KR20120069805A - 이온성 액체가 결합된 수지를 이용한 펩타이드 합성 - Google Patents

이온성 액체가 결합된 수지를 이용한 펩타이드 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고분자 수지에 이온성 액체를 결합하여 이를 고체상 펩타이드 합성에 이용하는 새로운 펩타이드 제조방법에 관한 것이다. 고체상 펩타이드 합성에서 수율과 순도를 높이는 것은 수지의 팽윤성을 좋게 함으로써 첫 번째 아미노산의 커플링 수율을 높임으로 가능하게 된다. 팽윤성을 높이기 위해 이온성 액체에 친수성 환경을 주는 이온성 액체를 폴리스티렌 수지에 고정시킴으로 가능하게 된다. 이온성 액체 수지의 특징은 이온성 액체의 음이온을 다양하게 변화시킴으로써 펩타이드 합성용 수지의 물리화학적 특성을 개선하여 첫 번째 아미노산의 커플링 효율을 높여주고 소수성이 강한 펩타이드들의 합성을 용이하게 하는 새롭고 진보된 펩타이드 제조방법에 관한 것이다.

Description

이온성 액체가 결합된 수지를 이용한 펩타이드 합성{Peptide Synthesis Using Ionic Liquid Incorporated Polystyrene Resin}
본 발명은 이온성 액체가 결합된 수지를 이용하여 펩타이드를 합성하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 이미다졸륨, 피리디늄 및 포스포늄으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종의 양이온과 음이온으로 이루어진 이온성 액체가 결합된 폴리스티렌 수지를 사용하여 펩타이드를 합성하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로 알려진 고체상 펩타이드 합성방법은 1963년에 브루스 메리필드 (Bruce Merrifield)가 고체 고분자 수지인 폴리스티렌을 펩타이드의 합성에 이용함으로써 처음으로 개발된 방법이다. 이후 파라-알콕시벤질 알콜 수지 (Wang resin), 2-메톡시-4-알콕시벤질 알콜 수지(SASRIN), 2-클로로트리틸클로라이드 수지 (Chlorotrityl resin) 등의 수지가 고체상 펩타이드 합성에 이용되어 왔다.
폴리스티렌 수지는 고체상 펩타이드 합성에서 가장 보편적으로 사용되는 고분자 수지 중의 하나이다. 이 고분자 수지는 높은 화학적 안정성을 가지고 또한 다양한 용매에서 좋은 팽윤성을 갖는다. 그러나 고분자 수지의 입체 장애로 인하여 반응 물질의 확산이 어렵고 또한 소수성 고분자 수지로 인하여 상대적으로 친수성인 펩타이드끼리 엉겨 붙는 문제점이 발생하였다. 이런 이유로 폴리스티렌 수지에 친수성 환경을 부여하기 위해 여러 방법이 고안되어 왔다. 그 중 하나가 친수성이 있는 폴리아미드나 폴리에틸렌 글리콜(PEG)를 폴리스티렌 수지에 결합하여 친수성을 부여하는 방법이 알려져 있다.
최근에는 이온성 액체를 용매 또는 액체상 지지체로서 이용한 펩타이드 합성도 시도되고 있다. 이온성 액체는 음이온의 종류에 따라 다양한 극성과 용매화도를 보이기 때문에 펩타이드 합성환경을 최적화시킬 수 있을 뿐 아니라 극성 조절도 가능하여 다양한 응용가능성이 있다. 하지만 액체상이라는 문제를 가지고 있기 때문에 당업계에서는 고체상 펩타이드의 합성에서 고분자 지지체에 이온성 액체를 도입하여 최적의 환경을 조성하고 이를 통하여 합성 수율 및 순도를 높일 수 있는 방법의 개발이 요구되고 있다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명의 목적은 고체상 펩타이드 합성에서 고분자 수지가 가지는 입체 장애와 소수성인 성질로 인해 반응 물질의 확산이 어렵고 수지 상에서 펩타이드 끼리 엉겨 붙는 문제점을 개선하여 고체상 위에서의 펩타이드 합성을 위한 최적의 환경 조성하여 고 수율의 펩타이드를 합성하는 것이다.
