KR20110133032A - 광역동 살균용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광감작제 및 하나 이상의 파라벤을 포함하는 조성물을 이용하여 파라벤 강화에 수용적인 그람-네거티브 유기체에 대한 광역동 살균의 항균 효능을 증가시키는 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한, 요망되는 처치 영역에 조성물을 도포하고, 광감작제에 의해 흡수되는 파장의 광을 요망되는 처치 영역에 조사하여 처치 영역내에 위치한 그람-네거티브 유기체를 억제하는 것을 포함하는 광역동 살균 방법을 포함하며, 상기 그람-네거티브 유기체는 파라벤 강화에 수용적이다.
Description
본 발명은 그람-네거티브 유기체의 광역동 살균에 유용한 광감작제 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 광역동 살균에 사용되는 경우 광감작제와 하나 이상의 파라벤 사이의 상승작용적 효력으로 인해 특정 그람-네거티브 유기체에 대한 항균 효력이 현저하게 증가된 광감작제 조성물에 관한 것이다.
광역동 살균 (PDD)은 실험관내에서 효과적인 비-항생제 항균 방법인 것으로 입증되었다. 항균 처치 방식으로서 PDD의 한 예시적인 이점은, 전형적으로 이의 비특이적 살균 메카니즘으로 인해, 항생제 사용으로 인한 저항성의 문제를 처리하지 않아도 된다는 점이다. 또 다른 예시적인 이점으로서, 지속적인 국소적 항생제 전달이 문제가 될 수 있는 구강 또는 비강과 같은 영역으로 투여될 수 있는 국소화된 국부 처치법으로 이용될 수 있다는 점이다. 이러한 이유 및 기타 이유로 인해, PDD는 세균-관련 질환 예컨대, 치주 질환의 치료에 유용한 도구로서 이용되고 있다.
PDD는 본질적으로, 광감작제 조성물의 하나 이상의 광감작제를 활성화시키는 광 에너지를 사용하는 것을 포함하며, 이러한 광감작제는 이어서 기질/표적 (타입 I 반응)과 직접적으로 상호작용하거나, 산소 분자와 상호작용하여 싱글렛 산소 (singlet oxygen) 및 기타 반응성 산소 종을 생성시킬 수 있다 (타입 II 반응). 이들 반응은 주로 지질 과산화, 막 손상 및 세포내 성분 손상을 통한 미생물 세포의 비특이적 치사를 매개한다. 이러한 과정으로 미생물을 치사시키고/거나 감소시키기 위해서는, 전형적으로 광감작제가 이러한 미생물의 세포 엔벨로프로 내재화되거나 이들과 매우 밀접한 관계가 되어야 하는 것이 바람직하다.
통상 파라벤으로서 불리는 p-히드록시벤조산의 에스테르는 화장용 및 약제 제형중에 가장 통상적으로 사용되는 보존제에 속한다. 이는 광범위한 항균 활성, 넓은 pH 범위에서의 효능, 낮은 독성 및 낮은 감작성의 이점을 제공한다. 또한, 이들 조성물은 비교적 무향 및 무색이며, 고도로 안정적이다. 파라벤은 전형적으로, 균류 및 그람 파지티브 박테리아에 대해 가장 효과적이다. 파라벤의 조합물 예컨대, 메틸파라벤 (메틸-4-히드록시벤조에이트) 및 프로필파라벤 (프로필-4-히드록시벤조에이트)는 개별 파라벤에 비해 더욱 큰 보존성 및 증가된 용해도를 제공하며, 이들 조합물은 통상적으로 시중의 생산품에 사용되고 있다.
파라벤의 항균 작용 메카니즘은 막 이해되기 시작했으며, 여러 과정에 대한 증거가 제시되고 있다. 푸르 및 러셀 (Furr and Russell)은 세라티아 마르세스센스 (Serratia marcescens)가 파라벤에 노출되는 경우 RNA의 세포내 누출을 검출하였으며, 이는 세포막 수송 과정의 파괴를 나타낸다 (문헌 [J.R.Furr and A.D. Russell, Factgors influending the activity of esters of p-hydroxybenzoic acid on Serratia marcescens, Microbios, 1972] 참조). 프레스 (Fresse) 등은 파라벤이 막 수송 및 전자 수송 시스템 둘 모두를 간섭하는 것으로 결론지었다 (예를 들어, 문헌 [E.Freese, C.W.Sheu and E.Galliers, Function of liphphilic acids as antimicrobial food additvies, Nature, 1973, 241:321-325] 참조).
에클룬드 (Eklund)는 파라벤이 세포질 막의 pH 변화를 제거하나, 양성자 동력 (proton motive force)의 막 전위 요소를 붕괴하지 않았음을 발견하였다. 그는 후속적으로, 양성자 동력의 중화 및 후속 수송 억제가 단지 억제 메카니즘이 아닐 수 있음을 결론내렸다 (예를 들어, 문헌 [T.J.Eklund, The effect of sorbic acid and esters of p-hydroxybenzoic acid on the protonmotive force in Escherichia coli membrane vesicles, Gen Microbiol 1985, 131:73-6] 참조).
막 시스템 모델인 디팔미토일 포스파티드산 액포에 대한 파니커 (Panicker)의 연구는 프로필파라벤과 지질막 사이의 농도 의존적 상호작용을 밝혀내었다. 낮은 농도의 프로필파라벤은 세포 막과의 상호작용에 의해 막 기능을 변화시켜 표적 수용체로의 수동적인 트랜스멤브레인 확산을 가능하게 한다. 높은 농도에서는, 프로필파라벤은 지질 성분과 상호작용하여 세포 벽을 더욱 단단하게 만든다. 이어서, 막 반투과성을 변형시켜, 막 기능을 변화시킨다 (문헌[L.Panicker, Effect of propyl paraben on the dipalmitoyl phosphatidic acid vesicles, J Colloid Interface Science, 2007, 311:407-416] 참조).
