KR20120045124A - 에타크릭산을 유효성분으로 포함하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
에타크릭산을 유효성분으로 포함하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 약학조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 파골세포의 생성과 분화를 저해시키는 활성을 가지고 있으므로 골 질환의 예방 및 치료제로서 매우 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
대사성 골 질환에는 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer)관련 골재흡수 질병, 골용해(osteolysis), 골관절염(osteoarthritis) 또는 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis) 등이 포함된다.
대표적인 대사성 골 질환인 골다공증은, 뼈를 흡수하는 파골세포와 뼈를 형성하는 조골세포의 골향상성 조절 불균형으로 인해 발생하는 질환으로, 골절 위험성이 증가될 수 있는 약해진 골강도를 특징으로 하는 골격장애를 말한다(미국 국립보건원 정의 NIH ,2000). 이는 골밀도가 감소하고 골조직의 미세구조가 퇴화해 골절위험증가를 보이는 전신질환을 의미한다. 즉, 낡은 뼈의 소멸과 새로운 뼈의 생성이 균형있게 유지되면서 골밀도가 유지되는데 노화가 진행되면서 새로운 뼈의 대체가 원활히 이루어지지 않아 뼈가 엉성해지고 이런 과정이 반복되면서 뼈가 얇아지고 부러지거나 부서질 위험성이 커지게 되는 것이다. 골강도는 2가지 요인, 즉 골밀도(BMD)와 골질(bone quality)에 의해 영향을 받는다. 골의 질을 구성하는 요소는 골의 구조와 골교체율, 미네랄화와 미세골절, 콜라젠등의 뼈의 구성 성분이다. 골다공증은 정상적인 활동을 유지하는데 뼈의 칼슘량이 줄어드는등 필요한 골량이 감소되어, 즉, 골밀도가 감소되어 가벼운 충격에도 쉽게 골절이 유발되는 질환이다. 한편, 골다공증이 되기 전 상태를 골감소증이라고 하며 뼈가 계속 얇아지고 가벼워 지면서 구멍이 뚫리기 전까지의 상태를 말한다. 또한, 골연화증은 비타민 D가 부족하거나 칼슘을 대량으로 배설하는 신장질환이 있는 경우 뼈에 칼슘이 섞이지 않고 물렁뼈가 생겨버리는 상태로 뼈가 구부러지는 증상을 의미하고, 골 위축은 뼈의 퇴행 축소, 즉, 이미 완성된 골 조직의 골량이 줄어드는 증상을 의미한다.
그 밖에도, 신부전으로 인한 골 질환인 신성 골이영양증(renal osteodystrophy), 만성 신부전 환자의 대사성 골 질환 중 최근 점차 빈도가 증가하고 있는 무력성 골 질환(adynamic bone disease), 화농성균의 감염에 의해 초래된 염증성 질환인 감염성 골 질환 등이 골 질환에 포함된다.
본 발명에서는 상기에서 언급된 대사성 골 질환인 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer)관련 골재흡수 질병, 골용해(osteolysis), 골관절염(osteoarthritis), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis) 및 이들이 동시다발적으로 발생하는 대사증후군 및 이들로 인하여 발생하는 질환을 총칭하여 "골 질환"으로 명명한다.
상기와 같은 골 질환은, 신체 내에서 뼈를 생성하는 역할을 하는 조골세포 (osteoblast)와 뼈를 파괴하는 역할을 하는 파골세포(osteoclast) 간의 활성에 조화가 깨어지게 되면서 초래된다. 파골 세포(osteoclast)는 뼈가 성장하는 과정에서 불필요하게 된 뼈조직을 파괴 또는 흡수하는 대형의 다핵세포이다. 성숙된 파골세포는 다핵 세포이며 조혈모세포에서 기원된다. 중간엽 간세포에서 분화된 조골세포는 약 34개월간 생존하여 활성화된 파골세포가 낡은 뼈를 분해시킨 자리에서 새로운 뼈를 만든다. 수많은 조골세포가 골기질을 만들고 점차 기질이 무기질화되면서 골형성이 마무리된다. 이후 조골세포의 약 70% 이상은 사멸되고 일부는 골세포 (osteocyte) 및 골표면세포 (bone lining cell)로 분화되어 생존한다. 뼈의 양은 파골세포와 조골세포의 균형에 의해 유지되므로 파골세포에 대해 중요한 역할을 하는 분자들을 표적으로 한 치료제 개발이 중요하다. 즉, 뼈를 흡수 하는 파골세포의 활성이 증가하게 되면, 뼈의 분해가 촉진, 뼈가 얇아지고 쉽게 부러지는 골다공증과 같은 질병이 일어나게 되므로, 파골 세포의 활성을 조절할 수 있는 단백질들이 골 질환의 치료제로서 연구되고 있다(GregoryY R. Mundy, Journal of Bone and Mineral Metabolism (1996) 14 :59-64; Chad Deal, nature clinical practice RHEUMATOLOGY (2009) vol 5 no 1; Kalervo Vaananen, Advanced Drug Delivery Reviews 57 (2005) 959-971).