상기 목적을 달성하고자, 본 발명자들은 연구개발을 계속한 결과, 이온성 액체를 폴리스티렌 수지에 결합시키면 수지에 친수성 환경을 부여하여 고체상 펩타이드 합성에서 소수성으로 인한 문제를 개선할 수 있을 뿐 아니라 이온성 액체의 음이온을 바꿔줌으로써 다양한 고체상 합성 환경을 조성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 이미다졸륨, 피리디늄 및 포스포늄으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종의 양이온을 갖는 이온성 액체가 결합된 폴리스티렌 수지를 사용하여 펩타이드를 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 이온성 액체는 프리(free) 아민기 또는 히드록시기를 가져서 아미노산들을 연장하거나 연결할 수 있다.
본 발명에서 이온성 액체의 음이온은 Cl-, Br-, I-, BF4 -, OTf-, PF6 -, 및 TFSI-로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종일 수 있다.
이온성 액체를 폴리스티렌 수지로의 결합은 통상의 방법에 의하며 반응식 1과 같이 이루어진다.
반응식 1
Figure pat00001
구체적으로는, 1-(3-아미노프로필)이미다졸, 1-(3-히드록시프로필)이미다졸 또는 1-(3-카르복시프로필)이미다졸, 3-피리딘-일-프로필아민에서 아민기 또는 OH기를 t-부톡시카보닐-기로 보호한 후, 클로로메틸폴리스티렌 또는 브로모메틸폴리스티렌 수지에 처리하여 이미다졸륨 기가 결합된 폴리스티렌 수지를 제조한다. 수지 상에 이미다졸륨 기의 존재 여부는 2번 수지를 퓨리에 변환-적외선분광법으로 분석함으로써 확인할 수 있다 (흡수띠: 카바메이트 :1699cm-1, 4급이미다졸륨 1162cm-1).
이미다졸륨, 피리디늄 또는 포스포늄 기가 결합된 폴리스티렌 수지의 음이온은 NaBF4, NaOTf, NaPF6, 또는 LiTfSI를 처리하여 BF4 -, OTf-, PF6 -, 또는 TFSI- 음이온 등으로 치환될 수 있다. 치환 반응은 하기 반응식 2와 같이 이루어진다:
반응식 2
Figure pat00002
음이온 치환 여부는 에너지 분산 X선 분광법으로 쉽게 확인할 수 있다.
수지의 팽윤성은 고체상 펩타이드 합성에서 최종적으로 합성 효율과 반응물질들의 확산에 영향을 미친다. 수지의 팽윤성은 음이온과 용매의 조합에 의해 조절될 수 있다. 친수성인 음이온을 가지는 이온성 액체가 결합된 수지는 극성용매에서 더 잘 팽윤되며, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 노멀-헥산 같은 덜 극성인 유기용매에는 잘 팽윤되지 않는다. 특히 이온성 액체가 결합된 수지에 첫번째 아미노산의 커플링은 수지의 팽윤성 의해 가장 많이 영향을 받는다.
본 발명에 따라서 이온성 액체가 결합된 폴리스티렌 수지를 사용하여 펩타이드의 합성 과정은 통상의 고체상 펩타이드 합성 과정과 동일하다. 펩타이드를 합성하기 위하여 만들어진 고체상 수지에 산분해성 링커인 Fmoc 링크아마이드 링커를 도입한다. 보호기를 제거한 후 Fmoc/t-Bu 전략을 사용하여 펩타이드를 합성한다. Fmoc 아미노산에 HBTU (O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′ -tetramethyl uronium hexafluorophosphate), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole), DIPEA (N,N-Diisopropylethylamine) 시약을 첨가하여 카르보닐기를 활성화 시킨 후 고체상 수지에 첨가하여 하나씩 붙여나간다. 만들어진 펩타이드는 산용액으로 유리시킨 후 HPLC로 순도를 측정한다.
