KR20120038677A - 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 비정상 세포 성장 질환의 치료에 유용한 다양한 단백질 키나아제, 예를 들면 b-raf, Fak, Fms 등에 대하여 우수한 억제효과를 나타내므로, 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00085

(상기 화학식 1에서, R1, R2 및 R3는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.)

Description

신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Novel hydroxamic acid derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for the prevention or treatment of proliferative diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 히드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.
생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 (주로 생체 내 신호 전달이 계속 되는 상태) 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다.
인간 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518종이 존재하는 것으로 추정되는데 (Manning et al, Science, 2002, 298, 1912), 크게 티로신 단백질 키나아제 (90 종 이상)와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분한다. 티로신 단백질 키나아제는 20개의 아과로 구분되는 58종의 수용체 티로신 키나아제와 10개의 아과로 구분되는 32종의 세포질/비수용체로 나눌 수 있다. 수용체 티로신 키나아제는 세포 표면에는 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인과 세포질에는 티로신 잔기를 인산화 할 수 있는 활성부위를 갖고 있다. 성장 인자가 수용체 티로신 키나아제 세포 표면의 성장인자 수용체 자리에 결합되면, 수용체 티로신 키나아제는 중합체를 형성하고 세포질의 티로신 잔기는 자가인산화 된다. 그리고 하위 계열 단백질들의 순차적인 인산화를 통해 신호 전달이 핵 내로 진행되어서 종국에는 암을 유발하는 전사인자들이 과발현 된다.
Raf는 세린/트레오닌 (Ser/Thr) 단백질 키나아제이며, 세포막에서 활성화된 성장인자 수용체가 보내는 생체 신호를 핵 내로 전달하는 역할을 담당한다. 미토겐 활성화 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinase / MAPK) 신호 전달 체계는 세포 증식 / 분열 / 생존 / 세포 사멸 등에 필수적인데, 크게 세 가지 키나아제 (MAPK 키나아제 키나아제 / MAPKKK, MAPK 키나아제 / MAPKK, 그리고 MAPK)의 순차적인 인산화 과정으로 형성된다. Raf는 MAPK 키나아제 키나아제 (MAPKK)이고, MEK는 MAPK 키나아제 (MAPKK) 이고, 세포 밖 신호 조절 키나아제 (extracellular signal-regulated 키나아제 / ERK)는 MAPK이다. 수용체가 활성화 되면 작은 GTP 결합 단백질 (small GTP-binding protein)인 Ras가 활성화되고, Raf-MEK-ERK의 순차적인 인산화를 통해 핵 내로 MAPK 신호 전달이 된다.
항상 활성화 상태를 유지하는 Ras 종양유전자 (특히 k-Ras)는 췌장암 (약 90%), 직장암 (약 45%), 간암 (약 30%), 비소세포성 폐암 (35%), 신장암 (약 10%) 등의 고형암 유발과 밀접한 관계가 있다.
Raf-1이 활성화된 Ras와 결합하고 Raf-1의 338번 세린이 인산화 (Avruch, J. Recent Progress in Hormone Research, 2001, 56, 127) 되면 Raf-1이 활성화된다. 반면 259번 세린이 인산화된 Raf-1에 14-3-3 단백질이 결합하면 Raf-1은 비활성화 된다.
또한 Raf 키나아제는 nuclear factor-kB(NF-kB) 신호 전달 체계에도 관여하는데, 이는 면역반응, 염증에 중요한 역할을 하게 된다 (Caraglia, M. et al, Annals of Oncology, 2006, 17, 124). 즉 Raf는 비활성화된 IkB 단백질을 인산화시키고, NFkB 단백질을 핵 내로 위치변경을 유도해서 궁극적으로 세포사멸을 억제하는 전사인자를 촉진한다.
Raf의 세포사멸 억제의 다른 기전은 다음과 같다. Raf는 Bcl-2와 이합체를 형성해서 미토콘드리아로 위치변경을 하고, 그 곳에서 Bad를 인산화시키고 치환하면 Bcl-2의 세포사멸 억제가 작동한다. 그래서 Raf는 Bcl-2와 함께 면역침강 (Yuryev, A. et al, Mol. Cell. Biol., 2000, 20, 4870) 한다.
Raf 단백질의 세 가지 아류형 (A-Raf, B-Raf, C-Raf/Raf-1)들은 N-말단 조절 도메인과 C-말단 키나아제 도메인에 3 개의 (CR1, CR2, CR3) 보존된 영역을 갖고 있다. CR1은 시스테인이 풍부한 도메인 (Cystein-rich domain, CRD)과 같은 Ras 결합 도메인 (Ras-binding domain, RBD)을 포함하며, CR2는 14-3-3 단백질이 결합하는 자리 (Raf-1의 259번 세린 등)를 갖고 있고, CR3는 촉매 도메인 (catalytic domain)을 함유 (Tran et al., J Biol Chem, 2005, 280, 16244)하는데, 두 개의 활성-단편 인산화 자리 (Raf-1의 491번 트레오닌과 494번 세린)를 보유 (Wellbrock, C. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004, 5, 875)하고 있다.
Raf 단백질의 세 가지 아류형들이 발현되는 조직이 다르다. C-Raf는 거의 모든 조직에서 발현되는 반면 A-Raf는 주로 비뇨생식기 조직 (신장, 자궁, 전립선)에서 발현되고 B-Raf는 신경, 비장, 조혈 조직에서 주로 발현된다 (Jaiswal, R.K. et al, J. Biol. Chem., 1966, 271, 23626).
B-Raf의 돌연변이는 인간 암 전체의 약 7% 정도로 연관이 있다. 특히 피부암의 일종인 흑색종에서 높은 (약 70%) 빈도로 B-Raf의 돌연변이가 관찰된다. B-Raf의 돌연변이 중에서 엑손 15번에 위치한 발린 600번이 글루타민산으로 점돌연변이된 B-raf-V600E 돌연변이종이 주로 (약 90%) 흑색종을 유발한다 (Davies, H. et al, Nature 2002, 417, 949). 야생형의 B-Raf와 비교하면, B-raf-V600E의 시험관 키나아제 활성은 약 500배 높다. 따라서 야생형의 B-Raf와 비교해서 B-raf-V600E는 MAPK 키나아제 신호전달체계의 과활성화를 유도해서 암을 유발하게 된다. B-raf-V600E의 키나아제 활성이 높은 이유는 다음과 같다. 점돌연변이로 치환된 글루타민산 600번이 활성단편 (activation segment)에 위치한 인산화 자리 (트레오닌 598번과 세린 601번) 사이에서 인산기 모조 역할을 해서, 항상 활성된 B-Raf 키나아제 도메인의 입체배좌 (structural conformation)를 유발한다 (Tuveson, D.A., Cancer Cell, 2003, 4, 95). 한편 현재까지 확인된 B-raf 돌연변이종은 약 40 개 (주로 키나아제 활성 도메인에 위치한 활성단편 부위와 글리신이 풍부한 G-루프에서 발생) 인데, V600E이외의 다른 돌연변이종의 발생 빈도는 현저하게 낮다. 직장암에서 B-Raf 돌연변이종의 약 10%정도가 키나아제 도메인의 G-루프에서 발생한다 (Rajagopalan et al., Nature 2002 418, 934).
B-Raf의 N-말단에는 자가억제 (auto-inhibition) 도메인이 존재하지만, 활성화된 H-Ras가 결합하면 B-Raf는 항상 활성화 상태가 된다. 이는 세린 445번의 인산화를 통해서 형성되는데, C-Raf 세린 338번의 인산화는B-Raf 세린 445번의 인산화에 상응한다. B-Raf V600E 돌연변이종은 B-Raf의 자가억제 기전을 방해해서 항상 활성인 상태가 유지된다.
또한 B-Raf-V600E 돌연변이종은 소돌기성 갑상선암 (papillary thyroid cancer)에서 높은 (약 50%) 빈도로 발견된다 (Salvatore, G. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 5175). 동시에 B-Raf-V600E 돌연변이종은 결장암 (약 20%), 자궁암 (약 30%) 유발과 밀접한 연관이 있다.
한편 종양유전적인 돌연변이종의 발현 없이, C-Raf의 과활성화는 신장암 (renal cell carcinoma)에서 약 50%, 그리고 간암 (HCC)에서 100% 정도 관찰된다.
Bayer 와 Onyx 회사가 공동으로 개발한 Sorafenib (BAY 43-9006, 상표명 Nexavar)는 C-Raf와 야생형 혹은 돌연변이종 B-Raf 모두를 강하게 억제한다. 또한 Sorafenib는 수용체 티로신 키나아제인 혈소판유래성장인자수용체 (platelet-derived growth factor receptor), 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3), 섬유모세포성장인자수용체 (fibroblast growth factor receptor), Flt-3, c-Kit, RET등의 키나아제 활성을 저해한다. 키나아제 도메인의 DGF모티프가 비활성화 배좌 (inactive conformation)를 갖도록 안정화 시키는 기전을 통해서 Sorafenib는 키나아제를 저해 한다 (Wan, P.T. et.al. Cell, 2004, 116, 855). Sorafenib는 2005년에 진행성 신장암 (advanced renal cell carcinoma) 치료제로 승인을 받았다. 그런데 Sorafenib의 신장암 치료 효과는 Raf 저해 보다 혈관내피성장인자수용체 (vascular endothelial growth factor receptor 1/2/3)를 비롯한 여러 키나아제들의 복합적 억제에 기인한다. 임상 2상 시험에서 Sorafenib의 최대허용용량은 400 mg (하루 두 번 투여) 이었다. 600 mg (하루 두 번 투여)의 Sorafenib는 등급 3의 피부 독성 부작용을 유발한다. Sorafenib의 흔한 부작용은 손발의 피부가 벗겨지고 홍진, 부종 증상의 손발증후군 (hand-foot syndrome)이다. 한편 Sorafenib는 2008년에 간세포암 (HCC, Hepatocellular Carcinoma) 치료제로 승인을 받았다. 또한 sorafenib는 임상 2 상 시험에서 갑상선암, 호르몬 난치성 전립선암과 유방암 치료 효능을 보였다. 그러나 sorafenib는 피부암인 흑색종 (melanoma)에 대한 치료 효능이 없다.