브레딘 (Bredin) 등은 E.coli가 프로필파라벤에 노출될 경우 막 불안정화가 유도된다는 것을 보고하였다. 노출 시, 외막 투과화의 폴리믹신 B 유도와 유사한 방식으로 칼륨이 방출된다. 또한, 이러한 유출은 포린 채널 활성에 의존적이었다 (문헌 [J.Bredin, A.Davin-Regli and J.M.Pages, Propyl paraben induces potassium efflux in Escherichia coli, J Antimicrobial Chemo, 2005, 55:1013-1015] 참조).
니구옌 (Nguyen) 등은 에틸- 및 프로필파라벤이 높은 및 낮은 전도력의 기계감각적 채널과 상호작용하여 E.coli에서의 삼투성 구배를 파괴함을 밝혀내었다 (문헌 [T.Nguyen, B. Clare, W.Guo and B.Martinac, The effects of parabens on the mechanosensitive channels of E.coli, Eur biophys J., 2005, 34(5):389-95] 참조).
마지막으로, 막 파괴 메카니즘 이외에, 마 (Ma) 등은 파라벤이 세균 효소 시스템의 매우 효과적인 억제제임을 보여주었다. 예를 들어, F-ATP아제는 스트렙토코커스 변이체에서 가역적으로 억제되었으나, 포스포피루베이트의 막 단백질 (효소 II): 글루코오스 흡수 및 포스포릴화의 포스포트랜스퍼라아제 시스템은 비가역적으로 억제되었다 (문헌 [Y.Ma, and R.E. Marquis, Irreversible paraben inhibition of glycolysis by Streptococcus mutans GS-5, Lett Appl Microbiol, 1996, 23:329-33] 참조).
발명의 요약
본 발명은 특정 그람-네거티브 유기체에 대해 상승작용적 항균 효과를 제공하기 위한, 광감작제 및 하나 이상의 파라벤을 포함하는 조성물을 제공한다. 이후 "파라벤 강화 (paraben potentiation)"로서 명명된 이러한 특정 그람-네거티브 유기체에 대한 상승작용적 항균 효과는 본 명세서에서 이후 정의되고 논의된다. 바람직하게는, 본 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명은 또한, 광역동 살균 방법으로서, 광감작제 및 하나 이상의 파라벤을 포함하는 조성물을 요망되는 처리 영역내에 위치한 그람-네거티브 유기체에 도포하고; 광감작제에 의해 흡수된 파장의 광을 처리 영역으로 방사하여 그람-네거티브 유기체를 제거하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 상기 그람-네거티브 유기체는 파라벤 강화에 대해 수용적이다.
본 발명의 특징 및 발명적 양태는 하기 상세한 설명, 청구범위 및 도면을 숙지한 경우 더욱 자명하게 될 것이다.
본 발명의 조성물은 광감작제 및 하나 이상의 파라벤을 포함한다. 조성물은 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 하기 실시예에 제시된 바와 같이, 본 조성물은 특정 그람-네거티브 유기체에 대한 항균 효능이 광역동 살균 (유사하거나 심지어 동일한 변수하에서) 및 파라벤 각각을 이용한 경우의 동일한 그람-네거티브 유기체에 대한 항균 효능의 전체 합과 비교한 경우, 더 크다. 이러한 특정 그람-네거티브 유기체에 대한 더 큰 항균 효능은 하기에서 "파라벤 강화"로서 칭하였다.
광감작제는 임의의 적합한 종래 기술된 광감작제일 수 있다. 예를 들어, 광감작제는 페노티아지늄 염 (예를 들어, 메틸렌 블루, 톨루이딘 블루 O 및 이의 유도체 등)일 수 있다. 적합한 광감작제의 예로는 아리아노르 스틸 블루 (arianor steel blue), 크리스탈 바이올렛, 아주르 블루 세르트 (azure blue cert), 아주르 B 클로라이드 (azure B chloride), 아주르 2, 아주르 A 클로라이드, 아주르 B 테트라플루오로보레이트, 티오닌, 아주르 A 에오시네이트, 아주르 B 에오시네이트, 아주르 믹스 식크 (azure mix sicc.), 아주르 II 에오시네이트 (azure II eosinate), 헤마토포르피린 HCl, 헤마토포르피린 에스테르, 알루미늄 디설폰화된 프탈로시아닌이 있다. 포르피린, 피롤, 테트라피롤 화합물, 확장된 피롤 마크로사이클 및 이들 각각의 유도체 또한, 적합한 광감작제의 예이다. QLT 포토 세라퓨틱스 인크. (QLT Photo Therapeutics Inc., Vancouver, B.C., Canada)로부터 제작된 포토프린 (Photofrin®) 또한, 적합한 광감작제의 또 다른 예이다. 기타 예시적인 광감작제는 U.S. 특허 5,611,793 및 6,693,093에서 찾아볼 수 있다. 상기 언급된 광감작제는 예시일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
요구되는 적용에 따라, 조성물은 임의적으로 다수의 광감작제를 포함할 수 있다. 광감작제(들)의 양 또는 농도는 요구되는 적용, 사용된 특정 광감작제(들) 및 억제하고자 하는 표적 그람-네거티브 유기체에 따라 변화될 수 있다. 용어 억제 및/또는 억제된은 예방, 감소, 파괴, 치사, 제거 등을 의미한다. 예를 들어, 조성물중의 광감작제(들)의 농도는 약 0.00001% w/v 내지 약 25% w/v, 약 0.0001% w/v 내지 약 10% w/v, 약 0.001% w/v 내지 약 1% w/v, 약 0.001% w/v 내지 약 0.1% w/v, 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v, 약 0.005% w/v 내지 약 0.05% w/v일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약"은 제시된 값의 +/-20%를 나타낸다.