본 발명에 따라 만들어진 이온성 액체가 도입된 고분자 지지체를 고체상 펩타이드 합성에 적용하면, 고분자 수지상에 펩타이드 합성에 유리한 이온성 액체의 환경이 생성되어 펩타이드가 수지 상에서 엉겨 붙는 현상이 개선되어 결과적으로 원하는 펩타이드를 고수율과 고순도로 합성할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 3A ~ 3E 수지의 SEM(Scanning Electron Microscope) 이미지 및 에너지분산 X선 분광법(EDS)에 의해 측정된 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 구체적인 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 보다 상세히 설명하기로 한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 보다 명확하게 이해시키기 위하여 예시한 것일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : t-부틸 (3-(1H- 이미다졸 -1-일)프로필) 카바메이트의 제조
1-(3-아미노프로필)이미다졸(API, 2.4ml, 20mmol)을 테트라하이드로푸란 50mL에 용해시킨다. 저온수조에서 탄산수소나트륨(4.2g, 50mmol) 수용액 50mL와 앞에서 만든 용액을 넣는다. 디-t-부틸 디카보네이트(5.6g, 26mmol)가 용해되어 있는 테트라하이드로푸란 25mL 용액을 교반시키면서 천천히 떨어뜨린다. 상온에서 반응물을 3시간 교반한 후에 용매를 감압 농축한다. 남은 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 유기 용매 층을 황산마그네슘으로 건조하고 농축했다.(수율 : 79%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : d 7.5 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.8 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.1 (q, 2H), 1.9 (quin, 2H), 1.4 (s, 9H)
실시예 2 : 이미다졸륨 기가 결합된 클로로메틸 폴리스티렌 수지의 제조
실시예 1에서 제조된 t-부틸 (3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)카바메이트(3.3g, 14.65mmol)을 N-메틸피롤리디논 (1-Methyl-2-pyrrolidinone, NMP)에 용해시킨 후, 클로로메틸 폴리스티렌 수지(5g, 2.2mmol/g)에 80℃에서 밤새 반응시킨다. 24시간 교반 후, 수지를 거르고 디메틸포름아마이드 (dimethylforamide, DMF), 디클로로메탄 (dichloromethane, DCM) 및 메탄올 각 50mL씩으로 3회 세척한다. 수지에 이미다졸륨의 존재 여부는 퓨리에변환 적외선분광법으로 확인하였다 (흡수띠 - 카바메이트-기:1699 cm-1, 4차 이미다졸륨-기:1162 cm-1).
t-부톡시카보닐-기는 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(50/50.v/v) 용액으로 1시간 처리하여 제거하였다. 결과의 수지 (음이온이 Cl-: 이하 "3A" 수지라고 함)를 여과하고 DCM과 메탄올로 세척하였다. 로딩 수준은 Fmoc 적정과 원소분석을 통해 1.2mmol/g로 결정하였다.