본 발명자들은 에타크릭산(Ethacrynic acid)이 파골세포의 생성 및 분화를 저해하는 것을 발견하여, 이를 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 치료용 약학조성물 및 건강기능식품을 개발하였다.
본 발명의 목적은, 파골 세포의 생성 및 분화를 효과적으로 억제하는 골 질환 예방 및 치료용 약학조성물 및 건강기능식픔을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 일 구체예에서 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 유효성분으로 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다. 다른 구체예에서, 상기 구체예의 골 질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer) 관련 골재흡수 질병 및 골용해(osteolysis)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 상기 구체예의 골 질환이 골다공증(osteoporosis)인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 유효성분으로 함유하고 파골세포의 생성과 분화를 저해하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 유효성분으로 함유하는 골 질환 증상의 개선 또는 완화용 건강기능식품을 제공한다. 다른 구체예에서, 상기 구체예의 골 질환이 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer) 관련 골재흡수 질병 및 골용해(osteolysis)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골 질환 증상의 개선 또는 완화용 건강기능식품을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 상기 골 질환이 골다공증(osteoporosis)인 것을 특징으로 하는 골 질환 증상의 개선 또는 완화용 건강기능식품을 제공한다.
일 구체예에서, 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 유효성분으로 함유하고 파골세포의 생성과 분화를 저해하는 것을 특징으로 하는 골 질환 증상의 개선 또는 완화용 건강기능식품을 제공한다.
일 구체예에서 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 유효성분으로 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 적정량을 투여하여 골질환을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서 골 질환은 이에 한정되지는 않지만, 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer)관련 골재흡수 질병, 골용해(osteolysis), 골관절염(osteoarthritis), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis) 이다.
본 발명에 따른 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 및 건강기능식품은 파골 세포의 분화 및 생성을 저해하는데 우수한 효과를 지니므로, 골 질환의 예방 및 치료제 및 건강기능식품으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 Raw264.7 세포(ATCC-TIB71)에 대조군인 RANKL과 실험군인 RANKL과 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 함께 처리하여 배양한, 파골세포 분화 유도를 비교한 결과를 나타낸다 (실시예 1).
도 2는 ICR 마우스의 두개골 조직에 대해 LPS(lipopolysaccharide), LPS와 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 함께 처리하여, 파골세포분화 정도를 비교한 결과를 나타낸다 (실시예 2).
도 3은 난소절제(OVX) 동물모델에서 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 투여하여, 난소절제에 의해 유발되는 골밀도에 미치는 영향을 비교한 그래프이다 (실시예 3).
도 2는 ICR 마우스의 두개골 조직에 대해 LPS(lipopolysaccharide), LPS와 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 함께 처리하여, 파골세포분화 정도를 비교한 결과를 나타낸다 (실시예 2).
도 3은 난소절제(OVX) 동물모델에서 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 투여하여, 난소절제에 의해 유발되는 골밀도에 미치는 영향을 비교한 그래프이다 (실시예 3).
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예
1: 파골세포분화 실험(
In
Vitro
)
Raw264.7 세포(ATCC-TIB71)를 10% FBS (fetal bovine serum)가 들어 있는 alpha-MEM 배양액에 대조군으로는 RANKL (receptor activator of nuclear factor-kB ligand)를 첨가하고, 실험군으로는 RANKL와 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 함께 처리하여 3 일간 배양하면서 파골세포로 분화를 유도하였다. 다음, PBS (phosphate buffer saline)로 세척하고 10% 포름알데히드로 고정시킨 후 0.1% Triton X-100을 처리하였다. 이후 TRAP 염색을 통해 파골세포분화 정도를 현미경으로 관찰하였다. 그 결과, 도 1에 나타낸 바와 에타크릭산(Ethacrynic acid)이 파골세포의 분화를 효과적으로 저해함을 확인하였다.
실시예
2: 파골세포 생성 실험(
Ex
Vivo
)
태어난지 3일 된 ICR 마우스의 두개골을 적출하여 HBSS (Hank’s balanced salt solution) 용액에서 조직을 제거하였다. 10% FBS (fetal bovine serum)가 들어 있는 alpha-MEM 배양액에 대조군으로는 LPS(lipopolysaccharide), 실험군으로는 LPS와 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 함께 처리하여 7일간 배양하였다. 다음, PBS (phosphate buffer saline)로 세척하고 10% 포름알데히드로 고정시킨 후 0.1% Triton X-100을 처리하였다. 이후 TRAP 염색을 통해 두개골에서의 파골세포 생성 정도를 확인하였다. 그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 에타크릭산(Ethacrynic acid)이 두개골에서 파골세포의 생성을 효과적으로 저해함을 확인하였다.
