KR20110137263A - 나노구조 리피드 캐리어의 제조방법 및 이에 의해 제조된 물건 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 고체 리피드, 액체 리피드 또는 이들의 조합과 친유성 및 친수성 계면활성제를 포함하고, 오일상(oil phase)의 재결정화를 막는 상기 오일 상의 녹는점보다 높은 온도에서 오일 상을 용해시키고; 상기 용해된 오일 상에 활성 성분을 첨가하고; 제1 수용액 상에서 첨가하여 제1 속도에서 혼합물을 형성하는 동안 상기 오일 상을 균질화하고, 상기 제1 수용액 상은 일단 오일 상이 첨가되면 오일 상이 재결정화되는 것을 막는 온도에서 미리 가열되고; 상기 혼합물로부터 프리-에멀젼(pre-emulsion)을 형성하고; 그리고 상기 프리-에멀젼을 고압 하에서 균질화하여 나노구조 리피드 캐리어를 제공하는 단계를 포함하고; 냉각이 수행되어 나노구조 리피드 캐리어가 형성되는 것을 특징으로 하는, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법에 대한 것이다.

Description

나노구조 리피드 캐리어의 제조방법 및 이에 의해 제조된 물건{A METHOD OF PRODUCING NANOSTRUCTURES LIPID CARRIERS (NLC) AND A PRODUCT DERIVES THEREOF}

본 발명은, 프로세스 과정을 거치면서 많은 활성 성분들이 변성되지 않고, 포함된 활성 성분(특히, 항산화제)를 고용량으로 잘 보존하고, 전달 시스템 역할을 하는 나노 구조 리피드 캐리어(나노구조 리피드 캐리어(NANOSTRUCTURES LIPID CARRIER: NLC)의 제조방법에 대한 것이다.

한정된 양의 리피드를 가지는 고체 리피드 매트릭스를 포함하는 나노구조 리피드 캐리어(NLC)는 새로운 세대의 고체 리피드 나노입자로 생각되고 있다. NLC는 활성 성분의 화학적 안정성을 증가시킬 수 있고 , 폐쇄 효과(occlusive effect)를 통해 피부 수화(skin hydration)를 증가시킬 수 있고, 피부에서 활성 성분의 생물학적 이용도를 증대시킬수 있고 그리고 국소 제제의 물리적 안정성을 증가시킬 수 있기 때문에 화장품 분야에서 큰 인기를 얻고 있다. 앞서 언급한 이점들 때문에, NLC는 카로틴(carotenes), 토콜(tocols), 유비퀴논(ubiquinone) 등과 같은 활성 성분의 국소 도포에 이상적인 전달시스템으로 생각되고 있다. 그러나 고압의 균질기를 이용한NLC 생산 과정은 활성 성분을 분해시키는 경향이 있다. 일반적인 방법에서는, 반드시 열을 공급하여 리피드 블렌드를 녹이고 이의 안정적인 매트릭스를 생산하게 된다. 그러나 높은 가열 온도와 장시간의 가열은 화학적으로 불안정한 활성 성분들의 분해를 증가시킨다. 따라서 활성 성분의 변형(degradation)을 최소화하면서 NLC를 생산하는 효율적인 방법에 대한 연구가 필요하다.

국제특허출원 2006081354는 다분산이 감소된 리피드 캐리어로, 개선된 균질성을 통해 약물 전달이 더 잘 이루어지는 리피드 캐리어를 제공한다. 다분산이 감소된 리피드 캐리어를 얻기 위해, 캐리어의 상전이 온도 이하의 온도에서 리피드 현탁액의 압출이 수행되어야 한다고 기재하고 있다.

또한 미국 공개특허 제2007087045호는, pH-민감성이고 혈청 저항성(serum resistant)을 가지는 리피드 캐리어를 얻기 위해 적절한 비율로 입자 리피드 블렌드를 혼합하는 방법으로 리피드 캐리어를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 리피드 블렌드는 특히 양이온성 리피드 100 중량부, 콜레스테롤 25-100 중량부, 중성 포스포리피드 25-100 중량부 및 중성 리피드 25-100 중량부를 필요롤 한다.

Murray 와 Paul의 미국공개특허 제2005118249호는 약물 보유 성질이 우수한 조성물에 대해 청구하고 있다. 이러한 성질을 가지는 캐리어를 얻기 위한 제조방법이 명세서에 상세하게 설명되어 있다. 이 방법은, 응집 방지제와 캡슐화된 로딩 버퍼(loading buffer)와 pH 구배 로딩 가능 시약(pH gradient loadable agent), 리포좀 막을 가로질러 pH 구배를 형성하기 위해 내부 로딩 버퍼와 다른 pH를 가지는 외부 버퍼를 함유하는 리포좀을 현탁시키고, 혼합물에 pH 로딩 가능 시약을 첨가하고,첨가된 pH 로딩가능 시약이 흡수될 수 있도록 충분한 시간 동안 인큐베이션하는 방법에 대한 것이다.

본 발명은 다양한 리피드 블렌드를 이용한 NLC 제조방법을 제공한다. 특히 본 발명에 따른 NLS는 국소 도포용으로 이용된다.

본 발명의 다른 목적은 NLC에 포함되어 있는 열에 민감한 활성 성분이 열에 의해 덜 변성(degradation)되도록 하는 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 제조된 NLC를 통해 활성 성분의 생물학적 이용도가 증가한 국소 도포 제제를 제공한다.

상기 언급한 목적들은 본 발명의 일부 또는 전부에 의해 충족된다. 본 발명의 일 실시예에서 본 발명은,

고체 리피드, 액체 리피드 또는 이들의 조합과 친유성 계면활성제를 포함하고, 오일상(oil phase)의 재결정화를 막는 상기 오일 상의 녹는점보다 높은 온도에서 오일 상을 용해시키고;

상기 용해된 오일 상에 활성 성분을 첨가하고;

제1 수용액 상에서 첨가하여 제1 속도에서 혼합물을 형성하는 동안 상기 오일 상을 균질화하고, 상기 제1 수용액 상은 일단 오일 상이 첨가되면 오일 상이 재결정화되는 것을 막는 온도에서 미리 가열되고;

상기 혼합물로부터 프리-에멀젼(pre-emulsion)을 형성하고;

상기 프리-에멀젼을 고압 하에서 균질화하여 나노구조 리피드 캐리어를 제공하는 단계를 포함하고;

냉각이 수행되어 나노구조 리피드 캐리어가 형성되는 것을 특징으로 하는, 나노구조 리피드 캐리어 를 제조하는 방법에 대한 것이다.