실시예 3 : 이온성액체 수지의 음이온 교환
실시예 2에서 제조된 3A 수지의 음이온을 교환하여 3B ~ 3E 수지를 제조하였다. 물/DMF(50/50, v/v)에 각각 음이온(BF4 -(3B 수지), OTf-(3C 수지), PF6 -(3D 수지), TFSI-(3E 수지))이 용해되어 있는 과량의 나트륨염 또는 리튬염 수용액을 준비한다. 이 수용액들을 각각 3A 수지에 가하여 24시간 동안 상온에서 흔들어 준 뒤에 생성된 수지 (3B ~ 3E)를 거르고 DMF, DCM, 및 메탄올 각각 10mL씩으로 3회 세척한다. 3A ~ 3E 수지의 각 음이온의 존재 여부는 에너지분산 X선 분광법으로 확인하였고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
Leu-엔케팔린은 Fmoc 아미노산과 HBTU 커플링 시약을 이용하여 NMP 용매하에서 고체상 합성법으로 합성하였다. 링크아마이드 링커가 도입된 이온성 액체 수지 (음이온이, Cl-, BF4 -, OTf-, PF6 -, 및 TFSI-으로 각각 치환된) 각각 100 mg 을 1 mL의 NMP 용액에서 30분간 팽윤시켜 주었다. Fmoc 아미노산과 HBTU, HOBt 시약 3당량과 DIEA 6당량을 NMP 2 mL 에 녹인 후 가해주어 1시간 동안 상온에서 반응을 진행하였다. 도입된 아미노산의 Fmoc 보호기는 20% 피페리딘/NMP 용액으로 3분, 7분씩 2회 처리하여 제거하였다. 다음 Fmoc 아미노산을 반복하여 순서대로 도입하였다. 마지막까지 합성된 수지를 트리플루오로아세트산/트리이소프로필실란/물(95:2.5:2.5)용액을 1시간 처리하여 펩타이드를 회수하였다. JR 10-머펩타이드 합성의 경우 leu-엔케팔린의 합성에서와 같은 방법으로 합성하였고, 트리플루오로아세트산/티오아니졸/1,2-에탄디티올/아니졸 (90:5:3:2)용액을 1시간 처리하여 수지로부터 회수하였다.
실시예 4: 펩타이드 합성
실시예 2 및 3에서 제조된 본 발명에 따른 3A ~ 3E 수지를 사용하여 링커를 도입한 후 5-머(mer) 펩타이드인 leu-엔케팔린(enkephalin)(H-YGGFL-NH2)과 10-머(mer) 펩타이드인 Jung-Redemann 10-머 (JR 10-mer, H-WFTTLISTIM-NH2)를 합성하였다.
이온성 액체 수지인 3A ~ 3B 수지와 AMPS에 Fmoc으로 아민기가 보호된 링크아마이드 링커 (4-[(2,4-Dimethoxyphenyl)(Fmoc-amino)methyl]phenoxyacetic acid)를 HBTU 커플링 시약을 이용하여 NMP 용매 하에서 도입하였다. 각각의 수지 (100 mg)를 2 mL 의 NMP 용매에서 1시간 동안 팽윤시켜 준 다음, 링크아마이드 링커 (44.9 mg), HBTU (30.0 mg), HOBt (11.2 mg), DIPEA (29 uL)을 1 mL의 NMP에 녹여 가해주고 2시간 동안 반응을 진행하였다. 그리고 나서, 여액을 걸러서 제거한 후 DMF, DCM, 메탄올 순으로 세척한 후 진공오븐에서 12시간 동안 건조하였다. 나머지 반응성이 있는 아민기는 무수 아세트산(acetic anhydride) (10 uL)와 DIPEA (20uL)를 NMP에 녹인 용액을 이용하여 아세틸기로 막았다. 아민을 보호하는 Fmoc 보호기는 20% 피페리딘/DMF 용액으로 1시간동안 처리하여 제거하였다. 각각의 수지는 Fmoc 적정 방법으로 로딩량을 계산하였다 (약 0.5mmol/g).
Leu-엔케팔린 (H-YGGFL-NH2)은 Fmoc 아미노산들 (Tyr, Gly, Gly, Phe, Leu)과 HBTU 커플링 시약을 이용하여 NMP 용매하에서 고체상 합성법으로 합성하였다. 링크아마이드 링커가 도입된 이온성 액체 수지들과 AMPS 수지 각각 100 mg 을 1 mL의 NMP 용액에서 30분간 팽윤시켜 주었다. Fmoc 아미노산과 HBTU, HOBt 시약 3당량과 DIEA 6당량을 NMP 2 mL 에 녹인 후 가해주어 1시간 동안 상온에서 반응을 진행하였다.
도입된 아미노산의 Fmoc 보호기는 20% 피페리딘/NMP 용액으로 3분, 7분씩 2회 처리하여 제거하였다. 다음 Fmoc 아미노산을 반복하여 순서대로 도입하였다.