한편 플렉시콘 (Plexxikon)사의 7-아자인돌 유도체인 PLX4720은 1205Lu (Raf-V660E 과발현 세포주)와 같은 흑색종 세포주의 세포사멸을 유도한다 (Tsai, J. et.al. PNAS, 2008, 105, 3041). PLX4720은 Raf-V660E의 키나아제 활성을 강하게 (IC50 = 13 nM) 저해하고 또한 A375 흑색종 세포주의 증식을 억제 (IC50 = 0.5 uM)한다.
노바티스 (Novartis)/카이론(Chiron)사의 CHIR265도 B-Raf-V600E (IC50 = 19 nM), KDR (IC50 = 70 nM), PDGFR-b (IC50 = 30 nM), c-Kit (IC50 = 20 nM)의 키나아제 활성을 강하게 저해한다. CHIR265은 현재 흑색종 환자를 대상으로 임상 1상 시험 중이다.
한편 Raf 저해제의 내성 출현 문제가 대두된다. Montagut등은 Raf 저해제 (AZ628)와 B-Raf-V600E 돌연변이종을 갖는 M14 세포주 (인체 흑색종 세포주)의 배양을 통해서 Raf 저해제 (AZ628)에 저항하는 클론을 획득해서 Raf 저해제의 내성 기전을 설명하였다. B-Raf가 저해되면 C-Raf의 단백질 발현량이 증가해서 B-Raf-V600E에 대한 약물 저해성이 떨어진다. 그런데 Raf 저해제 (AZ628)에 저항하는 흑색종 세포주에서 HSP90 저해제인 겔다나마이신 (geldanamycin)의 감수성은 증가한다. 그래서 HSP90 저해가 Raf 저해제의 내성을 극복할 수 있는 방안이 될 수 있다 (Montagut, C. Cancer Research, 2008, 68, 4853).
혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 (Vascular Endothelial Growth Factors Receptors, VEGFR)는 수용체 티로신 키나아제 (Receptor Tyrosine Kinase, RTK)로서 신생혈관생성 (angiogenesis)을 위한 중요한 조절인자이다. 혈관, 림프관의 발생과 항상성 유지에 관여하며 신경세포에도 중요한 효과를 가진다. VEGF는 저산소 상태 및 TGF, 인터루킨, PDGF와 같은 세포 성장 인자들의 자극에 의해 혈관 내피 세포, 조혈 세포, 기질 (stromal) 세포에서 주로 생성된다. VEGF는 VEGF 수용체(VEGFR)-1, -2, -3에 결합하고, 각각의 VEGF isoform은 특정 수용체에 결합하여 수용체의 동형 혹은 이형 접합체 형성을 유도한 뒤 각각의 신호전달체계를 활성화시킨다. VEGFR의 signal specificity는 neurophilin, heparan sulfate, 인테그린, cadherin 등과 같은 coreceptor(보조수용체)에 의해 보다 더 미세하게 조절된다.
VEGF의 생물학적 기능은 type III RTK, VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1), VEGFR-3(Flt-4)을 통해 매개된다. EGFR은 Fms, Kit, PDGFR과 밀접하게 관련 되어 있고, VEGF는 각각 특정 수용체에 결합하는데, VEGF-A는 VEGFR-1, -2 및 수용체 이형 중합체와 결합하는 반면, VEGF-C는 VEGF-2, -3에 결합한다. 또한, PIGF 와 VEGF-B는 VEGFR-1에 배타적으로, VEGF-E는 오직 VEGFR-2와 상호 작용한다. VEGF-F variant 는 VEGFR-1 혹은 -2와 상호 작용한다. VEGF-A, - B, PIGF는 혈관 형성에 우선적으로 필요한 반면, VEGF-C, -D는 림프관 형성에 필수적이다. 신생혈관은 종양에 영양분과 산소를 공급하며 암세포 전이의 통로를 제공하여 그 증식과 전이에 필수적이다. 혈관형성은 정상적인 경우 생체 내에서 혈관생성 촉진물질 (angiogenic stimulator)과 혈관생성 억제물질 (angiogenic suppressor)의 상호조절에 의해 균형을 이루고 있으나 암세포에서와 같이 그러한 균형이 깨진 경우 vascular endothelial cell에 가장 큰 영향을 미치는 성장인자 (VEGF: vascular endothelial growth factor)에 의해 그 수용체인 VEGFR이 활성화된다. 여러 작용 기전 중에 저분자 합성물질을 이용한 이러한 VEGF의 receptor tyrosine kinase를 억제하는 저해제가 다양하게 연구 개발되고 있으며 이들 대부분은 고형암(solid tumor)에 공통적으로 사용될 수 있는 가능성과 암세포에서만 활성화된 신생혈관형성을 억제하므로 비교적 적은 부작용으로 효과적인 약효를 기대할 수 있는 장점을 가지고 있다.
Tie2는 수용체 티로신 키나아제의 일종인데, 신생혈관생성과 혈관배치 (vasculature)과 연관이 깊다. Tie2의 도메인 구조는 모든 척추 동물에 매우 높게 보존 (Lyons et al., 1998)되어 있다. Tie2의 리간드는 엔지오포에틴 (angiopoietins, Ang)이다. Ang2는 Tie2의 자가인산화를 유발하지 않고, Ang1이 유발하는 Tie2의 활성화를 방해한다. 내피세포에서 Ang2에 의한 Tie2의 활성화는 PI3K-Akt의 활성화를 유발한다 (Jones et al., 1999). Tie2의 주 신호전달 체계인 미토젠 활성화 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 신호전달 경로에서, 어댑터 단백질인 GRB2와 단백질 티로신 포스파타제인 SHP2는 Tie2 수용체 티로신 키나아제의 자가인산화를 통한 이합체화 과정에서 중요한 역할을 한다. Ang/Tie2와 혈관 내피 세포 성장 인자 (VEGF) 신호전달 경로는 암세포의 신생혈관생성에 중요한 역할을 한다. Tie2는 혈관내피세포에 발현하는데, 특히 암세포가 침윤하는 자리에서 발현이 극대화된다. Tie2의 과발현은 유방암 (Peters et al., 1998)에서 확인되었으며, 동시에 자궁암, 간암, 뇌암 등에서도 관찰된다.
본 발명의 목적은 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
또한, 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나아제에 대한 우수한 저해 활성을 나타내는 바, 비정상 세포 성장 질환의 치료에 유용한 다양한 단백질 키나아제, 예를 들면 B-raf, Fak, Fms 등에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내므로, 비정상 세포 성잘 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물의 Western Blotting의 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pat00002
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소; 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 할로겐 또는 -OR4이고, 이때 R4는 고리 내 N 원자를 포함하는 5원~12원의 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 할로겐, -OR5, -NHR5이고, 이때 R5는 비치환 또는 =O로 치환된 C5~C8 사이클로알킬 C5~C12 아릴, 또는 비치환 또는 =O로 치환된 고리 내 N원자를 포함하는 5원~8원의 헤테로사이클로알킬 C5~C12 아릴이고;
R3은 할로겐, 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시; 비치환 또는 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C6~C15 아릴; 비치환 또는 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C6~C15 아릴 C1~C10 알킬, 또는 NHR6이고, 이때, R6는 비치환 또는 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 및
Figure pat00003
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C6~C15 아릴이다.)
바람직하게,
상기 R1은 수소, F, Cl, Br, Me, Et, CF3,
Figure pat00004
, 또는
Figure pat00005
이고;
R2는 수소, F, Cl, Br,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
또는
Figure pat00009
이고;
R3는 F, Cl, Br, Me, Et, OMe, OEt, CF3, 비치환 또는 1 이상의 F, Cl, Br, Me, Et, OMe, OEt, CF3로 치환된 페닐, 벤질, 또는 -NH-R6로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고; 이때, R6는 비치환 또는 F, Cl, OMe, CF3로 치환된 페닐이다.
더욱 바람직하게는,
상기 R1은 수소, Br, CF3,
Figure pat00010
, 또는
Figure pat00011
이고;
R2는 수소, Cl,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
또는
Figure pat00015
이고;
R3는 Me, 비치환 또는 1 이상의 F, Cl, OMe, CF3로 치환된 페닐, 벤질, 또는 -NH-R6로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고; 이때, R6는 비치환 또는 Cl, OMe, CF3로 치환된 페닐이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 히드록사믹산 유도체의 구체적인 화합물은 하기와 같다.
1) 4-(트리풀루오르메틸)-N-히드록시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐) 벤즈아미드의 제조;
2) N-히드록시-4-메톡시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)벤즈아미드;
