CN113423464A - 处理生物表面的方法 - Google Patents

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Abstract

用电磁辐射处理生物表面的方法，电磁辐射是两种不同能级的光形式，具有主要能量在3.5eV至2.8eV的范围内的光子的第一光和具有主要能量在1.24eV到2.48eV范围内的光子的第二光。第一光和第二光的光子同时指向生物表面。本发明还考虑敏化剂在使用该方法的感染的局部处理中的用途。处理将实现良好的组织渗透。由于两种或多种不同能量的光子可以靶向不同区域的分子，因此可以同时对病原体的不同区域进行抗菌处理。

Description

处理生物表面的方法
技术领域
本发明涉及生物表面的抗病原体处理。特别地，本发明涉及通过光动力学疗法处理表面的方法。
背景技术
在生物膜中，微生物相比于浮游细菌对抗菌剂更不敏感。生物膜耐受性和抗性背后的机制包括抗菌剂通过生物膜基质的缓慢渗透、生物膜内微环境的改变、细菌细胞的不同应激反应以及所谓的持久性细胞亚群的形成。在生物膜中，潜在的抗性可以通过水平基因转移轻松地在不同物种之间转移。据估计，近80％的微生物感染是由生物膜引起的。这也与抗药性有关，其中易感病原体菌株会产生抗药性，并且固有的低易感物种的选择使种群具有更强的抗药性。
常见的生物膜感染包括由牙齿斑引起的牙齿感染，以及皮肤感染、尿路感染、中耳感染、心内膜炎以及与植入物或导管相关的感染。
生物膜中的微生物的成功抗菌处理通常需要比处理浮游微生物时高100到1000倍的消毒剂或抗生素浓度。例如，在一项试验中，杀死远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)的单种生物膜需要的氟化胺和氯己定的浓度要比杀死其浮游生物高100倍。类似地，与其浮游形式相比，大肠杆菌(Escherichia coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)在生物膜中需要高1000倍浓度的抗生素才能有效处理。
牙医经常不得不与牙周或牙髓感染的耐抗生素细菌作战。据观察，对消毒剂例如氯己定的抗性可能与抗生素抗性相关。氯己定是牙医治疗口腔感染的常用药。
迄今为止，抗生素已帮助人类应对细菌感染，然而病原体已对大多数抗生素产生抗药性，开发新抗生素的困难有可能使人类回到抗生素出现之前的时代。
因此，例如在牙科领域，需要新的抗菌策略以避免在处理由细菌或酵母生物膜引起的牙周、牙髓或粘膜局部感染时过度使用抗生素。
发明内容
本发明的一个目的是提供同时降低病原体产生抗药性风险的抗微生物处理的方法。
特别地，本发明旨在提供一种主要通过使用光来处理生物表面的方法。
本发明基于同时用高能和低能光子的组合处理生物表面的理念。令人惊讶地发现，在表面的目标区域上同时使用高能和低能光子将产生比单独使用这种光子更好的杀生物效应。
尽管这只是一种可能性，并且本发明的范围不限于以下说明，但似乎低能光子会深入到诸如组织的表面中，引起加热效应，而高能光子会对表面产生杀生物效应。因此，被组织吸收的低能光子会产生超过1℃，例如1.5℃至3.5℃，诸如2.7℃的组织热效应，可达到约2厘米的深度。在活的(即充满血液的)组织中，这似乎会增加氧分压和血液循环，从而刺激细胞的新陈代谢并潜在地促进免疫反应。尽管高能光子渗透到组织中的深度小于低能光子，但高能光子，例如具有两倍于低能光子的能级的高能光子，具有内源性细菌杀灭效应。
因此，可以通过光子上转换反应激活相同的目标区域，在该反应中同时吸收两种或更多种光子，并使目标分子激发到更高的能量状态。
在一个实施方式中，提供了一种方法，其中目标区域与光敏剂接触，然后处理后的目标区域经受第一光子和第二光子的组合，其中第一光子的主要能量在1.24eV和1.65eV之间，第二光子的主要能量在2.8eV和3.5eV之间。所述第一光子和第二光子占指向目标区域的所有光子的大多数，优选地超过90％。
另一个实施方式提供了用于哺乳动物感染的局部处理的光敏剂，其中将所述光敏剂施用于皮肤或粘膜的一部分，并且该部分随后或同时经受第一光子和第二光子，其中第一光子的主要能量在2.8eV和3.5eV之间，第二光子的主要能量在1.24eV和1.65eV之间。
在一个实施方式中，提供了一种用于哺乳动物感染的局部处理的光敏剂，其中所述光敏剂首先施用于皮肤或粘膜的一部分，并且该部分随后或同时经受主要能量分别介于3.17eV和2.95eV、1.56eV和1.45eV之间的光子。这些能级分别对应于约390至420nm和795至855nm的波长。
另一个实施方式提供了一种试剂盒，其用于处理组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块、牙齿表面和粘膜中的微生物、病毒或真菌感染，所述试剂盒包括能够同时发射由高能光子组成的第一光和由低能光子组成的第二光的光电组件及其装置，以及至少一种光敏剂，所述第一光和第二光占从光电组件或装置发出的所有光的至少80％，所述光敏剂可以由高能光子和低能光子中的至少一种激活。
更具体地，本发明的特征在于独立权利要求中所述的内容。
获得了相当大的优势。由于活性氧或高能氧的寿命短，因此使用高能和低能光子来靶向内源性和外源性分子会产生目标分子位点特异性处理。
根据本发明，高能光子被内源性(细胞内)分子吸收以产生活性氧单线态和活性氧。同时，低能光子被光敏剂外源性(细胞外)吸收从而产生活性氧单线态和活性氧。活性氧单线态和活性氧物质将灭活、杀死和以其他方式减少在组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块和牙齿表面中的微生物例如细菌、病毒和真菌。
该处理将实现良好的组织渗透。由于两种或多种不同能量的光子可以靶向不同区域的分子，因此可以同时对病原体的不同区域进行抗菌处理。不同能量的光子也具有不同的组织处理和组织刺激效应。组合的高能光子和低能光子可影响细菌的通信，因为它们可能对含有遗传物质或其他分子的噬菌体产生有害影响。该光还可能对被评估为群体感应的通讯分子的产生、形成或激活产生影响。
似乎高能光子通常被与细胞内氧化应激反应相关或涉及的物质所吸收。因此，它们能够破坏病原体处理适应性。这种物质的一个实例是过氧化物酶的黄素基团。
高能光子和低能光子可以与几种不同类型的光敏剂一起使用，其中，激活可以通过例如发热、氧自由基和单线态氧的不同的机制发生。通过利用两种或多种非特异性但本质上不同的机制靶向病原体的处理组合，可以实现有效的抗菌处理。在一个实施方式中，具有低能光子的ICG与高能光子一起用于给病原体膜以提供光热处理(ICG 80％通过发热起作用，20-15％通过单线态氧形成起作用)。高能光子可用于激活细菌固有的内源性卟啉分子。这种分子具有高量子产率，主要通过单线态氧起作用，导致局部的氧化爆发。
将光子靶向固有细菌分子的内源性抗菌疗法与外源性光动力或光热疗法相结合的一个重要好处是，它可以解决在处理过程中添加的外源性光敏剂倾向于从目标区域漂白的问题。
然而，内源性抗菌光疗法并不局限于外源性光敏剂的存在。
用光子靶向细菌固有的内源性分子会获得不依赖光敏剂附着和吸收的作用。这有助于平衡处理，使光敏剂较少的区域与光敏剂较多的区域得到同样好的处理。内源性抗菌疗法对病原体内源性分子的光漂白作用也具有抗病原体功能，因为这些分子不同于添加的外源性光敏剂，其对病原体是必不可少的。
从长期来看，细菌的内源性和外源性靶向在体内对许多细菌产生最佳的效果，因为外源性处理的有效性局限于光敏剂附着和/或摄入到目标病原体。
例如，同时吸收1.53eV和3.06eV的光子可以激发内源性卟啉，除了组织愈合效果之外还产生抗菌效果。高能光子减少了生物膜细胞外多糖基质的形成，从而与外源性PDT产生协同作用并降低生物膜的致病性。
不同的光敏剂、光子能量和处理参数可以靶向在生命周期不同部分的不同年龄的生物膜。例如斑块和生物膜的组成因人而异。与龋齿高发的人群相比，尤其是在斑块形成的早期，龋齿低发的人群在斑块内显示出不同的细菌数量，不同的物种和不同的系统发育多样性。