다른 일 실시예에서 본 발명은,

고체 리피드, 액체 리피드 또는 이들의 조합과, 오일상(oil phase)의 재결정화를 막는 상기 오일 상의 녹는점보다 높은 온도에서 친유성 계면활성제를 포함하는, 오일 상을 용해시키고;

상기 용해된 오일 상에 활성 성분을 첨가하고 친수성 계면활성제를 포함하는 수용액 상(aqueous phase)에 상기 오일상을 첨가하여 혼합물을 만들고, 상기 수용액 상은 오일 상과 수용액상이 혼합되면서 오일 상이 재결정화되는 것을 막는 온도에서 미리 가열되고;

5℃ 에서 25℃로 냉각된 제2 수용액상이 첨가된 후에 제2 속도에서 상기 혼합물이 균질화되고, 상기 제2 속도는 상기 제1 속도보다 크고;

제1 속도에서 상기 혼합물을 균질화하는 동안 방부제를 첨가한 후에 프리-에멀젼을 형성하고;

상기 혼합물로부터 프리-에멀젼(pre-emulsion)을 형성하고;

상기 프리-에멀젼을 균질화하여 나노구조 리피드 캐리어를 제공하는 단계를 포함하고;

냉각이 수행되어 프리-에멀젼 및/또는 나노구조 리피드 캐리어가 형성되는 것을 특징으로 하는, 나노구조 리피드 캐리어를 제조하는 방법에 대한 것이다.

다른 실시예에서 본 발명은, 상기 나노구조 리피드 캐리어에 리올로지 모디파이어(rheology modifier)를 첨가하는 동안 상기 나노구조 리피드 캐리어를 계속 저어주는 단계를 더 포함한다.

다른 실시예에서, 본 발명의 상기 활성 성분은 천연 팜유와 알콜을 반응시켜 알킬 에스테르 및 글리세롤을 형성하고 상기 알킬 에스테르를 진공 증류하여 얻은 팜유 파이토뉴트리언트(phytonutrient) 농축액이다.

또 다른 실시예에서, 상기 수용액 상과 오일 상의 혼합물은 적어도 30초 동안 8000에서 15,000 rpm의 속도로 균질기를 이용하여 균질화되고, 상기 프리-에멀젼은 적어도 1 사이클 동안 고압 균질화에 노출되어 있다. 또한 상기 용해 단계는 50℃ 에서90℃ 온도에서 수행된다.

다른 실시에에서, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스테아레쓰 21(Steareth 21) 및 세테아레쓰-20(Ceteareth-20) 중 어느 하나 이거나 이들의 조합이다.

다른 실시예에서, 상기 친유성 계면활성제는 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 라우레이트 및 소르비탄 올레이트, 스테아레쓰 2 및 세테아레쓰 12 중 어느 하나이거나 이들의 조합이다.

바람직한 실시예에서, 상기 리올로지 모디파이어는 잔탄검, 구아검, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머 혼합물 또는 암모늄 아크릴오일디메틸타우레이트(ammonium acryloyldimethyltaurate) 및 VP 공중합체 혼합물이다.

다른 실시예에서 본 발명은 상기 언급한 방법들에 의해 얻어지는 나노구조 리피드 캐리어 또느 나노에멀젼에 대한 것이다.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 제제는 파이토뉴트리언트가 적절하게 포함되고, 도포시 염증을 덜 일으키고, 오랜 기간 동안 화학적 안정성을 가지면서 보존 기간이 우수하다.

도 1은 다양한 테스트 방법들에 의해 생산된 프리-에멀젼의 입자 크기를 보여주는 그래프이다.
도 2는 다양한 테스트 방법들에 의해 얻어진 프리-에멀젼의 입자 크기 분포도를 보여주는 그래프이다.
도 3은 다양한 테스트 방법 및 3개월 동안 저장되어 준비된 샘플들의 입자 크기 변화를 보여주는 그래프이다.
도 4는 (a) 5℃로 냉각된 NLC 및 (b) 25℃로 냉각된 NLC의 TEM(transmission electron microscopy) 이미지이다.
도 5는 나노구조 리피드 캐리어의 TEM 이미지이다.
도 6은 (a) NLC 단독 및 (b) 팜유 농축액과 결합된 NLC의 입자 크기를 보여준다.

이 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명을 쉽게 이해하고 이미 언급된 본 발명의 목적과 장점 및 상세한 설명의 내용을 쉽게 수행할 수 있을 것이다. 본 발명의 상세한 설명은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.

본 발명은,

고체 리피드, 액체 리피드 또는 이들의 조합과, 오일상(oil phase)의 재결정화를 막는 상기 오일 상의 녹는점보다 높은 온도에서 친유성 및 친수성 계면활성제를 포함하는, 오일 상을 용해시키고;

상기 용해된 오일 상에 활성 성분을 첨가하고;

제1 수용액 상에서 첨가하여 제1 속도에서 혼합물을 형성하는 동안 상기 오일 상을 균질화하고, 상기 제1 수용액 상은 일단 오일 상이 첨가되면 오일 상이 재결정화되는 것을 막는 온도에서 미리 가열되고;

상기 혼합물로부터 프리-에멀젼(pre-emulsion)을 형성하고; 그리고

상기 프리-에멀젼을 고압 하에서 균질화하여 나노구조 리피드 캐리어를 제공하는 단계를 포함하고;

냉각이 수행되어 나노구조 리피드 캐리어가 형성되는 것을 특징으로 하는, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법에 대한 것이다.

또한 본 발명은, 형성된 NLC의 안정화에 도움을 주기 위해, 상기NLC를 저어주는 동안 상기 NLC 또는 나노에멀젼에 리올로지 모디파이어(rheology modifier)를 첨가하는 단계를 더 포함한다.

본 명세서에 설명된 방법에 의해 얻어지는 최종 산물은 사용된 오일 상의 리피드 블렌드에 의존하고 있다는 것이 중요하다. 최종 산물은 만약 액체 리피드가 사용되었다면 나노-에멀젼 형태이고, 만약 리피드 블렌드가 고체 리피드를 포함하고 있다면 NLC가 수득된다. 그럼에도 불구하고 본 발명으로부터 상기 NLC를 제조하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 상기 본 발명의 리피드 블렌드는 식물-기반 또는 식물 유래 물질, 특히 오일 팜(palm)으로부터 유래한다. 식물 기반 리피드는 안전하고 환경 친화적이고 피부에 부작용을 덜 야기시킨다. 상기 액체 리피드는 에스테르 또는 에테르 화합물 또는 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate)와 같은, 작은, 중간 그리고 긴 체인의 트리글리세리드 그리고 RBD 팜 커넬 오일(RBD palm kernel oil )일 수 있다. 상기 고체 피리드는 에스테르 또는 확스 또는 트리글리세리드 또는 컴파운드 리피드(예: 포스포리피드 및 레시틴) 또는 스테롤 또는 지방산 또는 팜-기반 스테아린과 같은 지방 알콜 또는 하이드로제네이티드 팜 커넬 글리세리드(hydrogenated palm kernel glycerides) 또는 세틸 알콜(cetyl alcohol) 또는 세틸 팔미테이트 또는 하이드로제네이티드 팜 커넬 팜 올레인(hydrogenated palm kernel palm olein )일 수 있다. 본 발명에 개시된 방법은 바람직하게는 낮은 온도에서 녹는 고체 리피드를 선택하여, 더 낮은 가열 온도에서 NLC를 제조하여 활성 성분들의 열에 의한 변형을 줄였다. 게다가 낮은 온도에서 녹는 고체 리피드는 보관된 활성 성분이 방출되면서 체온에 의해 피부에서 쉽게 분해되기 때문에 피부에 크림이 잘 퍼지도록 해 주는 장점이 있다.