하나 이상의 파라벤은 임의의 적합한 종래 공개된 파라벤 화합물 (또한, p-히드록시벤조산의 에스테르로서 공지됨)일 수 있다. 예를 들어, 메틸파라벤 (메틸-4-히드록시벤조에이트), 프로필파라벤 (프로필-4-히드록시벤조에이트) 및 이들의 조합. 파라벤(들)의 양 또는 농도는 요구되는 적용, 사용된 특정 광감작제(들) 및 억제하고자 하는 표적 그람-네거티브 유기체에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 조성물중의 파라벤(들)의 농도는 약 0.00001% 내지 약 25% w/v, 약 0.0001% 내지 약 10% w/v, 약 0.001% 내지 약 1% w/v, 약 0.01% 내지 약 0.1% w/v, 약 0.01 w/v 내지 약 0.5% w/v 및 약 0.005% w/v 내지 약 0.05% w/v일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클이며, 이는 조성물의 다른 성분들 (예를 들어, 광감작제 및 하나 이상의 파라벤 등)과 함께 투여된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 바람직하게는, 연방 또는 주 정부의 관리기관에 의해 승인되거나, 동물, 더욱 특히 인간에 사용하기 위한 U.S. 약전 또는 기타 일반적으로 승인된 약전에 기술된 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예로는 물, 염수액, 덱스트로스 용액, 글리세롤 용액, 인산염 완충된 염수액 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
조성물은 임의적으로, 추가 성분 예컨대, 항염증제, 완충제, 용액의 독성을 조절하기 위한 염, 항산화제, 추가적인 방부제, 점도 조절제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 향미제/감미제 (예를 들어, 수크랄로스 등), 산소 운반 분자, 세포 투과제, 항생제, 항균제/세균 발육 저지제 등을 포함할 수 있다.
본 발명은 광감작제 및 하나 이상의 파라벤을 포함하는 조성물을 요망되는 처치 영역내에 위치한 그람-네거티브 유기체에 도포하고; 광감작제에 의해 흡수되는 파장의 광을 요망되는 처치 영역으로 방사하여 그람-네거티브 유기체를 억제하는 것을 포함하는 광역동 살균 방법을 제공하며, 상기 그람-네거티브 유기체가 파라벤 강화에 대해 수용적이다. 요망되는 처치 영역은 항균 처치가 요구되는 임의의 영역 (예를 들어, 인간 조직, 동물 조직, 또 다른 기질 주위 등)일 수 있다.
문구 "그람-네거티브 유기체가 파라벤 강화에 대해 수용적이다"라는 것은 본 발명의 조성물의 사용하여 광역동 살균 처리하는 경우, 파라벤 강화를 나타내는 그람-네거티브 유기체(들)을 의미한다. 파라벤 강화에 수용적인 그람-네거티브 유기체의 예로는 E.coli, 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 sp. (Acinetobacter sp.) 및 구강내에 잔류하는 병원성 그람-네거티브 유기체 (예를 들어, 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 푸소박테리움 (Fusobacterium), 탄너렐라 (Tannerella), 액티노바실루스 (Actinobacillus, 셀레노모나스 (Selenomonas), 에이케넬라 (Eikenella), 캄필로박터 (Campylobacter), 올리넬라 (Wolinella) 등)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 포르피로모나스 깅기발리스 (Porphyromonas gingivalis) 및 프레보텔라 인터미디아 (Prevotella intermedia)는 이러한 구강 병원성 그람-네거티브 유기체의 예이다.
파장은 조성물의 광감작제(들)에 의해 흡수될 수 있는 광의 임의의 파장(들)일 수 있다. 파장은 연속 전자기파 스펙트럼 예컨대, 자외선 ("UV"), 가시선, 적외선 (근, 중 및 원) 등으로부터 선택된 파장을 포함한다. 예를 들어, 파장은 사용되는 특정 광감작제(들) 및 광 강도에 따라 달라질 수 있지만, 약 160nm 내지 약 1600nm, 400nm 내지 약 800nm, 약 500nm 내지 약 850nm, 약 600nm 내지 약 700nm이다. 광은 광역동 살균에 사용되는 임의의 적합한 종래 개시된 광방사기 예컨대, 레이저 (예를 들어, 비열 레이저 등), 광방사 다이오드 ("LED"), 백열등, 형광등 등에 의해 발생될 수 있다.
광감작제 농도 및 광방사기(들)의 파워에 따라, 처리 부위로의 광 방사는 단지 짧은 기간 예컨대, 약 15초 내지 약 5분 미만, 바람직하게는, 약 15초 내지 약 2분 , 더욱 바람직하게는, 약 15초 내지 약 90초, 가장 바람직하게는, 약 30초 내지 약 60초만 요구될 수 있다. 각각의 광방사 사이클 동안 제공된 광에너지는 약 1J/cm2 내지 약 50J/cm2, 약 1J/cm2 내지 약 25J/cm2, 약 5J/cm2 내지 약 20J/cm2, 약 6J/cm2 내지 약 12J/cm2일 수 있다. 처치 영역에 위치한 그람-네거티브 유기체의 특성 및 정도에 따라, 실시자는 처치 부위로 다수회의 광방사 (예를 들어, 약 2 내지 약 10회, 약 3회 내지 약 5회 등)로 처리하여, 각 사이클 동안 제공된 광 에너지보다 실질적으로 더 높을 수 있는 처치 부위로의 전체 축적된 광에너지를 유도할 수 있다.