3) 4-풀루오르-N-히드록시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)벤즈아미드;
4) 2,4-디클로로-N-히드록시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)벤즈아미드;
5) 3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-1-히드록시-1-(3-(피리딘-3 -일록시)페닐)우레아;
6) 1-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)우레아;
7) 1-히드록시-3-페닐-1-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)우레아;
8) 3-(4-클로로-3-(트리풀루오르페닐)페닐)-1-히드록시-1-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)우레아;
9) 1-히드록시-3-페닐-1-(3-(피리딘-4-일록시)페닐)우레아;
10) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐) 벤즈아미드;
11) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐) 아세트아미드;
12) 3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐)우레아;
13) 1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐)-3-페닐우레아;
14) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐)신남아미드;
15) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐) 신남아미드;
16) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드록-1H-인덴-5-일록시)페닐)벤즈아미드;
17) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)
아세트아미드;
18) 1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)-3-
페닐우레아;
19) 3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)우레아;
20) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)-1-
나프타아미드;
21) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)-2-
나프타아미드;
22) N-히드록시-2-(나프탈렌-1-일)-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)아세트아미드;
23) 4-(2-브로모-4-((4-클로로-3-(트리풀루오르페닐)페닐)(히드록시) v카바모일)페녹시)-N-메틸피콜린아미드;
24) 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-3-히드록시우리도) 페녹시)-N-메톡시피콜린아미드;
25) N-히드록시-N-(4-(3-옥소이소인돌린-5-일록시)페닐)벤즈아미드; 및
26) N-히드록시-N-(4-(3-옥소이소인돌린-5-일록시)페닐)아세트아미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 히드록사믹산 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 히드록사믹산 유도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물, 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 명세서에서 이성질체는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미하며, 상기 이성질체 및 이들의 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1 내지 6에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
이하, 상기 제조방법을 반응식을 이용하여 설명한다.
제조방법 1
하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 도는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
출발물질인 화학식 2의 화합물을 리튬하이드록사이드를 이용하여 가수분해 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 축합반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 부가반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)을 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00016
(상기 반응식 1에서,
화학식 1a는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
제조방법 2
하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 부가반응시켜 DME 용매 존재하에 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 9의 화합물을 리튬하이드록사이드를 이용한 가수분해 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물과 축합반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 화합물과 축합반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00017
(상기 반응식 2에서, 화학식 1b는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
제조방법 3
하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 14의 화합물을 축합반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 15의 화합물을 벤질화시켜 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 16의 화합물을 환원반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 17의 화합물을 화학식 18의 화합물과 DPPA 및 염기 존재하에서 축합반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00018
(상기 반응식 3에서, 화학식 1c는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
제조방법 4
하기 반응식 4에 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 19의 화합물을 화학식 20의 화합물과 함께 촉매 및 센트포스 존재하에 커플링 반응시켜 화학식 21의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 21의 화합물을 아연 존재하에 환원반응시켜 화학식 22의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 22의 화합물을 화학식 23의 화합물과 함께 부가반응시켜 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00019
(상기 반응식 4에서, 화학식 1d는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
제조방법 5
하기 반응식 5에 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 24의 화합물을 화학식 25의 화합물과 염기 존재하에 치환반응시켜 화학식 26의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 26의 화합물을 아연 존재하에 환원반응시켜 화학식 27의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 27의 화합물을 화학식 28의 화합물과 부가반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00020
(상기 반응식 5에서, 화학식 1e는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
제조방법 6
하기 반응식 6에 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 29의 화합물을 환원반응시켜 화학식 30의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 30의 화합물을 치환반응시켜 화학식 31의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 31의 화합물과 화학식 32의 화합물을 커플링반응시켜 화학식 33의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 화학식 33의 화합물을 환원반응시켜 화학식 34의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조된 화학식 34의 화합물과 화학식 35의 화합물을 부가반응시켜 화학식 1f의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00021
(상기 반응식 6에서, 화학식 1f는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물은 비정상 세포 성장 질환을 유발하는 다양한 단백질 키나아제, 예를 들면 b-raf, Fak, Fms 등에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내므로, 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 비정상 세포 성장 질환의 예는 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형증후군등의 혈액암, 호치킨병, 비호치킨림프종 등의 림프종, 건선 및 섬유선종 등이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 4-( 트리플루오르메틸 )-N-히드록시-N-(3-(피리딘-3- 일록시 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 제조
단계 1: N-(3-(피리딘-3- 일록시 ) 페닐 ) 히드록시아민의 제조
Figure pat00022