앞서 설명한 것과 같이, 리피드 블렌드를 포함하는 상기 오일 상은 블렌드 내의 리피드 타입 중 가장 높은 녹는점보다 더 높은 온도에서 가열되는데, 바람직하게는 가장 높은 녹는저의 5에서 10℃ 이상이다. 이는 활성 성분이 결합되기 전에 오일 상에서 지방이 재결정화 되는 것을 효과적으로 막아 준다. 바람직하게, 용해 단계는 50 에서 90℃ 사이에서 수행된다. 마찬가지로 오일 상과 섞이는 수용액상은 적어도 오일 상과 비슷한 온도에 도달하여야만이 수용액 상과 오일 상이 섞이면서 오일 상이 재결정화되는 것을 막을 수 있다. 이상 언급된 것과 같이, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 친수성 및 친유성의 서로 다른 타입의 계면활성제가 사용된다. 상기 친유성 계면활성제는 오일 상에서 용해되고, 상기 친수성 계면활성제는, 상기 오일 상과 수용액 상이 8000 에서 15,000 rpm에서 적어도 30초 동안 혼합되기 전에 수용액 상에 첨가된다. 상기 친수성 게면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스테아레쓰 21(Steareth 21) 및 세테아레쓰-20(Ceteareth-20) 중 어느 하나 이거나 이들의 조합이고, 상기 친유성 계면활성제는 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 라우레이트 및 소르비탄 올레이트, 스테아레쓰 2 및 세테아레쓰 12 중 어느 하나이거나 이들의 조합이다.

또한 본 발명에서 언급되는 상기 활성성분은, 바람직하게는, 천연 팜유와 알콜을 반응시켜 알킬 에스테르 및 글리세롤을 형성하고 상기 알킬 에스테르를 진공 증류하여 얻은 팜유 파이토뉴트리언트(phytonutrient) 농축액이다. 좀 더 구체적으로 상기 글리세롤은 반응에서 제거되고, 카로틴, 유비퀴논, 토코트리에놀(tocotrienols) 및 다른 불순물들과 같은 파이토뉴트리언트(phytonutrients)을 함유하는 알킬 에스테르는 증류로 증발되어 오로지 파이토뉴트리언트 및 다른 잔여물만 가지는 알킬 에스테르만 남는다.

일단 프리-에멀젼이 얻어지면, 바람직하게는 대기압하의 균질화를 통하고, 화합물의 온도를 낮추는 냉각 단계가 가급적 빨리 수행되어 불안정한 활성 성분들이 열에 노출되는 시간을 줄여야 한다. 바람직하게는, 상기 프리-에멀젼은 아이스 배쓰에 스며들어서 상기 프리-에멀젼 혼합물의 열을 분산시킨다. 그래도 다른 냉각 방법이 여전히 사용될 수 있다. 상기 프리-에멀젼의 온도는 고압하의 균질화 전에 냉각 단게에서 5-40℃, 더 바람직하게는 10-40℃가 좋다. 상기 프리-에멀젼의 균질화 단계는 1 순환 동안 100 에서 1000 bars의 고압 균질기를 통해 수행된다. 상기 고압 균질기는 고 전단력을 이용하여 피부에 잘 흡착죄는 나노 크기 입자의 나노 에멀젼을 생산한다. 속도와 압력 조건에 따라 고압 균질기의 지속 시간은 30초부터 30분 범위 일 수 있다. 또한 균질화 단게 동안 리올로지 모디파이어가 첨가되어 형성된 나노 크기 에멀젼의 안정화에 도움을 주고 에멀젼이 뭉치치 않도록 해 준다. 상기 리올로지 모디파이어는 잔탄검, 구아검, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머 혼합물 또는 암모늄 아크릴오일디메틸타우레이트(ammonium acryloyldimethyltaurate) 및 VP 공중합체 혼합물일 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 본 발명은 다음과 같은 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노-에멀젼 제조 방법을 제공한다:

고체 리피드, 액체 리피드 또는 이들의 조합과, 오일상(oil phase)의 재결정화를 막는 상기 오일 상의 녹는점보다 높은 온도에서 친유성 계면활성제를 포함하는, 오일 상을 용해시키고;

상기 용해된 오일 상에 활성 성분을 첨가하고 친수성 계면활성제를 포함하는 수용액 상에 상기 오일상을 첨가하여 혼합물을 만들고, 상기 수용액 상은 오일 상과 수용액상이 혼합되면서 오일 상이 재결정화되는 것을 막는 온도에서 미리 가열되고;

50C 에서 250C로 냉각된 제2 수용액상이 첨가된 후에 제2 속도에서 상기 혼합물이 균질화되고, 상기 제2 속도는 상기 제1 속도보다 크고;

제1 속도에서 상기 혼합물을 균질화하는 동안 방부제를 첨가한 후에 프리-에멀젼을 형성하고;

상기 혼합물로부터 프리-에멀젼을 형성하고; 그리고

상기 프리-에멀젼을 균질화하여 나노구조 리피드 캐리어를 제공하는 단계를 포함하고;

냉각이 수행되어 프리-에멀젼 및/또는 나노구조 리피드 캐리어가 형성되는 것을 특징으로 함.

