 의해 코딩되는 HPV 항원은 HPV E6 폴리펩티드, HPV E7 폴리펩티드 또는 HPV E6 폴리펩티드와 HPV E7 폴리펩티드 둘 모두로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명은 p53에 대한 결합이 변경되거나 적어도 유의하게 감소된 임의의 HPV E6 폴리펩티드의 용도 및/또는 Rb에 대한 결합이 변경되거나 적어도 유의하게 감소된 임의의 HPV E7 폴리펩티드의 용도를 포함한다 (문헌 [Munger et al., 1989, EMBO J. 8, 4099-4105]; [Crook et al., 1991, Cell 67, 547-556]; [Heck et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 4442-4446]; [Phelps et al., 1992, J. Virol. 66, 2148-2427]). 본 발명의 목적에 적합한 비-종양원성 HPV-16 E6 변이체는 대략 위치 118 내지 대략 위치 122에 위치한 하나 이상의 아미노산 잔기가 결실되며 (+1은 천연 HPV-16 E6 폴리펩티드의 첫번째 메티오닌 잔기를 나타냄), 잔기 118 내지 122 (CPEEK)의 완전한 결실이 특히 바람직하다. 본 발명의 목적에 적합한 비-종양원성 HPV-16 E7 변이체는 대략 위치 21 내지 대략 위치 26에 위치한 하나 이상의 아미노산 잔기가 결실되며 (+1은 천연 HPV-16 E7 폴리펩티드의 첫번째 아미노산 잔기를 나타냄), 잔기 21 내지 26 (DLYCYE)의 완전한 결실이 특히 바람직하다. 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에서 사용되는 하나 이상의 HPV-16 초기 폴리펩티드(들)은 MHC 클래스 I 및/또는 MHC 클래스 II 제시가 개선되도록, 및/또는 항-HPV 면역성이 자극되도록 추가로 변형된다. HPV E6 및 E7 폴리펩티드는 핵 단백질이고, 막 제시가 이들의 치료 효능이 개선되도록 하는 것으로 기존에 밝혀졌다 (예를 들어, WO99/03885 참조). 따라서, 세포 막에 고정되도록 HPV 초기 폴리펩티드(들) 중 적어도 하나를 변형하는 것이 권고될 수 있다. 막 고정은 HPV 초기 폴리펩티드에 막-고정 서열을 혼입시키고, 천연 폴리펩티드에 분비 서열이 없는 경우, 분비 서열 (즉, 신호 펩티드)을 혼입시킴으로써 쉽게 달성될 수 있다. 막-고정 및 분비 서열은 당업계에 공지되어 있다. 간략하게, 분비 서열은 막 제시되거나 분비된 폴리펩티드의 N-말단에 존재하며 소포체 (ER) 내로의 통과를 개시한다. 이는 보통 15 내지 35개의 본질적으로 소수성인 아미노산을 포함하며 이후에 특정 ER-위치된 엔도펩티다제에 의해 제거되어 성숙한 폴리펩티드를 제공한다. 막-고정 서열은 보통 그 속성이 매우 소수성이며 세포막에 폴리펩티드를 고정하는 작용을 한다 (예를 들어, 문헌 [Branden and Tooze, 1991, in Introduction to Protein Structure p. 202-214, NY Garland] 참조).
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 막-고정 및 분비 서열의 선택은 방대하다. 이는 상기 서열을 포함하는 임의의 막-고정 및/또는 분비 폴리펩티드 (예를 들어, 세포 또는 바이러스 폴리펩티드), 예컨대 광견병 당단백질, HIV 바이러스 외피 당단백질 또는 홍역 바이러스 F 단백질로부터 얻어질 수 있거나, 또는 합성될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 초기 HPV-16 폴리펩티드의 각각에 삽입된 막 고정 및/또는 분비 서열은 공통의 또는 상이한 기원을 가질 수 있다. 분비 서열의 바람직한 삽입 부위는 번역 개시를 위한 코돈의 N-말단 하류이며, 막-고정 서열의 바람직한 삽입 부위는 C-말단, 예를 들어 정지 코돈의 바로 상류이다.
본 발명에 사용되는 HPV E6 폴리펩티드는 바람직하게는 홍역 F 단백질의 분비 및 막-고정 신호의 삽입에 의해 변형된다. 선택적으로 또는 조합되어, 본 발명에 사용되는 HPV E7 폴리펩티드는 바람직하게는 광견병 당단백질의 분비 및 막-고정 신호의 삽입에 의해 변형된다.
면역강화제 폴리펩티드(들)을 코딩하는 하나 이상의 핵산을 사용함으로써 재조합 벡터의 치료 효능이 또한 개선될 수 있다. 예를 들어, HPV 초기 폴리펩티드(들)을 칼레티쿨린 (문헌 [Cheng et al., 2001, J. Clin. Invest. 108, 669-678]), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 열 충격 단백질 70 (HSP70) (문헌 [Chen et al., 2000, Cancer Res. 60, 1035-1042]), 유비퀴틴 (문헌 [Rodriguez et al., 1997, J. Virol. 71, 8497-8503]) 또는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 외독소 A와 같은 박테리아 독소의 전위 도메인 (ETA(dIII)) (문헌 [Hung et al., 2001 Cancer Res. 61, 3698-3703])과 같은 폴리펩티드에 연결시키는 것이 유리할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 재조합 벡터는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 초기 폴리펩티드(들), 보다 구체적으로는 HPV-16 및/또는 HPV-18 초기 E6 및/또는 E7 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함한다.
또 다른 특정한 및 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 상기 이종 뉴클레오티드 서열은 MUC 1 항원 또는 그의 유도체의 전부 또는 일부를 코딩한다.