3-(3-니트로페녹시)피리딘(1.5 g, 6.94 mmol)을 아세톤(90 mL)에 녹이고 0 ℃ 내지 10 ℃하에서 초음파기기로 처리를 하면서 염화암모늄 포화수용액(4.5 mL)과 물(4.5 mL)을 가하고, 아연(907 mg, 13.9 mmol)을 천천히 가하였다. 이 때, 반응온도는 15 ℃, 반응시간은 30 분 내외를 넘지 않아야 한다. 반응이 종결되면 0 ℃ 내지 10 ℃하에서 휘발성 물질을 제거하고 디클로로메탄(20 mL)을 가하여 녹지 않는 물질을 셀라이트로 여과하고 얻은 여액을 소듐설페이트로 건조하고 여과한 후, 농축하여 N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)히드록실 아민(970 mg, 황색오일, 69 %)을 목적 화합물로 얻었다.
LC Mass (M+, 203.16).
단계 2: N-히드록시-N-(3-(피리딘-3- 일록시 ) 페닐 )-4-( 트리플루오르메틸 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pat00023

상기 단계 1에서 얻은 N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)히드록실 아민(100 mg, 0.49 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 녹이고, 4-(트리플루오르메틸)벤조일클로라이드(126 ㎕, 0.49 mmol)를 가하였다. 0 ℃에서 트리에틸아민(69 ㎕, 0.49 mmol)을 적가한 후 반응이 종결되면 휘발성 물질을 제거한 뒤 물(20 mL)을 가하고, 디클로로메탄(20 mL)으로 2 내지 3회 추출하였다. 탄산나트륨으로 건조하고 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 갈색 오일의 목적 화합물 N-히드록시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)-4-(트리플루오르메틸)벤즈아미드(42 mg, 23%)를 생성물로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.43~8.38 (m, 2H), 8.2 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34~7.29 (m, 2H), 6.9 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
LC Mass (M+, 375.22).
< 실시예 2> N-히드록시-4- 메톡시 -N-(3-(피리딘-3- 일록시 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pat00024

상기 실시예 1의 단계 1에서 제조된 N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)히드록시아민(200 mg, 0.98 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 녹이고, p-메톡시벤조일클로라이드(169 mg, 0.98 mmol)를 가하였다. 0 ℃에서 트리에틸아민(137 ㎕, 0.98 mmol)을 적가하였다. 반응이 종결되면, 휘발성 물질을 제거한 뒤 물(2 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(3 mL)로 추출한 뒤, 황산나트륨으로 건조하고 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 황색 오일의 목적 화합물 N-히드록시-4-메톡시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)벤즈아미드 (108 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.4 (dd, J = 13, 2.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33~7.24 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
LC Mass (M+, 321.26).
< 실시예 3> 4-플 루오르 -N-히드록시-N-(3-(피리딘-3- 일록시 ) 페닐 ) 벤즈아미드 의 제조
Figure pat00025

실시예 2에서 사용한 p-메톡시벤조일클로라이드 대신 4-플루오르벤조일클로라이드, 에틸아세테이트 대신 디클로로메탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 갈색 오일의 목적 화합물(4-플루오르-N-히드록시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)벤즈아미드)을 얻었다(78 mg, 49%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.43~8.38 (m, 2H), 8.14~8.09 (m, 2H), 7.34~7.15 (m, 6H), 6.89 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.8 (s, 1H), 6.7(dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H).
LC Mass (M+, 325.24).
< 실시예 4> 2,4- 디클로로 -N-히드록시-N-(3-(피리딘-3- 일록시 ) 페닐 ) 벤즈아미 드의 제조
Figure pat00026

실시예 2에서 사용한 p-메톡시벤조일클로라이드 대신 2,4-디클로로벤조일클로라이드, 에틸아세테이트 대신 디클로로메탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 갈색 오일의 목적 화합물(2,4-디클로로-N-히드록시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)벤즈아미드)을 얻었다(127 mg, 69%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.43~8.39 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.38~7.28 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.82~6.81 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H).
LC Mass (M+, 375.12).
< 실시예 5> 3-(4- 클로로 -3-( 트리풀루오르메틸 ) 페닐 )-1-히드록시-1-(3-(피리딘-3 - 일록시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
단계 1: N-(3-(피리딘-3- 일록시 ) 페닐 ) 히드록실아민의 제조
Figure pat00027

3-(3-니트로페녹시)피리딘(300 mg, 1.39 mmol)을 아세톤(18 mL)에 녹이고 0 ℃~10 ℃에서 포화염화암모늄 수용액(0.9 mL)을 가한 뒤, 물(1 mL) 및 아연(192 mg, 2.9 mmol)을 천천히 가하였다. 반응이 종결되면, 0 ℃~10 ℃하에서 휘발성 물질을 제거하고 디클로로메탄(3 mL)을 가한 뒤, 녹지 않는 물질을 셀라이트로 여과하여 제거하고, 여액을 황산나트륨으로 건조한 후 디클로로메탄을 감압증류하고 얻은 생성물을 재결정하여 목적 화합물(N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)히드록실아민)을 혼합물 상태로 얻었다(300 mg, 99%).
단계 2: 3-(4- 클로로 -3-( 트리풀루오르메틸 ) 페닐 )-1-히드록시-1-(3-(피리딘-3-일 록 시) 페닐 ) 우레아의 제조
Figure pat00028

N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)히드록실아민(혼합물 300 mg, 약 1.49 mmol)을 테트라히드로퓨란(10 mL)에 녹이고, 0 ℃에서 4-클로로-3(트리풀루오르메틸) 페닐이소시아네이트(329 mg, 0.49 mmol)를 가하였다. 상온에서 13시간 동안 교반시키고, 반응이 종결되면, 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-1-히드록시-1-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)우레아)를 얻었다(25 mg, 8.3%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44~7.37 (m, 2H), 7.32~7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
LC Mass (M+, 424.23).
< 실시예 6> 1-히드록시-3-(4- 메톡시페닐 )-1-(3-(피리딘-3- 일록시 ) 페닐 ) 우레 아)의 제조
Figure pat00029

실시예 5의 단계 2에서 사용한 4-클로로-3(트리플루오르메틸)페닐이소시아네이트 대신 4-메톡시 페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 목적 화합물(1-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)우레아))을 얻었다(16 mg, 6.5%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.24~8.00 (m, 1H), 7.53~7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 6H), 6.85 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 8.1 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
LC Mass (M+, 352.2).
< 실시예 7> 1-히드록시-3- 페닐 -1-(3-(피리딘-3- 일록시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
Figure pat00030

실시예 5의 단계 2에서 사용한 4-클로로-3(트리플루오르메틸)페닐이소시아네이트 대신 페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 황색 오일의 목적 화합물(1-히드록시-3-페닐-1-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)우레아)을 얻었다(20 mg, 18%).
LC Mass (M+, 322.2).
< 실시예 8> 3-(4- 클로로 -3-( 트리풀루오르페닐 ) 페닐 )-1-히드록시-1-(3-(피리딘-3- 일록시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
Figure pat00031

실시예 5의 단계 2에서 사용한 4-클로로-3(트리플루오르메틸)페닐이소시아네이트 대신 4-클로로-3(트리플루오르메틸)페닐 이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 목적 화합물(3-(4-클로로-3-(트리풀루오르페닐)페닐)-1-히드록시-1-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)우레아)을 얻었다(25 mg, 4%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44~7.37 (m, 2H), 7.32~7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
LC Mass (M+, 424.23).
< 실시예 9> 1-히드록시-3- 페닐 -1-(3-(피리딘-4- 일록시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
Figure pat00032

실시예 5의 단계 2에서 사용한 4-클로로-3(트리플루오르메틸)페닐이소시아네이트 대신 4-염화-3(트리플루오르메틸)페닐 이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 목적 화합물(1-히드록시-3-페닐-1-(3-(피리딘-4-일록시)페닐)우레아)을 얻었다(35 mg, 17%).
LC Mass (M+, 424.23).
< 실시예 10> N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드
단계 1: 6-(4- 니트로페닐아미노 )-2,3- 디히드로인덴 -1-온의 제조
Figure pat00033

6-브로모-2,3-디히드로인덴-1-온(250 mg, 1.18 mmol)을 톨루엔(3 mL)에 녹이고 팔라듐아세테이트(5 mg, 2 mol%), 센트포스(Xantphos, 10 mg, 4 mol%), 세슘카보네이트(579 mg, 1.78 mmol)를 순서대로 가하고, 0 ℃에서 4-니트로벤젠아민(196 mg, 1.42 mmol)을 가한 후, 110 ℃에서 30분간 반응하였다. 반응이 종결되면, 실온으로 냉각 후, 디클로로메탄(5 mL)을 가하여 여과하여 불용성 물질을 제거하고 감압 하에 용매를 제거하여 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 고체의 목적 화합물(6-(4-니트로페닐아미노)-2,3-디히드로인덴-1-온)을 얻었다(210 mg, 84%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/4) Rf 0.15
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 2H, J = 13.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 3.3 Hz).
단계 2: 6-(4-( 히드록시아미노 ) 페닐아미노 )-2,3- 디히드로인덴 -1-온의 제조
Figure pat00034