상기 냉각 시간은 10에서 40℃가 바람직하다. 유사하게, 상기 방법은 상기 나노구조 리피드 캐리어에 리올로지 모디파이어를 첨가하는 동안 상기 나노구조 리피드 캐리어를 계속 저어주는 단계를 더 포함한다. 또한 앞서 설명한 것과 같이, 이 방법으로 얻어지는 최종 산물은 사용된 오일상의 리피드 블렌드에 따라 NLC 또는 나노-에멀젼일 수 있다. 만약 액상 리피드가 사용되었다면 최종 산물은 나노-에멀젼이고, 고체 리피드가 사용되었다면 NLC이다. 본 발명의 상기 리피드 블렌드는 식물-기반 또는 식물 유래 물질 특히 오일 팜이다. 예를 들면,

상기 액체 리피드는 에스테르 또는 에테르 화합물 또는 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate)와 같은, 작은, 중간 그리고 긴 체인의 트리글리세리드 그리고 RBD 팜 커넬 오일(RBD palm kernel oil )일 수 있다. 상기 고체 피리드는 에스테르 또는 확스 또는 트리글리세리드 또는 컴파운드 리피드(예: 포스포리피드 및 레시틴) 또는 스테롤 또는 지방산 또는 팜-기반 스테아린과 같은 지방 알콜 또는 하이드로제네이티드 팜 커넬 글리세리드(hydrogenated palm kernel glycerides) 또는 세틸 알콜(cetyl alcohol) 또는 세틸 팔미테이트 또는 하이드로제네이티드 팜 커넬 팜 올레인(hydrogenated palm kernel palm olein )일 수 있다. 리피드 블렌드를 잘 녹이기 위해서, 용해 단계가 제공된 블렌드의 리피드 타입의 가장 높은 녹는점보다 5에서 10℃가 높은 50에서 90℃ 범위에서 수행된다.

본 발명의 실시에에서, 친수성 계면활성제가 수용액상보다 오일 상에 첨가되는 것이 바람직하다. 이는 수증기와 함께 가열된 수용액 상의 표면에서 친수성 계면활성제가 증발되는 가능성을 줄이기 위한 것이다. 상기 오일 상은 상기 친수성 계면활성제를 열 조건 하에서 매트릭스 내에 포획한다. 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스테아레쓰 21(Steareth 21) 및 세테아레쓰-20(Ceteareth-20) 중 어느 하나 이거나 이들의 조합일 수 있다. 상기 친유석 계면활성제는 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 라우레이트 및 소르비탄 올레이트, 스테아레쓰 2 및 세테아레쓰 12 중 어느 하나이거나 이들의 조합일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 상기 활성 성분은, 천연 팜유와 알콜을 반응시켜 알킬 에스테르 및 글리세롤을 형성하고 상기 알킬 에스테르를 진공 증류하여 얻은 팜유 농축액이다. 팜유 농축액을 생산하는 방법은 이미 앞서 설명하였다. 본 발명의 발명자들은 상기 활성 성분들, 특히 농축액 형태로 얻어지는 카로틴, 유비퀴논, 토콜, 스테롤, 마노아실글리세롤, 디아실글리세롤, 트리아실글리세롤 혼합물을 큰 힘을 들이지 않고도 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 게다가, 팜유 파이토뉴트리언트 농축액은 안정적 국소 제제를 제공할 수 있는데, 아마도 산화 및 열에 의한 변성에 대한 더 좋은 저항성을 제공하는 농축액의 혼합 성분들의 상승 작용에 의한 것으로 생각된다.

앞서 언급한 실시예 중 냉각 수단으로 아이스 배쓰를 사용한 것은 다소 임의적인데, 아이스 배쓰에 가까운 부분의 프리-에멀젼은 원하는 온도에 쉽게 도달하지만 아이스 배쓰 표면에서 떨어진 부분은 그렇지 않다. 또한 프리-에멀젼의 전체 온도는 미세한 수준으로 조절하기 어렵다. 상기 언급한 실시예를 개량하기 위해, 수용액 상의 두 부분이 이용된다. 제1 가열 수용액상은 초기에 더 높은 농축액을 생산하게 되고, 제2 냉각 수용액 상은 온도를 더 조절된 수준으로 맞출 수 있다. 수용액 상의 제2 부분은 프리-에멀젼 혼합물을 혼합하기 전에 5에서 25℃의 온도를 가진다.

앞서 언급한 것과 같이, 상기 혼합물 또는 NLC가 상대적으로 낮은 온도일 때 그리고 고압 균질화 과정 후에, 리올로지 모디파이어를 혼합물 또는 NLC에 첨가하는 것이 바람직하다. 본 발명에서는 리올로지 모디파이어 부분들이 고압 균질화의 영향 하에서 분해되고 제제를 안정화시키는 농축 물질(thickener)의 역할을 한다는 것을 발견하였다. 상기 리올로지 모디파이어는 잔탄검, 구아검, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머 혼합물 또는 암모늄 아크릴오일디메틸타우레이트(ammonium acryloyldimethyltaurate) 및 VP 공중합체 혼합물일 수 있다. 또한 방부제는 파라벤(paraben)이다.

또한 일 실시예에서, 상기 균질화 단계는 제1 속도 및 제2 속도의 서로 다른 속도에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러나 이 제1 및 제2 속도는, 프리-에멀젼을 생산하기 위해 균질화 단계 동안 8000 에서15,000 rpm 범위 내에서 균질기의 회전 속도를 조절하는 것을 말한다. 한편, NLC를 생산하기 위해 1 사이클, 바람직하게는 1에서 10 사이클 동안 100에서 1000 bars에서 고압 균질 과정이 수행된다.

다른 실시예에 따라, 본 발명은 상기 언급한 실시예를 통해 제조된 제제를 제공한다. 본 제제는 파이토뉴트리언트가 적절하게 포함되고, 도포시 염증을 덜 일으키고, 오랜 기간 동안 화학적 안정성을 가지면서 보존 기간이 우수하다.

하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.

실시예 1

상기 확립된 방법의 변형된 방법이 성공적으로 개발되었다. 활성의 손실을 최소화하기 위해서 낮은 생산온도 기술이 개발되고 발견되었다. 확립된 방법과 비교해서 이 변형된 방법의 차이는 오일 상의 가열된 온도이고, 물이 감소되었다. 계면활성제를 포함하는 수용액 상은 오일 상이 재결정화되는 것을 막기 위해 오일상의 가열 온도보다 10℃ 높게 가열되도록 디자인되었다. 두 번째 균질화 (고압 균질화)를 위한 가열온도 또한 감소되었다. 게다가, 새로운 단계가 또한 생산 동안에 활성의 손실을 최소화하기 위하여 확립된 방법에 포함되었다. 상기 새로운 단계는 다음과 같다; 요구되는 가열 온도에 도달한 후에 활성의 혼합, 급속 냉각 단계가 각각 고응력과 고압 균질화 후에 적용되었다. 균질화 후에 물방울의 운동 에너지는 더 높아졌고, 그러므로 입자 사이의 충격은 재유착을 줄일 수 있도록 더 커졌다. 그러므로, 급속 냉각 단계가 에멀젼에 물방울을 담그고 물방울의 운동 에너지를 감소시키기 위해서 균질화 후에 적용되었다. 대부분의 연구가들은 고압 균질화 전에 리올로지 모디파이어를 첨가하였고, 상기 고압 균질화가 리올로지 모디파이어의 저하를 감소시키는 것을 발견하였다. 이것과 반대로, 본 발명은 고압 균질화 후에 (냉각 공정 동안에) 리올로지 모디파이어를 첨가하였다.