通过本发明，不管人们的龋齿发病率是高还是低，其都可以得到有效处理。
本发明还可以用于处理具有生物表面的生物材料以外的材料。示例包括由生物膜覆盖的设备和设备零件。生物膜，也称为生物污垢，通常可以在工业水系统、医疗和加工行业，包括造纸和纸浆行业，以及食品行业中找到。
接下来将参照附图更详细地研究实施方式。
附图说明
图1是染料斑块特异性的照片，其是在具有滨松(Hamamatsu)1394和NIR光源的室内光照下观察到的；
图2是表示染料吸收光的灰度波动的示意图；
图3是显示根据本发明的一个实施方式的用双波长PDT增强的氯己定的抗微生物效果的柱状图；
图4是显示PDT处理对1、2和4天龄的变形链球菌生物膜的抗微生物效果的柱状图；
图5是显示对4天龄的生物膜进行双波长和单波长处理的效率的柱状图；
图6是显示与PDT相比具有405nm波长的光的抗菌效果的图表；以及
图7是显示在变异链球菌生物膜上PDT处理14天之后的的抗微生物效果的条形图。
具体实施方式
定义
在本申请中，“光动力学疗法”，也简称为“PDT”，代表任何将光转化为某种形式的活性氧的疗法。
“活性氧”的实例包括单线态氧、氧自由基和氧离子。
“抗微生物光动力学疗法”，也简称为“aPDT”，是一种基于光化学的方法，其使用光子激活“敏化剂”，该敏化剂在激活状态下具有抗微生物效果。
在一个实施方式中，“抗微生物光动力学疗法”代表“抗菌光动力学疗法”。
在一个实施方式中，“抗微生物光动力学疗法”代表“抗真菌光动力学疗法”。
在一个实施方式中，“抗微生物光动力学疗法”代表“抗病毒光动力学疗法”。
“有益剂”通常是对组织或处理效果具有有益效果的化合物或物质。此类化合物的示例如下：宿主防御肽、酶、产生氧化氢的酶、某些pH值液体、酸、碱、抗菌酶、蜂蜜、过氧化氢、树脂、水溶性维生素E(Trolox)、EDTA、D-维生素、抗原、激素、催乳素、吸湿材料、α生育酚、维拉帕米、碳酸氢钠、亚氯酸钠、石榴、芦荟、洋甘菊、姜黄素、水琴素(aquacumin)、小苏打、海盐、姜黄、活性炭、柠檬汁、椰子油拉、薄荷油(peppermint oil)、留兰香油、肉桂油、DMSO、二氧化钛、碳酸钙、角叉菜胶、月桂基硫酸钠、单氟磷酸钠、苄醇、椒样薄荷油(menthapiperita oil)、石油菊粉油(Petroselinum sativum oil)、苯甲酸钠、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、麦芽糖糊精、柠檬酸、柠檬烯、二氧化硅、薄荷胡椒提取物(mentha piperitaextract)、甘油、荨麻提取物、碳酸氢盐。
“抗微生物蓝光”，也简称为“aBL”，通常是指波长范围为400nm至470nm的光，例如400nm至430nm或405至470nm，或405至430nm，例如其在不涉及外源性光敏剂的情况下表现出固有的抗微生物效果。
“光敏剂”是能够吸收例如在紫外线或可见光区域的电磁辐射并将其转移到相邻分子的化合物或分子。通常，光敏剂具有离域π键。
尽管在本申请中有时以单数形式使用术语“光敏剂”，但该术语还包括几种化合物或分子。特别地，其包括两种或更多种光敏剂化合物或分子的混合物或顺序使用。在使用多种光敏剂化合物或分子的情况下，至少一种适用于高能光子，并且至少一种适用于低能光子。
在一个实施方式中，所选的一种光敏剂能够与相应的光结合实现内源性抗微生物作用，所选的一种光敏剂能够与相应的光结合实现外源性抗微生物作用。
光敏剂可以是天然存在的化合物(“天然光敏剂”)和合成化合物。天然光敏剂的实例包括：金丝桃素、姜黄素、苯酚衍生物、尾孢菌素、补骨脂素、黄酮素、当归素、α-三噻吩、苯丙氨酸、四氢大麻酚、大麻二酚(CBD)。合成光敏剂包括：RB(玫瑰红)、MB、卟啉衍生物、姜黄素衍生物、亚甲蓝、吲哚青绿、赤藓红、苯酮衍生物、富勒烯衍生物、呫吨衍生物、白藜芦醇。
其他光敏剂以浆果提取物为代表，例如越橘和蓝莓，其包括多酚化合物和/或花青素化合物。
术语“增强物质或试剂”代表能够增强其他试剂的效果或活性的试剂，使得它们的组合效果大于每种单独效果的总和。
“增强物质或试剂”的实例包括离子、离子清除剂、表面活性剂、含氧化合物、产生活性氧的化合物、有机和无机盐、二价离子、色素、抗微生物肽、EDTA、免疫刺激剂和抗生素或描述但不限于氯己定的其他抗微生物化合物。
与细菌有关的“外源性”代表细菌的“外部”。
“内源性”代表细菌中的“固有地存在”。当提及细菌中的分子和物质时，“内源性”与术语“细胞内”可互换使用。
在本申请中，“哺乳动物”具有本领域的常规含义。特别有意义的目标是人类和用于饲养或作为宠物的动物，包括狗、猫、兔、马、牛、绵羊、山羊和猪。
与光相关的“非相干”意味着发射光波的幅度和相位在空间和时间上随机波动。一个实施方式包括使用LED作为非相干光源。另一个实施方式包括使用UVC灯作为非相干光源。
“高能光子”是能量在3.5eV至2.8eV范围内的光子，特别是约3.2eV至2.9eV或3.17eV至2.95eV。通常，此类光子包含在波长范围为约350nm至450nm，例如约380nm至430nm，例如390nm至410nm的光中。
“低能光子”是能量在1.24eV至2.48eV范围内的光子，特别是1.3eV至2.4eV，例如1.4eV至1.6eV或1.45eV至1.56eV。通常，此类光子包含在波长范围为约500nm至1000nm，例如约780nm至830nm的光中。
具有“主要能量在3.5eV至2.8eV范围内”的光子的光，例如以光束或光线的形式的光，指的是其中至少50％，特别是至少60％或至少70％或至少80％或至少90％或至少95％的光子-由它们的能量表示-具有在3.5eV到2.8eV或3.2eV到2.9eV范围内的能量，例如3.17eV至2.95eV范围内的能量。
具有“主要能量在1.24eV至2.48eV的范围内”的光子的光，例如以光束或光线的形式的光，指的是其中至少50％，特别是至少60％或至少70％或至少80％或至少90％或至少95％的光子-如它们的能量(或波长)所表示的-具有在1.24eV至2.48eV或1.3eV至2.4eV的范围内的能量，例如1.4eV至1.6eV或1.45eV至1.56eV范围内的能量。
一般而言，已经发现，与单独施用每组光子相比，施用低能光子和高能光子，特别是同时施用，特别是与低能光子激活的光敏剂一起施用，增加了光的抗微生物效果。当以单剂量施用时，这可以在微生物的浮游形式中看到，但在生物膜中更为明显。
此外，已经发现这种组合，也称为“双光处理”，当作为日常治疗持续长期使用时，能够维持生物膜中的抗微生物功效。
如牙科实践中那样，使用低能光子与外源性光敏剂一起处理，从长远来看，往往会失去其在生物膜中的功效。这种抗性形成的原因有很多，包括负责流入泵表达的基因的激活。不管实际原因或不同解释的组合如何，在本发明的生物膜研究中，当持续每天施用高能光子时，都遇到了类似的现象。
双光处理作为单剂量的功效提高以及维持疗效的处理能力，可以通过在内源性和外源性敏化剂存在下，光同时产生自由基氧来解释。内源性敏化剂是细胞内的光反应性分子。这些分子可以是例如含有氨基酸侧链的蛋白质或与发色辅基结合的蛋白质，例如黄素和血红素。
在一个实施方式中，发色团结合蛋白在细胞功能包括线粒体中的电子转移反应中起着关键作用，且它们的氧化可能具有有害影响。
含有侧链的蛋白质中的损伤可能在旁观者损伤中起重要作用。另一方面，外源性敏化剂具有快速而有效地产生自由基氧的能力，这些自由基氧会破坏细胞膜和细胞壁结构，并在进入细胞时破坏其他结构。生物表面中活性氧的目标包括DNA、RNA、蛋白质、脂质和甾醇。
在第一实施方式中，本技术提供了一种用电磁辐射处理生物表面的方法，电磁辐射为两种不同能级的光形式，具有主要能量在3.5eV至2.8eV范围内的光子的第一光和具有主要能量在1.24eV至2.48eV范围内的光子的第二光。所述处理是通过将第一光和第二光的光子同时指向生物表面来进行的。