상기 단계 1에서 얻은 6-(4-니트로페닐아미노)-2,3-디히드로인덴-1-온(78 mg, 0.29 mmol)을 아세톤(5 ml)에 녹이고 포화염화암모늄수용액(0.25 mL) 및 물 (0.25 mL)을 가한 후 아연(40 mg, 0.61 mmol)을 천천히 가하여, 15 ℃에서 초음파 발생장치기기로 10분간 반응시켰다. 반응이 종결 되면 셀라이트로 여과하여 아연을 제거하고, 15 ℃ 수조에서 감압 하에 용매를 제거하였다. 남은 잔사에 디클로로메탄을 가하여 추출하고 여과, 감압 하에서 용매를 제거하여 원하는 갈색 고체의 목적 화합물(6-(4-(히드록시아미노)페닐아미노)-2,3-디히드로인덴-1-온)을 얻었다(75 mg, 96%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2), Rf 0.50
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 3.0 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 3.9 Hz), 2.17 (s, 1H, OH).
MS (LC, 70 eV) m/z 254 (M+), 238, 195, 180, 148, 107.
단계 3: N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤 즈아미드의 제조
Figure pat00035

상기 단계 2에서 얻은 6-(4-(히드록시아미노)페닐아미노)-2,3-디히드로인덴-1-온(35 mg, 0.14 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 트리에틸아민(0.021 mL, 0.15 mmol)을 가하고, 벤조일클로라이드(0.017 mL, 0.15 mmol)를 가한 후, 30분 동안 교반하였다. 상온으로 올리고 1시간 더 교반한 후 얼음 수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 건조, 여과, 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐)벤즈아미드)을 얻었다(35 mg, 89%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2), Rf 0.25
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 12.9, 5.7 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.50 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 4.2 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 358 (M+), 342, 237, 168, 104.
< 실시예 11> N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일아미노 ) 페닐 ) 아세트아미드의 제조
Figure pat00036

벤조일클로라이드 대신 아세틸클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐) 아세트아미드)을 얻었다(35 mg, 16%).
TLC (에틸아세테이트/헥산 = 1/2), Rf 0.20
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 9.9, 1.8 Hz), 6.52 (dd, 2H, J = 9.9, 2.1 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.21 (s, 3H).
MS (LC, 70 eV) m/z 297 (M+1), 280, 238, 163, 145, 120, 90.
< 실시예 12> 3-(4- 클로로 -3-( 트리풀루오르메틸 ) 페닐 )-1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일아미노 ) 페닐 ) 우레아의 제조
Figure pat00037

벤조일클로라이드 대신 3-트리풀루오르메틸-4-클로로페닐을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐)우레아)을 얻었다(28 mg, 40%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2), Rf 0.45
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.55 (dd, 2H, J = 5.4, 2.7 Hz), 7.32 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.15 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 5.7 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 476 (M+1), 416, 238, 221, 195.
< 실시예 13> 1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일아미노 ) 페 닐)-3- 페닐우레아의 제조
Figure pat00038

벤조일클로라이드 대신 페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐)-3-페닐우레아)을 얻었다(18 mg, 38%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2), Rf 0.30
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.27 (m, 7H), 7.11 (m, 3H), 3.12 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 5.7 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 374 (M+1), 357, 308, 264, 238, 195, 118.
< 실시예 14> N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일아미노 ) 페닐 ) 신남아미드의 제조
Figure pat00039

벤조일클로라이드 대신 시나모일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐)신남아미드)를 얻었다(25 mg, 75%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.10
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 6.96 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.07 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.70 (t, 2H, J = 5.7 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 384 (M+), 368, 238, 130, 102, 77.
< 실시예 15> N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일록시 ) 페닐 ) 신남아미드의 제조
단계 1: 6-(4- 니트로페녹시 )-2,3- 디히드로인덴 -1-온의 제조
Figure pat00040

6-히드록시-2,3-디히드로인덴-1-온(500 mg, 3.37 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 mL)에 녹이고 탄산칼륨 (933 mg, 6.75 mmol), 1-플루오르-4-니트로벤젠(0.36 ml, 3.37 mmol)을 순서대로 가한 후, 1시간 가열/환류시켰다. 반응이 종결되면, 실온으로 냉각 후 에틸 아세테이트(10 mL)를 가하여 추출하고, 여과 후 감압 하에 용매를 제거하여, 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 갈색의 고체 목적 화합물(6-(4-니트로페녹시)-2,3-디히드로인덴-1-온)을 얻었다(173 mg, 58%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2), Rf 0.60.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.29 (dd, 2H, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 11.4 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 5.7 Hz).
단계 2: 6-(4-( 히드록시아미노 ) 페녹시 )-2,3- 디히드로인덴 -1-온의 제조
Figure pat00041

6-(4-니트로페녹시)-2,3-디히드로인덴-1-온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 2의 방법대로 실시하여 목적 화합물(6-(4-(히드록시아미노)페녹시)-2,3 -디히드로인덴-1-온)을 얻었다(38 mg. 96%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.25
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 3.3 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 3.3 Hz), 2.12 (s, 1H, OH).
단계 3: N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일록시 ) 페닐 ) 신남 아미드의 제조
Figure pat00042

벤조일클로라이드 대신 시나모일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)신남아미드)을 얻었다(48 mg, 67%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.20
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.26 (m, 5H), 7.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 15.3 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.0 Hz). MS (LC, 70 eV) m/z 385 (M+), 255, 239, 131, 102, 77.
< 실시예 16> N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드록 -1H- 인덴 -5- 일록시 ) 페닐 )벤즈아미드의 제조
Figure pat00043

벤조일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드록-1H-인덴-5-일록시)페닐)벤즈아미드)을 얻었다(38 mg, 84%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.24
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, 2H, J = 8.1, 7.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.46 (m, 5H), 7.05 (m, 3H), 3.13 (t, 2H, J = 3.9 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 2.7 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 359 (M+), 343, 239, 223, 122, 104, 88, 77.
< 실시예 17> N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일록시 ) 페닐 )아세트아미드의 제조
Figure pat00044

벤조일클로라이드 대신 아세틸클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)신남아미드)을 얻었다(24 mg, 30%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.15
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.00 (m, 3H), 3.11 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.21 (s, 3H).
MS (LC, 70 eV) m/z 297 (M+), 281, 255, 239, 123, 108, 77.
< 실시예 18> 1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일록시 ) 페닐 )-3- 페닐우레아의 제조
Figure pat00045

벤조일클로라이드 대신 페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)신남아미드)을 얻었다(7 mg, 74%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.10
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.26 (m, 7H), 7.07 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.10 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.72 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 374 (M+), 358, 265, 239, 119, 93, 77.
< 실시예 19> 3-(4- 클로로 -3-( 트리풀루오르메틸 ) 페닐 )-1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일록시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
Figure pat00046

벤조일클로라이드 대신 3-트리플로로-4-클로로페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)우레아)을 얻었다(28 mg, 41%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.20
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37 (m, 5H), 6.99 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 476 (M+), 460, 265, 239, 221, 195, 108.
< 실시예 20> N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일록시 ) 페 닐)-1- 나프타아미드의 제조
Figure pat00047

벤조일클로라이드 대신 1-나프토일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)-1-나프타아미드)을 얻었다(10 mg, 16%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.20
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.55 (m, 4H), 7.35 (m, 4H), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 2.70 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 409 (M+), 393, 155, 127.
< 실시예 21> N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -5- 일록시 ) 페 닐)-2- 나프타아미드의 제조
Figure pat00048

벤조일클로라이드 대신 2-나프토일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)-2-나프타아미드)을 얻었다(7 mg, 15%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.30
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.54 (m, 5H), 7.28 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 3.11 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 409 (M+), 393, 155, 127.
< 실시예 22> N-히드록시-2-(나프탈렌-1-일)-N-(4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인덴-5- 일록시 ) 페닐 ) 아세트아미드의 제조
Figure pat00049