또 다른 특정한 실시양태에 따르면, 본 발명의 상기 이종 뉴클레오티드 서열은 하기의 전부 또는 일부 중 하나 이상을 코딩한다: HCV env 단백질 E1 또는 E2, 코어 단백질, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b, p7 또는 이들의 유도체. 또 다른 특정한 실시양태에 따르면, 본 발명의 상기 이종 뉴클레오티드 서열은 하나 이상의 융합 단백질을 코딩하며, 여기서 형상은 NS 폴리펩티드 중 적어도 하나가 천연 형태의 순서와 구별되는 순서로 나타난다는 의미에서 천연이 아니다. 따라서, 융합 단백질이 NS3 폴리펩티드, NS4A 폴리펩티드 및 NS5B 폴리펩티드를 포함하는 경우, 천연 형태는 N-말단에 NS3을, 그리고 C-말단에 NS5B를 갖는 NS3-NS4A-NS5B일 것이다. 대조적으로, 비천연 형상은 NS5B-NS3-NS4A, NS5B-NS4A-NS3, NS4A-NS3-NS5B, NS4A-NS5B-NS3 또는 NS3-NS5B-NS4A일 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 융합 단백질은
o NS3 폴리펩티드의 N-말단에 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된 NS4A 폴리펩티드;
o NS5B 폴리펩티드의 N-말단에 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된 NS3 폴리펩티드;
o NS5B 폴리펩티드의 N-말단에 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된 NS4B 폴리펩티드;
o NS4B 폴리펩티드의 N-말단에 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된 NS3 폴리펩티드의 N-말단에 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된 NS4A 폴리펩티드; 및/또는
o NS5B 폴리펩티드의 N-말단에 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된 NS4B 폴리펩티드의 N-말단에 직접적으로 또는 링커를 통해 융합된 NS3 폴리펩티드
중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 융합 단백질의 이러한 특정한 부분에서, NS 폴리펩티드의 각각은 독립적으로 천연이거나 변형될 수 있다. 예를 들어, NS4A-NS3 부분에 포함된 NS4A 폴리펩티드는 천연인 한편 NS3 폴리펩티드는 하기 개시하는 변형 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
필요하다면, 본 발명에서 사용되는 핵산 분자는 표적화된 항원 (예를 들어 HPV 초기 폴리펩티드(들))의 특정 숙주 세포 또는 유기체, 예를 들어 인간 숙주 세포 또는 유기체에서의 고수준 발현을 제공하도록 최적화될 수 있다. 전형적으로, 포유동물 숙주 세포에서 드물게 사용되는 코돈에 상응하는 하나 이상의 "천연" (예를 들어 HPV) 코돈을 더욱 빈번하게 사용되는 동일한 아미노산을 코딩하는 하나 이상의 코돈으로 교체함으로써 코돈 최적화가 수행된다. 이것은 통상적인 돌연변이유발에 의해 또는 화학 합성 기술에 의해 (예를 들어, 합성 핵산을 생성함) 달성될 수 있다. 부분적인 치환으로도 발현 증가가 달성될 수 있기 때문에 드물게 사용되는 코돈에 상응하는 모든 천연 코돈을 교체할 필요는 없다. 또한, 제한 부위(들)의 도입을 수용하기 위해, 최적화된 코돈 사용을 엄격히 지키는 것으로부터 약간 벗어날 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "재조합 벡터"는 바이러스 뿐만 아니라 비바이러스 벡터를 지칭하며, 염색체외 (예를 들어, 에피좀), 다중카피 및 통합 벡터 (즉, 숙주 염색체 내로 혼입된 것)를 포함한다. 본 발명의 맥락에서 특히 중요한 것은 다양한 발현 시스템에서의 사용을 위한 발현 벡터뿐만 아니라 유전자 요법에 사용하기 위한 벡터이다 (즉, 숙주 유기체에 핵산을 전달할 수 있는 것). 적합한 비바이러스 벡터는 플라스미드, 예컨대 pREP4, pCEP4 (인비트로겐(Invitrogene)), pCI (프로메가(Promega)), pCDM8 (문헌 [Seed, 1987, Nature 329, 840]), pVAX 및 pgWiz (진 테라피 시스템 인크(Gene Therapy System Inc.); 문헌 [Himoudi et al., 2002, J. Virol. 76, 12735-12746])를 포함한다. 적합한 바이러스 벡터는 다양한 상이한 바이러스 (예를 들어, 레트로바이러스, 아데노바이러스, AAV, 폭스바이러스, 헤르페스 바이러스, 홍역 바이러스, 포미 바이러스 등)로부터 유래될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "바이러스 벡터"는 벡터 DNA/RNA 뿐만 아니라 그로 생성되는 바이러스 입자를 포함한다. 바이러스 벡터는 복제 가능할 수 있거나, 또는 복제 불가능 또는 복제 부전이 되도록 유전적으로 무능화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "복제 가능한"은 특정 숙주 세포 (예를 들어, 종양 세포)에서 더 잘 또는 선택적으로 복제되도록 조작된 복제-선택적 및 조건적-복제성 바이러스 벡터를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명에 사용되는 재조합 벡터는 재조합 아데노바이러스 벡터이다 (검토를 위해, 문헌 ["Adenoviral vectors for gene therapy", 2002, Ed D. Curiel and J. Douglas, Academic Press] 참조). 이는 다양한 인간 또는 동물 공급원으로부터 유래될 수 있고, 아데노바이러스 혈청형 1 내지 51까지의 임의의 혈청형이 사용될 수 있다. 인간 아데노바이러스 2 (Ad2), 5 (Ad5), 6 (Ad6), 11 (Ad11), 24 (Ad24) 및 35 (Ad35)가 특히 바람직하다. 이러한 아데노바이러스는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection) (ATCC, 메릴랜드주 록빌)으로부터 입수가능하며, 그의 서열, 조직화 및 생성 방법을 개시하는 많은 문헌에서의 환자였으므로, 당업자가 그를 적용하는 것이 가능하다 (예를 들어, US 6,133,028; US 6,110,735; WO 02/40665; WO 00/50573; EP 1016711; 문헌 [Vogels et al., 2003, J. Virol. 77, 8263-8271] 참조).