如上所述，术语“主要能量”通常意味着超过50％，特别是超过60％，例如超过70％或超过80％的光能量位于所示的范围内。
在一个实施方式中，光子的至少50％的能量分别在3.17eV至2.95eV和1.56eV至1.45eV。在一个实施方式中，光子的至少50％的能量分别位于对应于约390至420nm和795至855nm波长的范围内。
在一个优选实施方式中，所采用的光是非相干的。
在一个实施方式中，
-在至少两个不同的能级，第一能级和第二能级，产生非相干辐射光能；
-由非相干辐射光能提供第一光和第二光，其中，第一光具有对应于第一能级的主要能量的波长，第二光具有对应于第二能级的主要能量的波长；
-然后将第一光和第二光同时指向生物表面。
在一个实施方式中，使用光电组件及其装置产生光，该光电组件和装置能够同时发射由高能光子组成的第一光和由低能光子组成的第二光，所述第一光和第二光占从光电组件或装置发射的所有光的至少80％。
通过以上讨论的光，实现了表面生物材料的内源性和外源性刺激，优选以产生活性氧单线态或活性氧物质或两者。
通过处理，可以防止或对抗表面的生物污染，例如生物组织的微生物或病毒或真菌污染。该处理可用于美容目的以及抗微生物、抗病毒和抗真菌处理。
光可以直接使用，也可以与光敏物质(光敏剂)结合用于光动力疗法(PDT)。这将在下面更详细地讨论。
在一个实施方式中，高能光子和低能光子与至少一种外源性光敏剂结合施用，该外源性光敏剂能够被低能光子激活。
在一个实施方式中，提供了一种用于哺乳动物组织的局部处理的光敏物质(光敏剂)，其中所述敏化剂施用于组织的表层部分，例如哺乳动物皮肤上或粘膜上，并且经此处理的该部分随后或同时经受两种不同波长的光，即，具有其主要能量在2.8eV和3.5eV之间的高能光子的第一光，和具有主要能量在1.24eV和1.65eV之间的低能光子的第二光。
在这样的实施方式中，高能光子被具有2.48eV或更高的光子能量的内源性(细胞内)分子例如卟啉或核黄素吸收，以产生活性氧单线态和活性氧。同时，低能光子被光敏剂外源性(细胞外)吸收，从而产生活性氧单线态和活性氧。内源性和外源性产生的活性氧单线态和活性氧物质都可以灭活、杀死或以其他方式降低组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块和牙齿表面和粘膜中的微生物例如细菌、病毒和真菌的水平。
在本发明的一个实施方式中，高能光子被细胞内氧化应激反应机制吸收，例如过氧化物酶的黄素基团，从而破坏病原体处理的适应性。
在另一个实施方式中，通过将至少一种光敏剂与载体一起施加在目标上，例如组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块和牙齿表面和粘膜上，而与目标中的微生物例如细菌、病毒和真菌接触。因此，光敏剂可以以水溶液、含醇溶液、亲水凝胶、疏水凝胶、亲水聚合物、疏水聚合物的形式或以糊剂、洗剂、片剂、胶带、膏药或创可贴的形式施用。
看起来高能光子和低能光子会以不同的深度渗透到微生物或组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块和牙齿表面以及粘膜中。因此，通过本技术，活性氧单线态和活性氧物质产生在目标例如组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块、牙齿表面和粘膜的不同深度处，从而灭活、杀死或以其他方式破坏微生物例如细菌、病毒和真菌，或至少减少其含量。
正如将在具体参考一种革兰氏阳性细菌(变形链球菌，Streptococcus mutans)的实施例中显示的那样，本技术对细菌是有效的。通常，革兰氏阳性细菌以链球菌属代表，例如化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、牛链球菌、咽峡炎链球菌、血链球菌、猪链球菌、轻型链球菌和肺炎链球菌、葡萄球菌，例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、模仿葡萄球菌、棒状杆菌、李斯特菌、芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、雷氏杆菌、赖氏菌属和棒形杆菌。
本技术所针对的另一组细菌由革兰氏阴性细菌代表，例如变形菌门、水状菌门、衣原体、拟杆菌门、绿菌门、蓝藻门、蓝藻门、纤维杆菌门、疣微菌门、浮游菌门、螺旋体门、酸杆菌门、放线菌门、厚壁菌门、嗜热菌门、卟啉单胞菌和绿藻门中的细菌。具体实例包括：大肠杆菌、沙门氏菌，例如肠炎沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、志贺氏菌、假单胞菌、莫拉氏菌、螺杆菌、寡养单胞菌、蛭弧菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟氏菌、卡他莫拉氏菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、嗜肺军团菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、幽门螺杆菌、牙龈卟啉单胞菌、放线共生放线杆菌和不动杆菌属的细菌，例如鲍曼不动杆菌、阿尔伯不动杆菌(Acinetobacter albensis)和蜂属不动杆菌(Acinetobacter apis)。
该处理对病毒也有效，例如腺病毒、疱疹病毒、痘病毒、细小病毒、呼肠孤病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、弹状病毒、逆转录病毒、乳头瘤病毒和肝炎病毒。
该处理也显示出对真菌如念珠菌属特别是白色念珠菌的有效性。
如下文详细讨论的，光敏剂可以与载体混合，以提供溶液、凝胶、糊剂、洗剂或甚至膏药、胶带、片剂或创可贴形式的光敏剂，其能够应用在目标组织或其他生物表面的生物膜或感染区域。通常，光敏剂以0.001至1wt％，特别是0.004至0.5wt％的浓度存在于组合物(例如溶液、凝胶、糊剂、洗剂、膏药、胶带、片剂或创可贴)中。
光敏剂通常以例如凝胶的液体形式以约0.01mg/ml至10g/ml，例如0.1mg/ml至1g/ml的量施用。
在一些实施方式中，光敏剂通常以0.0001％(w/v)至1％(w/v)施用于目标区域，例如组织、生物膜、唾液、皮肤或斑块上。
在一个实施方式中，通过使用抗菌光电组件及其装置，例如LED光源，同时发射被内源性分子吸收的高能光子和被外源性分子吸收的低能光子来实施上述任何一个实施方式的方法。
在进一步的实施方式中，在上述任一个实施方式所述的方法中使用的抗微生物光电组件及其装置发射高能光子和低能光子，并且馈入电压或电流彼此独立地在1Hz至1GHz，例如1至100MHz的频率交替或脉冲。
在进一步的实施方式中，在上述任一个实施方式所述的方法中使用的抗微生物光电组件及其装置同时发射高能(在2.48eV和1.24eV的范围内)光子和低能光子(在3.5eV和2.8eV的范围内)。根据该实施方式，该光电装置可包括可选的光电检测器，以检测内源性和外源性分子或其光分解副产物的光致发光。
一个实施方式包括光电组件及其装置，具有串联或并联连接的多个半导体芯片，这些芯片的发射能量可以分别在2.48eV至1.24eV以及3.5eV至2.8eV范围内变化。
在实施方式中，前两段中提及的光电组件或装置还能够分别发射在1.3eV至2.4eV，例如1.4至1.6eV或1.45至1.56eV，以及在3.2eV至2.9eV，例如3.17至2.95eV的能量。
要处理的目标区域可能会有所不同。在一个实施方式中，该区域为约0.1cm2至4cm2。这种有限的处理区域通常用于局部处理，例如用于处理哺乳动物皮肤的一部分或其他表现出感染或生物膜或两者兼有的其他区域。在另一个实施方式中，处理区域为约10至100cm2。该区域适用于牙齿处理的情况，可以通过使用咬嘴来达到。
