KR20110115591A - 습기-약화된 소변 검사 스트립의 검출을 위한 장치 및 방법 - Google Patents

습기-약화된 소변 검사 스트립의 검출을 위한 장치 및 방법 Download PDF

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Abstract

분석물, 예를 들어, 소변 샘플 중의 백혈구를 검출하기 위한 수분-민감성 시약의 반응의 시점이 시약이 과도한 습기에 의해서 약화된 때를 검출하기 위해서 이용된다. 시약과 분석물 및 적외선 참조 염료 사이의 반응 생성물에 특징적인 파장에서의 광 반사율의 비율이 소변 샘플이 시험 스트립에 적용된 후에 소정의 두 시점에서 측정되고 시약이 과도한 습기에 의해서 약화되었는지를 측정하기 위해서 이용된다. 비정상적으로 어두운 샘플의 존재는, 시험 스트립이 습기-약화됨을 확인하기 위해서, 470nm 및 625nm에서 반사된 광으로부터 측정된다.

Description

습기-약화된 소변 검사 스트립의 검출을 위한 장치 및 방법{Device and Method For Detection of Humidity-Compromised Urine Test Strips}
본 발명은 수분-민감성 시약을 사용하는 시험 스트립, 특히, 소변 샘플중의 분석물, 예컨대, 알부민, 단백질, 크레아티닌, 니트레이트, 유리스타틴(uristatin), 백혈구 에스테라제(leukocyte esterase)(백혈구), 잠혈(적혈구), 케톤, 글루코스, 빌리루빈(bilirubin), 유로빌리노겐(urobilogen) 및 본 기술분야의 전문가에게는 친숙한 그 밖의 것들의 존재를 측정하는데 사용하기 위한 스트립의 성능 및 신뢰성을 개선시키는 것이다. 프로테아제 및 프로테아제 억제제, 예컨대, 백혈구 에스테라제(인간 에스테라제) 또는 요 트립신 억제제(urinary trypsin inhibitor)(Bikunin, Uristatin)의 측정은 신장 또는 비뇨생식기관(urogenital tract)의 감염을 나타낼 수 있다는 점에서 특히 중요하다. 이들 프로테아제 및 프로테아제 억제제 스트립은 프로테아제에 의한 단백질분해성 기질의 가수분해에 의존하여 검출 가능한 시그널을 생성시킨다. 생화학 반응들은 효소적 가수분해가 발생되게 하기 위해서 물을 필요로 하기 때문에, 이들 반응은 수분에 민감성인 경향이 있으며, 배경 반응을 통한 검출 가능한 시그널을 방해할 수 있다.
미국특허 제5,663,044호가 본원에서 참조로 통합된다. 이러한 특허는 백혈구, 에스테라제 또는 프로테아제를 검출하는 분야에서 및 디아조늄 염, 백혈구, 에스테라제 또는 프로테아제의 존재하에 가수분해되기 쉬운 에스테르의 군 중 하나, 알칼리 토금속을 포함하는 조성물의 사용을 일반적으로 교시하기 위한 배경 기술을 기재하고 있다. 미국특허 제5,663,044호는 소변 샘플에서 백혈구의 양을 측정하기 위한 약 570nm에서의 광 반사율의 측정을 교시하고 있다. 570nm에서의 반사율은 690nm에서의 반사율의 표준 측정치와 비교된다. 상기 특허는 알칼리토금속의 존재가 디아조늄 염의 안정성을 촉진함을 나타내고 있다. 상기 특허는 또한 알칼리토금속이 배경 색상의 변화를 유발시킬 수 있는 수분을 흡수함을 제시하고 있다. 실험은 이러한 시약 시스템이 수분에 민감성이며 시험 스트립이 사용 전에 건조 환경에서 유지되어야 함을 밝히고 있다. 시험 스트림의 수분 함량은 성능의 저하를 피하기 위해서 2중량% 미만이어야 한다. 그러나, 시험 스트림중의 수분을 측정하는 것은 아주 정확하지 못하다. 시험 스트립이 수년 동안 밀폐된 건조 컨테이너에서 안정함을 보장하기 위해서 아주 정확하게 수분 함량을 측정하는 것이 특히 요구된다.