본 발명에 사용되는 아데노바이러스 벡터는 복제 가능할 수 있다. 복제 가능한 아데노바이러스 벡터의 수많은 예가 당업자에게 쉽게 입수가능하다 (예를 들어, 문헌 [Hernandez-Alcoceba et al., 2000, Human Gene Ther. 11, 2009-2024]; [Nemunaitis et al., 2001, Gene Ther. 8, 746-759]; [Alemany et al., 2000, Nature Biotechnology 18, 723-727] 참조). 예를 들어, E1A CR2 도메인에서의 결실 (예를 들어 WO00/24408 참조)에 의해 및/또는 천연 E1 및/또는 E4 프로모터를 조직, 종양 또는 세포 상태-특이적 프로모터로 교체하는 것 (예를 들어 US 5,998,205, WO99/25860, US 5,698,443, WO00/46355, WO00/15820 및 WO01/36650 참조)에 의해 이는 야생형 아데노바이러스 게놈으로부터 조작될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 사용되는 아데노바이러스 벡터는 복제 불가능하다 (예를 들어, WO94/28152; 문헌 [Lusky et al., 1998, J. Virol 72, 2022-2032] 참조). 바람직한 복제 불가능한 아데노바이러스 벡터는 E1-결손된 것으로 (예를 들어 US 6,136,594 및 US 6,013,638 참조), 이때 E1 결실은 대략적으로 위치 459 내지 3328 또는 대략적으로 위치 459 내지 3510 범위에 달한다 (등록 번호 M 73260 하에 진뱅크(GeneBank)에 개시되고 문헌 [Chroboczek et al., 1992, Virol. 186, 280-285]에 개시된 제5형 인간 아데노바이러스의 서열 참조). 아데노바이러스 게놈의 추가적인 부분(들) (비-필수적 E3 영역 또는 다른 필수적인 E2, E4 영역의 전부 또는 일부)을 결실시킴으로써 클로닝 능력이 추가로 개선될 수 있다. 아데노바이러스 벡터의 임의의 위치 내로의 핵산의 삽입은 문헌 [Chartier et al. (1996, J. Virol. 70, 4805-4810)]에 기재된 바와 같이 상동 재조합을 통하여 수행될 수 있다. 예를 들어, HPV-16 E6 폴리펩티드를 코딩하는 핵산이 E1 영역을 교체하고 HPV-16 E7 폴리펩티드를 코딩하는 핵산이 E3 영역을 교체하여 삽입될 수 있거나, 또는 그 반대로 삽입될 수 있다.
또 다른 바람직한 측면에서, 본 발명에 사용되는 벡터는 폭스바이러스 벡터이다 (예를 들어, 문헌 [Cox et al. in "Viruses in Human Gene Therapy" Ed J. M. Hos, Carolina Academic Press] 참조). 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 이것은 백시니아 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되며, 적합한 백시니아 바이러스는 비제한적으로 코펜하겐 (Copenhagen) 균주 (문헌 [Goebel et al., 1990, Virol. 179, 247-266 and 517-563]; [Johnson et al., 1993, Virol. 196, 381-401]), 와이어스 (Wyeth) 균주 및 그로부터 유래된 고도로 약독화된 약독화 바이러스 (MVA를 포함함) (검토를 위해, 문헌 [Mayr, A., et al., 1975, Infection 3, 6-14] 참조) 및 그의 유도체 (예컨대, MVA 백시니아 균주 575 (ECACC V00120707 - US 6,913,752), NYVAC (WO 92/15672 - 문헌 [Tartaglia et al., 1992, Virology, 188, 217-232] 참조)를 포함한다. MVA 게놈의 완전한 서열의 결정 및 코펜하겐 VV 게놈과의 비교에 의해 MVA 게놈에서 일어난 7개의 결실 (I 내지 VII)이 정확하게 확인되었으며 (문헌 [Antoine et al., 1998, Virology 244, 365-396]), 이 중 임의의 것을 사용하여 항원-코딩 핵산을 삽입할 수 있다. 또한 벡터는 폭스바이러스과의 임의의 다른 구성원, 특히 조류폭스 바이러스 (예를 들어, TROVAC, 문헌 [Paoletti et al., 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163] 참조); 카나리폭스 (예를 들어, ALVAC, WO 95/27780, 문헌 [Paoletti et al., 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163]); 구두 바이러스; 돈두 바이러스 등으로부터 수득될 수 있다. 예로서, 당업자는 이러한 이종 뉴클레오티드 서열, 특히 항원을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 발현할 수 있는, 폭스바이러스를 기반으로 한 발현 벡터의 생성이 기재되어 있는 WO 92 15672 (참조로 포함됨)를 참조할 수 있다.
특정한 실시양태에 따르면, 상기 바이러스는 복제 가능한 폭스바이러스, 특히 복제 가능한 백시니아 바이러스일 수 있다. 이들 바이러스의 예가 WO9531105 (예를 들어, 생성물 JX594, VV TK- GMCSF 또는 JX963, VV TK- VGF- GMCSF), WO0073479, WO2009/065547, WO2009/065546에 제공된다.
폭스바이러스 게놈 내로 핵산, 및 발현에 필요한 관련 조절 요소를 삽입하는 기본적인 기술은 당업자가 접근가능한 다수의 문헌에 기재되어 있다 (문헌 [Paul et al., 2002, Cancer gene Ther. 9, 470-477]; [Piccini et al., 1987, Methods of Enzymology 153, 545-563]; US 4,769,330; US 4,772,848; US 4,603,112; US 5,100,587 및 US 5,179,993]). 일반적으로, 바이러스 게놈 및 삽입할 핵산을 지닌 플라스미드 둘 모두에 존재하는 중복 서열들 (즉, 요망되는 삽입 부위) 사이의 상동 재조합을 통하여 진행된다.
본 발명의 항원을 코딩하는 핵산은 바람직하게는 재조합 폭스바이러스가 여전히 생육가능하고 감염성인 채 남아있도록 하기 위하여 폭스바이러스 게놈의 비필수 유전자좌 내에 삽입된다. 비필수 영역은 비코딩 유전자간 영역, 또는 불활성화 또는 결실이 바이러스의 성장, 복제 또는 감염을 유의하게 손상시키지 않는 임의의 유전자이다. 또한 필수 바이러스 유전자좌 내에 삽입하는 것이 구상될 수 있으며, 단 기능 결함은 예를 들어 폭스바이러스 게놈에서 결실된 것에 상응하는 상보적 서열을 지닌 헬퍼 세포주를 사용함으로써 바이러스 입자의 생성 동안 트랜스로 공급된다.
코펜하겐 백시니아 바이러스를 사용하는 경우, 항원-코딩 핵산은 바람직하게는 티미딘 키나제 유전자 (tk) 내에 삽입된다 (문헌 [Hruby et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci USA 80, 3411-3415]; [Weir et al., 1983, J. Virol. 46, 530-537]). 그러나, 그 밖의 삽입 부위, 예를 들어 헤마글루티닌 유전자 (문헌 [Guo et al., 1989, J. Virol. 63, 4189-4198]) 내, K1L 유전자좌 내, u 유전자 (문헌 [Zhou et al., 1990, J. Gen. Virol. 71, 2185-2190]) 내, 또는 다양한 자발적 또는 조작된 결실이 문헌에 보고되어 있는 백시니아 바이러스 게놈의 왼쪽 말단 (문헌 [Altenburger et al., 1989, Archives Virol. 105, 15-27]; [Moss et al. 1981, J. Virol. 40, 387-395]; [Panicali et al., 1981, J. Virol. 37, 1000-1010]; [Perkus et al., 1989, J. Virol. 63, 3829-3836]; [Perkus et al., 1990, Virol. 179, 276-286]; [Perkus et al., 1991, Virol. 180, 406-410])도 또한 적절하다.