指向目标区域的功率或瓦数通常在0.01W至500W的范围内变化，特别是约0.1至50W，例如1至25W。剂量从约0.1至1000J/cm2变化，特别是1至500J/cm2，例如1至250J/cm2或1.5至120J/cm2或2.5至75J/cm2。
在一个实施方式中，光以0.001W/cm2至2kW/cm2，优选0.01W/cm2至20W/cm2，特别是约0.050W/cm2至约10W/cm2，例如约0.075W/cm2至约5W/cm2，例如0.1W/cm2至约2.5W/cm2，指向目标区域。这也可以称为光的功率密度。
处理时间可能会有所不同。通常，持续时间为0.5s至120min，特别是0.5s至10min，例如0.5s至300s或1s至180s。
作为处理的结果，目标区域的温度通常会升高。在一个实施方式中，温度升高在约0.1至20℃的范围内变化，例如0.2至10℃，尤其是约0.5至5℃。在特定的处理部位，局部峰值温度可在有限时间(通常小于30秒，特别是小于15秒)内可以超过上述值。
在一个实施方式中，通过使用在400至430nm(对应于大约3.1eV至2.9eV的光子)的第一波长处、优选地1至120J/cm2的剂量、并且特别地约10至约2500m W/cm2的功率密度，0.5s至120min的持续时间，以及在780至830nm(对应于大约1.59eV至1.49eV的光子)的第二波长处、优选地1至120J/cm2的剂量、并且特别地约10至约2500m W/cm2的功率密度，0.5s至120min的持续时间的光，尤其是非相干光来进行该处理。
在根据本发明的实施方式中，在光电装置用于产生和传递光动力辐射能以预防或治疗疾病的方法中，包括以下步骤：
(i)在多个能级产生非相干辐射光能；
(ii)提供能够吸收至少一部分辐射能的介质或分子；
(iii)以基本精确的光能波长传送光能，该光能波长可以光活化能够吸收至少一部分辐射能的介质或分子；预防或治疗疾病处理；和
(iv)通过内源性地、外源性地或内源性地和外源性地在所述目标中产生活性氧单线态和活性氧物质来预防或治疗性处理目标。
本发明的一个实施方式是，该光电装置用于病原微生物例如细菌、病毒或真菌的程序性细胞死亡，其由高光子和低高光子和内源性光敏化合物或多种不同化合物的组合控制。
如上所述，在一个实施方式中，上述任一实施方式的光处理通过光动力疗法(PDT)进行。此类疗法包括光和被光激活的无毒目标分子。目标分子吸收光子的能量并达到激发态。然后，目标分子可以通过光子(荧光)的发射、热量的发射或形成所谓的三重态退出该状态。然后，这种三重态可以通过电荷转移(I型反应)或能量转移(II型反应)与氧反应。在I型机制中，电荷被转移到底物或分子氧上，产生活性氧物质，如过氧化氢和氧自由基，如超氧离子或羟基自由基。在II型机制中，仅能量-而不是电荷-直接转移到分子氧，由此产生高活性单线态氧(1O2)。
PDT的抗微生物作用基于光照时的氧化爆发，并依赖于对细胞结构和分子的破坏，因此是一种非特异性机制。这种爆发具有极大的反应性，因此有效范围短于0.3微米，从而使处理位置是特定的。
不同作用机制和活化波长之间的比率是目标分子特异性的，因此必须针对某些光和目标分子组合物专门设计PDT、PTT和PHT处理。一些光敏剂或目标分子具有更高的发热能力，而另一些则通过三重态形成而进行反应。例如，吲哚菁绿(ICG)以热量的形式释放超过80％的吸收能量，但卟啉的单线态氧量子产率在0.5到0.8之间。因此，由于病原体杀灭的确切机制可能会变化，因此光敏剂的选择也将处理的分类定义为光动力、光热或光热治疗。
光热效应与病原体的局部加热有关。一种可能的病原体杀灭方法是使用具有适当波长的病原体选择性发热光敏剂来局部加热目标病原体。由于缺乏活跃的血液循环和导热性，生物膜的冷却能力低于健康组织。
除了外源性光敏剂激活外，所施用的光子还可以通过与病原体内源性分子的相互作用来影响病原体。黄素和卟啉光反应在蓝光诱导杀死细菌的内在机制中至关重要。
植物光敏素、蓝光感应黄素结合蛋白和/或无铁卟啉有几种细菌对应物。细菌中的三大类黄素光传感器，LOV(光、氧、电压)域、BLUF蛋白(使用黄素腺嘌呤二核苷酸FAD的蓝光传感)和隐花色素调节响应蓝光的多种生物活动。
细菌LOV蛋白表现出多种与光响应LOV结构域相关的效应结构域，例如组氨酸激酶、转录调节剂、假定的磷酸二酯酶和应激因子调节剂，指出它们作为传感和信号蛋白的生理作用。因此，某些能量光子的施用可能会改变细菌对给定疗法的反应。大量的细菌LOV蛋白是组氨酸蛋白激酶超家族的成员。组氨酸激酶是多功能的，并且在细菌中通常是转移酶类的跨膜蛋白，其在跨细胞膜的信号转导中起作用。例如，负责抗药性的细菌流入泵可以是组氨酸激酶。组氨酸激酶受体激活可以位于周质感应、跨膜感应或细胞质感应中。
BLUF蛋白可以通过与DNA结合蛋白相互作用的光敏蛋白来控制与光合作用相关的基因的表达。许多BLUF蛋白在BLUF结构域下游携带额外的具有酶促或其他特性的结构域，并且这些蛋白中的大多数似乎是同源二聚体。例如，名为BlrP1的蛋白是来自肺炎克雷伯菌的二聚环核苷酸磷酸二酯酶，其在光照条件下显示出四倍的酶活性增加。AppA和PAC只是许多带有BLUF结构域的光敏蛋白的两个例子，这些蛋白大约有100个氨基酸残基长，负责光的检测，被称为“1组”蛋白。许多其他BLUF蛋白的氨基酸残基少于200个，被称为“II组”蛋白。这些蛋白在每个亚基中仅具有BLUF结构域，但可能在C端区域携带稳定性所需的二级结构元件。
光解酶和隐花色素蓝光光感受器是具有不同功能的进化相关的黄素蛋白。与隐花色素，光解酶修复了许多种类的细菌中受紫外线损伤的DNA。
在抗病毒处理中，病毒群同时被三种或更多抗病毒药物靶向。
在抗真菌处理中，真菌群体同时被一种、两种、三种或更多种抗真菌药物靶向。
如上文所述的一个实施方案中，结合有益剂的施用位点的外源性效应与病原体内部分子在其功能环境中受到影响的内源性效应来进行处理，其中有益剂的施用位点由细胞壁结构、EPS基质、细胞间信号传导构成。
这种处理以关键功能位点和内外膜结构为目标，产生细菌氧化应激反应机制和温度应激难以控制的氧化爆发，从而进一步破坏细胞壁和细胞质膜的稳定性。所描述的大规模攻击远远超出了传统的PDT，因为病原体和病原体种群在不同位置受到外源性和内源性氧化和温度爆发的攻击。
PDT、PHT和PTT也可以通过如下方式来增强：添加活性分子或破坏细胞壁结构的消毒剂化合物、能够改变细胞壁稳定性的消毒剂，目标区域的外部加热，使用可充当活性氧转运剂的单线态氧清除剂，使用去除二价离子从而破坏革兰氏阴性菌的细菌细胞壁稳定性的离子清除剂，使用离子泵抑制剂增加光敏剂的内源浓度，应用免疫反应刺激剂、微生物外排泵抑制剂、蛋白转运例如孔蛋白刺激剂，以及将抗生素或抗菌物质作为光敏剂或与光敏剂结合在局部使用。
一个实施方式包括在第一时间段使用第一光敏剂和在第二时间段使用不同于第一光敏剂的第二光敏剂。通常，可以分别使用第一光和第二光激活第一光敏剂和第二光敏剂。优选地，第一和第二光敏剂组合使用，或交替使用或在处理期间的预定时间点使用它们中的至少一种。
在一个实施方式中，第一光敏剂选自包括高能光子活化光敏剂(“I型光敏剂”)的组，而第二光敏剂选自包括低能光子活化光敏剂(“II型光敏剂”)的组。
一种潜在的处理方法是根据处理期间观察到的疗效调整I型和II型机制的处理比例。处理可以同时结合I和II机制，或更多地依赖其中一种机制，并以特定的时间间隔添加/替换通过以另一种机制起作用的化合物，以进一步提高处理疗效。
例如，将II型光敏剂与低能光子和高能光子结合，并间歇添加I型光敏剂或通过电荷转移过程产生活性氧的色素。一种可能的组合是将II型光敏剂吲哚菁绿与具有高能和低能光子的I型光敏剂姜黄素组合。当检测到特定情况时，还可以监控处理并改变机制。
在一个实施方式中，通过在黑暗期间脉冲光以允许例如氧气的目标分子的补充来实现处理增强，或者通过在处理中添加额外的目标分子例如超氧化水或氧生成化合物，例如过氧化氢来实现处理增强。该实施方式特别旨在增加存在的氧气量以增强光动力疗法的效果。