수분-민감성 시약의 사용에 대한 또 다른 예가 본원에서 참조로 통합되는 미국특허 제6,770,764호; 제6,955,921호; 및 제7,001,737호에서 논의되어 있다. 기재된 반응에서, 소변 샘플중의 요 트립신 억제제의 존재가 공지된 양의 트립신, 트립신 기질, 즉, 알코올을 생성시키도록 트립신으로 가수분해된 아르기닌 에스테르 및 디아조늄 염을 함유하는 시험 스트립에 샘플을 첨가함으로써 검출된다. 트립신 억제제가 존재하는 경우, 이들은 트립신과 기질 사이의 반응을 억제한다. 이는 트립신 기질이 공지된 양의 트립신과 반응할 때 생성된 페놀과 디아조늄 염의 반응으로부터 디아조늄 염에 의해서 생성되는 색상을 감소시킨다. 생성되는 색상을 측정함으로써, 트립신 억제제의 존재가 측정될 수 있다.
미국특허 제6,316,264호에서, 스트립이 스트립에 적용된 샘플 중의 분석물의 존재를 검출 및/또는 측정하는데 사용되는 기구에 적절히 정렬되는 것을 확실히 하기 위해서 적외선(IR) 염료가 시약 스트립의 소정의 위치에 첨가된다. 염료를 위한 IR 범위는 700 내지 2500nm로 광범위하였지만, 가시광선 범위(400 내지 700nm)에서의 흡광도가 20%미만이면서, 825 내지 855 nm 범위에서 강한 흡수를 보이는 염료가 바람직한 것으로 일컬어진다.
상기 제시된 바와 같이, 수분-약화되는 소변 시험 스트립이 불안정한 사용을 억제하고 수분-영향 결과를 보완하기 위해서 개선된 정확성으로 확인될 수 있다면 유리할 것이다. 단백질분해 기질의 가수분해와 관련되는 시약은 수분에 특별히 민감성이기 때문에, 시약 자체가 바람직하지 않은 수분의 존재를 나타내기 위해서 사용될 수 있다면, 상당한 개선이 달성될 것이다. 본 발명은 이하 상세히 기재될 그러한 방법을 제공하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 프로테아제 또는 프로테아제 억제제를 검출하기 위해서 사용되는 단백질분해성 기질의 가수분해를 측정하기 위해서 사용되는 수분-민감성 시험 스트립에 적용된다. 한 가지 예는 미국특허 제5,663,044호에서 기재된 바와 같은 백혈구, 에스테라제 또는 프로테아제의 검출이다. 또 다른 예는 미국특허 제6,770,764호; 제6,955,921호; 및 제7,001,737호에 기재된 요 트립신 억제제의 검출이다.
일반적으로, 본 발명은 수분-민감성 시약을 사용하는 시험 스트립에서 과도한 수분을 검출하는 방법이다. 샘플을 적용시킨 직후에 수분-민감성 시약에 의해서 전개된 색상 또는 다른 반응을 측정하고, 결과를 공지된 적외선 참조 염료와 비교함으로써, 수분-억제된 시약이 확인되고, 이어서, 그 결과를 전달하거나 버려질 수 있다.
전개된 색상이 광 반사율에 의해서 측정되는 경우, 샘플을 적용한 직후의 반사율 비율(즉, 참조 염료의 반사율에 대한 시약의 반사율의 비율)의 값이 잠시 후에 취한 반사율 비율의 값과 비교되어, 과도한 습기의 효과를 측정하고 이들이 습기-약화되는 경우의 시약을 배제하기 위해서 사용된다. 두 번째 반사율 비율은 샘플이 현저하게 착색되고 결과에 영향을 줄 수 있는지를 결정하기 위해서 측정될 수 있다.
한 가지 바람직한 구체예에서, 습기-약화된 백혈구 시약을 검출하기 위해서, 시약은 가수분해 가능한 에스테르, 예를 들어, PPTA (2-히드록시-5-페닐-피롤-N-토실-L-알라닌 에스테르)와 반응하는 디아조늄 염, 예를 들어, DNSA(1-디아조-2-나프톨-4-설폰산)을 포함한다. 백혈구 에스테라제가 소변 샘플에 존재하는 경우, 색상이 백혈구의 존재량에 비례하여 생성된다. 이러한 구체예에서, 520 내지 570nm의 광 파장에서의 반사율이 참조 염료의 특징인 약 825nm 반사율과 비교된다.
도 1은 샘플의 백혈구 함량을 측정하거나 습기-약화된 결과물을 배제하기 위한 흐름도이다.