MVA를 사용하는 경우, 항원-코딩 핵산은 확인된 결실 I 내지 VII 중 임의의 하나, 뿐만 아니라 D4R 유전자좌 내로 삽입될 수 있지만, 결실 II 또는 III 내로의 삽입이 바람직하다 (문헌 [Meyer et al., 1991, J. Gen. Virol. 72, 1031-1038]; [Sutter et al., 1994, Vaccine 12, 1032-1040]).
조류폭스 바이러스를 사용하는 경우, 티미딘 키나제 유전자 내 삽입이 고려될 수 있지만, 바람직하게는 항원-코딩 핵산은 ORF 7 및 9 사이에 위치한 유전자간 영역 내에 도입된다 (예를 들어 EP 314 569 및 US 5,180,675 참조).
한 특정한 실시양태에 따르면, 상기 재조합 벡터는 재조합 플라스미드 DNA 또는 재조합 바이러스 벡터이다.
또 다른 특정한 실시양태에 따르면, 상기 재조합 바이러스 벡터는 재조합 백시니아 벡터이다.
또 다른 특정한 실시양태에 따르면, 상기 재조합 백시니아 벡터는 재조합 MVA 벡터이다.
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 항원-코딩 핵산은 숙주 세포 또는 유기체에서 그의 발현에 적합한 형태로 있으며, 이는 항원을 코딩하는 핵산 서열이 숙주 세포 또는 유기체에서 그의 발현에 필요한 하나 이상의 조절 서열의 제어 하에 위치함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "조절 서열"은 핵산 또는 그의 유도체 중 하나 (즉, mRNA)의 숙주 세포 내로의 복제, 중복, 전사, 스플라이싱, 번역, 안정성 및/또는 운반을 포함하는, 주어진 숙주 세포에서의 핵산의 발현을 허용하거나, 이에 기여하거나 또는 이를 조정하는 임의의 서열을 지칭한다. 당업자는 조절 서열의 선택이 숙주 세포, 벡터 및 목적하는 발현 수준과 같은 인자에 따라 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 항원을 코딩하는 핵산은 진핵 세포 내에서 항원 핵산의 발현을 지시하는 유전자 발현 서열에 작동적으로 연결된다. 유전자 발현 서열은 임의의 조절 뉴클레오티드 서열, 예컨대 프로모터 서열 또는 프로모터-인핸서 조합이며, 이는 작동적으로 연결된 항원 핵산의 효율적인 전사 및 번역을 용이하게 한다. 유전자 발현 서열은 예를 들어 포유동물 또는 바이러스 프로모터, 예컨대 구성적 또는 유도성 프로모터일 수 있다. 구성적 포유동물 프로모터는 하기 유전자에 대한 프로모터를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 히포크산틴 포스포리보실 트랜스퍼라제 (HPRT), 아데노신 데아미나제, 피루베이트 키나제, b-액틴 프로모터 및 기타 구성적 프로모터. 진핵 세포에서 구성적으로 기능하는 예시적인 바이러스 프로모터는 예를 들어 시토메갈로바이러스 (CMV), 시미안 바이러스 (예를 들어, SV40), 파필로마 바이러스, 아데노바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 라우스 육종 바이러스, 시토메갈로바이러스, 몰로니 백혈병 바이러스 및 기타 레트로바이러스의 긴 말단 반복체 (LTR) 유래의 프로모터, 및 단순 포진 바이러스의 티미딘 키나제 프로모터를 포함한다. 다른 구성적 프로모터가 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 유전자 발현 서열로서 유용한 프로모터는 유도성 프로모터를 또한 포함한다. 유도성 프로모터는 유도제의 존재 하에 발현된다. 예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터는 특정한 금속 이온의 존재 하에 전사 및 번역이 촉진되도록 유도된다. 다른 유도성 프로모터가 당업자에게 공지되어 있다. 일반적으로, 유전자 발현 서열은, 필요하다면, 전사 및 번역의 개시에 각각 수반되는 5' 비-전사 및 5' 비-번역 서열, 예컨대 TATA 박스, 캡핑(capping) 서열, CAAT 서열 등을 포함할 것이다. 특히, 이러한 5' 비-전사 서열은 작동가능하게 연결된 항원 핵산의 전사 제어를 위한 프로모터 서열을 포함하는 프로모터 영역을 포함할 것이다. 유전자 발현 서열은 요망될 경우 인핸서 서열 또는 상류 활성자 서열을 임의로 포함한다. 폭스바이러스 벡터에서 사용하기 위한 바람직한 프로모터 (하기 참조)에는 비제한적으로 백시니아 프로모터 7.5K, H5R, TK, p28, p11 및 K1L, 초기 및 후기 폭스바이러스 프로모터들 간의 키메라 프로모터, 뿐만 아니라 합성 프로모터 예컨대 문헌 [Chakrabarti et al., (1997, Biotechniques 23, 1094-1097)], [Hammond et al. (1997, J. Virological Methods 66, 135-138)] 및 [Kumar and Boyle (1990, Virology 179, 151-158)]에 기재된 것들이 포함된다.
프로모터는 특히 중요하며, 본 발명은 다수의 유형의 숙주 세포에서 핵산의 발현을 지시하는 구성적 프로모터의 사용, 및 단지 특정한 숙주 세포에서 또는 특정 이벤트 또는 외인성 인자 (예를 들어, 온도, 영양 첨가물, 호르몬 또는 기타 리간드에 의함)에 반응하여 발현을 지시하는 구성적 프로모터의 사용을 포함한다. 적합한 프로모터는 문헌에 널리 기재되어 있으며, 보다 구체적으로는 RSV, SV40, CMV 및 MLP 프로모터와 같은 바이러스 프로모터가 언급될 수 있다. 폭스바이러스 벡터에서 사용하기 위한 바람직한 프로모터에는 비제한적으로 백시니아 프로모터 7.5K, H5R, TK, p28, p11 및 K1L, 초기 및 후기 폭스바이러스 프로모터들 간의 키메라 프로모터, 뿐만 아니라 합성 프로모터 예컨대 문헌 [Chakrabarti et al. (1997, Biotechniques 23, 1094-1097)], [Hammond et al. (1997, J. Virological Methods 66, 135-138)] 및 [Kumar and Boyle (1990, Virology 179, 151-158)]에 기재된 것들이 포함된다.