처치 부위에 위치한 그람-네거티브 유기체의 특성 및 정도에 따라, 목적하는 효과에 도달할 때 까지 전체 방법이 다수회 (예를 들어, 약 2회 내지 약 10회, 약 3회 내지 약 5회 등) 반복될 수 있다. 바람직하게는, 광감작제 농도, 파장 및/또는 처치 부위로 방사된 전체 축적된 광 에너지를 선택하여 처치 부위에 위치한 표적 그람-네거티브 유기체의 약 90% 초과, 더욱 바람직하게는, 95% 초과, 가장 바람직하게는, 99% 초과로 제거할 수 있다. 또한 바람직하게는, 처치 부위로의 광 방사는 숙주 조직의 처치 부위 및/또는 처치 부위 주변에 생리학적 손상을 초래하지 않는다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 구체예에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 상기 기술 및 첨부된 도면으로부터 본원에 기술된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위내에 속한다. 또한, 모든 수치값은 대략치이며, 단지 기술을 위해 제공된 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서를 통해 언급된 특허, 특허 출원 및 공개 문헌은 이들 전체가 본원에 참조로서 통합되었다.
도 1은 하기 실시예 1에 기술된 두 조성물의 흡광 프로필을 나타내는 그래프이다.
하기 본 발명에 따른 실시예는 단지 설명을 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 I
조성물 A는 인산염 완충된 염수액중의 약 0.01% w/v 메틸렌 블루의 활성 성분을 갖는다. 조성물 B는 약 0.18% w/v 메틸파라벤 및 약 0.02% w/v 프로필파라벤을 또한 포함한다는 것을 제외하고는 조성물 A와 동일하다.
조성물 A 및 조성물 B의 흡광 특징을 맞춤 설계된 1mm 경로길이 큐벳을 사용하여 분광광도계로 시험하였으며, 결과는 도 1에 도시하였다. 도 1의 세로선은 1mm 경로길이에서의 광밀도 (즉, 흡광도)를 나타낸다. 도 1의 가로선은 파장 nm를 나타낸다. 도 1의 A 선은 조성물 A의 흡광도 프로필을 나타낸다. 도 1의 B 선은 조성물 B의 흡광도 프로필을 나타낸다.
665-670nm에서의 흡광도 피크는 모노머 형태의 메틸렌 블루의 존재를 나타낸다. 600-610nm에서의 두 번째 피크는 이합체화된 형태의 메틸렌 블루의 존재를 나타낸다. 이합체화된 형태의 메틸렌 블루가 싱글렛 산소를 생성시키는데 있어서는 덜 효과적인 것으로 나타났으며; 따라서, 항균적으로 덜 효과적인 것으로 간주된다.
도 1에 나타난 흡광 프로필 특징은 조성물 A가 조성물 B와 비교하여 더 낮은 수준의 모노머 형태의 메틸렌 블루를 유도함을 나타낸다. 파라벤을 함유하는 조성물 B는 메틸렌 블루의 모노머 흡광 피크를 상승시켰다. 파라벤의 첨가가 메틸렌 블루 모노머:이합체의 비를 모노머 형태의 메틸렌 블루에 유리한 쪽으로 이동시키는 것으로 나타났다. 타르디보 (Tardivo) 등에 의해 설명된 바와 같이, 비응집된 (즉, 모노머) 형태의 메틸렌 블루는 고 양자 수율 트리플렛 형태 (high quantum yield triplet from)로 광화학적으로 여기되어, 항균성 광역동 살균에서 주로 유독성 종인 것으로 여겨지는 싱글렛 산소를 생성시킨다. 반대로, 응집된 (이합체화된, 삼합체회된 등) 형태의 메틸렌 블루는 싱글렛 산소 생성에 영향을 끼치지 않으며, 항균성 관점에서 덜 유용하다. 항균성 적용을 위해 설계된 메틸렌 블루 광감작제 제조에서, 이합체에 대한 모노머의 비가 높은 것이 바람직하다 (문헌 [Tardivo, J., Giglio, A., Oliveira, C., Gabrielli, D., Junqueira, H., Tada, D., Severino, D., Turchiello, R., Baptista, M., 2005. Methylene blue in photodynamic therapy: From basic mechanisms to clinical applications, Photodiagnosis and Photodynamci Therapy. v. 2, p. 175-191] 참조).
실시예 II
인산염 완충된 염수액을 함유하는 대조군 및 하기 두 조성물을 밀리리터당 약 107 내지 108 콜로니 형성 유닛 ("CFU/ml)의 부유성 E.coli (Escherichia coli ATCC® 25922TM) 배양물에 가함으로써 실험관내 실험을 수행하였다. 조성물 C는 약 0.2% w/v 농도의 나트륨 벤조에이트로 보존된 등장성 완충된 비히클중의 약 0.01% w/v 농도의 메틸렌 블루를 활성 성분으로서 함유하였다. 조성물 D는 등장성 완충된 비히클중의 약 0.02% w/v의 프로필파라벤, 약 0.18% w/v의 메틸파라벤 및 약 0.01% w/v의 메틸렌 블루 활성 성분을 함유하였다. 등장성 완충된 비히클은 인산염 완충된 염수액중의 향미제 (예를 들어, 수크랄로스) 및 점도 조절제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스)로 이루어진다. 인산염 완충된 염수만 함유하는 것은 대조군이며, 상기 기술된 조성물은 약 중성 pH (예를 들어, 약 pH 7)이다.
조성물 C 또는 조성물 D에 노출된 부유성 E.coli 배양물을 약 670nm 파장에서 약 220mW 출력의 레이저를 사용하여 약 344mW/cm2 파워 밀도에서 약 60초 동안 조사시키고, 전체적인 에너지 용량은 약 20.6 J/cm2이다. 또한, 조사없이 60초 동안 인산염 완충된 염수, 조성물 C 또는 조성물 D에 노출된 부유성 E.coli 배양물은 "무광" 대조군으로서 이용하였다. 상기 기술된 처리 후, 샘플을 연속 희석하고, 24시간 동안 고형 배지에 플레이팅시켰다 (부유성 E.coli 콜로니가 비조사된 인산염 완충된 염수 (대조군)에서 가시화되었다). 반복한 각 실험 조건에 대한 플레이트 수를 평균화하고, 희석을 고려하여 역-계산하여 데이타를 CFU/ml로 나타내었다. 데이타는 처리 후 생존 유기체의 CFU/ml으로 나타내었으며, 부유성 E.coli 생존력의 감소 비율 ("치사 비율")을 실험 샘플 대 대조군의 값으로 계산하고, log10 및 부유성 E.coli 생존력 ("PE 생존력") 감소율로서 나타내었다.
