KR20120087066A - 인습성을 개선한 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인습성을 개선한 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 본 발명은 유동층 공정기 내에 씨드를 넣고, 상기 씨드 상에 생약 추출엑스; 결합제 및 부형제를 포함하는 주약물층 분무액을 분무코팅하여 주약물층을 형성시키는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에서 형성된 주약물층 상에 결합제; 가소제; 및 증점제를 포함하는 방습층 코팅액을 분무코팅하여 펠렛 제제를 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법, 및 상기 제조방법으로 제조된 인습성이 개선된 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조된 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제는 씨드에 생약 추출엑스를 포함하는 주약물층 및 방습층이 균일하게 도포되어, 크랙(crack)이 잘 일어나지 않으며, 방습층 내에 포함되는 가소제가 결합제의 인장강도를 증가시켜 결합제 내에서 자체적으로 발생하는 크랙으로 인하여 나타나는 틈새를 막아줌으로써, 틈새로 진입하는 수분을 차단하여 인습을 효과적으로 방지할 수 있으며, 이에, 종래 한방생약제가 인습에 매우 취약하여 펠렛 제제로 제공되기 어려웠던 문제점을 성공적으로 해결하였으므로 한방제제의 개발에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

인습성을 개선한 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제 및 이의 제조방법{The formulation of coated pellet containing the herbal extract Ex having improved madescent and preparation method thereof}
본 발명은 인습성을 개선한 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
최근 한방에서 사용되고 있는 생약의 제제화에 대한 필요성이 크게 대두되고 있다.
생약은 천연물이기 때문에 자연에서 채취한 것을 비롯하여 인위적으로 재배한 것 또한 그 생육조건(기후, 토질, 환경 등)이 다르다. 또한, 같은 장소에서 같은 조건에 자란 생약이라도 일정한 품질이 되지 못하여 채취시기, 생육연수, 가공조건(진품선별, 건조, 세약, 절단, 포제 등), 저장보관 등에 의하여 품질이 달라진다.
천연물인 생약은 천연물 자체의 생명유지를 위한 대사산물을 인간이 이용하는 것이기 때문에 직접 약용으로서는 불필요한 섬유질, 지질 등이 많은 비율로 포함되어 있어 의약으로서의 효율을 기대하기 어렵다.
이에, 생약을 의약으로 이용하기 위해서는 가급적 유효성분만을 추출하여 부피를 줄이고 복용에 편리한 추출엑스 제제를 제조하여야 한다.
생약 추출엑스 제제는 생약 중에 함유된 다종다양한 성분들 중에는 유효성분만을 분해되지 않도록 전량을 추출하여야 하며, 성분이 안정하게, 복용에 편리하게, 그리고 경제적으로 대량 생산할 수 있어야 한다. 따라서, 생약 추출엑스 제제는 유효성, 안정성, 안전성, 재현성을 확보하고 복용에 편리한 제제가 되어야 한다.
생약 추출엑스에 포함되어 있는 다양한 약리활성 성분들 중 배당체의 구조를 가지고 있는 성분들이 많이 함유되어 있으며, 이들은 추출엑스 내에서 강한 인습성을 나타낸다. 또한, 생약 추출엑스에는 제제화에 방해가 되고, 더불어 인습 작용을 하는 당, 수지, 탄닌, 검(gum)질, 셀룰로오스 등의 다양한 성분들이 혼재되어 있다. 이에 따라, 생약 추출엑스는 인습성이 개선된 의약품으로서의 제제화가 거의 불가능한 상태이다.
특히, 생약 추출엑스 제제는 대부분이 복합 생약 추출엑스이므로 단일 생약 추출엑스에 비하여 강한 인습성을 나타내는 다양한 성분과 또한, 제제화에 방해가 되며 인습에까지 영향을 미치는 당, 수지, 탄닌, 검(gum)질, 셀룰로오스 등의 성분들이 더욱 많이 함유되어 있다. 이에 따라, "2종 이상의 수용성 물질을 혼합할 때 그 임계속도는 각 성분의 임계습도의 적과 같다"는 에드워드(Edward) 가설과 같이 생약 추출엑스의 인습성은 추출엑스에 함유된 인습성 성분의 개수에 비례하여 커지게 되므로, 단일 생약보다 복합 생약으로부터 추출된 생약 추출엑스가 훨씬 더 많은 인습성을 나타내어 의약품으로서의 제제화가 매우 어렵다.
현재 생약 추출엑스 제제의 제형으로서 사용되고 있는 농축액 또는 건조분말은 경시적인 강한 인습성으로 의약품으로서의 품질확보가 불가능한 문제가 있다.
또한, 최근에는 조제 및 복용 편의성에 장점이 있는 과립제 제형이 생약 추출엑스 제제에도 적용되고 있으나, 생약 추출엑스를 과립제로 제제화하기 위해서는 적절한 부형제를 가하여 복용에 편리한 과립형태로 제제화를 하게 되는데, 생약 추출엑스의 강한 인습성으로 부득이 부형제를 과다한 양으로 첨가하여 과립을 만들고, 만들어진 과립을 밀봉 상태로 포장하여 유통시키고 있다. 이에 따라, 생약 추출엑스 과립 중 유효성분의 함량을 허가 처방에 적합하도록 제조하는 것이 불가능할 정도로 대단히 어려우며, 또한, 생약 추출엑스 과립의 포장 작업은 인습을 방지하기 위하여 실내온도 15 ℃, 습도 45% 전후의 항온, 항습이 조절되는 실내에서 행하여야 하고, 포장은 은박 7 ㎛, 비닐 50 ㎛, 셀로판 80 ㎛ 이상으로 된 은박지에 감압하면서 기밀 포장하여야 하며, 제품의 저장은 서늘한 곳에 보관해야 하는 등, 상기 생약 추출엑스의 인습성을 방지하기 위하여 포장 공정에 비용이 많이 들고, 보관 시 제약이 많이 따르는 문제가 있다. 따라서, 이러한 인습 문제는 생약제제 개발은 물론 생약 추출엑스의 과립화에 커다란 장애가 되고 있으며, 이를 극복한 인습성이 개선된 생약 추출엑스를 포함하는 제제의 개발이 필요하다.
따라서, 상기와 같은 문제점을 극복하고자 대한민국 등록특허 제10-0466719호는 홍삼 또는 인삼정분을 함유하는 구형의 미세캡슐을 제조하는 방법을 개시하고 있다(특허문헌 1). 그러나 상기 방법은 인삼 단일 생약 추출물에 관한 것으로서 씨드에 직접적으로 인삼엑기스를 분사하여 씨드에 적정량의 주약물을 붙이기 위해서는 많은 양의 인삼엑기스 및 시간이 소비되어 매우 비효율적이며, 불규칙한 모양으로 도포되고, 코팅층에 단순한 HPMC 등의 폴리머코팅제만을 사용하여 크랙(crack)이 일어나는 단점이 있다.
또한, 대한민국 등록특허 제10-0896326호에서는 고농도의 인삼 성분을 함유하는 인삼엑기스 그래뉼 및 환제의 제조방법으로, 구체적으로 유동층 공정기를 이용하여 인삼엑기스의 함량을 높인 인삼엑기스 그래뉼 및 환제를 제조하는 방법을 개시하고 있다(특허문헌 2). 그러나, 상기 방법은 인삼엑기스의 함량을 높이는 것이 주목적이므로 인습성 방지를 위한 본 발명과는 목적이 다르고, 또한, 이 기술은 인습이 비교적 적고 점성이 강한 인삼 단일 생약 추출물에 관한 것으로, 인습성이 큰 단일 생약 추출물, 또는 단일 생약 추출물보다 인습성이 훨씬 큰 복합 생약 추출물에 대하여는 인습성의 방지가 만족할 만큼 개선된 제제가 아직 개발되지 못하고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 복합 생약 추출엑스에 대하여 인습성을 개선하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 유동층 공정기 내에서 복합 생약 추출엑스에 특정 결합제 및 부형제를 혼합한 주약물층, 및 특정 방습액 성분을 혼합한 방습층을 특정 공정 조건에서 분무코팅함으로써 제조한 펠렛 제제가 복합 생약 추출엑스의 인습성을 획기적으로 개선시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
특허문헌 1: 대한민국 등록특허 제10-0466719호 특허문헌 2: 대한민국 등록특허 제10-0896326호
본 발명의 목적은 인습성을 방지한 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인습성을 방지한 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
(1) 씨드(seed)와;
(2) 상기 씨드 상에 코팅되는 생약 추출엑스; 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제; 및 부형제를 포함하는 주약물층과; 및
(3) 상기 주약물층에 코팅되는 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제; 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 폴리에틸렌글리콜-디메타크릴아마이드(PEG-DMA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 가소제; 및 증점제를 포함하는 방습층을 포함하는 인습성을 방지한 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은
유동층 공정기 내에 씨드를 넣고, 상기 씨드 상에 생약 추출엑스; 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 결합제; 및 부형제를 포함하는 주약물층 분무액을 분무코팅하여 주약물층을 형성시키는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 형성된 주약물층 상에 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 결합제; 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 폴리에틸렌글리콜-디메타크릴아마이드(PEG-DMA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 가소제; 및 증점제를 포함하는 방습층 코팅액을 분무코팅하여 펠렛 제제를 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 인습성을 방지한 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제는 씨드에 생약 추출엑스를 포함하는 주약물층 및 방습층이 균일하게 도포되어, 크랙(crack)이 잘 일어나지 않으며, 방습층 내에 포함되는 가소제가 결합제의 인장강도를 증가시켜 결합제내에서 자체적으로 발생하는 크랙으로 인하여 나타나는 틈새를 막아줌으로써, 틈새로 진입하는 수분을 차단하여 인습을 효과적으로 방지할 수 있으며, 이에, 종래 한방생약제가 인습에 매우 취약하여 펠렛 제제로 제공되기 어려웠던 문제점을 성공적으로 해결하였으므로 한방제제의 개발에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 갈근탕 펠렛 제제의 인습성을 동일 조건 하에서 시간 경과에 따라 비교한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 갈근탕 펠렛 제제와 타사의 갈근탕 건식과립제의 인습성을 동일 조건 하에서 시간에 따라 비교한 도면이다.