脉冲之间的等待时间可以是处理脉冲长度的0.01到100倍。这一点尤其重要，因为最大处理功率受到发热和散热的限制。如果以允许产生活性氧的方式传递光，则处理更有效并且处理所需的时间更短。
通常，处理脉冲时间在0.01至120s，特别是0.5至60s，例如0.5至30s的范围内。
高能光子和低能光子的使用是有益的，因为不同能量的光子具有不同的组织刺激特性。低能光子可以使2cm深度的有益组织加热2.7度。这会增加氧分压和血液循环，从而刺激细胞的新陈代谢，包括促进免疫反应。
高能光子，尤其是能量为3.06eV的光子，具有内源性细菌杀灭效应，但该波长对组织的渗透力有限。这些相同的目标分子可以通过光子上转换反应激活，其中两个或更多光子同时吸收以将目标分子激发到更高的能量状态。
在一个实施方式中，3.06eV和1.53eV的选择是特别好的组合。1.53eV(对应于810nm的波长)的光子能量恰好是3.06eV(对应于405nm的波长)的光子能量的1/2，但它具有更高的组织渗透性。因此，通过使目标同时吸收1.53eV光子和3.06eV光子，可以激发内源性卟啉，从而产生除组织愈合作用之外的抗菌作用。高能光子减少生物膜胞外多糖基质的形成，与外源性PDT协同作用，降低生物膜的致病性。
本发明适用于处理由病原体如细菌、病毒和/或真菌引起的皮肤、口腔、牙齿表面、牙龈、粘膜、喉咙和生殖器的病症。
还可以执行该方法使得光仅用于刺激组织。
PDT处理是非特异性的，因此对其产生抗药性很困难。通过使用通过单线态氧、电荷转移和发热起作用的不同类型的光敏剂，可以提高PDT处理的稳健性。在热诱导病原体杀灭方面，光热疗法从根本上比PDT更强大。这两种技术具有协同效应，使得这些高效系统的组合成为可能。
即使处理是高度稳健的，也会发生更多抵抗细菌的处理的选择性。在口服环境中，可以通过将处理集中在有利的区域而不处理其他区域来缓解这种情况。与抗菌漱口水相比，这将保持口腔菌群的变化最小，并在有利的部位(例如牙齿和牙龈表面)提供有效的细菌杀灭。
光系统还可以包括组织刺激光，例如近红外光，其可渗透入组织并刺激血液循环和免疫反应。
除了加强PDT和PTT处理外，光还可以用于刺激牙齿骨形成，并且可以使用装置热量来增加氟化物与牙釉质的结合。
装置具有重要的生热表面功能，可提高处理效果，增加氟化物结合率，还有助于氟化物和光敏剂通过热扩散更深入地渗透到生物膜中。这进一步提高了处理效果。
当生物膜从0小时老化到96小时的成熟生物膜时，生物膜代谢和细菌组成发生变化。这给PDT处理带来了压力，因为0h、12h、24h、32h、48h、72h和96h的不同年龄的生物膜需要不同的处理才能获得最有效的整体处理结果。
光敏剂对生物膜具有高度的特异性，使其固有的光学和光特性(反射、吸收、荧光、透射、漂白)成为检测和测量细菌生物膜特性例如覆盖率和厚度的手段。吸收的光还会加热目标组织，从而可以通过比较不同组织位置的温差来测量组织健康状况。特别是通过热量监测，可以检测到癌症组织或炎症，因为与健康组织相比，它们的冷却能力较低。吸收和随时间变化的漂白和荧光强度可用于测量生物膜厚度和细菌数量，从而更好地跟踪目标区域的疾病状态或整体健康状况。监测对于监测慢性牙周炎和牙龈健康以及早期发现癌症特别有用。
出于监测处理的目的和为了连续处理的安全性，当用荧光显微镜设置监测光敏剂的吸收最大值时，光敏剂可以对目标组织具有选择性，从而导致目标生物膜中的光吸收高于清洁牙本质或健康组织。监测数据可用于调整处理以适应处理过程中的变化，例如一种或多种光敏剂的漂白或将电源导向到高生物膜区域或计划个性化的处理选项，例如更频繁地使用、引导将机械清洁集中到特定区域或推荐专家访问。
可以通过再矿化部位和牙釉质消失部位的不同光吸收和发射来监测矿化过程。特别是将蓝光与NIR光一起使用可以同时检测更深的蛀牙以及牙齿和牙釉质的表面变化。
吲哚菁绿与病原体结合后会发生红移，可以通过测量红移和光漂白率来量化和表征生物膜及其总量。光漂白的总吸收和速率对应于生物膜的厚度和生物膜中活性物质的量。此外，光谱仪分析可用于检测斑块特性，例如糖水平、pH值、脂肪、卡路里量、蛋白质量、生物膜中细胞外多聚物质的量。出于这些目的，处理中使用的光电装置可以结合微型光谱仪传感器、温度传感器、光传感器、pH传感器、力传感器、陀螺仪、压力传感器。
两种或多种光子可以同时吸收以产生具有不同荧光和化学性质的超激发态。超激发态的能量高于正常激发态。超激发态形成的速率可用于量化生物膜厚度并检测组织更深处的病原体。
如前所述，可以通过抑制微生物流出泵、影响生物膜外部和内部EPS基质、影响病原体的外部结构、通过破坏病原体与病原体的通讯或群体感应、向目标部位提供更高的浓度或氧气或活性氧、刺激免疫反应、促进氧化应激转移、酶的使用、增加病原体和生物膜的对活性物质的吸收、添加单线态氧的化学猝灭剂(类胡萝卜素、β-胡萝卜素和α-生育酚)来增强处理效果。
添加无机盐，特别是碘化钾，添加二价离子、消毒剂、载液和局部抗生素是可能的。光子可用于激活和增强局部抗生素的作用，以及与此类抗生素处理一起减少或防止细菌抗生素抗性形成，并刺激组织愈合和免疫反应。
处理可结合局部使用抗生素和消毒剂以达到协同抗病原体作用。例如，使用氯己定光疗以靶向生物膜是口腔消毒的新方法。附录III所示的氯己定对变形链球菌生物膜的双波长光动力疗法处理的结果是全新的。高能和低能光子与光敏剂的使用大大增加了对生物膜的抗菌作用，从而为改善生物膜处理提供了有前景的新方法。有效性基于光子和阴离子光敏剂能够深入生物膜并提供有效杀灭生物膜内部和表面细菌的能力。氯己定的作用大多只存在于生物膜表面。高能光子减少了生物膜EPS基质的形成，从而进一步提高了后续处理中氯己定的有效性。
可能的对目标部位的活性成分应用方法由水溶液、含醇溶液、含氯己定溶液、亲水凝胶、疏水凝胶、亲水聚合物、疏水聚合物、糊剂、洗剂、胶带、膏药或创可贴组成。
上述类型的水溶液包括漱口水。特别地，光敏剂与氯己定溶液或漱口水一起使用。
在一个实施方式中，有益剂与装置一起递送，该装置可以是1nm至10mm厚的膜、凝胶、乳液，其可以由聚合物、无机分子网络、纳米/微米颗粒/纤维组装体、纤维网络、无纺布、泡沫、水凝胶、糊剂或这些成分的组合构成。
具有有益剂的基材可以附着、放置在顶部或内部或与施加光的光电装置分开。
在一个实施方式中，例如ICG的有益剂被保存在疏水或两亲性介质中以更好地稳定储存和易于施用。这可以通过将有益物质掺入膜或凝胶中或掺入疏水或两亲性载液或凝胶中来实现。在这种应用上是以DMSO为主要溶剂的凝胶。干凝胶由具有凝胶状特征的疏水物质组成，例如其中一种成分是聚二甲基硅氧烷(PDSM)的凝胶。凝胶可归类为缓释凝胶，活性物质可单独或与归类为抗生素的分子一起掺入凝胶中。
由有机或无机聚合物组成的膜、凝胶或乳液，其中包含光敏剂和可能嵌入的一种或多种增强化合物。膜、凝胶和乳液可以具有毛细作用，因此当放置在潮湿的表面时，水会进入。膜、凝胶和乳液对处理光是透明的。膜、凝胶或乳液可以由聚合物组成，这些聚合物可以留在处理表面上，用于后续处理和保护部位免受其他病原体和污垢的侵害。膜、凝胶或乳液的特别用途是处理口疮性口炎病变、疱疹疮和皮肤伤口。
薄膜、凝胶或乳液可以部分或全部制成水溶性的，其中水溶性聚合物是支链淀粉、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、淀粉酶、高淀粉酶淀粉、羟丙基化高淀粉酶淀粉、糊精、果胶、甲壳素、壳聚糖、果聚糖、elsinan、胶原蛋白、明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物或酪蛋白。
两个光源可以制作在同一个LED外壳中，也可以并入一个发光面。高能光子和低能光子之间的发射量可以从50％–50％分布到1％–99％，反之亦然，99％–1％或介于两者之间。将低能光子和高能光子放在一起有助于提供更安全的解决方案，因为光子通过不同的机制发挥作用，具有不同的光学特性，并且所需的总强度低于仅具有高能或低能光子的强度。