결과는 조사된 조성물 C와 비교하여, 조사된 조성물 D에 노출된 후 현저하게 더 큰 항균 효능을 보여주었다. 조사된 조성물 D는 부유성 E.coli의 전반적인 박멸 (>7.2 log10 PE 생존력 감소)을 달성한 반면, 조사된 조성물 C는 단지 3.1 log10 PE 생존력 감소를 달성하였다. 치사율에서의 이러한 차이는 통계적으로 유의하다 (p<0.05). 비조사된 조성물 D로의 노출은 PE 생존력에서 관찰가능한 감소를 유도하지 못하였으며, 이는 이러한 농도의 파라벤은 이들 자체의 격심한 항균 효과를 나타내지 못함을 보여준다. 이러한 결과들은 예상치 못한 것들이며, 광감작제 (예를 들어, 페노티아진 예컨대, 메틸렌 블루)와 파라벤(들)의 조합이 파라벤 강화를 제공하며, 광역동 살균 동안 사용하는 경우 부유성 E.coli에 대한 더 큰 항균 효과를 유도하였다.
실시예 III
실시예 II에 기술된 것과 동일한 인산염 완충된 염수액을 함유하는 대조군 및 하기 4가지의 광감작제 조성물을 약 107 내지 108 CFU/ml의 부유성 E.coli (Escherichia coli ATCC® 25922TM) 배양물에 가함으로써 또 다른 실험관내 실험을 수행하였다. 조성물 E는 약 0.01% w/v 농도의 메틸렌 블루를 활성 성분으로서 함유하는 실시예 II에 기술된 등장성 완충된 비히클을 함유하였다. 조성물 F는 조성물 E와 동일하나 약 0.18% w/v의 메틸파라벤이 첨가된다. 조성물 G는 조성물 E와 동일하나 약 0.02% w/v의 프로필파라벤이 첨가된다. 조성물 H는 조성물 E와 동일하나 약 0.18% w/v의 메틸파라벤 및 약 0.02% w/v의 프로필파라벤이 첨가된다. 모든 조성물은 중성 pH 수준 (예를 들어, 약 7 pH)이다.
상기 기술된 4 조성물 (조성물 E, F, G 및 H)에 노출된 부유성 E.coli 배양물을 약 670nm 파장에서 약 220mW 출력의 레이저를 사용하여 약 344mW/cm2 파워 밀도에서 약 60초 동안 조사시키고, 전체적인 에너지 용량은 약 20.6 J/cm2이다. 상기 기술된 처리 후, 샘플을 연속 희석하고, 24시간 동안 고형 배지에 플레이팅시켰다 (부유성 E.coli 콜로니가 대조군에서 가시화되었다). 반복한 각 실험 조건에 대한 플레이트 수를 평균화하고, 희석을 고려하여 역-계산하여 데이타를 CFU/ml로 나타내었다. 데이타는 처리 후 생존 유기체의 CFU/ml으로 나타내었으며, 치사 비율을 실험 샘플 대 대조군의 값으로 계산하고, log10 및 부유성 E.coli 생존력 ("PE 생존력") 감소율로서 나타내었다.
데이타는 약 0.18% w/v 메틸파라벤을 단독으로 또는 약 0.02% w/v 프로필파라벤과 조합되어 함유하는 조사된 광감작제 조성물 (조성물 F 및 조성물 H)가 E.coli의 전반적인 박멸 (>7.2 log10 PE 생존력 감소)을 달성하였음을 보여주었다. 조사된 조성물 G (약 0.02% w/v 프로필파라벤 함유)은 7.0 log10의 PE 생존력 감소를 달성하였다. 파라벤을 함유하지 않는 조사된 조성물 E는 3.9 log10의 PE 생존력 감소를 나타냄으로써 현저하게 적은 항균 효능을 나타내었다.
이러한 연구 결과는 광감작제 조성물로의 파라벤(들)의 첨가가 그람-네거티브 유기체의 광역동 살균에 이용되는 경우 파라벤 강화를 유도함을 나타낸다.
실시예 IV
8개 광감작제 조성물에 약 107 내지 108 CFU/ml의 부유성 E.coli (Escherichia coli ATCC® 25922TM) 배양물을 노출시킴으로써 실험관내 연구를 수행하였다. 실시예 II에 기술된 바와 같은 등장성 완충된 비히클중의 약 0.01% w/v의 메틸렌 블루를 각각 약 5, 6, 7 및 8의 pH 수준으로 조절하여, 약 pH 5의 조성물 I, 약 pH 6의 조성물 J, 약 pH 7의 조성물 K 및 약 pH 8의 조성물 L을 유도하였다. 조성물 M (약 pH 5), 조성물 N (약 pH 6), 조성물 O (약 pH 7) 및 조성물 P (약 pH 8)은 하기 성분을 갖는다: 실시예 II에 기술된 바와 동일한 등장성 완충된 비히클중의 약 0.01% w/v의 메틸렌 블루, 약 0.18% w/v의 메틸파라벤, 약 0.02% w/v의 프로필파라벤.
상기 기술된 8개 조성물에 부유성 E.coli 배양물을 노출시킨 후, 약 670nm 파장에서 약 220mW 출력의 레이저를 사용하여 약 344mW/cm2 파워 밀도에서 약 60초 동안 조사시키고, 전체적인 에너지 용량은 약 20.6 J/cm2이다. 상기 기술된 처리 후, 샘플을 연속 희석하고, 24시간 동안 고형 배지에 플레이팅시켰다 (부유성 E.coli 콜로니가 대조군에서 가시화되었다). 반복한 각 실험 조건에 대한 플레이트 수를 평균화하고, 희석을 고려하여 역-계산하여 데이타를 CFU/ml로 나타내었다. 데이타는 처리 후 생존 유기체의 CFU/ml으로 나타내었으며, 치사 비율을 실험 샘플 대 대조군의 값으로 계산하고, log10 및 부유성 E.coli 생존력 감소율로서 나타내었다.