바람직한 구체예에 대한 설명
본 발명은 시험 스트립에 적용된 소변 샘플에서 단백질분해성 기질의 가수분해를 측정하는 개선된 방법을 포함한다. 일반적으로, 단백질분해성 기질에 기반한 시약은 어떠한 프로테아제를 검출하기 위해서 사용될 수 있다. 시약의 아미노산 서열은 검출되는 프로테아제에 의해서 선호되는 유형에 매치되며, 아미노산 서열은 가수분해시에 시그널을 형성하는 시크널 생성 부분에 결합된다. 이러한 원리의 예는 미국특허 제5,663,044호에 기재된 바와 같이 샘플중의 백혈구의 존재를 검출하는데 사용되는 백혈구 에스테라제의 검출이다. 백혈구의 존재는 적외선 참조 염료의 특징 파장에서의 광의 반사율을 참조로 한 시약의 특징 파장에서의 광의 반사율과 서로 관련된다. 측정된 반사율 비교는 소변 샘플을 시약에 적용한 후 약 20초 내지 3분의 인큐베이션 시간 후의 백혈구의 존재와 서로 관련된다. 그러한 시험 스트립은 시약 활성을 감소시키고 소변 샘플 중의 백혈구의 존재를 나타내는 색상의 전개를 잘못 보여줄 수 있는 과도한 습기에 의해서 약화될 수 있다. 소변 샘플이 시약에 적용된 후 처음 1분 동안 적외선 참조 염료에 대한 시약으로부터의 반사율의 비율을 측정함으로써, 본 발명의 방법은 시약이 과도한 습기에 의해서 약화되었는지를 측정한다.
단백질분해성 기질을 기반으로 하는 시약이 또한 프로테아제 억제제를 검출하는데 사용될 수 있다. 또한 아미노산은 프로테아제 억제제에 의해서 선호된 유형과 매치되고, 그러한 서열은 가수분해시에 시그널을 형성하는 시그널 생성 부분에 결합된다. 프로테아제가 시약에 첨가되고, 그에 따라서, 억제제가 샘플에 존재하지 않는 때에는 시그널을 생성시킨다. 시그널의 부재는 샘플 중의 프로테아제 억제제의 존재를 측정하기 위해서 사용된다. 이러한 원리의 예는 미국특허 제6,770,764호; 제6,955,921호; 및 제7,001,737호에 기재된 바와 같은 요 트립신 억제제의 검출이다.
단백질분해성 기질의 가수분해는 현장 진단 적용(point-of-care application)에 사용되는 스트립에 필요한 수분 미만의 짧은 시간 계획에서의 반응 종말점에 도달하지 못한다. 가수분해 반응은 시간이 지남에 따라서 시그널을 계속 생성시키고 전형적으로는 속도론적으로 측정되어 작업자에 의한 시간 계획에 의존하지 않는 해석을 가능하게 한다. 예를 들어, 소변중의 백혈구에 대한 반응에 의해서 전개되는 색상은 20초 및 60초에 측정될 수 있으며, 두 시점에서의 시그널의 비율이 색상 변화의 속도를 나타내는 속도론적 결과로서 사용된다. 이는 사용자가 결과를 얻기 위해서 전체 3분을 기다릴 필요가 없게 한다.
본 발명은 시약이 수분-민감성인 많은 형태에 적용 가능하다. 즉, 시약은 수분의 존재하에 반응할 수 있으며, 측정되는 샘플중에 실제로 존재하지 않는 분석물의 존재를 잘못 나타낼 수 있다. 그러한 수분-민감성 시약의 예는 상기 기재되어 있다. 본 발명자들에게는, 한 가지 바람직한 구체예를 참조로 하여 이하 논의되는 바와 같이, 백혈구중의 에스테라제에 의해서 소변 샘플중의 백혈구를 검출하는데 사용되는 시약의 수분 민감성이 특히 중요했다. 그러나, 본 발명의 방법은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 백혈구의 존재를 측정하기 위해서 사용될 수 있는 다른 시약을 포함한 다른 수분-민감성 시약에 적용됨이 명확할 것이다. 시험 스트립은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 딥스틱(dipstick) 및 측면 흐름 카트리지(lateral flow cartridge)를 포함한 많은 형태일 수 있음이 이해될 것이다.