이런 두 가지 방법을 비교하기 위해서, 확립된 방법에 의해 생산된 NLC와 변형된 방법에 의해 생산된 NLC를 준비하였다. 다음과 같은 작은 수정으로 확립된 방법에 의해 NLC를 생산하였다(균질화 속도 10,000rpm부터 1분~10분 균질화 함). 명확하게, 상기 용해된 리피드 상은 고체 리피드로부터 얻어지고, 액체 리피드, 친유성의 유화제와 활성 화합물이 수용성의 고온 계면활성제 용액(수용액 상)에 첨가되었다. 두 가지 상(리피드와 수용액 상)은 85℃로 가열되었다. 상기 혼합물은 2분 동안 10,000rpm에서 균질화되었다. 상기 고온 프리-에멀젼은 750 bars에서 3 사이클로 고압 균질화에 의해 85℃에서 더 균질화되었다. 상기 리피드 분산은 그리고 나서 주변 환경에서 실온으로 냉각되었다(Teeranachaideekul et al., 2007a).

토콜(Tocols)와 카로틴(carotenes)의 두드러진 저하가 변형된 방법에 의해 생산된 NLC와 비교하여 확립된 방법에 의해 생산된 NLC에서 관찰되었고, 아마 열에 의한 산화(heat-assisted oxidation)의 결과이다(표3). 상기 제안된 온도는 토콜과 베타 카로틴의 감소에 중요한 역할을 했다. 확립된 방법에 의해 생산된 NLC는 변형된 방법에 의해 생산된 NLC 보다 베타 카로틴과 토콜의 함량이 더 낮았다. 이것은 낮은 가열 온도 때문이고 아이스 배쓰(ice bath) 혼합은 변형된 방법에 의해 생산된 NLC에 토콜과 카로틴을 보유하는데 효과적이었다. 아이스 배쓰는 변형된 방법에 의해 NLC를 생산하는데 포함되었고, 열에 민감한 구성요소를 위해 고온에 접촉하는 시간을 감소시키고, NLC에서 과잉 온도를 더 빨리 소멸시킬 수 있다. 카로틴의 함유량은 변형된 방법에 의해 생산된 NLC에 51.3ppm이고, 확립된 방법에 의해 생산된 NLC에 35.56 ppm이었고, 이것은 변형된 방법에 의해 생산된 NLC와 비교해서 확립된 방법에 의해 생산된 NLC의 준비 동안에 카로틴의 32.4%가 감소되었다는 것을 의미한다.

표 1: 확립된 방법, 변형된 방법, 개선된 방법에 의해 생산된 NLC에 토콜과 베타 카로틴의 구성

토콜에서도 동일한 관찰이 확립된 방법과 변형된 방법에 의해 생산된 NLC에서 관찰되었다. 변형된 방법에 의해 생산된 NLC에 보유되는 토콜의 양이 확립된 방법에 의해 생산된 NLC에 보유된 양보다 더 많았다(표1). 상기 확립된 방법에 의해 생산된 NLC에 토콜 함량은 27.26ppm으로, 42.01ppm인 변형된 방법에 의해 생산된 NLC 보다도 35% 더 낮았다.

실시예2

비록 상기 변형된 방법이 활성의 감소를 최저화하는데 더 효과적임이 증명되긴 하였으나, 균질화 동안에 프리-에멀젼의 온도가 활성의 감소를 초래하도록 증가되기 때문에 더 개선될 수 있다. 그러므로, 상기 변형된 방법은 균질화 동안에 더 낮은 온도로 개선될 필요가 있다. 앞서 언급된 두 번째 대안 방법은 상기 언급된 것처럼 앞서 변형된 방법을 위해 개선된 방법이다. 변형된 방법으로 생산된 NLC와 상기 대안책은 거의 동일하다. 한가지 차이점은 프리-에멀젼의 준비에 인한다. 변형된 방법에서, 친수성 유화제는 수용액 상에 첨가되었고, 친유성 유화제는 오일 상에 첨가되었다. 그러나 변형된 방법으로부터 수용액 상의 증발은 친유성 유화제의 손실을 발생시킬 수 있다. 그러므로, 상기 개선된 방법은 오일 상에 친수성 및 친유성 유화제를 포함시켰다. 오일 상의 끓는 점은 더 높고, 그러므로 유화제의 손실을 최소화할 수 있다. 상기 개선된 방법에서, 수용액 상은 두 부분으로 나눠졌다. 제1 수용액 부분은 오일 상의 양과 같은 양이고, 나머지는 제2 부분이다. 개선된 방법에 의한 NLC의 준비는 다음과 같다. 오일상과 제1 수용액 부분을 요구되는 온도(변형된 방법과 같은 온도)까지 가열하였다. 한번 온도에 도달하면, 유익한 팜(palm) 기반 파이토뉴트리언트(phytonutrients)를 오일 상에 첨가하였다. 상기 오일 상을 낮은 속도에서 균질화하고, 제1 고온 수용액 부분을 첨가하였다. 오일상의 전체 양과 같은 양의 상기 고온 수용액 부분은, 수용액의 더 작은 부피가 수용액의 큰 부분과 방법과 비교하여 더 효과적인 균질화 과정이기 때문에 유리한 점을 가진다. 그 후에, 냉각수 25℃의 제2 부분을 첨가하였다. 균질화 속도는 2분 동안10,000rpm으로 증가시켰다(확립된 방법 및 변형된 방법과 같음). 마지막으로 방부제를 첨가하고 매우 낮은 속도로 균질화 하였다. 냉각수의 제2 부분의 존재 때문에, 아이스 배쓰는 팜 기반 파이토뉴트리언트의 저하를 증가시키는 에멀젼에서 과도한 열을 막기 위해서 필요로 하지 않는다. 고온 프리에멀젼을 750bars에서 3사이클로 고압 균질화에 의해 변형된 방법에 의해 제안된 것처럼 낮은 온도에서 더 균질화하였다. 마지막으로, 아이스 배쓰가 실온으로 NLC 를 냉각시키도록 추가되었다.

개선된 방법에 의해 생산된 NLC의 카로틴과 토콜스의 함유량은 변형된 방법에 의해 생산된 NLC와 비교해서 약간 더 높았다. 개선된 방법에 의해 생산된 NLC에서 카로틴과 토콜스의 농도는 각각 53.94ppm과 44.40ppm이었다. 이것은 변형된 방법과 개선된 방법이 확립된 방법과 변형된 방법에 비교해서 급격하게 유익한 팜 기반 파이토뉴트리언트 농도에 열에 민감한 화합물을 보유하는데 더 효과적임을 보여준다. 확립된 방법에 의해 생산된 프리에멀젼의 입자 크기는 3032nm로, 변형된 방법과 개선된 방법에 의해 생산된 프리에멀젼의 입자 크기는 각각 2651nm, 2434 nm였다(도 1).