당업자는 본 발명의 핵산 분자의 발현을 제어하는 조절 요소가 숙주 세포 또는 유기체에서의 전사의 적당한 개시, 조절 및/또는 종결 (예를 들어, 폴리A 전사 종결 서열), mRNA 수송 (예를 들어, 핵 국소화 신호 서열), 프로세싱 (예를 들어, 스플라이싱 신호), 및 안정성 (예를 들어, 인트론 및 비-코딩 5' 및 3' 서열), 번역 (예를 들어, 펩티드 신호, 프로펩티드, 3부분 리더 서열, 리보좀 결합 부위, 샤인-달가모 (Shine-Dalgamo) 서열 등)을 위한 추가의 요소를 추가로 포함할 수 있음을 인식할 것이다.
대안적으로, 본 발명에서 사용되는 재조합 벡터는 하나 이상의 시토카인을 코딩하는 하나 이상의 핵산을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 시토카인은 비제한적으로 인터류킨 (예를 들어, IL-2, IL-7, IL-15, IL-18, IL-21) 및 인터페론 (예를 들어, IFNγ, INFα)을 포함하며, 이때 특히 바람직한 것은 인터류킨 IL-2이다. 본 발명의 재조합 백신이 시토카인-발현 핵산을 포함하는 경우, 하나 이상의 항원(들)을 코딩하는 재조합 벡터 또는 독립적인 재조합 벡터 (기원이 동일하거나 상이할 수 있음)가 상기 핵산을 보유할 수 있다.
한 가장 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에서 사용되는 재조합 벡터는 MUC1 항원의 전부 또는 일부, 및 상기 열거된 하나 이상의 시토카인, 바람직하게는 인터류킨, 특히 IL2를 코딩한다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 재조합 벡터는 MUC1 항원의 전체 또는 일부, 및 상기 열거된 하나 이상의 시토카인, 바람직하게는 인터류킨, 특히 IL2를 코딩하는 MVA이다.
상기에 기재된 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 감염성 바이러스 입자는 통상적인 방법에 의해 생성될 수 있다. 예시적인 방법은 하기 단계를 포함한다:
a. 바이러스 벡터를 적합한 세포주 내로 도입하는 단계,
b. 상기 세포주를 적합한 조건 하에 배양하여 상기 감염성 바이러스 입자가 생성되도록 하는 단계,
c. 생성된 감염성 바이러스 입자를 상기 세포주의 배양물로부터 회수하는 단계, 및
d. 임의로 상기 회수된 감염성 바이러스 입자를 정제하는 단계.
아데노바이러스 벡터의 증식에 적절한 세포는 예를 들어 293 세포, PERC6 세포, HER96 세포, 또는 WO 94/28152, WO 97/00326, US 6,127,175에 개시된 세포이다.
폭스바이러스 벡터의 증식에 적절한 세포는 조류 세포, 가장 바람직하게는 수정된 난자로부터 수득된 닭 배아로부터 제조된 일차 닭 배아 섬유모세포 (CEF)이다.
감염성 바이러스 입자는 배양물 상청액으로부터 또는 용해 (예를 들어, 화학적 수단, 냉동/해동, 삼투압 충격, 기계적 충격, 초음파 처리 등에 의함) 후 세포로부터 회수될 수 있다. 바이러스 입자는 연속적인 플라크 정제 라운드에 의해 단리되고 이어서 당업계의 기술 (크로마토그래피 방법, 염화세슘 또는 수크로스 구배에서의 초원심분리)을 사용하여 정제될 수 있다.
요망될 경우, 본 발명에 따른 인간 질환에 대해 환자를 치료하기 위한 방법 또는 상기 치료에 있어서의 사용 (즉, 하나 이상의 항원을 포함하는 면역원성 조성물의 투여에 의함)은 선택된 환자에서 하나 이상의 통상적인 치료 양식 (예를 들어, 방사선, 화학요법 및/또는 수술)과 함께 실시될 수 있다. 다수의 치료적 접근법의 이용은 선택된 환자에게 더욱 광범위한 기반의 개입을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 인간 질환에 대해 환자를 치료하기 위한 방법 또는 상기 치료에 있어서의 용도는 외과적 개입에 선행하거나 또는 뒤따를 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이것은 방사선요법 (예를 들어, 감마 방사선)에 선행하거나 또는 뒤따를 수 있다. 당업자는 사용될 수 있는 적절한 방사선 요법 프로토콜 및 파라미터를 쉽게 고안해낼 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Perez and Brady, 1992, Principles and Practice of Radiation Oncology, 2nd Ed. JB Lippincott Co] 참조; 당업자에게 쉽게 명백해지는 바와 같이 적절한 수정 및 변경을 이용함). 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 하나 이상의 약물 (예를 들어, 바이러스 감염, 바이러스-관련된 병적 상태, 암 등의 치료 또는 예방에 통상적으로 사용되는 약물)을 사용하는 화학요법에 관련된다.
따라서 본 발명은
- 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 환자를 선택하는 단계,
- 상기 선택된 환자에게 본 발명에 따른 면역원성 조성물 및 화학요법제를 투여하는 단계
를 포함하는, 화학요법제를 사용하는 화학요법 치료를 받고 있는 암 환자의 치료를 개선시키는 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명은
- 환자로부터의 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액 또는 혈장 또는 혈청)에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계,
- IL10/IFNγ 비를 계산하는 단계, 및
- 상기 환자가 본 발명에 따른 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 경우, 상기 환자에게 상기 면역원성 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 화학요법제를 사용하는 화학요법 치료를 받고 있는 암 환자의 치료를 개선시키는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 상기 화학요법제의 투여는 상기 면역원성 조성물의 투여 전에 행해진다.
또 다른 실시양태에 따르면, 상기 화학요법제의 투여는 상기 면역원성 조성물의 투여 후에 행해진다.
또 다른 실시양태에 따르면, 상기 화학요법제의 투여는 상기 면역원성 조성물의 투여와 동시에 행해진다.
한 실시양태에 따르면, 상기 화학요법제는 시스플라틴 및/또는 겜시타빈, 또는 유사물이다.