可以调整高能光子和低能光子之间的比例，以针对不同年龄和不同细菌种类的生物膜。
在一个实施方式中，高能量光子和低能量光子的发射量之比为0.2:1至5:1，特别是1:1至3:1。
在一个实施方式中，本发明的光源或光电装置能够提供双波处理，其中使用高能光子刺激细菌基因表达以长期提高处理功效。
基于以上所述，第一实施方式提供了一种光电装置，其能够在具有或不具有光敏剂的情况下发射主要能量在2.8eV和3.5eV之间的高能光子和主要能量在1.24eV和1.65eV之间的低能光子，从而能够实施在长期使用的预防性和治疗性牙科/口腔护理中实现持续抗微生物作用的方法。
第二实施方式提供了上述类型的光电装置，其中两个波长同时或彼此以0.001至1000ms例如100ms的时间间隔发射。
光电装置可包括具有两个或更多个发光表面(EPIs)的发光组件。
光电装置还可以包括能够监测处理进展、斑块量的传感器。优选的是，光电装置能够基于监控反馈来调节处理光。
光电装置的不同设计是可能的。该装置可以是牙刷式的形状，可以是吸嘴或棒状照明器。用于处理的光电装置可以包含微型光谱仪传感器、温度传感器、光传感器、pH传感器、力传感器、陀螺仪和压力传感器。
基于上述内容，本技术还提供了一种用于处理组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块、牙齿表面和粘膜中的微生物、病毒或真菌感染的试剂盒。
在一个实施方式中，该试剂盒包括至少两个组件，即光电组件或其装置和至少一种光敏剂。光电组件或装置能够同时发射由高能量组成的第一光和由低能量光子组成的第二光。通常，所述第一光和所述第二光占从光电组件或装置发射的所有光的至少80％。光敏剂是能够被高能光子和低能光子中的至少一个激活的光敏剂。也可以使用可以被高能和低能光子激活的光敏剂。光敏剂可以是上述任何种类。
在第二个实施方式中，该试剂盒包括能够发射主要能量在2.8eV和3.5eV之间的高能光子和主要能量在1.24eV和1.65eV之间的低能光子的光电装置，以及一种光敏剂或多种光敏剂，该试剂盒能够实施在长期使用的预防性和治疗性牙科/口腔护理中实现持续抗微生物作用的方法。
第三实施方式提供了一种试剂盒，其包括光电装置，特别是前述种类的光电装置，以及任选的一种光敏剂或多种光敏剂，所述光电装置中两个波长同时或彼此以一个时间间隔，例如0.001ms至10s，或0.001ms至1000ms，例如10至500ms或100ms发射，该试剂盒能够实施在长期使用的预防性和治疗性牙科/口腔护理中实现持续抗微生物作用的方法。
在一种替代方式中，一个或多个LED以高频脉冲，例如1至50MHz，例如约10MHz，以获得高能和低能光子。
第四个实施方式提供了一种试剂盒，该试剂盒包含具有发光组件的光电装置，以及任选的一种光敏剂或多种光敏剂，所述发光组件具有两个或更多个发光表面(EPIs)，该试剂盒能够实施在长期使用的预防性和治疗性牙科/口腔护理中实现持续抗菌作用的方法。
第五实施方式提供了一种试剂盒，其包括根据前述实施方式中任一个的光电装置，还包括能够监测处理进展的传感器。特别地，该试剂盒包括光电装置，该光电装置包括能够监测处理进展并基于处理进展产生调节信号的传感器，所述耦合到光电装置的传感器根据调节信号调节从光电装置发射的光。
第六实施方式提供了一种试剂盒，其包括光电装置，该光电装置进一步呈现出牙刷的形状，或可插入牙齿咬合面之间的口中的咬嘴的形状，或棒状照明器的形状。
任何试剂盒或处理中使用的光电装置都可以包含微型光谱仪传感器、温度传感器、光传感器、pH传感器、力传感器、陀螺仪和压力传感器。
在以上公开的实施方式中，光电装置优选地包括半导体光源，特别地，其包括发光二极管(LED)作为光源。在实施方式中，发光二极管可具有一个或多个发光表面。LED光源将能够在不损坏处理区域的情况下实现PDT。通过调整外部电源的输入功率，可以改变LED发出的光的剂量和功率。
在一个优选实施方式中，光电装置，特别是LED装置，能够在从400至430nm(对应于约3.1eV至2.9eV的光子)的第一波长处、优选地以1至120J/cm2的剂量下、并且特别地以约10至约2500m W/cm2的功率密度，以0.5s至120min的持续时间，以及在从780至830nm(对应于约1.59eV至1.49eV)的第二波长处、优选地以1至120J/cm2的剂量、并且特别地以从约10至约2500m W/cm2的功率密度，以0.5s至120min的持续时间发射非相干光。
需要指出的是，在上述任一实施方式中，目标光敏剂或受高能或低能光子或两者作用的光敏剂，可以是一种或几种能够在光激发下发生光动力反应的固有分子。
以下表示进一步的实施方式：
一种试剂盒，其中装置能够通过辐射敏感传感器或多个传感器检测处理进展和状态。例如检测吲哚菁绿光学特性的变化、温度变化或吲哚菁绿的漂白。
将牙齿美白物质与双波长光源或光敏剂一起使用的试剂盒。
由易于使用的活性物质和能够双光激活的光施加器组成的试剂盒。
一种试剂盒，其包括水溶性泡腾片形式的光敏剂和能够发射双光子的手持式光施加器。
一种试剂盒，包括水溶性泡腾片、凝胶或糊剂形式的光敏剂、一次性使用的咬嘴和光施加器。
试剂盒的光敏剂可以例如以掺入的光敏剂或固有存在于浆果提取的漱口水中的光敏剂的形式提供。
该试剂盒还可包括过氧化氢作为增效化合物。
进一步地，基于上述，以下代表优选实施方式：
1.一种组合物，包含光敏化合物和介质，所述介质包括：
(i)水相；
(ii)主要能量在2.8eV和3.5eV之间的高能光子；和
(iii)主要能量在1.24eV和1.65eV之间的低能光子。
2.一种组合物，包含光敏化合物和介质，所述介质包括：
(i)PDMS凝胶；
(ii)生物膜；
(iii)主要能量在2.8eV和3.5eV之间的高能光子；和
(iv)主要能量在1.24eV和1.65eV之间的低能光子。
3.实施方式1或2的组合物，其中所述光敏化合物选自在1.24eV和1.65eV的能量范围内的光子吸收组。
4.根据实施方式1至3中任一项所述的组合物，其中所述光敏化合物是吲哚菁绿。
5.根据实施方式1至4中任一项所述的组合物，其中所述光子在3.17eV和2.95eV以及1.56eV和1.45eV中具有至少50％的能量。
实验
在第一系列测试中，在用滨松1394和NIR光源处理后，在室内光线下观察到了染料斑块的特异性。
如图1和图2分别所示，牙齿和牙龈的非生物膜区域与存在生物膜的区域之间存在明显的强度差异。处理集中在生物膜区域，在图1中表示为深色，在图2中表示为较低的灰度值。
在第二系列测试中，评估了双波长PDT对氯己定的增强作用。结果如图3所示，这表明多波长PDT与氯己定的组合比对照和仅使用一种波长的处理产生更强的效果。
在第三系列测试中，分别比较了变形链球菌生物膜对多波长和单波长PDT处理的适应性。
进行了两个单独的单物种生物膜模型实验，以研究重复发生的光动力疗法对生物膜形成的影响。变形链球菌生物膜实验根据生物膜年龄和施用的处理分为不同的类别。
对1天、2天和4天龄的生物膜进行一次性PDT处理。然后将这种效果与每天处理的4天龄的生物膜进行比较，并假设在每天处理的样品中生物膜生长会受到强烈抑制。在最后一次光动力疗法处理后，通过连续稀释CFU方法评估细菌的生存力。
材料和方法
变形链球菌(ATCC 25175)细菌在BHI-肉汤(Bio-Rad 3564014)的生长室(36℃，5％CO2)中生长超过18小时。所得细菌悬浮液用0.9％NaCl悬浮液稀释至光密度为0.46。
通过在每个孔中加入100ul稀释的变形链球菌悬浮液和100ul BHI-肉汤培养基，使生物膜在孔板的底部生长。细菌平板在生长室(36℃，5％CO2)中培养，每天更换BHI-肉汤培养基。
曝光：
在曝光前，用吲哚菁绿悬浮液代替生长培养基，室温避光培养10分钟。培养后，用0.9％NaCl溶液洗涤生物膜两次。根据所需光量和已知强度计算处理时间。