변형된 방법과 개선된 방법에 의해 생산된 프리에멀젼의 입자 크기 분포는 확립된 방법에 의해 생산된 프리에멀젼과 비교했을 때 더 좁았다(도 2). 이것은 변형된 방법과 개선된 방법에 의해 생산된 프리에멀젼이 확립된 방법에 의해 생산된 프리에멀젼과 비교하여 더 높은 장기 안정성을 가진다는 것을 의미한다. 이것은 변형된 방법과 개선된 방법이 확립된 방법과 비교해서 에멀젼의 안정성을 향상시킨 것에 더하여 활성의 저하를 줄이는데 더 효과적이라는 것을 보여준다. 이것은 또한 급속 냉각이 NLC의 안정성을 향상시키는 좁은 입자 크기 분포를 제공하는데 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. 왜냐하면 제제에서 큰 물방울은 작은 물방울과 비교해서 서로서로 집합하는데 더 높은 경향을 가지기 때문이다.

확립된 방법에 의해 생산된 NLC의 입자 크기는 첫번째 달(months)부터 세번째 달(months)까지 급격히 증가했고, 확립된 방법에 의해 생산된 NLC에서 불안정이 발생하는 것으로 나타난 3달 내에 변형된 방법과 개선된 방법에 의해 생산된 NLC의 입자 사이즈는 변함이 없었다(도 3). 이것은 확립된 방법에 의해 생산된 NLC가 두번째 달에 분리된다는 것을 보여주는 안정성 테스트와 일치하는 결과이다. 반면, 변형된 방법과 개선된 방법에서 생산된 NLC에서는 45℃에서 3달 동안 분리가 발견되지 않았다. 폴리소르베이트80(polysorbate 80)의 클라우드 포인트(cloud point)는 72.5℃이고, 그러므로 확립된 방법에서 제시되는 가열온도는 오일 물방울 사이의 집합을 막기 위한 능력을 잃도록 계면활성제의 기능 장애를 유도하는 클라우드 포인트보다 훨씬 더 높았다(85℃).

실시예3

실온으로 NLC의 냉각은 5℃로 냉각된 NLC와 비교하여 가장 좋은 선택이었다. 이것은 TEM(transmission electron microscope)에 의해 증명되었다. TEM 이미지로부터, 5℃로 냉각된 NLC의 물방울은 서로서로 집합되어 있었고, 유익한 팜 기반 파이토뉴트리언트가 방출될지도 모르게 물방울의 표면에 머무르는 반면, 25℃로 냉각된 NLC의 물방울은 잘 분산되어 있었고, 유익한 팜 기반 파이토뉴트리언트가 오일 물방울 안에 캡슐화되어 있었다(도 4).

NLC의 냉각 온도는 5℃와 25℃에서 연구되었다. 5℃의 냉각 온도는 입자 크기가 505.42nm(1주째), 1257nm(3주째)와 3956nm(5주째)의 NLC를 생산하였다. 25℃의 냉각 온도는 입자 크기가 334.6nm(1주째), 315.6nm(3주째)와 393.6nm(5주째)의 NLC를 생산하였다. 이와 같은 결과로부터, 본 발명은 5℃에서 냉각온도를 가지는 NLC의 입자크기가 25℃에서 냉각온도를 가지는 NLC와 비교했을 때 급격하게 증가한다는 결론을 내릴 수 있다. 이것은 낮은 냉각 온도가 NLC의 안정성에 크게 영향을 미치는 NLC의 겔화를 유도하기 때문일 것이다.

TEM 이미지를 통해, 유익한 팜 기반 파이토뉴트리언트가 오일 물방울 안에 캡슐화된 것이 발견되었다(도5). 이것은 산화력 저하에 대비하여 유익한 팜 기반 파이토뉴트리언트의 화학적 안정성을 증가시킨다. 흥미롭게도, 유익한 팜 기반 파이토뉴트리언트의 결합은 NLC의 안정성을 향상시키는 것으로 나타났다. 파이토뉴트리언트 없는 NLC의 입자 크기는 1주째부터 9주째까지 점차적으로 증가하였고, 파이토뉴트리언트를 가지는 NLC는 9주내에 변함이 없었다. 파이토뉴트리언트 없는 NLC의 입자 크기는 1주째에서 9주째에 268.55nm, 276.25nm, 306.65nm로부터 444nm까지 증가하였다(도면6). 파이토뉴트리언트 없는 NLC의 입자 크기의 증가는 에멀젼의 불안성이 발생함을 보여준다((Niraula et al., 2004).

파이토뉴트리언트가 NLC를 안정화하는 역할을 한다는 것을 제시하여 파이토뉴트리언트를 가지는 NLC의 입자 크기는 9주 동안 일정했다. 파이토뉴트리언트를 가지는 NLC 입자의 크기는 301.25 nm (1주째), 293.15 nm (3주째), 291.75 (5주째), 302.2 nm (7주째) and 281.3 nm (9주째)였다(도6). 이러한 현상은 팜 기반 파이토뉴트리언트의 구성에 의해 설명될 수 있다. 팜 기반 파이토뉴트리언트는 모노아실글리세롤(monoacylglycerol, MAG) 805.58ppm, 디아실글리세롤(diacylglycerol, DAG) 61,390.99 ppm으로 구성된다. DAG와 MAG는 식품, 화장품과 제약산업에 있어서 비이온성 유화제로 잘 알려져 있다(Kristensen et al., 2005; Finkelstein et al., 2002). 그러므로 NLC의 안정은 co-emulsifier로서 DAG와 MAG의 존재에 인한다. NLC는 고체 리피드와 액체 리피드의 혼합물을 사용하여 준비하였고, 나노에멀젼은 액체 리피드를 사용하여 준비하였다. 고체 리피드 나노입자와 같은 리피드 나노입자와 나노구조 리피드 캐리어가 고체 리피드의 존재가 없는 에멀젼과 비교하여 더 안정하다는 것은 참고문헌에서 보고되었다. 이것은 입자에 있어서 고체 코어의 존재가 큰 덩어리로 합치는 것을 어렵게 하기 때문이고, 그러므로 액체 물방울 보다 더 나은 물리적 안정성을 보여준다(Benita, 1998). NLC의 입자 크기는 9주 내에 일정했고, 나노에멀젼의 입자크기는 1주째부터 9주째까지 증가하였다. 입자 크기의 증가는 나노에멀젼의 불안정이 발생했음을 나타낸다. 이러한 발견은 NLC 가 나노에멀젼보다 더 높은 물리적 안정성을 가진다는 참고문헌과 일치한다.