도 4 및 도 5는 원료의약품 제조회사에서 판매되고 있는 단일생약 추출엑스 분말 및 복합 생약 추출엑스 분말의 인습성을 동일 조건 하에서 시간에 따라 비교한 도면이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 갈근탕(복합 생약 추출엑스) 펠렛 제제와 종래기술로 제조된 인삼(단일 생약 추출엑스) 펠렛 제제의 인습성을 동일 조건 하에서 시간의 경과에 따라 비교한 도면이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 갈근탕 펠렛 제제와 종래기술로 제조된 갈근탕 펠렛 제제의 인습성을 동일 조건 하에서 시간의 경과에 따라 비교한 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
Ⅰ. 펠렛 제제
본 발명에 따른 생약 추출엑스를 유효성분으로 함유하는 펠렛 제제는 도 1에 나타낸 바와 같이,
(1) 씨드(seed)와;
(2) 상기 씨드 상에 코팅되는 생약 추출엑스; 결합제; 및 부형제를 포함하는 주약물층과; 및
(3) 상기 주약물층에 코팅되는 결합제, 가소제 및 증점제를 포함하는 방습층으로 구성된다.
이하, 각각의 구성을 상세히 설명한다.
1. 씨드
상기 주약물층에 포함되는 씨드(core)로는 알려진 통상의 약리학적으로 불활성인 씨드 물질이 제한 없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 백당, 전분, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘 등으로 구성되는 구형씨드(sphere) 등이 사용될 수 있으나, 사용 가능한 씨드 물질이 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 상기 씨드는 구형백당을 사용할 수 있다.
상기 씨드의 물리적 외형 및 크기는 특별히 제한할 필요는 없으나 유동층 공정기 내에서 씨드의 규칙적인 유동과 약물의 균일한 피복을 위하여 구형인 것이 바람직하며 그 크기는 0.125-2.0 mm인 것이 바람직하고, 0.345-1.41 mm인 것이 더욱 바람직하다.
2. 주약물층
(1) 생약 추출엑스
본 발명에 따른 펠렛 제제에 있어서, 상기 생약 추출엑스는 단일 생약 추출엑스 또는 복합 생약 추출엑스를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않으며, 바람직하게는 복합 생약 추출엑스를 사용할 수 있다.
상기 생약 추출엑스로는 갈근탕, 쌍화탕, 소청룡탕, 시호계지탕, 은교산, 반하사심탕, 평위산, 맥문동탕, 오적산, 방풍통성산, 당귀작약산, 삼소음, 구미강활탕, 가미소요산, 반하사심탕, 대시호탕, 시호청간탕, 소석적려, 십전대보탕, 영계출감망, 온경탕, 작약감초탕, 삼황사심망, 황련해독탕, 대황목단피탕, 인진호탕, 당귀사역가오수유생강탕, 소경활혈탕, 안중산, 계지탕, 시호계지건강탕, 생강사심탕, 탁리소독음, 갈근탕가천궁신이, 계지가용골모려탕, 시함탕, 향사평위산, 이중탕, 을자탕, 계지복령탕, 시호가용골모려탕, 감맥대조탕, 도핵승기탕, 계지가작약탕, 팔미원, 신비탕, 당귀작약산, 궁귀교애탕, 오림산, 사물탕, 배농산급탕, 용담사간탕, 연교패독산, 보중익기탕, 십미패독탕, 소반하가복령탕, 내소산, 계마각반탕, 반하후박탕, 자음강화탕, 삼출건비, 백출탕, 이진탕, 소시호탕, 자감초탕 등으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
바람직하게는 갈근탕, 쌍화탕, 소청룡탕, 시호계지탕, 은교산, 반하사심탕, 평위산, 맥문동탕, 오적산, 방풍통성산, 당귀작약산, 삼소음 및 구미강활탕으로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.
(2) 결합제
본 발명에 따른 펠렛 제제에 있어서, 상기 결합제는 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈 등으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 히프로멜로오스(HPMC)를 사용할 수 있다.
상기 결합제의 함량은 생약 추출엑스 중의 생약 건조분말 1 중량부에 대해 0.01-0.3 중량부인 것이 바람직하고, 0.03-0.15 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
(3) 부형제
본 발명에 따른 펠렛 제제에 있어서, 상기 부형제는 유당, 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 양이온 교환수지, 말토오스, 아라비아 검, 메틸셀룰로오스, D-만니톨 등으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 유당을 사용할 수 있다.
상기 부형제의 함량은 생약 추출엑스 중의 생약 건조분말 1 중량부에 대해 0.001-0.1 중량부인 것이 바람직하고, 0.005-0.05 중량부인 것이 더욱 바람직하다. 상기 범위를 벗어나는 경우에는 펠렛 제제 제조 시 분무액이 서로 뭉치는 문제가 있다.
(4) 활택제
본 발명에 따른 펠렛 제제에 있어서, 상기 주약물층은 활택제를 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 활택제는 탈크, 이산화규소, 규산칼슘, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아레이트 C, 마그네슘 라우릴 설페이트, 산화마그네슘 등으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 탈크 또는 이산화규소를 사용할 수 있다.
상기 활택제의 함량은 생약 추출엑스 중의 생약 건조분말 1 중량부에 대해 0.001-0.1 중량부인 것이 바람직하고, 0.005-0.05 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
2. 방습층
본 발명에 따른 펠렛 제제에 있어서, 상기 방습층은 주약물층 내의 복합생약 추출엑스의 인습을 방지하기 위해 주약물층 상에 코팅되며, 방습 물질로서 결합제, 가소제 및 증점제를 포함한다.
(1) 결합제
본 발명에 따른 펠렛 제제에 있어서, 상기 결합제는 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈 등으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 히프로멜로오스(HPMC)를 사용할 수 있다.
이때, 결합제의 함량은 복합생약 추출엑스 건조분말 1 중량부에 대하여 0.01-0.3인 것이 바람직하고, 0.03-0.15인 것이 더욱 바람직하다.
(2) 가소제 및 증점제
상기 가소제 및 증점제는 직접적으로 방습효과를 나타내는 것은 아니나, 결합제가 감당할 수 있는 최대의 응력을 나타내는 인장강도를 증가시켜주는 역할을 하여, 결합제가 주약물층의 표면에 고르게 코팅되게 하거나, 장기간 보관 시, 결합제자체적으로 발생하는 균열로 인하여 틈새가 생기는 것을 막아줌으로써 틈새로 들어가는 수분을 차단하여 방습이 유지되는 효과가 있다.
이때, 상기 가소제는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 폴리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트(PEG-DMA)를 사용할 수 있고; 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜(PEG)를 사용할 수 있다. 또한, 상기 증점제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Na-CMC), 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 및 셀룰로오스 등으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스(Na-CMC)를 사용할 수 있다.
이때, 가소제 및 증점제의 함량은 상기 결합제1 중량부에 대하여 각각 0.01-0.5인 것이 바람직하고, 0.1-0.4인 것이 더욱 바람직하다.
(3) 부형제 및 활택제
본 발명에 따른 펠렛 제제에 있어서, 상기 방습층은 추가적으로 부형제 및 활택제를 더 포함할 수 있다.
상기 부형제는 유당 또는 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 양이온 교환수지, 말토오스, 아라비아 검, 메틸셀룰로오스, D-만니톨 등으로부터 선택될 수 있고, 상기 활택제는 탈크, 이산화규소, 규산칼슘, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아레이트 C, 마그네슘 라우릴 설페이트, 산화마그네슘 등으로부터 선택될 수 있다.
상기 방습층의 결합제 1 중량부에 대하여 부형제 및 활택제는 각각 0.01-1.0 중량부인 것이 바람직하고, 0.1-0.5 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
3. 보강방습층
또한, 본 발명에 따른 펠렛 제제는 상기 방습층을 둘러싸는 보강방습층을 더 포함할 수 있다.
상기 보강방습층은 냄새 차폐 또는 방습을 하는 층으로써, 결합제 및 증점제를 포함한다.
이때, 결합제는 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈 등으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 히프로멜로오스(HPMC)를 사용할 수 있다.
또한, 증점제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Na-CMC), 폴리에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 등으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스(Na-CMC)를 사용할 수 있다.
상기 보강 방습층에 있어서, 결합제의 함량은 복합생약 추출엑스 건조분말 1 중량부에 대하여 0.01-0.3인 것이 바람직하고, 0.03-0.15인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 결합제와 증점제의 혼합 비율은 중량부로서 1 : 0.01-1.0인 것이 바람직하고, 1 : 0.1-0.5인 것이 더욱 바람직하다.
상기 결합제 및 증점제 외에 부형제 및 활택제를 더 포함할 수 있다.
상기 부형제 및 활택제는 상술한 바와 같다.
Ⅱ. 펠렛 제제의 제조방법
본 발명에 따른 펠렛 제제의 제조방법은 유동층 공정기 내에 씨드를 넣고, 상기 씨드 상에 생약 추출엑스; 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 결합제; 및 부형제를 포함하는 주약물층 분무액을 분무코팅하여 주약물층을 형성시키는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 형성된 주약물층 상에 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 결합제; 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 폴리에틸렌글리콜-디메타크릴아마이드(PEG-DMA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 가소제; 및 증점제를 포함하는 방습층 코팅액을 분무코팅하여 펠렛 제제를 제조하는 단계(단계 2)를 포함한다.
이하, 본 발명의 제조방법을 단계별로 상세하게 설명한다.