조사된 조성물 I는 2.7 log10의 PE 생존력 감소율을 유도한 반면, 약 5의 동일한 pH 수준의 조사된 조성물 M은 3.4 log10 PE 생존력 감소율을 유도하였다. 조사된 조성물 J는 4.3 log10의 PE 생존력 감소율을 유도한 반면, 약 6의 동일한 pH 수준의 조사된 조성물 N은 5.4 log10의 PE 생존력 감소율을 유도하였다. 조사된 조성물 K는 4.7 log10의 PE 생존력 감소율을 유도한 반면, 약 7의 동일한 pH 수준의 조사된 조성물 O는 전체적인 박멸 (>7.9 log10 PE 생존력 감소율)을 유도하였다. 마지막으로, 조사된 조성물 L로의 노출은 4.8 log10의 PE 생존력 감소율을 유도한 반면, 약 8의 동일한 pH 수준의 조사된 조성물 P는 전체적인 박멸 (>7.9 log10 PE 생존력 감소율)을 유도하였다.
이러한 데이타는 파라벤 (조성물 M, N, O 및 P)을 함유하는 조사된 광감작제 조성물이 파라벤을 함유하지 않는 동일한 광감작제 조성물 (조성물 I, J, K 및 L)과 비교하여 모든 시험된 pH 수준에서 더욱 우수한 항균 효능을 가짐을 나타내었다. 또한, pH가 증가에 따른 항균 효능의 전반적인 증가가 파라벤을 함유하는 광감작제 조성물 및 파라벤을 함유하지 않는 조성물 둘 모두에 대해 관찰되었다.
실시예 V
인산염 완충된 염수액을 함유하는 대조군 및 3가지 광감작제 조성물을 하기 부유성 세균 배양물 각각에 가함으로써 또 다른 실험관내 연구를 수행하였다: 약 106 내지 107 CFU/ml의 E.coli ATCC® 25922TM (그람-네거티브), 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) ATCC® 9027TM (그람-네거티브), 세라티아 마르세스센스 (Serratia marcescens) ATCC® 43862TM (그람-네거티브), 스타필로코커스 아우레우스 subsp. 아우레우스 (Staphylococcus aureus subsp. aureus) ATCC® 25923TM (메티실린 센서티브 및 그람-파지티브) 및 스타필로코커스 에피데미디스 ATCC® 49461TM (그람-파지티브). 조성물 Q는 하기 성분을 함유한다: 실시예 II에 기술된 바와 같은 등장성 완충된 비히클중의 약 0.01% w/v의 메틸렌 블루. 조성물 R은 조성물 Q와 동일한 성분을 함유하나, 약 0.18% w/v의 메틸파라벤 및 약 0.02% w/v의 프로필파라벤이 첨가된다. 조성물 S는 약 0.2% w/v의 나트륨 벤조에이트로 보존된 실시예 II에 기술된 바와 같은 등장성 완충된 비히클중의 약 0.01% w/v의 메틸렌 블루를 함유한다. 모든 조성물은 중성 pH 수준 (예를 들어, 약 7pH)이다.
상기 기술된 조성물 (조성물 Q, R 및 S)중 하나에 노출시킨 후, 각 박테리아 배양물을 약 670nm 파장에서 약 220mW 출력의 레이저를 사용하여 약 344mW/cm2 파워 밀도에서 약 60초 동안 조사시키고, 전체적인 에너지 용량은 약 20.6 J/cm2이다. 상기 기술된 처리 후, 샘플을 연속 희석하고, 24시간 동안 고형 배지에 플레이팅시켰다 (박테리아 콜로니가 비조사된 인산염 완충된 염수인 대조군에서 가시화되었다). 반복한 각 실험 조건에 대한 플레이트 수를 평균화하고, 희석을 고려하여 역-계산하여 데이타를 CFU/ml로 나타내었다. 데이타는 처리 후 생존 유기체의 CFU/ml으로 나타내었으며, 치사 비율을 실험 샘플 대 비조사된 인산염 완충된 염수인 대조군의 값으로 계산하고, log10 및 박테리아 생존력 ("B. 생존력") 감소율로서 나타내었다.
본 실험은 그람-네거티브 및 그람-파지티브 유기체에 대한 광역동 살균에 대해 사용된 파라벤의 존재 또는 부재하의 광감작제 조성물의 항균 효능을 시험하였다. E.coli에 있어서, 파라벤이 부재하는 조성물 (조성물 Q 및 S)은 3.9 log10의 B. 생존력 감소율을 나타낸 반면, 파라벤이 존재하는 조사된 조성물 (조성물 R)은 5.6 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었다. 슈도모나스 애루기노사에 있어서, 파라벤 부재의 조사된 조성물 (조성물 Q 및 S)는 2.8 log10의 B. 생존력 감소율을 나타낸 반면, 파라벤이 존재하는 조사된 조성물 (조성물 R)은 6.6 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었다. 세라티아 마르세스센스에 있어서, 파라벤 부재의 조사된 조성물 Q는 3.3 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었으며, 파라벤 부재의 조사된 조성물 S는 4.1 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었다. 동일한 유기체에 있어서, 파라벤이 존재하는 조사된 조성물 (조성물 R)은 4.1 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었다. 스타필로코커스 아우레우스에 있어서, 파라벤 부재의 조사된 조성물 (조성물 Q 및 S)는 4.0 log10의 B. 생존력 감소율을 나타낸 반면, 파라벤이 존재하는 조사된 조성물 (조성물 R)은 3.9 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었다. 마지막으로, 스타필로코커스 에피데미디스에 있어서, 파라벤 부재의 조사된 조성물 Q는 3.4 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었으며, 파라벤 부재의 조사된 조성물 S는 3.7 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었다. 동일한 유기체에 있어서, 파라벤이 존재하는 조사된 조성물 (조성물 R)은 4.6 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었다.