벤조일클로라이드 대신 2-(나프탈렌-5-일)아세틸클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-2-(나프탈렌-1-일)-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)아세트아미드)을 얻었다(5.6 mg, 18%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.40.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.81 (m, 4H), 7.53 (m, 5H), 7.26 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.11 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.3 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 423 (M+), 407, 239, 141, 115.
< 실시예 23> 4-(2- 브로모 -4-((4- 클로로 -3-( 트리풀루오르페닐 ) 페닐 )(히드록시) 카바모일 ) 페녹시 )-N- 메틸피콜린아미드의 제조
단계 1: 에틸 4-(2-( 메틸카바모일 )피리딘-4- 일록시 ) 벤조에이트의 제조
Figure pat00050

에틸-4-히드록시벤조에이트(1 g, 6.01 mmol) 및 디에틸렌글리콜메틸 에테르(2 mL)를 압력튜브반응기에 넣고 160 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각한 뒤, 휘발성 물질을 감압증류하여 제거한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)와 포화 탄산수소나트륨(10 mL)으로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조하고 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 연황색 고체의 목적 화합물(에틸 4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일록시)벤조에이트)을 얻었다(530 mg, 29%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 2H), 8 (brs. 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02~6.99 (m, 1H), 4.4 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 9.0 Hz, 3H).
LC Mass (M+, 301.24).
단계 2: 4-(2-( 메틸카바모일 )피리딘-4- 일록시 )벤조산의 제조
Figure pat00051

에틸 4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일록시)벤조에이트(530 mg, 1.76 mmol)를 트리플루오르아세트산 : 메틸알코올 : 물 (2 mL : 2 mL : 2 mL)에 녹이고, 수산화리튬(423 mg, 17.6 mmol)을 가하고, 실온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면, 휘발성 물질을 제거한 뒤 물(5 mL)을 가하고, 완충용액(pH = 6)으로 맞추어 석출되는 고체를 여과하여 흰색 고체의 목적 화합물(4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일록시)벤조산)을 얻었다(370 mg, 77%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J = 5,4 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.1 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 4.65 (brs, 1H), 3.04 (d, J = 5.1Hz, 3H).
단계 3: 2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일 4-(2-( 메틸카바모일 )피리딘-4- 일록시 ) 벤조에이트 의 제조
Figure pat00052

4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-이록시)벤조산(100 mg, 0.37 mmol), n-히드록시 석신이미드(42 mg, 0.37 mmol)를 테트라히드로퓨란(2 mL)에 녹이고, 0 ℃에서 디이소프로필 카르모디이미드(56 ㎕, 0.37mmol)를 천천히 적가하여, 4시간 교반시켰다. 반응이 종결되면, 재결정하여 석출된 고체를 여과하고 흰색 고체의 목적 ㅎ화합물(5-디옥소피롤리딘-1-일 4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일록시) 벤조에이트)을 얻었다(150 mg, 95 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
단계 4: 4-(2- 브로모 -4-((4- 클로로 -3-( 트리풀루오르메틸 ) 페닐 )(히드록시) 카바모일 ) 페녹시 )-N- 메틸피콜린아미드의 제조
Figure pat00053

2,5-디옥소피리딘-1-일 4-(2-(메톡시카마모일)피리딘-4-일록시)벤조에이트 (150 mg, 0.41 mmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 녹이고, 0 ℃하에서 트리에틸아민 (56 ㎕, 0.41 mmol)을 추가한 뒤, N-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)히드록실아민(68 mg, 0.33 mmol)을 적가하여, 실온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 휘발성 물질을 제거하고 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 연갈색 고체의 목적 화합물(4-(2-브로모-4-((4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)(히드록시)카바모일) 페녹시)-N-메틸피콜린아미드)을 얻었다(81 mg, 41%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8 (brs, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48~7.44 (m, 2H), 7.26~7.2 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
< 실시예 24> 4-(4-(3-(4- 클로로 -3-( 트리풀루오르메틸 ) 페닐 )-3- 히드록시우리도 ) 페녹시 )-N- 메톡시피콜린아미드의 제조
단계 1: N-(4- 클로로 -3-( 트리풀루오르메틸 ) 페닐 ) 히드록실아민의 제조
Figure pat00054

1-클로로-4-니트로-2-(트리풀루오르메틸)벤젠(1 g, 4.43 mmol)을 아세톤(60 mL)에 녹이고, 0 ℃~10 ℃에서 염화암모늄 포화수용액(3 mL)을 가한 뒤 고체가 석출되면, 물(3 mL)을 가하고 아연(600 mg, 9.3 mmol)을 천천히 가하였다. 반응이 종결되면, 0 ℃~10 ℃하에서 감압증류하여, 휘발성 물질을 제거하고, 얼음물과 디클로로메탄을 가한 후 생성 용액에 녹지 않는 물질을 셀라이트(celite)로 여과 하였다. 여액을 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하여 얻은 용액을 결정화하여 흰색 고체의 목적 화합물(N-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)히드록실아민)을 얻었다(700 mg, 75%).
단계 2: N-(4- 클로로 -3-( 트리풀루오르메틸 ) 페닐 )-N- 히드록시벤즈아미드의 제조
Figure pat00055

N-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)히드록실아민(1.4 g, 6.62 mmol)을 테트라히드로퓨란(20 mL)에 녹이고, 0 ℃에서 트리에틸아민(738 ㎕, 5.3 mmol)을 적가한 뒤, 벤조일클로라이드(615 ㎕, 5.30 mmol)를 가하여 교반시켰다. 반응이 종결되면, 휘발성 물질을 제거한 뒤, 재결정하여 흰색 고체의 목적 화합물(N-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-N-히드록시벤즈아미드)을 얻었다(1.4 g, 67%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.1 (brs, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.69~7.64 (m, 1H), 7.55~7.5 (m, 4H), 7.46~7.44 (m, 1H), 7,22 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H).
단계 3: N-( 벤조일옥시 )-N-(4- 클로로 -3-( 트리풀루오르메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pat00056

N-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-N-히드록시벤즈아미드(700 mg, 2.22 mmol)를 디메틸포름아미드(2 mL)에 녹이고, 탄산칼륨(618 mg, 4.44 mmol), 요오드화칼륨(2 mg)을 가한 뒤, 0 ℃에서 벤질브로마이드(394 ㎕, 3.33 mmol)를 가하여 교반시켰다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각한 뒤, 감압 증류하여 휘발성 물질을 제거한 후, 에틸 아세테이트(10 mL)와 물(5 mL)로 추출한 후, 황산 마그네슘으로 건조하고, 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 황색 오일의 목적 화합물(N-(벤조일옥시)-N-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)벤즈아미드)을 얻었다(324 mg, 36%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.6~7.57 (m, 1H), 7.48~7.2 (m, 10H), 4. 7(s, 1H).
단계 4: O -벤질-N-(4- 클로로 -3-( 트리플루오르메틸 ) 페닐 ) 히드록실아민의 제조
Figure pat00057

N-(벤질옥시)-N-(4-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐)벤즈아미드(250 mg, 0.62 mmol)를 디메틸포름아미드(2 mL)에 녹이고, 히드라진수화물(250 ㎕)을 적가한 뒤, 실온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트(10 mL)와 물(5 mL)로 추출 한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조하고, 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 황색 고체의 목적 화합물(O-벤질-N-(4-클로로-3-(트리플루오르메틸)페닐)히드록실아민)을 얻었다(73 mg, 39%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 7.54~7.48 (m, 2H), 7.4~7.26 (m, 2H), 4.6 (s, 2H).
LC Mass (M+, 302.2).
단계 5: 4-(4-(3-(4- 클로로 -3-( 트리풀루오르메틸 ) 페닐 )-3- 히드록시우레이도 ) 페녹시)-N- 메틸피콜린아미드의 제조
Figure pat00058