백혈구 시약 화학
소변 샘플의 백혈구 함량을 측정하는 방법을 제공할 수 있는 본 발명에서 유용한 백혈구 시약은 상기 기재된 미국특허 제5,663,044호에서 논의되어 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은 미국특허 제5,663,044호의 표 4에 기재되어 있다. 알라닌 화합물(PPTA; 2-히드록시-5-페닐-피롤-N-토실-L-알라닌 에스테르)가 백혈구 에스테라제를 위한 기질로서 작용하고, 이는 PPTA를 가수분해시키며, 그 후에, 가수분해된 생성물이 디아조늄 지시약(DNSA; 1-디아조-2-나프톨-4-설폰산)과 반응하여 색생을 생성시킨다. 색상은 520 내지 570 nm(미국특허 제5,663,044호에서는 570nm)의 광 파장에서 시험된 반사율의 정도에 의해서 측정된다. 520 내지 570 nm에서의 반사율은 690nm의 표준 파장과 비교되었다. 이러한 비교는 반사율 >60%를 지니며 파장 >약 690nm에서 무색에 근접하는 화이트 폴리스티렌(white polystyrene)에 대한 화이트 셀룰로오즈(white cellulose)인 스트립 기질의 화이트 배경 색상에서의 차이를 상쇄시키기 위해서 사용되었다. 화이트 배경 색상은 수분에 특히 민감하고, 소량이 반사율 비율에서의 큰 변화를 유발시킬 수 있다. 화이트 배경은 또한 소변의 색상에 민감하고, 소량이 반사율 비율에서의 큰 변화를 유발시킬 수 있다. 그 결과, 그러한 반사율 비율이 소변중에 스트립을 침지시킨 후의 수분을 정확하게 측정하기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명에서, 520 내지 570nm 범위보다 120nm 이상 큰 파장의 광에 대해서 특징적 반응을 나타내는 적외선 참조 염료가 첨가된다. IR 염료의 파장 및 사용된 양이 배경 간섭을 감소시킴으로써 측정의 정확도에 영향을 미침이 밝혀졌다. 백혈구 시약에 IR 염료를 첨가하면 >=700 및 2500 nm에서 < = 60% 반사율의 낮은 배경 색상을 생성시킨다. 이러한 낮은 배경은 반사율 비율에 대한 소변 색상의 효과를 감소시키지만, 수분의 효과는 감소시키지 않는다. 따라서, 반사율 비율이 샘플을 소변에 침지시킨 후에 수분을 정확히 측정하는데 사용될 수 있다.
그러나, >=700 및 2500 nm에서 < = 60% 반사율의 이러한 낮은 배경 색상은 단백질분해성 기질의 가수분해를 검출하기 위한 시약의 능력을 감소시킬 수 있다. 이러한 효과가 이하 표에 기재되어 있으며, 여기서, 시약 기질 배경 색상의 효과는 IR 염료의 양이 증가함에 따라서 감소한다. 시약이 관용할 수 있는 IR 염료의 양은 배경을 측정하기 위해서 사용된 참조 파장, 기질의 시그널 파장, 수분에 대한 기질의 민감성 및 프로테아제 가수분해를 위한 기질의 민감도 및 배경 염료 시그널 < 700 nm의 양에 좌우된다. 어떠한 주어진 가수분해 기질의 관용성은 표 1에 나타낸 바와 같이 측정될 수 있으며, 표 1에서, 샘플의 색상에 대한 배경 간섭 색상의 요구된 감소는 0.2mg/dL 초과, 또는 참조 염료에 대해 약 0.5중량%에서 발생한다. 그러나, 염료 양이 20 mg/dL만큼 증가하면, 반사율 비율이 1.6으로 증가하고, 시그널이 예상된 약 1.0 시그널로부터 감소한다. 따라서, 사용된 염료의 양은 배경 간섭을 최소화하는데 필요한 양으로 제한되어야 한다.
Figure pct00001
(1) DTO 141: 이러한 염료는 미국특허 제6,316,264호의 표 2의 염료 3이며, 화학적 명칭은 3-(5-카르복시펜틸)-2-[2-[3-[[3-(5-카르복시펜틸)-1,3-디하이드로-1,1-디멘틸-2H-벤즈[e]인돌-2-일리덴]에틸리덴)-2-(n-헥실티오)-1-시클로헥센-1-일] 에테닐]-1,1-디메틸-1H-벤즈[e]인돌륨, 내부 염이다.