마지막까지 합성된 수지를 트리플루오로아세트산/트리이소프로필실란/물 (95:2.5:2.5)용액을 1시간 처리하여 펩타이드를 회수하였다.
JR 10-머펩타이드 (H-WFTTLISTIM-NH2)를 Fmoc 아미노산들 (Trp-Phe-Thr-Thr-Leu-Ile-Ser-Thr-Ile-Met)을 사용하여 leu-엔케팔린의 합성에서와 같은 방법으로 합성하였다.
비교예 1: AMPS 를 사용한 비교 실험
이온성 액체 수지와 대조구로서 이온성 액체가 결합되지 않은 종래의 아미노메틸 폴리스티렌 (AMPS) 수지를 각각 사용하여 실시예와 동일한 조건으로 Leu-엔케팔린과 JR 10머를 합성하였다.
실시예 5 펩타이드 분석
합성된 펩타이드는 고성능액체크로마토그래피 (용매A:0.1% 트리플루오로아세트산 함유 증류수; 용매B:0.1% 플루오로아세트산 함유 아세토니트릴; 유속 1.0mL/min으로 30분동안 그레디언트 조건, 용매 B의 농도는 0-60% 이고 용매 B로 10분동안 일정하게 흘려줌; 컬럼은 SPIRIT PEPTIDE 120 C18 컬럼(5mm, 250mm X 4.6mm); 흡수파장 230nm로 측정)와 매트릭스 보조레이저 탈착시간비행 질량분석기로 분석하였고 (계산값 555.65 C28H39N6O6(YGGFL-NH2) [M+H]+, 확인값 555.2), 합성 수율을 표 1에 나타내었다.
표 1에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 이온성 액체가 결합된 수지를 사용한 경우, AMPS 수지를 사용한 경우에 비하여 leu-엔케팔린 펩타이드가 높은 수율로 합성되었다.
JR 10-머펩타이드 분석 또한 마찬가지로 고성능 액체크로마토그래피와 매트릭스보조레이저탈착시간비행 질량분석기로 분석했다 (계산값 1234.46 C58H90N12NaO14S (JR 10-머) [M+Na]+, 확인 값 1234.0). 그 결과를 표 1에 나타내었다.
JR 10-머 펩타이드의 경우 표1에 나타난 바와 같이, TFSI-를 가진 이온성액체가 합성이 가장 유리하였고 나머지 이온성 액체 수지들도 AMPS 수지를 사용한 경우에 비하여 JR-10-머 펩타이드 합성 수율이 매우 향상되었다.
Figure pat00003

Claims (4)

  1. 고체상 펩타이드 합성 방법에 있어서, 이미다졸륨, 피리디늄 및 포스포늄으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종의 양이온과 음이온으로 이루어진 이온성 액체가 결합된 폴리스티렌 수지를 사용하여 펩타이드를 합성하는 것을 특징으로 하는 이온성 액체 수지 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 음이온은 Cl-, Br-, I-, BF4 -, OTf-, PF6 -, 및 TFSI-로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종인 것인 합성 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 폴리스티렌 수지는 클로로메틸폴리스티렌 또는 브로모메틸폴리스티렌인 것인 합성 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 이미다졸륨 기는 1-(3-아미노프로필)이미다졸, 1-(3-히드록시프로필)이미다졸 또는 1-(3-카르복시프로필)이미다졸에서 유래된 것인 합성 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112321699A (zh) * 2020-11-05 2021-02-05 深圳深创生物药业有限公司 一种司美格鲁肽的合成方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3562835A4 (en) * 2016-12-28 2020-08-19 Indian Institute of Technology Delhi IONIC LIQUID BASED CARRIER FOR THE PRODUCTION OF PEPTIDES
CN112321699A (zh) * 2020-11-05 2021-02-05 深圳深创生物药业有限公司 一种司美格鲁肽的合成方法
CN112321699B (zh) * 2020-11-05 2021-09-14 深圳深创生物药业有限公司 一种司美格鲁肽的合成方法

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