4-(2-(메틸카바모일)피리딘-4-일록시)벤조산(30 mg, 0.11 mmol)을 벤젠(1 mL)에 녹이고 디페닐포스포릴 아지드(24 ㎕, 0.11 mmol), 트리에틸아민(15 ㎕, 0.11 mmol)을 가하고 60 ℃에서 1시간 동안 가열 교반 시켰다. 여기에 상기 단계 4에서 얻은 O-벤질-N-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)히드록실아민(33 mg, 0.11 mmol)을 벤젠 (1 mL)에 녹인 후 적가한 뒤, 60 ℃에서 가열 및 교반 하였다. 반응이 종결되면, 휘발성 물질을 감압증류하여 제거하고, 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-3-히드록시우레이도) 페녹시)-N-메틸피콜린아미드)을 얻었다(1.7 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 7(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.6~7.53 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7~6.98 (m, 3H), 3.02 (s, 3H).
< 실시예 25> 6-(4-( 히드록시아미노 ) 페녹시 ) 이소인돌린 -1-온의 제조
단계 1: N-히드록시-N-(4-(3- 옥소인돌린 -5- 일록시 ) 페닐 ) 벤즈아미드6 - 브로모 인돌린-1-온의 제조
Figure pat00059

아연분말(1.82 g, 27.85 mmol)을 물(10 ml)에 녹이고 염화수은(II) (319 mg, 2.67 mmol)을 가한 후 염산 수용액(240 ㎕)을 가한 후, 10분간 교반하였다. 물 층을 제거한 후, 물과 에탄올로 아연아말감을 세척하고 에탄올(50 ml)을 가하여 교반하였다. 5-브로모인돌인-1,3-디온(100 mg, 0.44 mmol)을 가하고, 진한 염산수용액 (60 ㎕)을 가하고, 3시간 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면, 실온으로 냉각 후 감압 하에서 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(100 mL)를 가하여 포화탄산수소나트륨용액(20 mL), 소금물(10 mL) 순으로 세척하였다. 건조, 여과, 감압 하에 용매를 제거하여 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소인돌린-5-일록시)페닐)벤즈아미드6-브로모인돌린-1-온)을 얻었다(96 mg, 96%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.35
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 3.47 (m, 2H).
MS (LC, 70 eV) m/z 212 (M+), 211, 130, 102, 74.
단계 2: 6- 히드록시이소인돌린 -1-온의 제조
Figure pat00060

6-6-히드록시이소인돌린-1-온(100 mg, 0.47 mmol)을 물/디옥산(2 mL)에 녹이고 수산화칼륨(40 mg, 0.71 mmol), 디벤질아세틸아세톤 팔라듐(2 mg, 2 mol%), 센트포스(xantphos) (8 mg, 8 mol%) 각각을 순서대로 가한 후 100 ℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각 후 감압 하에 용매를 제거하여 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(6-히드록시이소인돌린-1-온)을 얻었다(38 mg, 40%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.35.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.83 (m, 2H).
MS (LC, 70 eV) m/z 149 (M+), 105, 87, 71.
단계 3: 6-(4- 니트로페녹시 ) 이소인돌린 -1-온의 제조
Figure pat00061

6-히드록시이소인돌린-1-온(37 mg, 0.25 mmol)을 디메틸포름아미드(1 mL)에 녹이고 탄산칼륨(69 mg, 0.50 mmol), 1-플루오르-4-니트로벤젠(0.027 ml, 0.25 mmol)을 순서대로 가한 후, 1시간 동안 가열 환류 시켰다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각 후, 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출, 건조, 여과, 감압 하에 용매를 제거하여 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 갈색 고체의 목적 화합물(6-(4-니트로페녹시)이소인돌린-1-온)을 얻었다(28 mg, 77%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.80.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 3H, J = 3.3 Hz), 7.26 (m, 4H), 3.12 (s, 2H).
단계 4: 6-(4-( 히드록시아미노 ) 페녹시 ) 이소인돌린 -1-온의 제조
Figure pat00062

6-(4-니트로페녹시)이소인돌린-1-온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24의 단계 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물(6-(4-(히드록시아미노)페녹시)이소인돌린 -1-온)을 얻었다(35 mg, 100%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.20.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 7.22 (m, 5H), 3.10 (s, 2H), 2.11 (s, 1H, OH).
MS (LC, 70 eV) m/z 256 (M+).
단계 5: N-히드록시-N-(4-(3- 옥소이소인돌린 -5- 일록시 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 제조
Figure pat00063

벤조일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소이소인돌린-5-일록시)페닐)벤즈아미드)을 얻었다(18 mg, 39%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.10.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, 2H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.55 (m, 4H), 7.20 (m, 4H), 4.05 (t, 2H, J = 6.9 Hz).
MS (LC, 70 eV) m/z 360 (M+).
< 실시예 26> N-히드록시-N-(4-(3- 옥소이소인돌린 -5- 일록시 ) 페닐 ) 아세트아미드의 제조
Figure pat00064

벤조일클로라이드대신 아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 고체의 목적 화합물(N-히드록시-N-(4-(3-옥소이소인돌린-5-일록시)페닐)아세트아미드)을 얻었다(8 mg, 30%).
TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/2) Rf 0.05.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.07 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
MS (LC, 70 eV) m/z 298 (M+).
< 실험예 > MTT 활성 검색법을 이용한 A375P 세포주 (흑색종) 증식 억제 활성 측정
ATCC에서 구입한 A375P 세포주를 DMEM 배양액 [10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 (penicillin/streptomycin)포함]으로 5% CO2 존재 하에서 37 ℃에서 배양하였다. 배양된 A375P 세포주를 0.05% 트립신 - 0.02% EDTA로 취하여 한 개 웰(well) 당 5 × 103개의 세포를 96-웰 플레이트에 넣었다. 세포의 생존 능력을 측정하기 위해서 다음과 같이 MTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 활성 검색법 (CellTiter 96 Assay, Promega)을 사용하였다. 한 개의 웰 당 15 ㎕의 염료를 넣고 2시간 동안 배양한 다음에 정지(stop) 용액 100 ㎕를 처리하고 24시간 뒤에 흡광도를 측정하였다. 플레이팅(Plating)한 후 하루 뒤에 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 시에는 10 mM의 스탁(stock)을 준비하며, 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 3분의 1로 연속적 유체 혼합(serial dilution)하여 12 포인트(point)로 시험 물질 플레이트를 준비하여 0.5 ㎕를 첨가한다(final concentration DMSO 0.5%). EnVision2103을 사용해 590 nm 파장에서 읽으며, IC50값은 GraphPad Prism 4.0 software를 사용하여 계산하였다.
상기 실시예 화합물은 B-raf-V600E 돌연변이종이 과발현된 인간흑색종 세포주인 A375P의 증식을 억제하는데, GI50 범위는 0.001 ~ 10 μM이다.
실시예 A375P세포주증식
억제활성 (GI50, μM)		 실시예 A375P세포주증식
억제활성 (GI50, μM)
1 >100 15 6.95
2 2.26 16 >50
3 5.73 17 38.4
4 2.58 18 14.5
5 >100 19 4.7
6 5.28 20 25.3
7 1.52 21 9.57
8 25.4 22 1.72
9 1.37 23 >100
10 >10 24 4.77
11 >10 25 >20
12 3.58 26 >20
13 <2.57
14 28.4
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 GI50은 μM 단위의 낮은 값으로 측정되었으며, 특히 실시예 2, 3, 4, 6, 7, 9, 12, 13, 19, 21, 22, 24의 화합물의 GI50은 10 μM 이하의 낮은 값을 나타내었고 그 중 실시예 9의 화합물의 GI50은 2 μM 이하의 매우 낮은 값을 나타내었다. 이로부터 본 발명에 따른 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 A375P 세포주에 대한 우수한 증식 억제효과가 있음을 알 수 있다.
< 실험예 2> 웨스턴 블랏( Western Blotting )
포스파타제 (phosphatase) 저해제 (Phosphatase Inhibitor Cocktail I & II) 와 포로테아제 (protease) 저해제 (Complete, Mini, EDTA-free; Roche Applied Science)를 포함한 RIPA 버퍼용액 (50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.25% sodium deoxycholate)을 사용해서 A375P 세포주를 세포용해(lysis)시키고 4 ℃에서 13000 rpm으로 30분 동안 원심 분리하였다. 전체 단백질을 Bio-Rad 시약 (Bio-Rad #500-0006)으로 염색하고 양성대조군인 BSA와 비교하여 정량하였다. 아크릴아미드 30%, 1.5 M Tris (pH 8.8), 10% SDS 용액, 10% APS 용액, TEMED를 사용하여 12% 겔 (gel)을 만들었다. 겔의 한 개 열 (lane) 당 100 ug의 단백질을 loading한 다음 소디움도데실설페이트 풀리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE, 250 mM Tris base, 2.5 M Glycine, 0.1% SDS, 140V, 2시간 전기영동)을 통해 단백질들을 분리하고 니트로셀룰로즈 필터 (Nitrocellulose filter)에 이전 (200 mA에서 2시간 진행) 하였다. 이것을 항체 [Rabbit anti-Map Kinase(Zymed #61-7400) 와 phosphor-p44/42 MAP kinase (Thr202/Tyr204)(Cell Signaling #9101)]와 4 ℃에서 약하게 하루 동안 반응시켰다. 그리고 0.05% tween20이 포함된 TBST 버퍼용액으로 5분씩 4회 세척하였다. 이차항체 [anti-rabbit IgG(Amersham #NA934V)]를 상온에서 1시간 동안 반응시킨 다음에 동일한 방법으로 세척하였다. 이미징 장비 (Gelliance)를 사용해서 단백질 밴드 확인을 하였으며, 이는 도 1과 같다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 신규 히드록사믹산 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 신규 히드록사믹산 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 신규 히드록사믹산 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 신규 히드록사믹산 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 히드록사믹산 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00065