(2) 중간 비중 소변에서 CLINITEK Status® 기기(Siemens Healthcare Diagnositics)를 사용하여 측정한 소변 중의 42 세포/uL 백혈구에 대한 반응.
(3) 고도로 착색된 갈색 임상 소변과 전형적으로 착색된 황색 소변 사이의 차이. 두 소변 모두 백혈구가 없으며, CLINITEK Status® 기기를 사용하여 측정되었다.
상기 구체예에서, 백혈구 시약은 필터 페이퍼의 두 가지의 순차적 포화에 의해서 제조되었다. 첫 번째 포화는 붕산, Bio-Terge AS40, PVP 폴리머 및 이온 강도를 조절하기 위한 NaCl을 함유하는 수성 혼합물로 수행되었다. 혼합물 pH는 수산화나트륨 또는 염산을 사용함으로써 8.8 내지 9.3으로 조절되었다. 두 번째 포화는 DNSA, PPTA, 데카놀 및 붕산을 함유하는 아세톤/DMSO 용매 혼합물로 수행되었다. 각각의 성분의 기능, 바람직한 농도 및 허용 가능한 범위가 하기 표에 기재되어 있다. 혼합물 용액은 필터 페이퍼, 본 발명의 경우에 있어서, 205C 등급 Ahlstrom 필터 페이퍼를 포화시키는데 사용되었으며, 페이퍼는 첫 번째 포화 후에 121℃에서 9분 동안 건조되고, 두 번째 포화 후에 100℃에서 7분 동안 건조되었다. 생성된 건조한 시약을 시약 스트립 내로 처리하고, CLINITEK Status® 기기를 사용하여 시험하였다.
표 2
Figure pct00002
본원에서 참조로 통합되는 미국특허 제6,316,264호에 기재된 염료를 포함하며 약 700 내지 약 2500nm의 적외선 영역에서 특징적 흡광도를 나타내는 다양한 염료가 사용될 수 있다. 그러한 예에는 시아닌 염료를 포함한 프탈로시아닌 및 나프탈로시아닌 화합물, 금속 착물 염료(예, 디티올렌 금속 착물 염료) 및 폴리메틴 염료가 포함된다. 그 밖의 염료는 디페닐메탄 및 트리페닐메탄 염료, 퀴논 염료, 아조 염료 및 전하 전달 및 전하 공진 염료를 포함한다. 이들의 공통된 특징은 독특한 파장의 광의 반사율이 시약 파장의 것보다 120nm 이상 더 위에서 측정된다는 것이다. 상기 논의된 백혈구 시약과 관련하여, 염료는 700nm 이상, 바람직하게는 700nm 초과 내지 2500nm 미만의 특징적 반사율을 지녀야 한다.
백혈구 시약과 함께 참조 염료를 포함하는 것이 바람직한 구체예이지만, 시험 스트립을 정렬시키기 위해서 수행된 바와 같이(미국특허 제6,316,264호), 또 다른 위치에서 참조 염료를 위치시키는 것이 또한 가능하다. 염료가 샘플과 접촉하는 때에 발생하는 수분에 기인한 변화는 염료가 시약 내에 존재하는 때에 발생하는 변화와 다를 수 있다. 그러나, 그러한 차이는 본 기술분야의 전문가라면 이해할 수 있다.
백혈구 시험 스트립에서의 수분 오염의 검출
상기 논의된 바와 같이, 수분은 백혈구 시약이 분해되어 거짓 색상 변화를 생성시키게 한다. 백혈구내의 효소는 단백질분해 기질, 예를 들어, PPTA를 가수분해시키는데 요구되지 않는다. 시약은 백혈구 시약 패드상에서 0.1% 만큼 적은 수분에 대해서도 민감한 것으로 밝혀졌다. 색상 변화율은 기본적으로 존재하는 물의 양에 직접적으로 비례한다. 습기 제어의 중요성은 >60 상대습도에 10분 노출된 후에 시험이 거짓 양성 결과를 제공하는 때에 입증된다.