단계 1: 주약물층 코팅 단계
구체적으로 상기 단계 1은,
생약 추출엑스를 제조하는 단계(단계 1-A);
결합액을 제조하는 단계(단계 1-B);
부형제를 포함하는 분산액을 제조하는 단계(단계 1-C);
상기 단계 1-A에서 제조된 생약 추출엑스; 단계 1-B에서 제조된 결합액; 및 단계 1-C에서 제조된 분산액을 혼합하여 주약물층 분무액을 제조하는 단계(단계 1-D); 및
유동층 공정기 내에 씨드를 넣고, 상기 단계 1-D에서 제조된 주약물층 분무액을 상기 씨드에 분무코팅하여 주약물층을 형성시키는 단계(단계 1-E)를 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1-A의 생약 추출엑스는 생약 추출액을 농축하여 물엿과 같은 농도로 만든 것으로서, 생약 건재를 추출기에 넣고, 추출한 추출액을 농축한 농축액을 사용하거나, 생약 추출 건조엑스를 물 또는 물과 알코올의 혼합액에 용해시켜 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이때, 상기 생약 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다:
1) 생약 건재에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 식힌 후 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압 농축하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 생약 건재는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 추출용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C4 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하고, 상기 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 바람직하다. 추출 방법으로는 여과법, 열수추출, 침출, 환류냉각추출 및 초음파추출 등 당업계의 통상적인 방법을 이용할 수 있으며, 열수추출 방법으로 1회 내지 5회 추출하는 것이 바람직하며, 1회 내지 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 추출용매는 생약 건재 중량에 5 내지 20배 첨가할 수 있으며, 5 내지 10배 첨가하는 것이 바람직하다. 추출온도는 60 내지 100 ℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 1 내지 5시간인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 생약 추출엑스가 생약 추출 건조엑스를 물 또는 물과 알코올의 혼합액에 용해시킴으로써 제조되는 경우, 상기 알코올로는 C1 내지 C4 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하고, 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 생약 추출엑스는 단일 생약 추출엑스 또는 복합 생약 추출엑스를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 생약 추출엑스는 갈근탕, 쌍화탕, 소청룡탕, 시호계지탕, 은교산, 반하사심탕, 평위산, 맥문동탕, 오적산, 방풍통성산, 당귀작약산, 삼소음, 구미강활탕, 가미소요산, 반하사심탕, 대시호탕, 시호청간탕, 소석적려, 십전대보탕, 영계출감망, 온경탕, 작약감초탕, 삼황사심망, 황련해독탕, 대황목단피탕, 인진호탕, 당귀사역가오수유생강탕, 소경활혈탕, 안중산, 계지탕, 시호계지건강탕, 생강사심탕, 탁리소독음, 갈근탕가천궁신이, 계지가용골모려탕, 시함탕, 향사평위산, 이중탕, 을자탕, 계지복령탕, 시호가용골모려탕, 감맥대조탕, 도핵승기탕, 계지가작약탕, 팔미원, 신비탕, 당귀작약산, 궁귀교애탕, 오림산, 사물탕, 배농산급탕, 용담사간탕, 연교패독산, 보중익기탕, 십미패독탕, 소반하가복령탕, 내소산, 계마각반탕, 반하후박탕, 자음강화탕, 삼출건비, 백출탕, 이진탕, 소시호탕, 자감초탕 등으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
더욱 바람직하게는 갈근탕, 쌍화탕, 소청룡탕, 시호계지탕, 은교산, 반하사심탕, 평위산, 맥문동탕, 오적산, 방풍통성산, 삼소음 및 구미강활탕으로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
상기 생약 추출엑스의 농도는 35-75 브릭스(brix)인 것이 바람직하고, 40-60 브릭스(Brix)인 것이 더욱 바람직하다.
상기 범위를 벗어나 농도가 진할 경우에는 유동성이 적어지기 때문에 분무액이 유동층 공정기의 분무조립기 내부로 잘 이송되지 않거나, 노즐을 막아 공급이 중단되거나, 씨드에 도포된 후 용매가 휘산되지 않아서 씨드끼리 서로 뭉치는 문제가 발생할 수 있다. 그리고, 농도가 낮을 경우에는 유동성은 좋아지지만, 분무조립 시간이 오래 걸리고, 분무되는 액의 농도가 낮기 때문에 씨드에 피복되기 전에 분말화되어 수율이 떨어지거나, 씨드에 피복된 주약물층의 물성이 불량해지는 등의 문제가 발생할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 1-B는 결합액을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 결합액은 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 결합제를 물, 알코올 또는 물과 알코올의 혼합액에 용해시켜 제조할 수 있다.
이때, 상기 알코올로는 C1 내지 C4 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하고, 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 더욱 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 1-C는 분산액을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 분산액은 부형제를 물, 알코올 또는 물과 알코올의 혼합액에 용해시켜 제조할 수 있다. 상기 분산액에는 활택제가 더 첨가될 수 있다.
이때, 상기 부형제는 유당, 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 양이온 교환수지, 말토오스, 아라비아 검, 메틸셀룰로오스, D-만니톨 등으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 유당을 사용할 수 있다.
또한, 상기 활택제는 탈크, 이산화규소, 규산칼슘, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아레이트 C, 마그네슘 라우릴 설페이트, 산화마그네슘 등으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 탈크 또는 이산화규소를 사용할 수 있다.
나아가, 상기 알코올은 C1 내지 C4 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하고, 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 활택제 첨가시 상기 분산액 내의 부형제 및 활택제의 혼합 비율은 중량비로서 1:1.5-2인 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
다음으로, 상기 단계 1-D는 상기 단계 1-A 내지 1-C에서 제조된 생약 추출엑스, 결합액 및 분산액을 혼합하여 주약물층 분무액을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 1-A에서 제조된 생약 추출엑스 및 상기 단계 1-B에서 제조된 결합액을 교반하여 균질화시킨 후, 상기 단계 1-C에서 제조된 분산액을 첨가하여 교반함으로써 주약물층 분무액을 제조할 수 있다.
이때, 상기 결합제 및 부형제는 생약 추출엑스 중에 포함된 건조분말 1 중량부에 대해 각각 0.01-0.3 중량부 및 0.001-0.1 중량부로 사용되는 것이 바람직하고, 0.03-0.15 중량부 및 0.005-0.05 중량부로 사용되는 것이 더욱 바람직하다.
활택제가 첨가되는 경우에는, 상기 활택제는 상기 생약 추출엑스 중에 포함된 건조분말 1 중량부에 대해 0.001-0.1 중량부, 바람직하게는 0.005-0.05 중량부로 사용될 수 있다.
상기 범위를 벗어나는 경우에는 펠렛 제제 제조 시 분무액이 씨드에 도포된 후, 용매가 휘산되지 않아서 씨드끼리 서로 뭉치는 문제가 있다.
다음으로, 상기 단계 1-E는 유동층 공정기 내에 씨드를 넣고, 상기 단계 D에서 제조된 주약물층 분무액을 상기 씨드에 분무코팅하여 주약물층을 형성시키는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 씨드(seed)로는 알려진 통상의 약리학적으로 불활성인 씨드 물질이 제한 없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 백당, 전분, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘 등으로 구성되는 구형씨드(sphere) 등이 사용될 수 있으나, 사용 가능한 씨드 물질이 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 상기 씨드는 구형백당을 사용할 수 있다.
상기 씨드의 물리적 외형 및 크기는 특별히 제한할 필요는 없으나 유동층 공정기 내에서 씨드의 규칙적인 유동과 약물의 균일한 피복을 위하여 구형인 것이 바람직하며 그 크기는 0.125-2.0 mm인 것이 바람직하고, 0.345-1.41 mm인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유동층 공정기 내에서 주약물층 분무액을 상기 씨드에 분무코팅하여 주약물층을 형성시키는 방법은 하기와 같다.
구체적으로, 상기 씨드를 유동층 공정기 용량의 2/5-1/2 정도 넣고, 주입구 온도를 70-85 ℃까지 올린다. 이때, 유동층 공정기 내부온도(Material Temp.)는 40-60 ℃로 설정한다.
주입구의 온도가 안정화되면, 송풍기를 켜고 송풍속도를 100-150 m3/h(설비용량 400-600 g의 경우)로 하여 상기 씨드를 유동시킨다.
상기 설비용량이 40-60 kg인 경우에는 약 1000-1600 m3/h 사이에서 조정한다.
유동층 공정기 외부의 컬럼 조절기(상, 하)를 이용하여, 씨드의 유동이 가장 잘되는 위치에 컬럼을 고정한 뒤, 유동층 공정기의 주입구 온도가 70-85 ℃에 안정화되고, 내부온도는 45 ℃이상이 되면 분무액을 5-6 rpm 속도로 분무하며, 내부온도가 50 ℃ 이상이 되고, 유동층 공정기 내부의 분무액이 피복된 씨드가 서로 붙지 않고, 피복 및 유동이 잘 되면 분무액 속도를 서서히 올려준다(최대 12 rpm).
피복 중인 씨드의 중량이 증가하면, 유동이 잘 일어나는 위치로 컬럼을 재조정하고, 유동층 조립 공정이 완료되면(분무액의 분무 완료), 약 5-15분간 유동을 더 실시한 후, 유동층 공정기의 조작키를 차례대로 정지시키고, 내부온도가 30-40 ℃ 이하로 떨어지면, 주약물층으로 코팅된 조립물을 꺼낸다.
시간이 지남에 따라, 분무액이 씨드에 반복적으로 피복되면, 피복 중인 씨드의 중량이 서서히 증가한다. 이때, 송풍속도, 주입구 온도/내부온도, 분무속도는 조립 공정에 있어 중요한 파라미터이며, 서로 상관관계를 가지므로, 각각 조절하여 조건을 최적화해야 한다.
본 발명에 따른 유동층 공정기의 송풍속도, 주입구 온도/내부온도, 분무속도의 조건을 만족하지 않는 경우, 1개 입자를 일정한 크기로 조립할 수 없고, 2-3개 입자가 서로 결합하여 얻고자하는 입자가 형성되지 않기 때문에 실패의 가능성이 많고, 각 입자의 균일성을 유지할 수 없는 문제점이 있다.
단계 2: 방습층 코팅 단계
구체적으로, 상기 단계 2는,
방습층 코팅액을 제조하는 단계(단계 2-A); 및
유동층 공정기 내에서 주약물층 상에 방습층 코팅액을 분무코팅하여 펠렛 제제를 제조하는 단계(단계 2-B)를 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2-A의 방습층 코팅액은 결합제, 가소제 및 증점제를 물과 알코올을 혼합한 용액에 혼합하여 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
이때, 상기 결합제로는 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA), 포비돈 등을 사용할 수 있으며, 상기 결합제의 함량은 생약 추출엑스 중의 건조분말 1 중량부에 대하여 0.01-0.3 중량부인 것이 바람직하고, 0.03-0.15 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
상기 가소제 및 증점제는 직접적으로 방습효과를 나타내는 것은 아니나, 결합제가 감당할 수 있는 최대의 응력을 나타내는 인장강도를 증가시켜주는 역할을 하여, 결합제가 주약물층의 표면에 고르게 코팅되게 하거나, 장기간 보관 시, 결합제 자체적으로 발생하는 균열로 인하여 생기는 틈새가 생기는 것을 막아줌으로써 틈새로 들어가는 수분을 차단하여 방습이 유지되는 효과가 있다.