본 발명은 또한 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 선택된 환자를 본 발명에 따른 면역원성 조성물로 병용-치료하는 것을 포함하는, 세포독성 약물 (즉, 화학요법제) 또는 방사선요법의 세포독성 유효성을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 면역원성 조성물의 용도 또는 방법은 하나 이상의 초회감작 조성물(들) 및 하나 이상의 추가면역 조성물(들)의 순차적인 투여를 포함하는 초회감작-추가면역 치료 양식에 따라 수행된다. 전형적으로, 초회감작 및 추가면역 조성물은 적어도 하나의 항원 도메인을 공통으로 포함하거나 코딩하는 상이한 비히클을 사용한다. 초회감작 면역원성 조성물이 먼저 숙주 유기체에 투여되며, 추가면역 면역원성 조성물이 1일로부터 12개월까지 다양한 기간 후에 동일 숙주 유기체에 후속적으로 투여된다. 본 발명의 방법은 1회 내지 10회의 초회감작 조성물의 순차적 투여, 후속의 1회 내지 10회의 추가면역 조성물의 순차적 투여를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 주사 간격은 대략 1주일 내지 6개월이다. 또한, 초회감작 및 추가면역 조성물은 동일한 경로에 의해 또는 상이한 투여 경로에 의해 동일 부위에 또는 대안적인 부위들에 투여될 수 있다.
특정한 실시양태에 따르면, 바람직한 임상적 이점은 백신에 대한 입증가능한 면역 반응과 무관하다.
한 특정한 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 인간 질환이 암인 상기 기재된 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 상기 암은 예를 들어 유방암, 결장암, 신장암, 직장암, 폐암, 두경부암, 신암, 악성 흑색종, 후두암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 비소세포 폐암, 혈액암, 위암, 골수종이다.
한 특정한 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 인간 질환이 감염성 질환인 상기 기재된 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 상기 감염성 질환은 예를 들어 HIV, HCV, HBV, HPV 등에 의해 유발되는 질환과 같은 바이러스 유발 질환이다.
추가의 실시양태에서, 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 특정한 환자 집단에서 인간 질환에 대해 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 표적화 항원의 전부 또는 일부를 포함하는 면역원성 조성물의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 특정한 환자 집단에서 인간 질환을 치료하기 위해 환자에서 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응)을 유도하기 위한 의약의 제조에 있어서의 면역원성 조성물의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 특정한 환자 집단에서 인간 질환을 치료하기 위해 환자에서 하나 이상의 항원에 대한 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응)을 유도하기 위한 의약의 제조에 있어서의 면역원성 조성물의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 특정한 환자 집단에서 인간 질환을 치료하기 위해 환자에서 표적화된 항원에 대한 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응)을 유도하기 위한 의약의 제조에 있어서의 면역원성 조성물의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 특정한 환자 집단에서 인간 질환을 치료하기 위해 환자에서 면역 반응 (즉, 유발된 면역 반응 (이는 선천성 면역 반응임))을 유도하기 위한 의약의 제조에 있어서의 면역원성 조성물의 용도가 제공된다.
한 특정 실시양태에 따르면, 상기 환자 집단에서의 상기 "유발된 면역 반응"은 종양-특이적 또는 종양-관련 항원 및/또는 바이러스 항원에 대해 지시된다. 한 실시양태에 따르면, 상기 환자 집단에서의 상기 "유발된 면역 반응"은 별개의 항원에 대해 지시된다. 한 특정 실시양태에 따르면, 상기 환자 집단에서의 상기 "유발된 면역 반응"은 MUC1 항원 전체 또는 그의 일부에 대해 지시된다. 또 다른 특정 실시양태에 따르면, 상기 환자 집단에서의 상기 "유발된 면역 반응"은 T 세포 면역 반응이고, 바람직하게는 CD8+ (세포독성 T 림프구) 면역 반응이다. 또 다른 특정한 실시양태에 따르면, 상기 환자 집단에서의 상기 "유발된 면역 반응"은 현재 기술로 측정할 수 없는 항원과 관련된 질환에 대한 면역 반응 또는 백신 제제에 함유되지 않는 항원과 관련된 질환에 대한 면역 반응 또는 비특이적 면역 반응이다. 또 다른 특정 실시양태에 따르면, 상기 환자 집단에서의 상기 "유발된 면역 반응"은 선천성 면역 반응의 자극이다.
동물 또는 인간 유기체에 투여시에 면역 반응을 유도하거나 자극하는 능력은 당업계에서 표준이 되는 다양한 검정을 이용하여 시험관내에서 또는 생체내에서 평가될 수 있다. 면역 반응의 개시 및 활성화를 평가하는데 이용가능한 기술에 대한 일반적인 설명에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Coligan et al. (1992 and 1994, Current Protocols in Immunology; ed J Wiley & Sons Inc, National Institute of Health)]을 참조한다. CD4+ 및 CD8+ T-세포로부터 유래되는 것들을 비롯한 활성화된 이펙터 세포에 의해 분비되는 시토카인 프로파일의 측정에 의해 (예를 들어, ELIspot에 의한 IL-10 또는 IFN 감마-생산 세포의 정량), 면역 이펙터 세포의 활성화 상태의 결정에 의해 (예를 들어, 고전적인 [3H] 티미딘 흡수에 의한 T 세포 증식 검정), 감작화된 환자에서 항원-특이적 T 림프구에 대해 검정함으로써 (예를 들어, 세포독성 검정에서의 펩티드-특이적 용해), 또는 형광 MHC 및/또는 펩티드 다량체 (예를 들어 4량체)에 의한 항원 특이적 T 세포의 검출에 의해, 세포성 면역의 측정이 수행될 수 있다. 체액성 반응을 자극하는 능력은 항체 결합 및/또는 결합에 있어서의 경쟁에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Harlow, 1989, Antibodies, Cold Spring Harbor Press] 참조). 또한, 적절한 종양-유도제 (예를 들어, MUC1-발현 뮤린 종양 세포)가 투여된 동물 모델에서 본 발명의 방법을 추가로 확인하여 항-종양 활성을 결정할 수 있으며, 이는 항-항원 면역 반응의 유도 또는 강화를 반영한다.