수분에 대한 이러한 민감성은 시약 패드가 수분에 오염되었는지를 측정하기 위해서 본 발명에서 사용된다. 색상 변화는 먼저 소변 샘플이 적용된 후에 약 20초에서 측정된다. 색상이 20초 후에 검출되면, 수분 오염이 의심된다. 이러한 사항은 색상이 60초 후에 현저하게 증가되지 않았는지, 즉, 시약의 활성이 감소되었는지를 확인시켜준다. 이러한 방법은 시험 스트립이 시약의 실패를 유발시키는 것으로 공지된 80% 습도 하의 30℃ 조건에 10분 동안 노출되는 실험에서 확인되었다. 820nm에서의 반사율에 대한 520nm에서의 반사율의 비율이 이용되는 경우, 24개의 스트립중 23개의 스트립이 실패한 것으로 밝혀졌다. 적용된 DTO 141 염료의 양은 42 mg/dL의 백혈구 시약의 PPTA에 대해서 0.2mg/dL이었다. 오로지 520nm에서의 반사율이 측정되는 동일한 실험, 즉, 염료 없이 측정되는 동일한 실험이 42%의 스트립에서 수분 오염된 스트립을 검출하는 것을 실패하였으며, 이러한 결과는 또한 염료 없이 520nm/870nm의 반사율 비율이 이용되는 경우에도 그러했다.
소변 샘플 중의 색상의 영향이 또한 본 발명의 방법에서 고려된다. 샘플 색상은 약 460nm(가시광선 범위내)의 광의 흡광도에 의해서 측정된다. 백혈구 시약에 의해서 전개된 색상의 측정에 영향을 주기 위해서, 새로운 비율, 즉, 약 625nm에서의 반사율로 나눈 약 460nm(샘플 색상을 위해서)에서의 반사율이 측정된다. 이러한 비율은 어두운 소변 샘플이 습기-약화되는 것으로 여겨지는 것을 방지한다. 비율(곱하기 1000)이 600 초과이면, 샘플 색상은 밝은 것이며 반사율은 높다. 그렇해서, 20 및 60초에서의 반사율 비율이 스트립이 비정상적인 방식으로 반응함을 나타낸다면, 시험되는 시트립은 습기-약화되는 것으로 확인될 것이다. 비율이 600 미만이면, 샘플은 결과에 영향을 중 수 있는 어두운 색상이며, 20 및 60초에서의 결과가 만족스럽다면 스트립이 배제되지 않는다.
샘플을 적용한 후 20 및 60초에서 취한 825nm에서의 반사율에 대한 525nm에서의 반사율의 비율 사이의 차이가 시약이 수분에 의해서 약화되었는지를 측정하는데 이용된다. 일반적으로, 첫 번째 해석(20초)이 약 700(비율 x 1000) 미만의 비율이면, 525에서의 반사율이 상당한 색상이 이미 전개되었음을 나타내기 때문에 습기가 과도함을 나타낸다. 두 번째 해석이 60초에서 취해지고 첫 번째 해석과 비교되며, 그러한 해석들에서의 차이가 약 50(비율 x 1000) 미만이면, 시약이 그들의 정상적인 활성을 상실하기 때문에 과도한 수분의 존재가 확인된다.
예를 들어, 시약이 PPTA 및 DNSA를 포함하고 참조 염료가 DTO 141인 경우에 3 개의 값이 측정된다.
표 3
Figure pct00003
이들 값을 도 1에 나타낸 과정에 따른 해석에 적용시키면 습기-약화된 결과을 배제하는 것을 제공하거나 샘플 중에서 측정된 백혈구를 보고하는 것을 제공한다. 예를 들어, CLINITEK Status® 기기가 백혈구의 존재에 대해서 소변 샘플을 분석하는데 사용된다. 표 2에 상기 기재된 바와 같은 시약 용액으로 포화된 흡수성 스트립(예, 필터 페이퍼)는 그에 적용된 소변 샘플을 지니며, 생성되는 생상 변화가 본 발명의 과정에 따라서 CLINITEK Status® 기기에서 광 반사율에 의해서 측정된다.
L20 내지 L60의 측정된 값이 50 미만이면, 과도한 습기가 백혈구 시약 활성을 감소시켰음이 가능하다. 50 초과이면, L20 내지 L60의 값이 샘플중의 백혈구 농도를 산정하는데 사용될 수 있다. 그러나, 50 미만인 경우에도, 525/845 nm 비율은 백혈구 농도를 제공할 수 있다. 525/845 nm 비율의 초기 값(L20)이 고려된다. 값이 700(비율 x 1000) 미만이면, 525nm에서의 광의 높은 흡수를 나타내서, 과도한 습기가 시험 패드에 존재할 수 있음을 제시한다. L2O-L60의 결과와 조합하면, 백혈구 시약이 과도한 습기에 의해서 약화되었다는 듯하다. 그러나, 결과는 비정상으로 어두운 샘플에 의해서 영향을 받기 때문에, 비율 H, 470/625 nm가 측정된다. 결과가 600(비율 x 1000)을 초과하면, 높은 반사율을 나타내어 샘플이 고도로 착색되지 않음을 의미한다. 그러한 경우에, 백혈구 시약은 높은 습기에 의해서 약화된 것으로 여겨진다. 샘플이 어두우면, 즉, 임계 비율 H가 600 미만이지만, L20-L60 및 L20의 앞서 측정된 값이 허용 가능했다면, 샘플은 약화된 것으로 여겨지지 않으며 백혈구 함량이 계산된다.