이때, 상기 가소제로는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리에틸렌글리콜-디메타크릴아마이드(PEG-DMA) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용할 수 있다.
상기 증점제로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Na-CMC), 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 디메타크릴레이트, 셀룰로오스 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Na-CMC)을 사용할 수 있다.
상기 방습층 코팅액에 있어서, 상기 결합제에 대한 가소제 및 증점제의 혼합 비율은 결합제 1 중량부에 대하여 각각 0.01-1.0 중량부인 것이 바람직하고, 1: 0.1-0.5 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 방습층 코팅액에는 결합제 및 가소제 외에 추가적으로 부형제 및 활택제를 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 부형제는 유당, 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 양이온 교환수지, 말토오스, 아라비아 검, 메틸셀룰로오스, D-만니톨 등으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 유당을 사용할 수 있다.
상기 활택제는 탈크, 이산화규소, 규산칼슘, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아레이트 C, 마그네슘 라우릴 설페이트, 산화마그네슘 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 탈크 또는 이산화규소를 사용할 수 있다.
상기 방습층 코팅액에 있어서, 상기 부형제 및 활택제의 첨가량은 상기 결합제 1 중량부에 대하여 각각 0.01-0.5 중량부인 것이 바람직하고, 0.1-0.4 중량부인 것이 더욱 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 2-B는 유동층 공정기 내에서 상기 단계 1에서 형성된 주약물층 상에 방습층 코팅액을 분무코팅하여 펠렛 제제를 제조하는 단계이다.
구체적으로, 유동층 공정기 내에서 상기 단계 1에서 제조된 씨드에 복합 생약 추출엑스를 포함하는 주약물층이 피복된 조립물을 송풍기를 이용하여 상부로 유동시킨 다음, 단계 2-A에서 제조된 방습층 코팅액을 분무함으로써 방습층이 코팅된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제가 제조된다.
이때, 유동층 공정기의 운전 조건은 상기 단계 1에서 상술한 바와 같다.
상기 제조방법에 따라 제조된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제는 도 1에 나타낸 바와 같이, 씨드에 주약물층 및 방습층이 차례로 코팅된 형태로 이루어지게 되며, 유동층 공정기에서 씨드에 생약 추출엑스를 포함하는 주약물층 및 방습층이 균일하게 도포되어, 구형의 모양을 형성함으로써 수분이 닿는 접계면의 방습층 두께가 전체적으로 일정하여 인습에 취약한 면을 최소화할 수 있고, 방습층 내에 포함되는 가소제가 결합제의 인장강도를 증가시켜 시간이 경과함에 따라 결합제 내에서 발생하는 크랙으로 인한 틈새를 막아줌으로써 틈새로 진입하는 수분을 차단하여 인습이 효과적으로 방지되므로 도 2에 나타낸 바와 같이, 상온에서 120시간이 경과한 후에도 뭉침 현상이 거의 없이 펠렛 제제의 유동성이 유지된다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 상기 단계 2에서 제조된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제의 한약 냄새를 차폐하고 방습력을 증가시키기 위하여 상기 펠렛 제제의 방습층 상에 보강방습층을 추가적으로 코팅하는 단계(단계 3)를 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 보강방습층은 결합제 및 증점제로 이루어질 수 있으며, 상기 결합제 및 증점제 외에 부형제 및 활택제를 추가적으로 더 포함할 수 있다.
이때 사용되는 결합제, 증점제, 부형제 및 활택제 및 코팅방법은 상술한 바와 같다.
상기 보강 방습층에 있어서, 결합제의 함량은 복합생약 추출엑스 건조분말 1 중량부에 대하여 0.01-0.3인 것이 바람직하고, 0.03-0.15인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 결합제 및 증점제의 혼합 비율은 중량비로서 1 : 0.01-1.0인 것이 바람직하고, 1: 0.1-0.5인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따라 제조된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제의 인습성 방지효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 실시예 30의 갈근탕 펠렛 제제와 시판 중인 쯔므라사(社)의 갈근탕 건식과립제를 각각 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5%의 조건에서 48시간 동안 방치한 뒤, 육안 및 용기를 기울임으로써 인습성을 비교한 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 갈근탕 펠렛 제제는 인습이 거의 일어나지 않았으나, 종래의 갈근탕 건식과립제는 인습이 나타나는 것을 확인하였다. 이로부터 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제는 종래 제조방법으로 제조된 생약 추출엑스의 건식과립제에 비해 인습을 상당히 지연시키는 것을 알 수 있다.
한편, 단일 생약 추출엑스와 복합 생약 추출엑스의 인습성을 비교하기 위하여 단일 성분인 인삼엑스와 복합 생약 추출엑스인 은교산 및 방풍통성산 엑스를 부형제와 혼합한 분말을 각각 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃의 온도, 상대습도 70±5%의 조건에서 각각 시간마다 육안 및 용기를 기울임으로써 인습성을 평가하였다. 그 결과, 복합 생약 분말인 은교산 분말 및 방풍통성산 분말은 30분 경과 후부터 인습이 나타나기 시작한 반면에, 단일 성분인 인삼 분말의 경우, 60분이 경과 한 후부터 인습이 나타나기 시작했다. 복합 생약 분말의 경우, 120분 후에 완전한 인습이 일어났고, 단일생약 분말의 경우에는 150분 경과 후에 완전한 인습이 일어나는 것을 확인하였다. 이로부터, 복합 생약 추출엑스가 단일 생약 추출엑스보다 인습성이 강한 것을 알 수 있다(도 4 및 도 5 참조).
또한, 유동층 공정기를 사용하는 종래 기술과 본 발명에 따른 펠렛 제제의 제조방법에 따른 인습성 방지 효과를 알아보기 위하여, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 갈근탕 펠렛 제제와 대한민국 등록특허 제10-0896326호에 개시된 실시예 1의 방법으로 제조된 인삼 펠렛 제제를 각각 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5%의 조건에서 48시간, 120시간 경과 한 후, 육안 및 용기를 기울여 인습성을 비교한 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 48시간 경과 후, 본 발명의 갈근탕 펠렛 제제는 인습이 거의 일어나지 않았으나, 종래 기술의 인삼 펠렛 제제에서는 인습이 다수 나타나는 것을 확인할 수 있었고, 120시간 경과 후, 본 발명의 갈근탕 펠렛 제제는 약간의 인습이 있었으나, 종래 기술의 인삼 펠렛 제제에서는 완전한 인습이 일어나는 것을 확인하였다.
도 4 및 도 5에서 복합 생약 추출엑스가 단일 생약 추출엑스보다 인습성이 강한 것을 참조할 때, 본 발명의 제조방법은 주약물로서 복합 생약 추출엑스인 갈근탕을 사용함에도 불구하고 상대적으로 인습성이 낮은 단일 생약(인삼)을 사용한 종래 펠렛 제제보다도 인습성 방지 효과가 뛰어난 것을 알 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 갈근탕 펠렛 제제와 대한민국 등록특허 제10-0896326호에 개시된 실시예 1의 방법으로 제조된 갈근탕 펠렛 제제를 각각 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5%의 조건에서 48시간, 120시간 경과 한 후, 육안 및 용기를 기울여 인습성을 비교한 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 48시간 경과 후, 본 발명의 갈근탕 펠렛 제제는 인습이 거의 일어나지 않았으나, 종래 기술의 갈근탕 펠렛 제제에서는 인습이 다수 나타나는 것을 확인할 수 있었고, 120시간 경과 후, 본 발명의 갈근탕 펠렛 제제는 약간의 인습이 있었으나, 종래 기술의 갈근탕 펠렛 제제에서는 완전한 인습이 일어나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따라 제조된 생약 추출엑스의 펠렛 제제는 종래기술로 제조된 생약 추출엑스 펠렛 제제보다 인습을 상당히 지연시켜 한방생약제의 취약점인 인습에 의해 약품이 변질되는 것을 막을 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 비교예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 갈근탕 펠렛의 제조-1
단계 1 : 주약물층 코팅 공정
단계 1-A : 생약 추출엑스 제조
작약 200 g, 계피 200 g, 감초 134 g, 갈근 534 g, 마황 266 g, 대추 266 g, 건강 66 g을 각각 추출기에 넣고, 물을 약 16.7 ℓ를 가하여 95-100 ℃에서 4시간 동안 환류추출하고 식힌 후, 여과하여 갈근탕 추출액을 제조하였다.
상기 추출액을 감압농축기에서 감압농축하고, 분무건조하여 약 300g의 갈근탕 건조추출엑스분말을 제조하였다.
정제수 200 g에 에탄올 80 g을 넣어 혼합한 후, 갈근탕 건조추출엑스분말 300 g을 넣어 교반기로 교반시켜 갈근탕 추출엑스를 조제하였다(갈근탕 추출엑스의 농도: 45 Brix).
단계 1-B : 결합액의 조제
HPMC(히프로멜로오스, 6 cps; Shin-Etsu사 제품) 15 g에 99 %의 에탄올 80 g을 넣어 교반기를 이용하여 100-500 rpm의 속도로 교반하여 분산시킨 후, 교반, 분산된 HPMC액에 정제수를 80 g 첨가하며 교반하여 용해시켰다. 용해한 액을 80 mesh의 채로 여과하여 결합액을 조제하였다.
단계 1-C : 분산액의 제조
에탄올 20 g에 부형제로서 유당 3 g 및 활택제로서 탈크 6 g을 넣고, 교반기를 이용하여 교반하여 분산시켜 분산액을 29 g 제조하였다.
단계 1-D : 주약물층 분무액의 제조
상기 단계 1-A에서 제조된 갈근탕 추출엑스 580 g에 상기 단계 1-B에서 제조된 결합액을 175 g 넣고, 교반하여 균질화시켰다. 상기 혼합물이 균질화가 되었을 때, 상기 단계 1-C에서 제조된 분산액을 29 g 가하여 균질하게 될 때까지 교반하여 분무액을 제조하였다.
단계 1-E : 주약물층 분무액의 코팅
유동층 공정기에 구형백당을 200 g-300 g을 넣고, 주입구 온도는 80 ℃, 송풍속도는 110 m3/h, 분무압력은 1.6 bar, 액체 펌프 속도는 4-6 g/min, 재료온도는 55 ℃로 유동층 공정기의 설정조건에 맞추어 안정화시킨 후, 유동층 공정기에서 구형백당을 진공압을 이용하여 유동시키면서 상기 단계 1-D에서 제조된 분무액 784 g을 구형백당에 분사하여 도포하였다.