상기 파라메타는 요구되는 특성을 가지는 NLC가 생산될 수 있게 하기 위해 최적화되어야 한다. 고압 균질화의 4사이클을 가지는 NLC의 입자 크기는 277.68nm이고, 고압 균질화의 3사이클을 가지는 NLC의 입자 크기는 315.88nm이다. 그러나 고압 균질화의 3사이클은 고압 균질화의 4사이클과 비교하여 더 적절하다. 왜냐하면 카로틴의 변색이 4사이클 고압 균질화에서 발견되었기 때문이다. 이것은 고압 균질화가 유익한 팜 기반 파이토뉴트리언트 농도의 저하를 초래할지도 모른다는 것을 나타낸다. 그러므로 높은 수의 고압 균질화 사이클은 피하는 것이 좋다.

스테아린, 수소와 화합된 팜 스테아린, 수소와 화합된 글리세리드, 세틸팔미트산염과 수소와 화합된 팜 커넬 팜 올레인(palm kernel palm olein)을 가지는NLC의 입자 크기(30% 고체 리피트와 액체 리피드)는 각각 223.32 nm, 1134.84 nm, 217.8 nm, 230.86 nm and 251.45 nm이다. 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트(ammonium acryloyldimethyltaurate)/VP 코폴리머와 같은 리올로지 모디파이어(Rheology modifier)는 20% 고체 리피드와 액체 리피드와 함께10:90 비율로 NLC에 첨가된다. 제타 포텐셜은 입자 차지와 정전기 반발을 측정하는데 사용되었다. Derjaguin, Verway, Landau과 Overbeek의 이론에 따르면, 시스템은 정전기 반발이 반데르발스력 끌림에 특징이 있는지로 안정성을 정의할 수 있다. 제타 포텐셜이 +30 mV보다 더 포지티브이고, -30 mV보다 더 네거티브인 입자가 보통 안정한 것으로 고려된다(Han et al., 2008). -60 mV에 근접한 제타 포텐셜은 쉘프 라이프(shelf life)동안 더 좋은 물리적 안정성을 나타내고, -30 mV보다 더 큰 제타 포텐셜은 좋은 물리적 안정성을 나타낸다(Teeranachaideekul et al., 2007 a). 상기 기술된 NLC의 제타 포텐셜은 -53.3 mV이고, -60 mV에 근접하며, 그러므로 매우 좋은 물리적 안정성을 가진다고 말할 수 있다. 게다가, 리올로지 모디파이어를 가지는 NL의 제타 포텐셜은 리올로지 모디파이어를 가지지 않는 NLC보다 더 네거티브한 제타 포텐셜을 가지며, 이것은 -29.3 mV이다. 이것은 리올로지 모디파이어가 NLC 시스템의 안정성에 관계한다는 것을 제시한다.

실시예 4

흥미롭게도, 안정도 시험(stability test)에서 리올로지 모디파이어의 혼합(incorporation of rheology modifier)은 냉각 공정 동안 45℃에서 NLC를 안정화시켰을 뿐만 아니라 유익한 팜베이스 파이토뉴트리언트 농축액(wholesome palm-based phytonutrients concentrates) 또한 안정화시켰다. 리올로지 모디파이어가 첨가되지 않은 NLC에서는 변색이 발생하였으며, 리올로지 모디파이어가 첨가된 NLC에서는 변색이 발생하지 않았다. 45℃에서 9일 동안 보관된 리올로지 모디파이어가 첨가되지 않은 NLC와 리올로지 모디파이어가 첨가된 NLC는 도 6에 도시하였다. NLC에서의 고압 균질화 이전에 첨가된 리올로지 모디파이어는 분리된 것이 발견되었는데, 이는 사용된 고압이 리올로지 모디파이어의 구조를 파괴하였음을 나타낸다. 그러므로, 리올로지 모디파이어는 NLC를 안정화하기 위한 침전 농축 물질(thickener)로서 제대로 기능할 수 없다. 본 연구는 또한, 고압 균질화(high pressure homogenization) 이후에 첨가된 리올로지 모디파이어는 NLC를 안정화할 나노에멀젼을 걸쭉하게 할 수 있음이 입증되었음을 보여주었다. 고압 균질화 이후에 리올로지 모디파이어를 첨가하는 데에는 2가지 옵션이 있다. 첫 번째 옵션으로, 리올로지 모디파이어를 저어주는 공정(stirring process) 중에 첨가될 수 있다. 두 번째 옵션으로, 저어주는 공정 없이, 리올로지 모디파이어는 균질화의 도움으로 첨가될 수 있어 시간과 비용을 절약할 수 있다. 흥미롭게도, 고압 균질화 이후에 리올로지 모디파이어가 첨가된 NLC의 입자의 크기는 리올로지 모디파이어가 첨가되지 않은 NLC의 입자 크기와 같았으며, 이는 187 nm였다. 이는, 고압 균질화 이후의 리올로지 모디파이어 첨가가 더 작은 NLC의 입자 크기에 영향을 미치지 않음을 나타내었다. 이는, 잔탄검(xanthan gum)이 비흡수 다당류(non-absorbing polysaccharide)이므로, 입자 크기를 증가시키도록 오일 방울 표면에 달라붙지 않기 때문이다.

실시예 5

표 4는, 고체 리피드(solid lipid)로서 수소와 화합된 팜 커널과 팜 글리세리드(hydrogenated palm kernel and palm glycerides)를 사용한 NLC 내에서 1일과 90일째의 카로틴(carotenes)과 토콜(tocols)의 농도를 나타낸다. 수소와 화합된 팜 커널과 팜 글리세리드(hydrogenated palm kernel and palm glycerides)를 첨가한 NLC는 25℃에서 3달간 유지되었다. 흥미롭게도, 수소와 화합된 팜 커널과 팜 글리세리드(hydrogenated palm kernel and palm glycerides)를 첨가한 NLC 내에서의 카로틴(carotenes)과 토콜(tocols)의 저하는 발생하지 않았다. 이는, 나노구조의 리피드 캐리어(nanostructured lipid carriers, NLC)라는 전달시스템이 화학적으로 불안정한 활동분자(chemically labile actives)의 화학적 안정성을 향상시키는 역할을 하였음을 제시한다.

표 4. 수소와 화합된 팜 커널과 팜 글리세리드(hydrogenated palm kernel and palm glycerides)를 첨가한 NLC의 베타카로틴(beta-carotenes)과 토콜(tocols)

Tay와 Choo의 종래 연구(2000)에서, 상업적인 레드 팜 올레인(red palm olein)의 다양한 파이토뉴트리언트가 20℃, 30℃, 그리고 40℃의 보관 상태에서 12개월 후에 산화되었음을 보여주었다. 그들은, 보다 강력한 산화 방지제(antioxidants)인 비타민 E와 코엔자임 Q10이 카로틴과 비교할 때 쉽게 산화되었음을 제시하였다. 스쿠알렌이 고도 불포화 탄화수소라는 사실은 산화가 발생할 가능성이 크다는 것을 나타낸다(Schlossman 2002). 그리고, NLC의 생성 동안 난방 온도와 고압이 가해진 것은 유익한 팜베이스 파이토뉴트리언트(wholesome palm-based phytonutrients)의 저하를 유발할 수 있다. 그러므로, 유익한 팜베이스 파이토뉴트리언트의 저하를 방지하기 위해 산화방지제가 첨가되어야 한다. 산화를 최소화하거나 지연시키기 위하여, 프로필 갈레이트(propyl gallate), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 부틸레이티드 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA), 3차 부틸하이드록시아니솔(tertiary butylhydroxyanisole, BHA), 그리고 3차 부틸하이드로퀴논(tertiary butylhydroquinone, TBHQ)과 같은 합성 산화방지제가 종종 첨가된다.