기재된 특정의 광 파장 및 측정 시간이 기재된 시약의 양으로 소변 샘플에서 백혈구의 존재를 측정하기에 유용함이 이해되어야 한다. 그러나, 방법은 더욱 일반적으로는 수분-민감성이며 물을 함유하는 샘플을 검출하기 위해서 사용되는 다른 많은 시약에 적용된다. 적절한 검출 원안이 본 기술분야의 전문가라면 본 발명의 발명자들에 의해서 개시된 본 발명을 검토하여 보면 용이하게 확립될 것이다.
상기 예시된 바와 같이, Clinitek Status ® 기기는 본 발명의 방법을 수행하는데 유용하다. 그러한 기기에 대한 양태가 본원에서 참조로 통합되는 미국특허 제6,239,445호; 제5,877,863호; 제5,477,326호 및 제5,408,535호에 기재되어 있다. Clinitek Status ® 기기는 샘플을 함유한 시험 스트립이 광원에 의해서 조명되고 시험 스트립으로부터 반사된 광이 검출되어 샘플중의 분석물의 존재 및 양을 측정하는데 사용되는 반사 분광계(reflectance spectroscope)이다. 분광계의 작동법이 또한 상기 참조된 미국특허 제6,316,264호에 논의되어 있다. 그러한 특허에서 주지되고 있는 바와 같이, 멀티픽셀 이미지(multipixel image)를 생성시키는 카메라-타입의 기기가 또한 본 발명의 방법을 수행하기 위해서 사용될 수 있다.

Claims (27)

  1. 습기-약화된 수분-민감성 시약을 검출하는 방법으로서,
    상기 시약을 물을 함유하는 샘플과 접촉시키고 샘플을 상기 수분 민감성 시약과 반응시킴으로써 샘플 중의 분석물의 존재를 검출하고,
    상기 방법이,
    (a) 상기 시약을 상기 샘플과 접촉시킨 후에 소정의 두 시점에서 상기 수분-민감성 시약의 상기 분석물과의 반응 생성물의 파장에서 광의 반사율을 측정하고,
    (b) 동일한 소정의 두 시점에서 단계(a)에서 측정된 파장으로부터 120nm 이상만큼 떨어진 특징적 파장을 지니는 적외선 참조 염료의 파장에서 광의 반사율을 측정하고,
    (c) 단계(a) 및 단계(b)에서 측정된 파장의 비율을 계산하고 시약이 상기 소정의 두 시점 사이의 비율의 변화로부터 예상된 활성보다 더 낮은지를 결정함을 포함하는, 습기-약화된 수분-민감성 시약을 검출하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 소정의 두 시점의 첫 번째에서 단계(a) 및 단계(b)에서 측정된 파장의 비율이 가능성 있는 습기-약화된 수분-민감성 시약을 표시하기 위해서 이용되는 방법
  3. 제 2항에 있어서, 상기 소정의 두 시점의 첫 번째에서 측정된 파장의 비율과 첫 번째 및 두 번째 소정의 시점 사이의 비율의 변화가 조합으로 사용되어 수분-민감성 시약이 습기-약화되는지를 측정하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 측정된 결과에 대한 샘플 색상 간섭의 잠재성을 표시하기 위해서 예정된 두 파장에서의 광의 반사율을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 수분-민감성 시약이 프로테아제 효소를 검출하기 위해서 사용된 단백질분해 기질을 기반으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 수분-민감성 시약이 프로테아제 억제제를 검출하기 위해서 사용된 단백질분해 기질을 기반으로 하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 샘플이 소변이고, 상기 분석물이 백혈구인 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 샘플이 소변이고, 상기 분석물이 요 트립신 억제제인 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 수분-민감성 시약이 백혈구의 존재하에 가수분해되기 쉬운 에스테르 및 디아조늄 염을 포함하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 참조 염료가 상기 수분-민감성 시약과 조합되는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 참조 염료가 상기 수분-민감성 시약과는 별도로 위치하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 습기-약화된 수분-민감성 시약을 배제함을 추가로 포함하는 방법.