단계 2 : 방습층 코팅 공정
단계 2-A : 방습층 코팅액의 제조
정제수 및 에탄올을 혼합한 용액에 결합제로서 HPMC 9 g, 가소제로서 PEG 15 g, 및 증점제로서 Na-CMC 15 g를 혼합하여 용해시켜 코팅액을 제조하였다.
단계 2-B : 방습층 코팅
상기 단계 1과 같은 유동층 공정기의 설정조건과 동일한 조건으로 주약물층에 상기 단계 2-A에서 제조된 방습층 코팅액을 코팅하여 갈근탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 2> 갈근탕 펠렛의 제조-2
상기 실시예 단계 1의 단계 1-C에서 활택제로서 탈크를 사용하는 대신 이산화규소(SiO2)를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 갈근탕 펠렛을 제조하였다.
< 실시예 3 내지 16> 갈근탕 펠렛의 제조-3
상기 실시예 1의 단계 1에서 갈근탕 추출엑스 중의 건조추출엑스분말 1 중량부에 대하여 결합제로서 HPMC, 부형제로서 유당, 활택제로서 탈크 또는 SiO2의 함량과 단계 2에서 갈근탕 추출엑스 중의 건조분말 1 중량부에 따라 HPMC, PEG 및 Na-CMC의 함량을 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 조절한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다.
하기 표 1의 비교예 1 내지 2는 주약물층의 갈근탕 추출엑스의 농도를 변화시켜 제조한 갈근탕 펠렛 제제이고,
비교예 3 내지 18은 주약물층의 결합제, 활택제 및 부형제의 함량을 변화시켜 제조한 갈근탕 펠렛 제제이고,
비교예 19 내지 26은 방습층의 결합제, 가소제 및 증점제의 함량을 변화시켜 제조한 갈근탕 펠렛 제제로써, 본 발명에 따른 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조에 미치는 영향을 알아보기 위해 사용되었다.


구분		 주약물층 방습층

인습성
결과
갈근탕
추출엑스농도
(Brix)
결합제
활택제
부형제
도포력
결과
결합제
가소제
증점제
HPMC 탈크 SiO2 유당 HPMC PEG Na-CMC
실시예 1 45 0.05 0.02 - 0.01 ● 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 2 45 0.05 - 0.02 0.01 ● 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 3 45 0.01 0.001 - 0.001 ? 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 4 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 5 45 0.15 0.05 - 0.05 ● 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 6 45 0.3 0.1 - 0.1 ? 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 7 45 0.01 - 0.001 0.001 ? 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 8 45 0.03 - 0.005 0.005 ● 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 9 45 0.15 - 0.05 0.05 ● 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 10 45 0.3 - 0.1 0.1 ? 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 11 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.01 0.001 0.001 ++++
실시예 12 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 13 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.3 0.1 0.1 ++++
실시예 14 40 0.05 0.02 - 0.01 ? 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 15 56 0.05 0.02 - 0.01 ● 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 16 60 0.05 0.02 - 0.01 ? 0.03 0.005 0.005 ++++
비교예 1 30 0.05 0.02 - 0.01 ◎ 0.03 0.005 0.005 +++
비교예 2 80 0.05 0.02 0.01 ○ 0.03 0.005 0.005 +
비교예 3 45 0.005 0.0005 - 0.0005 ◎ 0.03 0.005 0.005 +++
비교예 4 45 0.35 0.15 - 0.15 ○ 0.03 0.005 0.005 ++
비교예 5 45 0.03 0.0005 - 0.0005 ◎ 0.03 0.005 0.005 +++
비교예 6 45 0.03 0.15 - 0.15 ○ 0.03 0.005 0.005 ++
비교예 7 45 0.005 0.0005 - 0.005 ◎ 0.03 0.005 0.005 +++
비교예 8 45 0.35 0.15 - 0.005 ○ 0.03 0.005 0.005 ++
비교예 9 45 0.005 0.005 - 0.0005 ◎ 0.03 0.005 0.005 +++
비교예 10 45 0.35 0.005 - 0.15 ○ 0.03 0.005 0.005 ++
비교예 11 45 0.005 - 0.0005 0.0005 ◎ 0.03 0.005 0.005 +++
비교예 12 45 0.35 - 0.15 0.15 ○ 0.03 0.005 0.005 ++
비교예 13 45 0.03 - 0.0005 0.0005 ◎ 0.03 0.005 0.005 +++
비교예 14 45 0.03 - 0.15 0.15 ○ 0.03 0.005 0.005 ++
비교예 15 45 0.005 - 0.0005 0.005 ◎ 0.03 0.005 0.005 +++
비교예 16 45 0.35 - 0.15 0.005 ○ 0.03 0.005 0.005 ++
비교예 17 45 0.005 - 0.005 0.0005 ◎ 0.03 0.005 0.005 +++
비교예 18 45 0.35 - 0.005 0.15 ○ 0.03 0.005 0.005 ++
비교예 19 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.005 0.0005 0.0005 ++
비교예 20 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.35 0.15 0.15 +++
비교예 21 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.03 0.0005 0.0005 ++
비교예 22 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.03 0.15 0.15 +++
비교예 23 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.005 0.005 0.0005 ++
비교예 24 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.35 0.005 0.15 +++
비교예 25 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.005 0.0005 0.005 ++
비교예 26 45 0.03 0.005 - 0.005 ● 0.35 0.15 0.005 +++
(1) HPMC : 히프로멜로오스(하이드록시프로필메틸셀룰로오스)
(2) HPC : 하이드록시프로필셀룰로오스
(3) PVA : 폴리비닐알코올
(4) SiO2 : 이산화규소
(5) PEG : 폴리에틸렌글리콜
(6) Na-CMC : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨
< 실시예 17> 쌍화탕 펠렛 제제의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 쌍화탕(1포 중 작약 3.13 g, 감초 0.94 g, 대추 0.67 g, 천궁 1.25 g, 당귀 1.25 g, 계피 0.94 g, 건강 0.50 g, 황기 1.25 g, 숙지황 1.25 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 쌍화탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 18> 쌍화탕 펠렛 제제의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 쌍화탕(1포 중 작약 3.13 g, 감초 0.94 g, 대추 0.67 g, 천궁 1.25 g, 당귀 1.25 g, 계피 0.94 g, 건강 0.50 g, 황기 1.25 g, 숙지황 1.25 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 쌍화탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 19> 소청룡탕 펠렛 제제의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 소청룡탕(1포 중 반하 2.00 g, 감초 1.00 g, 계지 1.00 g, 오미자 1.00 g, 세신 1.00 g, 작약 1.00 g, 마황 1.00 g, 건강 1.00 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 소청룡탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 20> 소청룡탕 펠렛 제제의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 소청룡탕(1포 중 반하 2.00 g, 감초 1.00 g, 계지 1.00 g, 오미자 1.00 g, 세신 1.00 g, 작약 1.00 g, 마황 1.00 g, 건강 1.00 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 소청룡탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 21> 시호계지탕 펠렛 제제의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 시호계지탕(1포 중 인삼 0.67 g, 감초 0.67 g, 대추 0.67 g, 시호 1.67 g, 계지 1.00 g, 건강 0.33 g, 반하 1.33 g, 작약 1.00 g, 황금 0.67 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 시호계지탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 22> 시호계지탕 펠렛 제제의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 시호계지탕(1포 중 인삼 0.67 g, 감초 0.67 g, 대추 0.67 g, 시호 1.67 g, 계지 1.00 g, 건강 0.33 g, 반하 1.33 g, 작약 1.00 g, 황금 0.67 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 시호계지탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 23> 은교산 펠렛 제제의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 은교산(1포 중 금은화 1.42 g, 연교 1.42 g, 박하 0.852 g, 길경 0.852 g, 감초 0.852 g, 담죽엽 0.568 g, 형개 0.568 g, 두시 0.712 g, 우방자 0.712 g, 영양각 0.044 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 은교산 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 24> 은교산 펠렛 제제의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 은교산(1포 중 금은화 1.42 g, 연교 1.42 g, 박하 0.852 g, 길경 0.852 g, 감초 0.852 g, 담죽엽 0.568 g, 형개 0.568 g, 두시 0.712 g, 우방자 0.712 g, 영양각 0.044 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 은교산 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 25> 반하사심탕 펠렛 제제의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 반하사심탕(1포 중 반하 1.67 g, 황금 1.00 g, 건강 0.83 g, 인삼 1.00 g, 감초 1.00 g, 대추 1.00 g, 황련 0.33 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 반하사심탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 26> 반하사심탕 펠렛 제제의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 반하사심탕(1포 중 반하 1.67 g, 황금 1.00 g, 건강 0.83 g, 인삼 1.00 g, 감초 1.00 g, 대추 1.00 g, 황련 0.33 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 반하사심탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 27> 평위산 펠렛 제제의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 평위산(1포 중 창출 1.33 g, 후박 1.00 g, 진피 1.00 g, 대추 0.67 g, 감초 0.33 g, 건강 0.33 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 평위산 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 28> 평위산 펠렛 제제의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 