이러한 연구 결과는 파라벤을 함유하는 조사된 광감작제 조성물 (조성물 R)이 파라벤을 함유하지 않는 조사된 조서물 (조성물 Q 및 S)와 비교하여 그람-네거티브 종 E.coli 및 슈도모나스 애루기노사에 대해 더 큰 항균 효능을 가짐을 보여주었다. 평가된 세번째 그람-네거티브 유기체 S. 마르세스센스는 파라벤-함유 조성물로 더 큰 정도로 박멸시키는 것으로 보여지지 않았으며, 이는 이러한 유기체는 파라벤 강화에 민감하지 않음을 나타낸다. 종래 연구에서, 푸르 및 러셀은 메틸 및 에틸 파라벤은 S. 마르세스센스의 전체 세포 또는 단리된 세포에 의해 흡수되지 않으나, 프로필 부틸 파라벤은 흡수됨을 관찰하였다 (문헌 [J.R.Furr and A.D. Russell, Factors influencing the activity of esters of p-hydroxybenzoic acid on Serratia marcescens, Microbios, 1972] 참조). 평가된 두 그람-파지티브 유기체 S. 아우레우스 및 S. 에피데미디스는 파라벤 감작에 민감하지 않았으며, 파라벤 및 파라벤 비함유 조사된 조성물에 노출된 후 동일한 정도로 박멸되었다. 이를 고려하면, 이들 결과는 파라벤이 특정 그람-네거티브 유기체 (즉, 파라벤 강화에 대해 수용적인 그람-네거티브 유기체)에 대해 광역동 살균시 항균 효능을 강화시키며, 이러한 파라벤 강화 효과는 pH가 약 중성 또는 이 보다 높을 때 최대가 됨을 시사한다.
파라벤이 박테리아 막에서의 투과성 변화를 초래하기 때문에, 광감작제의 그람-네거티브 유기체 세포로의 증가된 침투를 조장할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 변화는 또한, 메틸렌 블루 분자와 광역동 살균의 주요 작용 부위인 그람-네거티브 박테리아 막 (즉, 리포폴리사카라이드 부분) 자체와의 결합을 증가시킨다. 파라벤 함유 광감작제 조성물중에 발견된 높은 비율의 모노머 메틸렌 블루는 또한, 모노머에 의해 생성된 싱글렛 산소의 증가로 인해 광역동 살균의 항균 효능을 향상시킬 수 있다. 광역동 살균 동안 광감작제 조성물의 파라벤 강화는 동일한 수준의 항균 효능을 달성하는데 있어서 더욱 짧은 조사 처리 기간 (즉, 가해지는 에너지 용량을 저하시킴)을 허용할 수 있다. 이는 또한, 더 짧은 처리 기간으로도 요망되는 처리 영역으로부터 병원체 예컨대, E. coli의 완전한 제거를 가능하게 하여, 세균의 재번식 및/또는 재감염을 피할 수 있다.
실시예 VI
두 통상적인 페리오패소젠 (periopathogen)에 대한 파라벤 강화 효과의 여부를 측정하기 위해 광감작제 메틸렌 블루를 사용한 광역동 살균 효능을 파라벤의 존재 및 부재하에서 평가하였다: 포르피로모나스 깅기발리스 및 프레보텔라 인터미디아. 이들 페리오패소젠은 치주 질환의 병인에 절대적으로 관련되어 있다.
혐기성 조건하에서 (예를 들어, 헤민 및 비타민 K 배지를 갖는 브루셀라 아가 (Brucella agar)를 이용하여) 포르피로모나스 깅기발리스 (ATCC®33277) 및 프레보텔라 인터미디아 (ATCC®25611)를 로그 페이스로 성장시키고, 부유성 액체 배양물을 약 107 CFU/ml의 농도로 제조함으로써 본 실험관내 실험을 수행하였다. 후속하여, 이러한 부유성 배양물을 인산염 완충된 염수액을 함유하는 대조군 또는 하기 두 조성물중 하나에 노출시켰다. 조성물 T는 하기 성분을 함유한다: 실시예 II에 기술된 바와 같은 등장성 완충된 비히클중의 약 0.01% w/v의 메틸렌 블루. 조성물 U는 조성물 T와 동일한 성분 및 약 0.18% w/v의 메틸파라벤 및 약 0.02% w/v의 프로필파라벤을 함유한다.
예비 실험에 의해, 약 0.18% w/v의 메틸파라벤 및 약 0.02% w/v의 프로필파라벤을 함유하는 조성물 U에 광의 부재하에 5분 미만으로 노출시 박테리아 생존력의 손실을 유도하지 않음을 확인하였다. 이러한 결과는 파라벤 성분이 이러한 변수하에서 이들 자체의 급격한 항균 활성을 발휘하지 않음을 시사한다.
상기 기술된 조성물 (조성물 T 및 U)중 하나에 노출된 상기 기술된 유기체의 부유성 배양물을 약 670nm 파장에서 약 100mW 출력의 레이저를 사용하여 약 160mW/cm2 파워 밀도에서 약 60초 동안 조사시키고, 전체적인 에너지 용량은 약 9.6 J/cm2이다.
상기 기술된 처리 후, 샘플을 연속 희석하고, 5일 이하 동안 고형 배지에 플레이팅시켰다 (박테리아 콜로니가 비조사된 인산염 완충된 염수인 대조군에서 가시화되었다). 반복한 각 실험 조건에 대한 플레이트 수를 평균화하고, 희석을 고려하여 역-계산하여 데이타를 CFU/ml로 나타내었다. 데이타는 처리 후 생존 유기체의 CFU/ml으로 나타내었으며, 치사 비율을 실험 샘플 대 비조사된 인산염 완충된 염수인 대조군의 값으로 계산하고, log10 및 박테리아 생존력 ("B. 생존력") 감소율로서 나타내었다.