실시예
3: 동물효력 시험(
In
Vivo
)
12주령 ICR 암컷 쥐를 온도 20±1℃, 습도 50±10%, 명암주기 12시간, 조도 150-300 Lux, 환기 10-20회/hr의 사육환경이 유지된 사육장에서 사육하였다. 사료는 ㈜폴라스인터내셔날에서 실험동물 고형사료를 구입하여 자유로이 공급하였으며 음용수는 상수도수를 고압증기멸균 시킨 후 자유롭게 섭취시켰다. 12주령 ICR 암컷 쥐를 군당 6마리씩 정상군(Sham), 난소 절제군(OVX), OVX+Ethacrynic acid군으로 구분하였다. 난소절제 1일 후부터 시험물질들을 0.5% 메틸셀룰로오즈(methyl cellulose)에 녹여 6주간 강제경구 투여하였다. 또한, 나머지 군에도 동일량의 0.5% 메틸셀룰로오즈(methyl cellulose)를 투여 하였다. 투여 종료 후, 정강이(Femur)의 골밀도(BMD)를 마이크로-CT(micro-CT)를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 에타크릭산(Ethacrynic acid)이 난소절제에 의해 유발되는 골다공증을 효과적으로 저해함을 확인하였다.
본 발명의 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구, 동맥내, 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 경구 및 비내 투여 경로를 포함하여 다양한 경로에 의해 인간이나 동물에 투여될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 조성물의 일일 투여량은 약 10ng/㎏~10㎎/㎏, 바람직하게는 약 80~400ng/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예
1:
산제의
제조
실시예 1의 Ethacrynic acid 300 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예
2: 정제의 제조
실시예 1의 Ethacrynic acid 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예
3: 캡슐제의 제조
실시예 1의 Ethacrynic acid 50 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예
4: 주사제의 제조
실시예 1의 Ethacrynic acid 50 mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예
5:
액제의
제조
실시예 1의 Ethacrynic acid 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
제제예
6: 건강 식품의 제조
실시예 1의 Ethacrynic acid 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
7: 건강 음료의 제조
실시예 1의 Ethacrynic acid 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
지금까지 예시적인 실시 태양을 참조하여 본 발명을 기술하여 왔지만, 본 발명의 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명의 범주를 벗어나지 않고서도 다양한 변화를 실시할 수 있으며 그의 요소들을 등가물로 대체할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 본질적인 범주를 벗어나지 않고서도 많은 변형을 실시하여 특정 상황 및 재료를 본 발명의 교시내용에 채용할 수 있다. 따라서, 본 발명이 본 발명을 실시하는데 계획된 최상의 양식으로서 개시된 특정 실시 태양으로 국한되는 것이 아니며, 본 발명이 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 태양을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (8)
- 에타크릭산(Ethacrynic acid)를 유효성분으로 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물,
- 제 1항에 있어서,
상기 골 질환이 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer) 관련 골재흡수 질병 및 골용해(osteolysis) 로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물. - 제 2항에 있어서,
상기 골 질환이 골다공증(osteoporosis)인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물. - 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 유효성분으로 함유하고 파골세포의 생성과 분화를 저해하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 유효성분으로 함유하는 골 질환 증상의 개선 또는 완화용 건강기능식품.
- 제 5항에 있어서,
상기 골 질환이 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 섬유성골이형성증(fibrous dysplasia), 페이젯병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 뼈의 종양성 파괴(neoplastic destruction), 암(cancer) 관련 골재흡수 질병 및 골용해(osteolysis) 로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골 질환 증상의 개선 또는 완화용 건강기능식품. - 제 6항에 있어서,
상기 골 질환이 골다공증(osteoporosis)인 것을 특징으로 하는 골 질환 증상의 개선 또는 완화용 건강기능식품. - 에타크릭산(Ethacrynic acid)을 유효성분으로 함유하고 파골세포의 생성과 분화를 저해하는 것을 특징으로 하는 골 질환 증상의 개선 또는 완화용 건강기능식품.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100106461A KR20120045124A (ko) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | 에타크릭산을 유효성분으로 포함하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100106461A KR20120045124A (ko) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | 에타크릭산을 유효성분으로 포함하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120045124A true KR20120045124A (ko) | 2012-05-09 |
Family
ID=46264639
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020100106461A KR20120045124A (ko) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | 에타크릭산을 유효성분으로 포함하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20120045124A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018041824A1 (en) * | 2016-08-29 | 2018-03-08 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Stable pharmaceutical composition of ethacrynic acid |
-
2010
- 2010-10-29 KR KR1020100106461A patent/KR20120045124A/ko not_active Application Discontinuation
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|---|---|---|---|---|
| WO2018041824A1 (en) * | 2016-08-29 | 2018-03-08 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Stable pharmaceutical composition of ethacrynic acid |
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