평위산(1포 중 창출 1.33 g, 후박 1.00 g, 진피 1.00 g, 대추 0.67 g, 감초 0.33 g, 건강 0.33 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 평위산 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 29> 맥문동탕 펠렛의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 맥문동탕(1포 중 맥문동 3.33 g, 반하 1.67 g, 갱미 3.33 g, 대추 1.00 g, 인삼 0.67 g, 감초 0.67 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 맥문동탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 30> 맥문동탕 펠렛의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 맥문동탕(1포 중 맥문동 3.33 g, 반하 1.67 g, 갱미 3.33 g, 대추 1.00 g, 인삼 0.67 g, 감초 0.67 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 맥문동탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 31> 오적산 펠렛의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 오적산(1포 중 마황 0.67 g, 향부자 0.40 g, 진피 0.67 g, 반하 0.67 g, 지실 0.67 g, 대추 0.67 g, 당귀 0.67 g, 천궁 0.67 g, 백지 0.67 g, 감초 0.67 g, 건강 0.67 g, 작약 0.67 g, 후박 0.67 g, 길경 0.67 g, 계지 0.67 g, 복령 0.67 g, 창출 1.33 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 오적산 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 32> 오적산 펠렛의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 오적산(1포 중 마황 0.67 g, 향부자 0.40 g, 진피 0.67 g, 반하 0.67 g, 지실 0.67 g, 대추 0.67 g, 당귀 0.67 g, 천궁 0.67 g, 백지 0.67 g, 감초 0.67 g, 건강 0.67 g, 작약 0.67 g, 후박 0.67 g, 길경 0.67 g, 계지 0.67 g, 복령 0.67 g, 창출 1.33 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 오적산 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 33> 방풍통성산 펠렛의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 방풍통성산(1포 중 당귀 0.20 g, 작약 0.20 g, 천궁 0.20 g, 연교 0.20 g, 박하 0.20 g, 방풍 0.20 g, 마황 0.20 g, 대황 0.25 g, 망초 0.25 g, 길경 0.67 g, 황금 0.67 g, 석고 1.00 g, 생강 0.40 g, 치자 0.40 g, 형개 0.40 g, 백출 0.67 g, 감초 0.67 g, 활석 1.67 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 방풍통성산 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 34> 방풍통성산 펠렛의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 방풍통성산(1포 중 당귀 0.20 g, 작약 0.20 g, 천궁 0.20 g, 연교 0.20 g, 박하 0.20 g, 방풍 0.20 g, 마황 0.20 g, 대황 0.25 g, 망초 0.25 g, 길경 0.67 g, 황금 0.67 g, 석고 1.00 g, 생강 0.40 g, 치자 0.40 g, 형개 0.40 g, 백출 0.67 g, 감초 0.67 g, 활석 1.67 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 방풍통성산 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 35> 당귀작약산 펠렛의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 당귀작약산(1포 중 복령 1.33 g, 택사 1.67 g, 당귀 1.00 g, 백출 1.33 g, 백작약 2.00 g, 천궁 1.00 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 당귀작약산 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 36> 당귀작약산 펠렛의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 당귀작약산(1포 중 복령 1.33 g, 택사 1.67 g, 당귀 1.00 g, 백출 1.33 g, 백작약 2.00 g, 천궁 1.00 g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 당귀작약산 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 37> 삼소음 펠렛의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 삼소음(1포 중 자소엽 0.50g, 지실 0.67g, 길경 0.67g, 진피 0.67g, 갈근 0.67g, 전호 0.67g, 반하 1.00g, 복령 1.00g, 인삼 1.50g, 대추 0.50g, 생강 0.50g, 또는 건강 0.33g, 목향 0.50g, 감초 0.33g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 삼소음 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 38> 삼소음 펠렛의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 삼소음(1포 중 자소엽 0.50g, 지실 0.67g, 길경 0.67g, 진피 0.67g, 갈근 0.67g, 전호 0.67g, 반하 1.00g, 복령 1.00g, 인삼 1.50g, 대추 0.50g, 생강 0.50g, 또는 건강 0.33g, 목향 0.50g, 감초 0.33g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 삼소음 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 39> 구미강활탕 펠렛의 제조-1
상기 실시예 4에서 갈근탕 대신 구미강활탕(1포 중 강활 1.88g, 방풍 1.88g, 천궁 1.50g, 백지 1.50g, 창출 1.50g, 황금 1.50g, 생지황 1.50g, 세신 0.63g, 감초 0.63g, 생강 0.50g, 대추 0.67g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 구미강활탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 40> 구미강활탕 펠렛의 제조-2
상기 실시예 12에서 갈근탕 대신 구미강활탕(1포 중 강활 1.88g, 방풍 1.88g, 천궁 1.50g, 백지 1.50g, 창출 1.50g, 황금 1.50g, 생지황 1.50g, 세신 0.63g, 감초 0.63g, 생강 0.50g, 대추 0.67g 함유)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 구미강활탕 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실시예 41 내지 65> 보강방습층을 더 포함하는 펠렛 제제의 제조
에탄올 240 g에 정제수 60 g을 혼합한 후, 소듐 카르복실메틸셀룰로오스를 10 g 넣어 완전히 용해시켜 보강방습 코팅액을 제조하고, 상기 실시예 4, 12 및 17 내지 40의 펠렛 제제 각각을 유동층 공정기에 넣은 후, 상기 유동층 공정기에서 상기 펠렛 제제에 상기 보강방습 코팅액을 분무하여 보강방습층이 추가로 코팅된 펠렛 제제를 제조하였다.
< 실험예 1> 주약물층을 구성하는 성분에 따른 도포력 측정
본 발명에 따른 유동층 공정기를 이용한 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법에 있어서, 주약물층을 구성하는 성분이 씨드에 도포시 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
본 발명의 갈근탕 펠렛 제제의 주약물층의 제조에 따라, 하기 표 3과 같이 주약물층 제조용 분무액 내의 결합제, 활택제 및 부형제의 유무를 변화시켜 제조한 주약물층 분무액을 유동층 공정기에서 씨드에 도포한 후, 육안으로 평가하여 도포 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 이때, 갈근탕의 함량(농도)는 45 브릭스(brix)로 일정하게 하였다.
평가는, 분무액 및 씨드끼리 서로 뭉치지 않으며, 도포가 잘 된 경우를 ●로 표시하였고,
분무액 및 씨드끼리 뭉치치 않으나 도포가 적당한 경우를 ?로 표시하였고,
분무액 및 씨드끼리 뭉치지 않으나 도포가 미흡한 경우, ◎로 표시하였고,
분무액과 씨드가 뭉치고 도포가 잘 되지 않는 경우를 ○로 표시하였다.
측정결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구 분 결합제 부형제 활택제 결 과
실험 실시예 1 HPMC(15 g) 유당(3 g) 탈크(6 g) ●
실험 실시예 2 HPMC(15 g) 유당(3 g) SiO2(6 g) ●
비교 실험예 1 HPMC(15 g) - - ○
비교 실험예 2 HPMC(15 g) 유당(3 g) - ◎
비교 실험예 3 HPMC(15 g) - 탈크(6 g) ◎
비교 실험예 4 - 유당(3 g) 탈크(6 g) ○
비교 실험예 5 - 유당(3 g) - ○
비교 실험예 6 - - 탈크(6 g) ○

(1) HPMC : 히프로멜로오스 (하이드록시프로필메틸셀룰로오스)
(2) SiO2 : 이산화규소
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 결합제, 부형제 및 활텍제 중 어느 하나가 없는 경우, 도포가 미흡하거나 도포가 잘 되지 않는 것으로 확인된 반면(비교 실험예 1, 5 및 6 참조), 결합제, 부형제 및 활택제가 모두 포함된 경우, 분무액 및 씨드끼리 서로 뭉치지 않으며, 도포력이 우수한 것으로 확인되었다(실험 실시예 1 및 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 유동층 공정기를 이용한 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법에 있어서, 주약물층 성분으로는 복합 생약 추출엑스와, 결합제, 부형제 및 활택제가 모두 함유되어야 함을 알 수 있다.
< 실험예 2> 주약물층을 구성하는 성분의 함량에 따른 도포력 측정
상기 실험예 1에 의해 선택된 주약물층을 구성하는 성분으로 이루어진 본 발명에 따른 실시예 1 내지 16 및 비교예 3 내지 18의 펠렛 제제에 대해 주약물층 성분의 함량이 씨드에 도포시 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
상기 표 1에 나타낸 바와 같은 주약물층 제조용 분무액 내의 결합제, 활택제 및 부형제의 함량을 변화시키면서 제조한 주약물층 분무액을 유동층 공정기에서 씨드에 도포한 후, 육안으로 평가하여 도포 결과를 상기 표 1에 나타내었다.
평가는, 분무액 및 씨드끼리 서로 뭉치지 않으며, 도포가 잘 된 경우를 ●로 표시하였고,
분무액 및 씨드끼리 뭉치치 않으나 도포가 적당한 경우를 ?로 표시하였고,
분무액 및 씨드끼리 뭉치지 않으나 도포가 미흡한 경우, ◎로 표시하였고,
분무액과 씨드가 뭉치고 도포가 잘 되지 않는 경우를 ○로 표시하였다.
결과
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 비교예 1 내지 18의 조건으로 도포한 주약물층의 경우, 도포가 미흡하거나 도포가 잘 되지 않는 것으로 확인된 반면, 실시예 1 내지 16 및 비교예 19 내지 26에 나타낸 바와 같이, 주약물층의 성분의 함량이 갈근탕 추출엑스 1 중량부에 대하여 결합제는 0.01-0.3 중량부, 부형제는 0.001-0.01 중량부 및 활택제는 0.001-0.1 중량부로 혼합하여 사용하는 경우, 분무액 및 씨드끼리 서로 뭉치지 않으며, 도포력이 우수한 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 유동층 공정기를 이용한 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법에 있어서, 주약물층 조성에 복합 생약 추출엑스와, 결합제, 부형제 및 활택제의 함량이 갈근탕 펠렛의 주약물층의 갈근탕 추출엑스 1 중량부에 대하여 결합제는 0.01-0.3 중량부, 부형제는 0.001-0.01 중량부 및 활택제는 0.001-0.1 중량부로 함유되어야 함을 알 수 있다.
< 실험예 3> 복합 생약 추출엑스 농도에 따른 도포력 측정
본 발명에 따른 유동층 공정기를 이용한 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법에 있어서, 주약물층의 복합 생약 추출엑스의 농도가 씨드에 도포시 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해 주약물층 제조용 분무액에서 복합 생약 추출엑스의 농도를 변화시키면서 제조한 주약물층 분무액을 유동층 공정기에서 씨드에 도포한 후, 육안으로 평가하는 실험을 본 발명에 따라 제조된 실시예 1 내지 16 및 비교예 1 내지 26의 갈근탕 펠렛 제제에 대해 수행하였다.
평가는, 분무액 및 씨드끼리 서로 뭉치지 않으며, 도포가 잘 된 경우를 ●로 표시하였고,
분무액 및 씨드끼리 뭉치치 않으나 도포가 적당한 경우를 ?로 표시하였고,
분무액 및 씨드끼리 뭉치지 않으나 도포가 미흡한 경우, ◎로 표시하였고,
분무액과 씨드가 뭉치고 도포가 잘 되지 않는 경우를 ○로 표시하였다.