通过将孔板置于已知的LED光源下进行曝光。使用Thorlabs PM100D和S121C传感器头分析给定的光强度。改变处理时间以产生所需的光量。
CFU：曝光后，通过使用无菌接种棒将生物膜从孔板底部机械刮下，从孔中除去生物膜。然后将100ul所得细菌悬浮液以1:1至1:10000的不同稀释比例涂在BHI板上。
测试和结果
通过使用250ug/ml ICG和810nm光完成了PDT连续处理链球菌生物膜的第一个实验。生长1天、2天、4天的不同年龄的生物膜，并且对每个生物膜进行一次处理，以评价一次性处理对不同年龄生物膜的影响。
除了这三个测试之外，还生长了一个4天龄的生物膜，该膜每天都接受PDT处理。最初的假设是每天处理的生物膜的CFU接近于零。单波长处理的结果显示在图10中，该图显示了PDT处理对1、2和4天龄的变形链球菌生物膜的功效。制成了4天龄的生物膜的两种变体。一个每天接受PDT处理，其他仅在第4天接受处理。
随着生物膜老化，对照中总细菌量的增长和PDT处理对该生物膜模型的强烈影响如预期的那样。每天处理的生物膜的不良处理效果令人惊讶，因为人们普遍认为细菌不能对光动力处理产生抗性。重复上述所有实验至少3次和4天，每天处理过的生物膜重复12次以验证这一发现。
当使用联合处理时，没有观察到类似的效果。在这种处理中，生物膜的目标是结合内源性和外源性处理。之前在细菌平板研究中表明，需要70J/cm2的405nm光才能杀死变形链球菌。在双重组合实验中，红光(峰值810nm)与蓝光(峰值405nm)组合。多光实验的重点是研究抗性诱导作用，因此它集中在每天进行光处理和仅在第4天进行处理的4天龄的生物膜模型中。假设是，日常处理会导致最差的结果，如之前观察到的那样。实验结果如图11所示。
图11是柱状图，显示分别用双波长和单波长PDT系统处理的4天龄的生物膜。在双波长系统中，每天处理和4天处理之间的细菌杀灭没有明显差异，而单波长PDT在连续处理中未能实现强力的细菌杀灭。
因此，用双波长组合光处理更有效，并且没有观察到细菌生物膜对处理的适应性。
似乎同时结合内源性和外源性光动力处理将提高生物膜靶向PDT的效率。图6显示了与PDT相比，用405nm光处理的抗菌效果。
从图中可以看出，405nm的光只有在超过70J/cm2的能量密度时才能显示出对变形链球菌的强效性。对于PDT，其灭杀效果要强得多。4J/cm2的剂量已经完全抑制了变形链球菌的生长。
最后应该指出的是，在第四系列的测试中，处理革兰氏菌(-)细菌获得了与上述相似的结果。
与传统的PDT相比，高能和低能光子与光敏剂一起使用对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有更好、更稳定和更强大的抗菌效果，传统PDT可能对革兰氏阴性菌或阳性菌物种缺乏有效性，因为不同的细胞壁结构对不同性质的光敏剂敏感。建议使用活性物质的高能和低能光子处理，因为它对处理区域革兰氏阴性菌和阳性菌之间的平衡影响最小。
图7是柱状图，其显示PDT处理14天后对变形链球菌生物膜的抗微生物效果的条形图。每对左侧的条形表示100J(每cm2)光处理的结果，右侧条形表示50J(每cm2)光处理的结果。显而易见，目前的光处理对微生物非常有效。
工业实用性
本发明可用于处理生物表面。特别地，本发明的方法可用于处理表面。生物表面是任何表面，通常是生物组织及其表面，它们受到或可能受到由微生物引起或形成的生物污染。这种生物污染通常以生物膜和生物膜感染为代表，包括由斑块引起的牙齿感染，以及皮肤感染、尿路感染、中耳感染、心内膜炎和与植入物或导管相关的感染。通过处理，可以防止或对抗表面的生物污染，例如生物组织的微生物或病毒或真菌污染。该处理可用于美容目的以及抗微生物、抗病毒和抗真菌治疗。因此，通常是组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块、牙齿表面和粘膜中的病毒或真菌感染。本处理还可以用于处理具有生物表面的生物材料以外的材料。例子包括生物膜覆盖的设备和部分设备。这种生物膜通常可以在工业水系统、医疗和加工行业(包括造纸和纸浆工业)以及食品行业中找到。

Claims (42)

1.用电磁辐射处理生物表面的方法，所述电磁辐射的形式为两种不同能级的光，具有主要能量在3.5eV至2.8eV范围内的光子的第一光和具有主要能量在1.24eV至2.48eV范围内的光子的第二光，其中，所述第一光和第二光的光子同时指向生物表面。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
-非相干辐射光能产生于至少两个不同的能级，第一能级和第二能级；
-由非相干辐射光能提供第一光和第二光，所述第一光具有对应于第一能级的主要能量的波长，所述第二光具有对应于第二能级的主要能量的波长；
-然后将所述第一光和所述第二光同时指向生物表面。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，使所述表面的生物材料经受内源性和外源性刺激，特别是以产生活性氧单线态或活性氧物质或两者。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括防止或对抗表面的生物污染，例如生物组织的微生物或病毒或真菌污染。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括美容处理或抗微生物或抗病毒或抗真菌治疗。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述光直接使用。
7.根据权利要求中1-6中任一项所述的方法，其中，将所述光与至少一种光敏物质结合，以使用光动力疗法处理表面。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述高能光子和低能光子与至少一种外源性光敏剂结合施用，所述外源性光敏剂能够被所述低能光子激活。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，提供用于哺乳动物组织局部处理的光敏剂，其中所述光敏剂施用于组织的表层部分，例如哺乳动物皮肤上或粘膜上，且经此处理的所述部分随后或同时经受两种不同波长的光。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述光由第一光和第二光组成，所述第一光具有主要能量在2.8eV和3.5eV之间的高能光子，所述第二光具有主要能量在1.24eV和1.65eV之间的低能光子。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，通过将光敏剂以水溶液、含醇溶液、亲水凝胶、疏水凝胶、亲水聚合物、疏水聚合物、或糊剂、洗剂、片剂、胶带、膏药或创可贴的形式施用于目标上，使光敏剂与所述目标中的微生物接触，所述微生物例如为细菌、病毒和真菌，所述目标例如为组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块、牙齿表面和粘膜。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述生物表面选自组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块、牙齿表面和粘膜。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括生物表面的非治疗性处理。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，从光电组件或装置同时发射被内源性分子吸收的高能光子和被外源性分子吸收的低能光子。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括使用馈入电压或电流发射高能和低能光子，所述馈入电压或电流彼此独立地在1Hz至1GHz频率下交替或脉冲。