따라서, 본 발명은 또한
- 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 환자로 구성된 환자 집단에서 환자를 선택하는 단계,
- 상기 선택된 환자에게 면역원성 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 상기 면역원성 조성물의 투여에 의해 인간 질환, 예를 들어 암에 대해 치료되는 환자의 생존율을 연장하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
- 환자에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계,
- IL10/IFNγ 비를 계산하는 단계, 및
- 상기 환자가 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 경우에 환자에게 면역원성 조성물을 투여하는 단계
를 포함하는, 상기 면역원성 조성물의 투여에 의해 인간 질환, 예를 들어 암에 대해 치료되는 환자의 생존율을 연장하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
- 환자에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계,
- IL10/IFNγ 비를 계산하는 단계, 및
- 상기 환자가 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 경우에 환자에게 면역원성 조성물 및 화학요법제를 투여하는 단계
를 포함하는, 상기 면역원성 조성물 및 화학요법제 (상기 참조)의 투여에 의해 인간 질환, 예를 들어 암에 대해 치료되는 환자의 생존율을 연장하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 환자가 면역원성 조성물의 투여에 의해 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 바이오마커로서의 IL10/IFNγ 비의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 환자가 면역원성 조성물의 투여에 의해 예방적 또는 치료적 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 바이오마커로서의 IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 예방적 또는 치료적 반응, 바람직하게는 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 증가된 감수성을 갖는 것으로 예측된다는 것을 나타냄)의 용도에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 환자가 면역원성 조성물의 투여 후에 보다 오래 생존하는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 바이오마커로서 IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 더 높은 IL10/IFNγ 비를 갖는 치료 환자에 비하여 더 긴 생존율을 가질 것으로 예측된다는 것을 나타냄)의 용도에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 환자가 면역원성 조성물의 투여 후에 보다 오래 생존하는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 생체외 치료 방법에 관한 것이고, 여기서 시험 방법은 환자로부터의 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액 또는 혈장 또는 혈청)에서 IL10 및 INFγ의 수준을 측정하는 단계, IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 보다 긴 생존율을 가질 것으로 예측된다는 것을 나타냄)를 계산하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 화학요법제를 사용하는 화학요법 치료를 받고 있는 환자가 면역원성 조성물의 투여 후에 예방적 또는 치료적 면역 반응을 발생시키는 것 (예를 들어, 보다 오래 생존하는 것)에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 바이오마커로서의 IL10/IFNγ 비의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 화학요법제를 사용하는 화학요법 치료를 받고 있는 환자가 면역원성 조성물의 투여 후에 예방적 또는 치료적 면역 반응을 발생시키는 것 (예를 들어, 보다 오래 생존하는 것)에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 바이오마커로서의 IL10/IFNγ 비 (여기서, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 예방적 또는 치료적 면역 반응을 발생시키는 것에 대해 증가된 감수성을 갖는 것으로 예측된다는 것을 나타냄)의 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명은
- 환자에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계,
- IL10/IFNγ 비를 계산하는 단계, 및
- 상기 환자가 본 발명에 따른 낮은 IL10/IFNγ 비를 갖는 경우에 환자에게 면역원성 조성물 및 화학요법제를 투여하는 단계
를 포함하는, 화학요법제를 사용하는 화학요법 치료를 받고 있는 암 환자의 치료를 개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 방법을 실행하기 위한 부분품들을 포함하며 본원에 제공되는 실시예로부터 명백할 키트 (즉, 동반 테스트)를 제공한다. 부분품들의 키트, 또는 키트는 IL10 및IFNγ의 혈청 수준을 수집 및/또는 측정하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 이러한 시약은 항체를 포함할 수 있다. 키트는 생물학적 샘플을 수집하고/하거나 처리하기 위한 기기를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 또한 사용 설명서, 컷-오프 값 (상기 참조) 및/또는 그의 결정에 대한 설명서, 및 키트의 사용으로부터 얻은 데이터를 해석하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
한 특정한 실시양태에 따르면, 상기 부분품들의 키트 또는 키트들은 상기에 개시되고/되거나 하기 실시예 섹션에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 임상 시험, IL10 및 IFNγ의 수준, 및 IL10 및 IFNγ비를 모니터링하고/하거나, 상기 비가 역치 수준보다 높거나 낮은지를 결정하고/하거나, 면역요법 치료에 대한 환자의 반응을 개선시키기 위한 치료를 권고하기 위한 컴퓨터 프로그램 및/또는 알고리즘을 제공한다. 컴퓨터 프로그램 또는 알고리즘은, 예를 들어 키트 또는 장치의 형태의 필요한 하드웨어와 함께 제공될 수 있으며, 키트 또는 장치는 또한 생물학적 샘플을 수용하고 그 안에 존재하는 IL10 및 INFγ의 상대적 수준을 측정하고 IL10 및 INFγ 비를 계산할 수 있다. 상기 기재된 컴퓨터 프로그램 및/또는 장치는 적절한 설명서 및 항체를 비롯한 시약과 함께 의사 또는 임상 실험실에 제공될 수 있다.
치료에 대한 권장 변형을 위해 알고리즘의 생성에서 IL10 및 INFγ의 수준을 이용하여 면역원성 조성물로의 면역요법 치료에 대한 환자의 반응을 개선시킨다.
본 발명은 예시적인 방식으로 개시되었으며, 사용된 용어는 제한하려는 의도라기보다는 설명하는 단어의 속성인 것으로 의도됨을 이해해야 한다. 명백하게, 본 발명의 많은 변형 및 변경이 상기 교시 관점에서 가능하다. 따라서 하기하는 특허청구범위의 범주 내에서 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 상이한 방식으로 실행될 수 있음을 이해해야 한다.
특허, 공보 및 데이터베이스 엔트리의 상기 인용된 개시내용 모두는, 각각의 이러한 개별 특허, 공보 또는 엔트리를 참조로 포함시키기 위해 구체적이고 개별적으로 나타낸 경우와 동일한 정도로, 그들 전문이 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
실시예
도 1: 폐암에서의 백신 면역요법을 설명하는 생존 곡선: 처리 전에, ≤ 또는 > 3.7의 혈장 IL-10/IFNg 비를 갖는 환자.
- 군 1: 낮은 혈장 IL-10/IFNγ 비를 갖는 환자에서의 백신 (즉, 면역원성 조성물) + 화학요법. 낮은 혈장 IL-10/IFNγ의 비는 ≤ 3.7로 규정함. 환자: 40명. 중앙 생존기간= 21.2 개월
- 군 2: 높은 혈장 IL-10/IFNγ 비를 갖는 환자에서의 백신 + 화학요법. 높은 혈장 IL-10/IFNγ 비는 > 3.7로 규정함. 환자: 21명. 중앙 생존기간= 5.6 개월
로그 순위에 의한 차이가 유의함: p = 0.007
O 완결 + 검열
도 2: 폐암에서의 화학요법을 설명하는 생존 곡선: 처리 전에 ≤ 또는 > 3.7의 혈장 IL-10/IFNg 비를 갖는 환자.