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소; 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 할로겐 또는 -OR4이고, 이때 R4는 고리 내 N 원자를 포함하는 5원~12원의 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 할로겐, -OR5, -NHR5이고, 이때 R5는 비치환 또는 =O로 치환된 C5~C8 사이클로알킬 C5~C12 아릴, 또는 비치환 또는 =O로 치환된 고리 내 N원자를 포함하는 5원~8원의 헤테로사이클로알킬 C5~C12 아릴이고;
    R3은 할로겐, 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시; 비치환 또는 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C6~C15 아릴; 비치환 또는 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C6~C15 아릴 C1~C10 알킬, 또는 NHR6이고, 이때, R6는 비치환 또는 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 및
    Figure pat00066
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C6~C15 아릴이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, F, Cl, Br, Me, Et, CF3,
    Figure pat00067
    , 또는
    Figure pat00068
    이고;
    R2는 수소, F, Cl, Br,
    Figure pat00069
    ,
    Figure pat00070
    ,
    Figure pat00071
    또는
    Figure pat00072
    이고;
    R3는 F, Cl, Br, Me, Et, OMe, OEt, CF3, 비치환 또는 1 이상의 F, Cl, Br, Me, Et, OMe, OEt, CF3로 치환된 페닐, 벤질, 또는 -NH-R6로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고; 이때, R6는 비치환 또는 F, Cl, OMe, CF3로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, Br, CF3,
    Figure pat00073
    , 또는
    Figure pat00074
    이고;
    R2는 수소, Cl,
    Figure pat00075
    ,
    Figure pat00076
    ,
    Figure pat00077
    또는
    Figure pat00078
    이고;
    R3는 Me, 비치환 또는 1 이상의 F, Cl, OMe, CF3로 치환된 페닐, 벤질, 또는 -NH-R6로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고; 이때, R6는 비치환 또는 Cl, OMe, CF3로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 신규 히드록사믹산 유도체는
    1) 4-(트리풀루오르메틸)-N-히드록시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐) 벤즈아미드의 제조;
    2) N-히드록시-4-메톡시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)벤즈아미드;
    3) 4-풀루오르-N-히드록시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)벤즈아미드;
    4) 2,4-디클로로-N-히드록시-N-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)벤즈아미드;
    5) 3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-1-히드록시-1-(3-(피리딘-3 -일록시)페닐)우레아;
    6) 1-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-1-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)우레아;
    7) 1-히드록시-3-페닐-1-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)우레아;
    8) 3-(4-클로로-3-(트리풀루오르페닐)페닐)-1-히드록시-1-(3-(피리딘-3-일록시)페닐)우레아;
    9) 1-히드록시-3-페닐-1-(3-(피리딘-4-일록시)페닐)우레아;
    10) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐) 벤즈아미드;
    11) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐) 아세트아미드;
    12) 3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐)우레아;
    13) 1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐)-3-페닐우레아;
    14) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)페닐)신남아미드;
    15) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐) 신남아미드;
    16) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드록-1H-인덴-5-일록시)페닐)벤즈아미드;
    17) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)
    아세트아미드;
    18) 1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)-3-
    페닐우레아;
    19) 3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-1-히드록시-1-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)우레아;
    20) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)-1-
    나프타아미드;
    21) N-히드록시-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)-2-
    나프타아미드;
    22) N-히드록시-2-(나프탈렌-1-일)-N-(4-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일록시)페닐)아세트아미드;
    23) 4-(2-브로모-4-((4-클로로-3-(트리풀루오르페닐)페닐)(히드록시) v카바모일)페녹시)-N-메틸피콜린아미드;
    24) 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리풀루오르메틸)페닐)-3-히드록시우리도) 페녹시)-N-메톡시피콜린아미드;
    25) N-히드록시-N-(4-(3-옥소이소인돌린-5-일록시)페닐)벤즈아미드; 및
    26) N-히드록시-N-(4-(3-옥소이소인돌린-5-일록시)페닐)아세트아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물을 가수분해 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 축합반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 부가반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)을 포함하여 이루어지는 제 1항의 히드록사믹산 유도체의 제조방법:

    [반응식 1]
    Figure pat00079

    (상기 반응식 1에서,
    화학식 1a는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
  6. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 부가반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 9의 화합물을 가수분해 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물과 축합반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 화합물과 축합반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제 1항의 히드록사믹산 유도체의 제조방법:

    [반응식 2]
    Figure pat00080

    (상기 반응식 2에서, 화학식 1b는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
  7. 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
    화학식 14의 화합물을 축합반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 15의 화합물을 벤질화시켜 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 16의 화합물을 환원반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 17의 화합물을 화학식 18의 화합물과 축합반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제 1항의 히드록사믹산 유도체의 제조방법:

    [반응식 3]
    Figure pat00081

    (상기 반응식 3에서, 화학식 1c는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
  8. 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
    화학식 19의 화합물을 화학식 20의 화합물과 함께 커플링 반응시켜 화학식 21의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 21의 화합물을 환원반응시켜 화학식 22의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 22의 화합물을 화학식 23의 화합물과 함께 부가반응시켜 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 제 1항의 히드록사믹산 유도체의 제조방법:

    [반응식 4]
    Figure pat00082

    (상기 반응식 4에서, 화학식 1d는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
  9. 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이,
    화학식 24의 화합물을 화학식 25의 화합물과 치환반응시켜 화학식 26의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 26의 화합물을 환원반응시켜 화학식 27의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 27의 화합물을 화학식 28의 화합물과 부가반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 제 1항의 히드록사믹산 유도체의 제조방법:

    [반응식 5]
    Figure pat00083

    (상기 반응식 5에서, 화학식 1e는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
  10. 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이,
    화학식 29의 화합물을 환원반응시켜 화학식 30의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 30의 화합물을 치환반응시켜 화학식 31의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 31의 화합물과 화학식 32의 화합물을 커플링반응시켜 화학식 33의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 33의 화합물을 환원반응시켜 화학식 34의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 34의 화합물과 화학식 35의 화합물을 부가반응시켜 화학식 1f의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하여 이루어지는 제 1항의 히드록사믹산 유도체의 제조방법:

    [반응식 6]
    Figure pat00084

    (상기 반응식 6에서, 화학식 1f는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.)
  11. 제 1항의 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 신규 히드록사믹산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나아제를 억제하여 세포의 증식을 억제하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 단백질 키나아제는 b-raf, Fak 및 Fms로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제 11항에 있어서, 상기 비정상 세포 성장 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암, 림프종, 건선 및 섬유선종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 혈액암은 백혈병, 다발성골수종 및 골수이형증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 림프종은 호치킨병 또는 비호치킨림프종인 것을 특징으로 하는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.









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