결과
표 1에 나타낸 바와 같이, 갈근탕 추출엑스의 농도가 30 브릭스(Brix)(비교예 1) 이하인 경우, 유동성은 상승하는 효과가 있으나, 분무 건조시간이 오래 걸리고, 분무되는 액의 농도가 낮기 때문에 씨드에 도포시 수율이 낮아지는 경우가 발생하였고, 이거나 80 브릭스(비교예 2) 이상인 경우, 농축액이 유동층 공정기 내의 분무건조기 안으로 들어가지 않거나, 노즐이 막히는 경우가 발생하였고, 또한, 분무시 분무액이 균일하게 분무되지 않고, 용매가 휘산되지 않아 분말이 되지 않고 뭉치는 경우가 발생하는 것으로 확인된 반면, 본 발명에 따른 갈근탕 추출엑스의 농도는 40-60 브릭스인 경우, 도포력이 우수한 것으로 확인되었다.
또한, 상기 추출엑스의 농도가 40-60 브릭스 이더라도 주약물층을 구성하는 다른 성분들의 함량이 실험예 2에서 평가된 바와 같은 함량 범위를 벗어나는 경우에는 도포력이 좋지 않았다(비교예 3 내지 18 참조).
< 실험예 4> 방습층을 구성하는 성분에 따른 인습성 비교
본 발명에 따른 유동층 공정기를 이용한 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법에 있어서, 방습층을 구성하는 성분의 유무에 따라 펠렛 제제의 인습성에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
갈근탕 펠렛 제제의 방습층의 제조에 따라, 하기 표 3과 같이 방습층 제조용 분무액 내의 결합제, 가소제 및 증점제의 유무를 변화시켜 제조한 방습층 분무액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 갈근탕 펠렛 제제를 제조하였다.
제조된 갈근탕 펠렛을 메시(mesh)채를 이용하여 크기별로 선별하고, 대한약전에 의거한 품질관리시험을 수행한 다음 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5%의 조건에서 시간별 경과 후, 육안 및 용기를 기울여 흐름성을 관찰함으로써 인습성을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
평가는, 24시간 후, 인습이 나타난 경우를 +로 표시하였고,
48시간 후, 인습이 나타난 경우를 ++로 표시하였고,
72시간 후, 인습이 나타난 경우를 +++로 표시하였고,
96시간 후, 인습이 나타난 경우를 ++++로 표시하였고,
120시간 후, 인습이 나타난 경우를 +++++로 표시하였다.
즉, 인습이 나타난 시간이 길수록 인습 방지 효과가 우수한 것을 의미한다.
구 분 결합제 가소제 중점제 결 과
실험 실시예 1 HPMC PEG Na-CMC +++++
비교 실험예 7 HPMC - - +
비교 실험예 8 HPMC PEG - +++
비교 실험예 9 HPMC - Na-CMC ++
비교 실험예 10 - PEG Na-CMC +++
비교 실험예 11 - PEG - ++
비교 실험예 12 - - Na-CMC +

(1) HPMC : 히프로멜로오스 (하이드록시프로필메틸셀룰로오스)
(2) PEG : 폴리에틸렌글리콜
(3) Na-CMC : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨
표 3에 나타낸 바와 같이, 주약물층 위에 결합제만을 용해, 가소제만을 용해 또는 증점제만을 용해하여 도포한 경우(비교 실험예 7, 11 및 12 참조), 24시간 후에 인습이 나타나기 시작하였고, 결합제와 증점제 및 가소제와 증점제를 혼합 용해하여 도포한 경우, 48시간 후에 인습이 나타나기 시작하였다(비교 실험예 8 및 10 참조).
반면, 주약물층 위에 결합제, 가소제 및 증점제를 혼합한 코팅액으로 코팅한 경우, 120시간 동안 인습이 나타나지 않는 것으로 확인되었다(실험 실시예 1 참조).
따라서, 본 발명의 펠렛 제조 조건으로 완성된 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제는 주약물층 및 방습층이 균일하게 도포되어 한방제제의 문제점인 인습을 효과적으로 방지할 수 있다.
< 실험예 5> 본 발명에 따른 갈근탕 펠렛의 인습성 비교
본 발명에 따른 유동층 공정기를 이용한 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법에 있어서, 상기 실험예 4에 의해 선택된 방습층을 구성하는 성분으로 이루어진 본 발명에 따른 실시예 1 내지 16 및 비교예 1 내지 26의 갈근탕 펠렛 제제의 인습성 방지효과를 확인하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
상기 펠렛 제제를 메시(mesh)채를 이용하여 크기별로 선별하고, 대한약전에 의거한 품질관리시험을 수행한 다음 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5%의 조건에서 시간별 경과 후, 육안 및 용기를 기울여 흐름성을 관찰함으로써 인습성을 평가하였다. 그 결과를 상기 표 1에 나타내었다.
평가는, 24시간 후, 인습이 나타난 경우를 +로 표시하였고,
48시간 후, 인습이 나타난 경우를 ++로 표시하였고,
72시간 후, 인습이 나타난 경우를 +++로 표시하였고,
96시간 후, 인습이 나타난 경우를 ++++로 표시하였고,
120시간 후, 인습이 나타난 경우를 +++++로 표시하였다.
즉, 인습이 나타난 시간이 길수록 인습 방지 효과가 우수한 것을 의미한다.
결과
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 16의 갈근탕 펠렛은 96시간 이상 인습이 나타나지 않는 것으로 확인되었고, 특히, 실시예 4, 5, 8, 9, 12 및 15의 갈근탕 펠렛은 120시간 동안 인습이 나타나지 않는 것으로 확인되었다.
이는 비교예 1 내지 26의 갈근탕 펠렛의 경우, 인습이 적게는 24시간 후부터 나타나기 시작하고, 최대 72시간 후, 인습이 나타나는 결과보다 우수하다.
따라서, 본 발명의 펠렛 제조 조건으로 완성된 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제는 주약물층 및 방습층이 균일하게 도포되어 한방제제의 문제점인 인습을 효과적으로 방지할 수 있다.
< 실험예 6> 복합생약 펠렛의 인습성 평가
본 발명에 따른 유동층 공정기를 이용한 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법에 있어서, 상기 실험예 4에 의해 선택된 방습층을 구성하는 성분으로 이루어진 본 발명에 따른 실시예 17 내지 40의 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제의 인습성 방지효과를 확인하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
상기 펠렛 제제를 메시(mesh)채를 이용하여 크기별로 선별하고, 대한약전에 의거한 품질관리시험을 수행한 다음 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5%의 조건에서 시간별 경과 후, 육안 및 용기를 기울여 흐름성을 관찰함으로써 인습성을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
평가는, 24시간 후, 인습이 나타난 경우를 +로 표시하였고,
48시간 후, 인습이 나타난 경우를 ++로 표시하였고,
72시간 후, 인습이 나타난 경우를 +++로 표시하였고,
96시간 후, 인습이 나타난 경우를 ++++로 표시하였고,
120시간 후, 인습이 나타난 경우를 +++++로 표시하였다.
즉, 인습이 나타난 시간이 길수록 인습 방지 효과가 우수한 것을 의미한다.
구분 주약물층
함량		 HPMC 유당 탈크 결 과
0.03 0.005 0.005
방습층
함량		 HPMC PEG Na-CMC
실시예 17 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 18 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 19 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 20 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 21 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 22 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 23 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 24 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 25 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 26 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 27 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 28 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 29 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 30 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 31 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 32 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 33 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 34 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 35 0.03 0.005 0.005 +++++
실시예 36 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 37 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 38 0.15 0.05 0.05 +++++
실시예 39 0.03 0.005 0.005 ++++
실시예 40 0.15 0.05 0.05 +++++

(1) HPMC: 히프로멜로오스(하이드록시프로필메틸셀룰로오스)
(2) PEG: 폴리에틸렌글리콜
(3) Na-CMC: 카르복시메틸셀룰로오스나트륨
표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 방법으로 제조된 실시예 17 내지 40의 한방제제 펠렛은 96시간 이상 인습이 나타나지 않는 것으로 확인되었고, 특히, 실시예 18 내지 20, 22 내지 30, 32, 34 내지 36, 38 및 40의 한방제제 펠렛은 120시간 동안 인습이 나타나지 않는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 펠렛 제조 조건으로 완성된 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제는 주약물층 및 방습층이 균일하게 도포되어 한방제제의 문제점인 인습을 효과적으로 방지할 수 있다.
< 실험예 7> 방습층 구성 성분의 종류에 따른 펠렛 제제의 인습성 평가
본 발명에 따른 유동층 공정기를 이용한 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법에 있어서, 방습층을 구성하는 성분 중 결합제, 가소제 및 증점제의 종류에 따른 펠렛 제제의 인습성에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 갈근탕 펠렛 제제의 제조에 있어서, 하기 표 4와 같이 방습층 제조용 분무액에서 결합제, 가소제 및 증점제의 종류를 변화시키는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 갈근탕 펠렛 제제를 제조하였다.
상기 갈근탕 펠렛 제제를 크기에 따라 메시(mesh) 채를 이용하여 크기별로 선별하고, 대한약전에 의거한 품질관리시험을 수행한 다음 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5%의 조건에서 시간별 경과 후, 육안 및 용기를 기울여 흐름성을 관찰함으로써 인습성을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
평가는, 24시간 후, 인습이 나타난 경우를 +로 표시하였고,
48시간 후, 인습이 나타난 경우를 ++로 표시하였고,
72시간 후, 인습이 나타난 경우를 +++로 표시하였고,
96시간 후, 인습이 나타난 경우를 ++++로 표시하였고,
120시간 후, 인습이 나타난 경우를 +++++로 표시하였고,
즉, 인습이 나타난 시간이 길수록 인습방지 효과가 큼을 의미한다.