본 발명은 다른 특정 형태로 구체화 될 수 있으며 상기 언급한 실시예로만 한정되는 것은 아니다. 그러나 이 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이해할 수 있는 본 발명에 언급된 컨셉과 변경된 내용은 다음 첨부하는 특허청구범위에 속한다고 볼 수 있다.

Claims (23)

1. 고체 리피드, 액체 리피드 또는 이들의 조합과 친유성 및 친수성 계면활성제를 포함하고, 오일상(oil phase)의 재결정화를 막는 상기 오일 상의 녹는점보다 높은 온도에서 오일 상을 용해시키고;
   상기 용해된 오일 상에 활성 성분을 첨가하고;
   제1 수용액 상에서 첨가하여 제1 속도에서 혼합물을 형성하는 동안 상기 오일 상을 균질화하고, 상기 제1 수용액 상은 일단 오일 상이 첨가되면 오일 상이 재결정화되는 것을 막는 온도에서 미리 가열되고;
   상기 혼합물로부터 프리-에멀젼(pre-emulsion)을 형성하고; 그리고
   상기 프리-에멀젼을 고압 하에서 균질화하여 나노구조 리피드 캐리어를 제공하는 단계를 포함하고;
   냉각이 수행되어 나노구조 리피드 캐리어가 형성되는 것을 특징으로 하는, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 나노구조 리피드 캐리어에 리올로지 모디파이어(rheology modifier)를 첨가하는 동안 상기 나노구조 리피드 캐리어를 계속 저어주는 단계를 더 포함하는, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 천연 팜유와 알콜을 반응시켜 알킬 에스테르 및 글리세롤을 형성하고 상기 알킬 에스테르를 진공 증류하여 얻은 팜유 농축액인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
   
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프리-에멀젼은 상기 오일 및 수용액 상을 8000 에서 15000 rpm 속도의 균질기로 균질화하여 형성된 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
   
5. 제1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 프리-에멀젼의 균질화 단계는 적어도 1 순환 동안 100에서 2000 bar의 고압 균질기에서 수행되는 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
   
6. 제1항 또는 제2항에서, 상기 오일상은 팜유에서 유래되는 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
   
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용해 단계는 50℃ 에서 90℃ 에서 수행되는 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
   
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스테아레쓰 21(Steareth 21) 및 세테아레쓰-20(Ceteareth-20) 중 어느 하나이거나 이들의 조합인 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
   
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제는 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 라우레이트 및 소르비탄 올레이트, 스테아레쓰 2 및 세테아레쓰 12 중 어느 하나이거나 이들의 조합인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
   
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 냉각은 10℃에서 40℃에서 수행되는 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
11. 제2항에 있어서, 상기 리올로지 모디파이어는 잔탄검, 구아검, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머 혼합물 또는 암모늄 아크릴오일디메틸타우레이트(ammonium acryloyldimethyltaurate) 및 VP 공중합체 혼합물인 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
12. 고체 리피드, 액체 리피드 또는 이들의 조합과 친유성 계면활성제를 포함하고, 오일상(oil phase)의 재결정화를 막는 상기 오일 상의 녹는점보다 높은 온도에서 오일 상을 용해시키고;
    상기 용해된 오일 상에 활성 성분을 첨가하고 친수성 계면활성제를 포함하는 수용액 상(aqueous phase)에 상기 오일상을 첨가하여 혼합물을 만들고, 상기 수용액 상은 오일 상과 수용액상이 혼합되면서 오일 상이 재결정화되는 것을 막는 온도에서 미리 가열되고;
    5℃ 에서 25℃로 냉각된 제2 수용액상이 첨가된 후에 제2 속도에서 상기 혼합물이 균질화되고, 상기 제2 속도는 상기 제1 속도보다 크고;
    제1 속도에서 상기 혼합물을 균질화하는 동안 방부제를 첨가한 후에 프리-에멀젼(pre-emulsion)을 형성하고;
    상기 혼합물로부터 프리-에멀젼을 형성하고; 그리고
    상기 프리-에멀젼을 균질화하여 나노구조 리피드 캐리어를 제공하는 단계를 포함하고;
    냉각이 수행되어 프리-에멀젼 및/또는 나노구조 리피드 캐리어가 형성되는 것을 특징으로 하는, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
13. 제12항에 있어서, 상기 나노구조 리피드 캐리어에 리올로지 모디파이어(rheology modifier)를 첨가하는 동안 상기 나노구조 리피드 캐리어를 계속 저어주는 단계를 더 포함하는, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
14. 제12항에 있어서, 상기 활성 성분은 천연 팜유와 알콜을 반응시켜 알킬 에스테르 및 글리세롤을 형성하고 상기 알킬 에스테르를 진공 증류하여 얻은 팜유 파이토뉴트리언트(phytonutrient) 농축액인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 용해 단계는 50℃ 에서 90℃ 에서 수행되는 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
16. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스테아레쓰 21(Steareth 21) 및 세테아레쓰-20(Ceteareth-20) 중 어느 하나 이거나 이들의 조합인 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
17. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제는 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 라우레이트 및 소르비탄 올레이트, 스테아레쓰 2 및 세테아레쓰 12 중 어느 하나이거나 이들의 조합인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
18. 제13항에 있어서, 상기 리올로지 모디파이어는 잔탄검, 구아검, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머 혼합물 또는 암모늄 아크릴오일디메틸타우레이트(ammonium acryloyldimethyltaurate) 및 VIP 공중합체 혼합물인 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
19. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 프리-에멀젼은 상기 혼합물을 8000 에서 15000 rpm 속도의 균질기로 균질화하여 형성된 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
20. 제12항 또는 제 13항에 있어서, 상기 프리-에멀젼의 균질화 단계는 적어도 1 순환 동안 100에서 2000 bar의 고압 균질기에서 수행되는 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
21. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 냉각은 10℃ 에서 40℃에서 수행되는 것인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
22. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 방부제는 파라벤(paraben)인, 나노구조 리피드 캐리어 또는 나노에멀젼을 제조하는 방법.
    
23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 의해 제조된 국소 도포 조성물(topical applied composition).

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