이러한 연구 결과는, 광역동 살균의 항균 효능이 메틸렌 블루를 단독으로 사용한 것 (조성물 T)과 비교하여 파라벤의 존재하에서 (조성물 U) 향상된다는 점에서 파라벤 강화를 보여준다. 포르피로모나스 깅기발리스에 있어서, 대조군과 비교하여, 조사된 조성물 T에 노출한 경우 6.0 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었으며, 조사된 조성물 U에 노출한 경우는 7.2 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었다. 따라서, 조성물 T와 비교하여 조성물 U에 노출할 경우 박테리아 치사를 1.2 log10 (>10배) 증가시켰다. 프레보텔라 인터미디아에 있어서, 조사된 조성물 T로의 노출은 3.5 log10의 B. 생존력 감소율을 나타낸 반면, 조사된 조성물 U로의 노출은 5.1 log10의 B. 생존력 감소율을 나타내었다. 따라서, 조성물 U로의 노출은 조성물 T와 비교하여 박테리아 치사를 1.6 log10 (>10배) 증가시켰다. 페리오패소젠 포르피로모나스 깅기발리스 및 프레보텔라 인터미디아를 이용한 본 연구 결과는 이들 유기체에 대한 메틸렌 블루 광역동 살균에 대한 분명한 파라벤 강화 효과를 나타낸다.
Claims (24)
- 광감작제 및 하나 이상의 파라벤을 포함하는 광역동 살균용 조성물로서,
요망되는 처치 영역에 위치하며 파라벤 강화 (paraben potentiation)에 수용적인 그람-네거티브 유기체의 광역동 살균에 사용되는 광역동 살균용 조성물. - 제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 광감작제가 페노티아지늄 염인 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, 광감작제가 메틸렌 블루인 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 있어서, 광감작제의 농도가 약 0.001% w/v 내지 약 1% w/v인 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 파라벤이 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제 1항 내지 제 6항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 파라벤의 농도가 약 0.001% w/v 내지 약 1% w/v인 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 광감작제가 약 0.01% w/v의 메틸렌 블루이며, 하나 이상의 파라벤이 약 0.18% w/v의 메틸파라벤 및 약 0.02% w/v의 프로필파라벤을 포함하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 8항중의 어느 한 항에 있어서, 조성물의 pH 수준이 약 6.0으로부터 약 7.0으로 조절되는 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 그람-네거티브 유기체가 에스체리치아 콜라이 (Escherichia coli), 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 포르피로모나스 (Porphyromonas), 프레보텔라 (Prevotella), 푸소박테리움 (Fusobacterium), 탄너렐라 (Tannerella), 액티노바실루스 (Actinobacillus), 셀레노모나스 (Selenomonas), 에이케넬라 (Eikenella), 캄필로박터 (Campylobacter), 올리넬라 (Wolinella) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 그람-네거티브 유기체가 포르피로모나스 깅기발리스 (Porphyromonas gingivalis)인 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 그람-네거티브 유기체가 프레보텔라 인터미디아 (Prevotella intermedia)인 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 그람-네거티브 유기체가 에스체리치아 콜라이인 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 그람-네거티브 유기체가 슈도모나스 애루기노사인 조성물.
- 광역동 살균 동안 그람-네거티브 유기체를 감소시키기 위한 의약 제조용 광감작 조성물의 용도로서,
a. 광감작제 및 하나 이상의 파라벤을 포함하는 조성물을 요망되는 처치 영역에 도포하고;
b. 광감작제에 의해 흡수되는 파장의 광을 요망되는 처치 영역에 조사시켜 요망되는 처치 영역내에 위치한 그람-네거티브 유기체를 억제시키는 것을 포함하며, 그람-네거티브 유기체가 파라벤 강화에 대해 수용적인, 광감작 조성물의 용도. - 제 15항에 있어서, 광감작제가 메틸렌 블루이며, 파장이 약 600nm 내지 약 700nm인 용도.
- 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 요망되는 처치 영역에 광을 조사하는 동안 요망되는 처치 영역으로 조사된 광의 에너지 용량이 약 1 J/cm2 내지 약 50 J/cm2인 용도.
- 제 15항 내지 제 17항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 파라벤이 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제 15항 내지 제 18항중의 어느 한 항에 있어서, 광감작제가 약 0.01% w/v의 메틸렌 블루이며, 하나 이상의 파라벤이 약 0.18% w/v의 메틸파라벤 및 약 0.02% w/v의 프로필파라벤을 포함하는 용도.
- 제 15항 내지 제 19항중의 어느 한 항에 있어서, 요망되는 처치 영역이 구강내의 연조직이며, 그람-네거티브 유기체가 에스체리치아 콜라이, 슈도모나스 애루기노사, 포르피로모나스, 프레보텔라, 푸소박테리움, 탄너렐라, 액티노바실루스, 셀레노모나스, 에이케넬라, 캄필로박터, 올리넬라 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- 제 15항 내지 제 19항중의 어느 한 항에 있어서, 그람-네거티브 유기체가 포르피로모나스 깅기발리스 또는 프레보텔라 인터미디아인 용도.
- 제 15항 내지 제 21항중의 어느 한 항에 있어서, 광감작제가 페노티아지늄 염인 용도.
- 제 15항 내지 제 22항중의 어느 한 항에 있어서, 레이저를 사용하여 요망되는 처치 영역에 광을 조사하는 용도.
- 제 15항 내지 제 23항중의 어느 한 항에 있어서, 조성물을 도포하는 단계 및 광을 요망되는 처치 영역으로 조사하는 단계를 요망되는 처치 영역내에 위치한 그람-네거티브 유기체가 90% 넘게 감소될 때까지 반복하는 용도.
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