  13. 백혈구의 존재하에 가수분해되기 쉬운 에스테르 및 디아조늄 염을 포함하는 시약을 함유하는 시험 스트립으로 소변 샘플 중의 백혈구를 측정하는 방법으로서,
    상기 방법이 가수분해된 에스테르와의 상기 디아조늄 염의 반응 생성물의 특징적 파장에서 광 반사에 따라서 및 미리 선택된 참조 파장에서의 광 반사를 참조로 소변 샘플중의 백혈구의 양을 계산하며, 상기 반사된 광을 소변 샘플을 상기 시약에 적용한 후 약 1 내지 3분 후에 측정하고,
    (a) 상기 반응 생성물의 특징적 파장으로부터 120nm 이상만큼 떨어진 특징적 반사 파장을 지닌 참조 염료인 적외선 참조 염료를 상기 시험 스트립에 첨가하고,
    (b) 소변 샘플을 상기 시약에 적용한 후 약 20초 및 약 60초에 상기 반응 생성물의 파장 및 참조 염료의 특징적 파장에서의 반사율을 측정하고,
    (c) 상기 20초 및 60초의 각각에 대해서 단계(b)에서 측정된 상기 참조 염료의 측정된 파장에 대한 상기 반응 생성물의 파장에서의 측정된 반사율의 비율을 계산하고, 각각의 비율을 L20 및 L60으로 지정하고,
    (d) L20-L60이 첫 번째 미리 측정된 값보다 적고 L20이 두 번째 미리 측정된 값 미만인 경우, 조성물-함유 기질이 습기-약화되었음을 결론짓고,
    (e) 약 470nm 및 약 625nm의 파장에서의 광의 반사율을 측정하고 비율 470/625nm를 계산하고,
    (f) 비율 470/625nm이 세 번째 미리 측정된 값을 초과하면, 소변 샘플이 단계(d)에 도달하는 결론에 영향을 주기에 충분하게 착색되지 않음을 결론짓고,
    (g) 백혈구 농도를 위한 계산된 값을 배제함으로써, 습기-약화된 시약을 검출함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 반응 생성물의 광 반사율이 약 520 내지 570nm인 방법
  15. 제 13항에 있어서, 참조 염료의 광 반사율이 약 825nm인 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 가수분해 가능한 에스테르에 대한 상기 참조 염료의 비율이 약 0.5%보다 커서 상기 샘플 및 상기 시험 스트립의 색상의 배경 간섭을 감소시키는 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 상기 참조 염료가 프탈로시아닌 및 나트탈로시아닌 화합물, 금속 착물 염료, 폴리메틴 염료, 디페닐메탄 및 트리페닐메탄 염료, 퀴닌 염료, 아조 염료, 전하 전달 염료(charge transfer dye) 및 전하 공진 염료(charge resonance dye)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 참조 염료가 DTO 141인 방법.
  19. 제 13항에 있어서, 상기 가수분해 가능한 에스테르가 PPTA이고, 상기 디아조늄 염이 DSNA인 방법.
  20. 제 13항에 있어서, 상기 첫 번째 미리 측정된 값이 50의 반사율 비율 520-570/825 nm x 1000인 방법.
  21. 제 13항에 있어서, 상기 두 번째 미리 측정된 비율이 700의 반사율 비율 520-570/825 nm x 1000인 방법.
  22. 제 13항에 있어서, 상기 세 번째 미리 측정된 비율이 600의 반사율 비율 470/625 nm x 1000인 방법.
  23. 제 13항에 있어서, (h) 방법의 이용자에게 단계(g)의 배제 단계를 보고하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제 13항에 있어서, 상기 참조 염료가 상기 시약과 조합되는 방법.
  25. 제 13항에 있어서, 상기 참조 염료가 상기 시약과 별도로 위치하는 방법.
  26. 제 1항의 방법을 수행하는 반사 분광 기기(reflectance spectroscopic instrument).
  27. 제 13항의 방법을 수행하는 반사 분광 기기(reflectance spectroscopic instrument).
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