구분
 방습층
결과
결합제 가소제 증점제
실시예 1 HPMC PEG Na-CMC +++++
실시예 66 포비돈K90 PEG Na-CMC ++++
실시예 67 PVA PEG-DMA Na-CMC ++++
실시예 68 PVA PEG Na-CMC ++++
실시예 69 HPC PEG-DMA Na-CMC ++++
실시예 70 HPC PEG Na-CMC ++++
실시예 71 HPMC PEG-DMA Na-CMC ++++

(1) HPMC : 히프로멜로오스(하이드록시프로필메틸셀룰로오스)
(2) HPC : 하이드록시프로필셀룰로오스
(3) PVA : 폴리비닐알코올
(4) PEG : 폴리에틸렌글리콜
(5) PEG-DMA : 폴리에틸렌글리콜-디메타크릴레이트
(6) Na-CMC : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨
표 4에 나타낸 바와 같이, 결합제 및 가소제의 종류에 관계없이 96시간 동안 인습이 나타나지 않는 것으로 나타났으며(실시예 66 내지 71 참조), 특히, 결합제로 HPMC를 사용하고, 가소제로 PEG를 사용하고, 증점제로 Na-CMC를 사용하는 경우, 120시간이 경과 하여도 인습이 거의 나타나지 않는 것으로 확인되었다(실시예 1 참조).
따라서, 본 발명의 펠렛 제조 조건으로 완성된 복합 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제는 주약물층 및 코팅층이 균일하게 도포되어 한방제제의 문제점인 인습을 효과적으로 방지할 수 있다.
< 실험예 8> 본 발명에 따라 제조된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제의 인습성 방지효과 측정-1
본 발명에 따라 제조된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제의 인습성 방지효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 실시예 1의 갈근탕 펠렛 제제와 시판 중인 쯔므라사(社)의 갈근탕 건식과립제(비교예 27)를 각각 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5%의 조건에서 48시간 동안 방치한 뒤, 육안 및 용기를 기울임으로써 인습성을 평가하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 갈근탕 펠렛 제제는 인습이 거의 일어나지 않았으나, 종래의 갈근탕 건식과립제는 인습이 나타나는 것을 확인하였다. 이로부터 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제는 종래 제조방법으로 제조된 생약 추출엑스의 건식과립제에 비해 인습을 상당히 지연시키는 것을 알 수 있다.
< 실험예 9> 본 발명에 따라 제조된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제의 인습성 방지효과 측정-2
(1) 단일 생약추출엑스와 복합 생약추출엑스의 인습성 비교
단일 생약 추출엑스와 복합 생약 추출엑스의 인습성을 비교하기 위하여 단일 생약 추출엑스인 인삼엑스와 복합 생약 추출엑스인 은교산 및 방풍통성산 엑스를 부형제와 혼합한 분말을 각각 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5 %의 조건에서 각각 시간마다 육안 및 용기를 기울임으로써 인습성을 평가하고, 그 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다.
도 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 복합 생약 추출엑스 분말인 은교산 분말 및 방풍통성산 분말은 30분 경과 후부터 인습이 나타나기 시작한 반면에, 단일 생약 추출엑스 성분인 인삼 분말의 경우, 60분이 경과 한 후부터 인습이 나타나기 시작했다. 복합 생약 추출엑스 분말의 경우, 120분 후에 완전한 인습이 일어났고, 단일 생약 추출엑스 분말의 경우에는 150분 경과 후에 완전한 인습이 일어나는 것을 확인하였다. 이로부터, 복합 생약 추출엑스가 단일 생약 추출엑스보다 인습성이 강한 것을 알 수 있다.
(2) 본 발명에 따라 제조된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제의 인습성 방지효과 측정-2
유동층 공정기를 사용하는 종래 기술과 본 발명에 따른 펠렛 제제의 제조방법에 따른 인습성 방지 효과를 알아보기 위하여, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 실시예 1의 갈근탕 펠렛 제제와 대한민국 등록특허 제10-0896326호에 개시된 실시예 1의 방법으로 제조된 인삼 펠렛 제제를 각각 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5%의 조건에서 48시간, 120시간 경과 한 후, 육안 및 용기를 기울여 인습성을 평가하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 48시간 경과 후, 본 발명의 갈근탕 펠렛 제제는 인습이 거의 일어나지 않았으나, 종래 기술의 인삼 펠렛 제제에서는 인습이 다수 나타나는 것을 확인할 수 있었고, 120시간 경과 후, 본 발명의 갈근탕 펠렛 제제는 약간의 인습이 있었으나, 종래 기술의 인삼 펠렛 제제에서는 완전한 인습이 일어나는 것을 확인하였다.
도 4 및 도 5에서 복합 생약 추출엑스가 단일 생약 추출엑스보다 인습성이 강한 것을 참조할 때, 본 발명의 제조방법은 주약물로서 복합 생약 추출엑스인 갈근탕을 사용함에도 불구하고 상대적으로 인습성이 낮은 단일 생약(인삼)을 사용한 종래 펠렛 제제보다도 인습성 방지 효과가 뛰어난 것을 알 수 있다.
< 실험예 10> 본 발명에 따라 제조된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제의 인습성 방지효과 측정-3
본 발명에 따라 제조된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제의 인습성 방지효과를 확인하기 위하여, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 실시예 1의 갈근탕 펠렛 제제와 대한민국 등록특허 제10-0896326호에 개시된 실시예 1의 방법으로 제조된 갈근탕 펠렛 제제를 각각 페트리디쉬에 저장하여 온도 40±2℃, 상대습도 70±5%의 조건에서 48시간, 120시간 경과 한 후, 육안 및 용기를 기울여 인습성을 평가하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 48시간 경과 후, 본 발명의 갈근탕 펠렛 제제는 인습이 거의 일어나지 않았으나, 종래 기술의 갈근탕 펠렛 제제에서는 인습이 다수 나타나는 것을 확인할 수 있었고, 120시간 경과 후, 본 발명의 갈근탕 펠렛 제제는 약간의 인습이 있었으나, 종래 기술의 갈근탕 펠렛 제제에서는 완전한 인습이 일어나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따라 제조된 생약 추출엑스의 펠렛 제제는 종래기술로 제조된 생약 추출엑스 펠렛 제제보다 인습을 상당히 지연시켜 한방생약제제의 취약점인 인습에 의해 약품이 변질되는 것을 막을 수 있다.

Claims (23)

  1. (1) 씨드(seed)와;
    (2) 상기 씨드 상에 코팅되는 생약 추출엑스; 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제; 및 부형제를 포함하는 주약물층과; 및
    (3) 상기 주약물층에 코팅되는 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제; 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 폴리에틸렌글리콜-디메타크릴아마이드(PEG-DMA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 가소제; 및 증점제를 포함하는 방습층을 포함하는 인습성을 방지한 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 주약물층은 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 펠렛 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 활택제는 탈크 또는 이산화규소인 것을 특징으로 하는 펠렛 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 주약물층의 결합제는 히프로멜로오스(HPMC)이고, 부형제는 유당이고, 상기 방습층의 결합제는 히프로멜로오스(HPMC)이고, 가소제는 폴리에틸렌글리콜(PEG)이고, 증점제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Na-CMC)인 것을 특징으로 하는 펠렛 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 주약물층의 결합제 및 부형제의 함량은 생약 추출엑스 중의 생약 건조분말 1 중량부에 대해 각각 0.01-0.3 중량부 및 0.001-0.1 중량부인 것을 특징으로 하는 펠렛 제제.
  6. 제2항에 있어서, 상기 활택제의 함량은 생약 추출엑스 중의 생약 건조분말 1 중량부에 대해 0.001-0.1 중량부인 것을 특징으로 하는 펠렛 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 펠렛 제제는 결합제로서 히프로멜로오스(HPMC) 및 증점제로서 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Na-CMC)을 1 : 0.1-0.5 중량비로 포함하는 보강방습층을 방습층 외부에 더 포함하는 펠렛 제제.
  8. 유동층 공정기 내에 씨드를 넣고, 상기 씨드 상에 생약 추출엑스; 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 결합제; 및 부형제를 포함하는 주약물층 분무액을 분무코팅하여 주약물층을 형성시키는 단계(단계 1); 및
    상기 주약물층 상에 히프로멜로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 결합제; 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 폴리에틸렌글리콜-디메타크릴아마이드(PEG-DMA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 가소제; 및 증점제를 포함하는 방습층 코팅액을 분무코팅하여 펠렛 제제를 제조하는 단계(단계 2)를 포함하고,
    상기 단계 1과 2는 40-60 ℃의 공정기 내 온도, 100-150 m3/h의 송풍속도, 및 5-12 rpm의 분무 속도의 운전 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 인습성이 개선된 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 생약 추출엑스는 갈근탕, 쌍화탕, 소청룡탕, 시호계지탕, 은교산, 반하사심탕, 평위산, 맥문동탕, 오적산, 방풍통성산 및 당귀작약산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 생약 추출엑스는 갈근탕인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 단계 1의 생약 추출엑스의 농도는 35-75브릭스(brix)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 생약 추출엑스의 농도는 40-60브릭스(brix)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 주약물층의 결합제로는 히프로멜로오스(HPMC)를 사용하고, 부형제로는 유당을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 주약물층의 결합제 및 부형제는 생약 추출엑스 중의 생약 건조분말 1 중량부에 대해 각각 0.01-0.3 중량부 및 0.001-0.1 중량부를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제8항에 있어서, 상기 주약물층은 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 활택제는 탈크 또는 이산화규소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 활택제의 함량은 생약 추출엑스 중의 생약 건조분말 1 중량부에 대해 0.001-0.1 중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제8항에 있어서, 상기 방습층의 결합제로는 히프로멜로오스(HPMC)를 사용하고, 가소제로는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용하고, 증점제로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Na-CMC)을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제8항에 있어서, 상기 방습층의 결합제는 생약 추출엑스 중의 생약 건조분말 1 중량부에 대해 각각 0.01-0.3 중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제8항에 있어서, 상기 방습층의 가소제 및 증점제는 결합제 1 중량부에 대해 각각 0.01-0.1 중량부 및 0.01-1.0 중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제8항에 있어서, 상기 단계 2에서 제조된 복합 생약 추출엑스 펠렛 제제의 한약 냄새를 차폐하고 방습력을 증가시키기 위하여 상기 펠렛 제제의 방습층 상에 결합제로서 히프로멜로오스(HPMC) 및 증점제로서 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Na-CMC)을 1 : 0.01-1.0 중량비로 포함하는 보강방습층을 추가적으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제8항에 있어서, 상기 분무 코팅은 유동층 공정기 내의 코팅액의 온도를 40-50 ℃로 유지시키면서 5-7 rpm의 분무속도로 코팅액을 분사하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제8항 내지 제22항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 인습성이 개선된 생약 추출엑스를 포함하는 펠렛 제제.
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