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括使用光电装置，所述光电装置包括可选的检测器，例如光电检测器，以检测内源性分子和外源性分子或其光分解副产物的光致发光。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括使用具有串联或并联连接的多个半导体芯片的光电装置，所述芯片展示能够分别在2.48eV和1.24eV的范围内以及3.5eV和2.8eV的范围内变化的发射能量。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括在第一时间段使用第一光敏剂，并且在第二时间段使用不同于第一光敏剂的第二光敏剂。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中，分别使用第一光和第二光激活第一光敏剂和第二光敏剂。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中，第一光敏剂组合使用，或交替使用，或在处理期间的预定时间点使用它们中的至少一种。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述光敏剂选自天然化合物组以及合成光敏剂组，所述天然化合物组包括金丝桃素、姜黄素、苯酚衍生物、尾孢菌素、补骨脂素、黄酮素、当归素、α-三噻吩、苯丙氨酸、四氢大麻酚、大麻二酚(CBD)及其组合，所述合成光敏剂组包括RB(玫瑰红)、MB、卟啉衍生物、姜黄素衍生物、亚甲蓝、吲哚青绿、赤藓红、苯酮衍生物、富勒烯衍生物、呫吨衍生物及其组合，
或者至少一种光敏剂选自上面列出的天然化合物组，并且至少一种光敏剂选自上面列出的合成化合物组。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，光能，特别是非相干辐射光能，以400至430nm的第一波长，优选以1至120J/cm2的剂量，特别是以具有约10至2500mW/cm2的功率密度，以0.5s至120min的持续时间，以及以780至830nm的第二波长，优选以1至120J/cm2的剂量，特别是以具有约10至2500mW/cm2的功率密度，以0.5s至120min的持续时间指向生物表面。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述光由一个或几个发光二极管产生。
24.用于哺乳动物感染的局部处理的敏化剂，其中，将所述敏化剂施用于皮肤或粘膜的一部分，并且所述部分随后或同时经受主要能量在2.8eV和3.5eV之间的第一光子和主要能量在1.24eV和1.65eV之间第二光子。
25.根据权利要求22中所述的用于哺乳动物感染的局部处理的敏化剂，其中，所述感染是组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块、牙齿表面和粘膜中组织的微生物、病毒或真菌感染。
26.根据权利要求23或24中所述的用于哺乳动物感染的局部处理的敏化剂，包括选自天然化合物组和合成光敏剂组的至少一种光敏剂，所述天然化合物组包括金丝桃素、姜黄素、苯酚衍生物、尾孢菌素、补骨脂素、黄酮素、当归素、α-三噻吩、苯丙氨酸、四氢大麻酚、大麻二酚(CBD)及其组合，所述合成光敏剂组包括RB(玫瑰红)、MB、卟啉衍生物、姜黄素衍生物、亚甲蓝、吲哚青绿、赤藓红、苯酮衍生物、富勒烯衍生物、呫吨衍生物、白藜芦醇、浆果提取物及其组合，所述浆果提取物例如为越橘和蓝莓，其包括多酚化合物和/或花青素化合物，
或者，所述光敏剂是选自以上所列天然化合物的至少一种光敏剂和选自以上所列合成化合物的至少一种光敏剂的组合。
27.抗菌因子和光敏剂的组合，用于同时、分别或依次用于处理以蛀牙形成和牙周炎为特征的哺乳动物口腔生物膜病症；其中所述抗菌因子包括以下至少一种：抗菌蓝光、消毒剂、活性氧发生剂和氧转运剂。
28.根据权利要求24至26中任一项使用的敏化剂或根据权利要求27使用的组合，其中，所述光敏剂以400至430nm的第一波长，优选地以1至120J/cm2的剂量，特别是以约10至2500mW/cm2的功率密度，以0.5s至120min的持续时间，以及以780至830nm的第二波长，优选地以1至120J/cm2的剂量，特别是以约10至2500mW/cm2的功率密度，以0.5s至120min的持续时间经受光能，特别是非相干辐射光能。
29.用于处理组织、生物膜、唾液、皮肤、斑块、牙齿表面和粘膜中的微生物、病毒或真菌感染的试剂盒，包括光电装置和至少一种光敏剂，所述光电装置能够同时发射由高能光子组成的第一光和由低能光子组成的第二光，所述第一光和所述第二光占从光电组件或装置发射的所有光的至少80％，所述光敏剂能够被高能光子和低能光子中的至少任一种激活。
30.一种试剂盒，包括能够发射主要能量在2.8eV和3.5eV之间的高能光子和主要能量在1.24eV和1.65eV之间的低能光子的光电装置，以及一种光敏剂或多种光敏剂，能够实施在长期使用的预防性和治疗性牙科/口腔护理中实现持续抗微生物作用的方法。
31.一种试剂盒，其包括光电装置，尤其是权利要求29或30中所述公开的类型，能够同时或彼此间隔0.001ms至10s，例如约100ms发射两个波长，以及任选的一种光敏剂或多种光敏剂，能够实施在长期使用的预防性和治疗性牙科/口腔护理中实现持续抗微生物作用的方法。
32.一种试剂盒，包括具有发光组件的发光装置和任选的一种光敏剂或多种光敏剂，能够实施在长期使用的预防性和治疗性牙科/口腔护理中实现持续抗微生物作用的方法，发光组件具有两个或多个发光表面(EPI)。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的试剂盒，还包括能够监测处理进展的传感器，所述传感器尤其能够监测处理进展并且能够基于处理进展产生调节信号，所述传感器耦合到光电装置以根据调节信号调节从光电装置发射的光。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的试剂盒，包括以牙刷的形状、或可插入牙齿咬合面之间的口中的咬嘴的形状、或棒状照明器的形状呈现的光电装置。
35.根据权利要求29至34中任一项所述的试剂盒，其中，使用的光电装置包括微型光谱仪传感器、温度传感器、光传感器、pH传感器、力传感器、陀螺仪、压力传感器或其组合。
36.根据权利要求29至35中任一项所述的试剂盒，包括能够与双波长光源一起使用或与光敏剂一起使用的牙齿美白物质。
37.根据权利要求29至36中任一项所述的试剂盒，包括水溶性泡腾片形式的光敏剂以及还包括能够发射双光子的手持式光施加器。
38.根据权利要求29至37中任一项所述的试剂盒，包括水溶性泡腾片、凝胶或糊剂形式的光敏剂、以及还包括一次性使用的咬嘴和光施加器。
39.根据权利要求29至38中任一项所述的试剂盒，包括以掺入的光敏剂或固有存在于浆果提取物漱口水中形式的光敏剂。
40.根据权利要求29至39中任一项所述的试剂盒，包括过氧化氢作为增效化合物。
41.根据权利要求29至40中任一项所述的试剂盒，其中，所述光电装置能够在从400至430nm的第一波长处、优选地以1至120J/cm2的剂量、并且特别地以从约10至约2500mW/cm2的功率密度，以0.5s至120min的持续时间，以及在从780至830nm的第二波长处、优选地以1至120J/cm2的剂量、并且特别地以从约10至约2500m W/cm2的功率密度，以0.5s至120min的持续时间发射光，尤其是非相干光。
42.根据权利要求29至40中任一项所述的试剂盒，其中，所述光电装置包括发光二极管作为光源。
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