- 군 1: 낮은 혈장 IL-10/IFNγ 비를 갖는 환자에서의 화학요법. 낮은 혈장 IL-10/IFNγ 비는 ≤ 3.7로 규정함. 환자: 57명. 중앙 생존기간= 10.8 개월
- 군 2: 높은 혈장 IL-10/IFNγ 비를 갖는 환자에서의 화학요법. 높은 혈장 IL-10/IFNγ 비는 > 3.7로 규정함. 환자: 11명. 중앙 생존기간= 8.4 개월
로그 순위에 의한 차이가 유의하지 않음: p = 0.92
O 완결 + 검열
처리 전에 ≤ 3.7의 IL10/IFNg 비를 갖는 환자 중에서, 화학요법 단독으로 처리한 환자 (중앙 생존기간 = 10.8 개월)에 비해 TG4010 + 화학요법으로 처리한 환자 (중앙 생존기간 = 21.2 개월)의 생존이 유의하게 길었다 (로그 순위 시험에 의해 p=0.03). 혈장 IL-10/IFNγ 비와 무관한 환자 사이에서의 중앙 생존기간은 유의하게 차이나지 않았다: TG4010 및 화학요법으로 처리한 환자의 경우 10.7 개월; 화학요법 단독으로 처리한 경우 10.3 개월.
실시예 1: 백신 TG4010으로 표시된 면역원성 조성물을 사용하여 표준 화학요법과 함께 비소세포 폐암 (NSCLC) 환자를 치료하였다.
TG4010은 IL2 및 종양-관련 항원 MUC1 둘 모두를 발현하는 재조합 변형 바이러스 앙카라 (MVA)이다 (문헌 [Rochlitz et al., 2003, J. Gene Med., 5, 690-699] 참조).
148명의 환자를 무작위배정하여
- 화학요법 (3주마다 제1일에 시스플라틴 75 ㎎/㎡, 및 제1일 및 제8일에 겜시타빈 1250 ㎎/㎡, 6회 이하의 사이클) 단독 (연구 부문 2) 또는
- 화학요법 + TG4010 (연구 부문 1)
을 제공하였다.
종양을 6주마다 평가하였다 (WHO 기준). 종점은 6개월에서의 무진행 생존 (PFS) 및 전체 생존 (치료 분석의 의도임)이었다.
혈액 샘플을 채취한 후, 1일째 (처리 제1일)에 처리하고, 즉시 중앙 면역학 실험실로 운송하여, 혈장을 단리하고, 분석시까지 동결 보관하였다.
중앙 실험실에서 루미넥스 멀티-분석물 프로파일링 시스템을 이용하여 혈장 샘플을 시토카인에 대해 평가하였다.
도 1은 요법 전에 ≤ 3.7의 인터류킨-10 / 인터페론 감마의 혈장 농도 비를 갖는 환자 [부분 1 (TG4010 + 화학요법)] (중앙 생존기간 = 21.2 개월)가 요법전에 > 3.7의 인터류킨-10 / 인터페론 감마 혈장 농도 비를 갖는 환자 (중앙 생존기간 5.6 개월)보다 오래 생존한다는 것을 보여준다.
도 2의 데이터는 요법 전에 인터류킨-10 / 인터페론 감마 혈장 농도 비가 < 3.7인 것을 기초로 선택된 환자에 대한 효과가 백신을 투여받은 환자에게만 제한된다는 것을 입증하며, 도 2는 TG4010으로의 요법전에 < 또는 > 3.7의 인터류킨-10 / 인터페론 감마 혈장 농도 비를 갖는 환자가 동일한 기대 생존기간을 갖는다는 것을 보여준다.
Claims (16)
- - 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
- 상기 생물학적 샘플에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계;
- IL10/IFNγ 비를 계산하는 단계; 및
- 상기 IL10/IFNγ 비를 역치 수준과 비교하며, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 면역원성 조성물에 대해 예방적 또는 치료적 반응을 발생시킬 것임을 나타내고, 낮은 IL10/IFNγ 비는 5 미만인 단계
를 포함하는, 환자가 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 대해 치료적으로 반응할 것인지의 여부를 시험하기 위한 생체외 방법. - 제1항에 있어서, 상기 낮은 IL10/IFNγ 비가 4 미만인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 치료 방법이 암의 치료 방법인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL10/IFNγ 비를 각각 IL10 및 INFγ에 대해 특이적인 항체를 이용하여 결정하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 전혈 샘플, 혈장 또는 혈청으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역원성 조성물이 하나 이상의 이종 뉴클레오티드 서열의 전부 또는 일부를 생체내에서 발현하는 하나 이상의 재조합 벡터를 함유하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 재조합 벡터가 바이러스 벡터인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 바이러스 벡터가 복제 가능한 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 바이러스 벡터가 복제 불가능한 것인 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 벡터가 아데노바이러스성인 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 벡터가 백시니아 벡터인 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 벡터가 MVA 벡터인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 화학요법제로 치료된 환자인 방법.
- 환자가 면역원성 조성물의 투여에 의해 예방적 또는 치료적 반응을 발생시키는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 바이오마커로서의 IL10/IFNγ 비의 용도.
- - 환자로부터의 생물학적 샘플에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 결정하기 위한 항체; 및
- 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 면역원성 조성물에 대해 예방적 또는 치료적 반응을 발생시킬 것임을 나타내며, 여기서 낮은 비는 약 5 미만의 비인 것으로 기재되어 있는, 수득한 데이터의 해석을 위한 설명서
를 포함하는, 환자가 면역원성 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법에 대해 치료적으로 반응할 것인지의 여부를 시험하기 위한 키트. - - 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;
- 상기 생물학적 샘플에서 IL10 및 IFNγ의 수준을 측정하는 단계;
- IL10/IFNγ 비를 계산하는 단계; 및
- 상기 IL10/IFNγ 비를 역치 수준과 비교하며, 낮은 IL10/IFNγ 비는 환자가 보다 긴 생존율을 가질 것임을 나타내고, 낮은 IL10/IFNγ 비는 5 미만인 단계
를 포함하는, 환자가 면역원성 조성물의 투여 후에 보다 오래 생존하는 것에 대해 감수성인지 아닌지의 여부를 예측하기 위한 생체외 방법.
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