KR20110112844A - Ｈｉｖ 역전사효소 억제제의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

HIV 감염된 세포에서 HIV의 복제를 억제하는 HIV 역전사효소 억제제를 제조하는 방법 및 그에 사용되는 신규 중간체 화합물이 개시되어 있다.

Description

ＨＩＶ 역전사효소 억제제의 제조 방법{PROCESSES FOR PREPARING HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
본 발명은 HIV 역전사효소(reverse transcriptase, RT) 억제제를 제조하기 위한 방법 및 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
최근 HIV 역전사효소(RT)의 억제제는 인간의 HIV 감염증을 억제 및 치료하기 위한 치료제의 중요한 부류가 되어 왔다. HIV 역전사효소의 효소 기능을 저해하는 화합물은 감염된 세포 내에서의 HIV의 복제를 억제한다. 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 엠트리시타빈, 아바카비르, 테노포비르, 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈 같은 공지의 RT 억제제에 의해 입증되는 바와 같이, 이러한 화합물은 인간에서 HIV 감염증의 예방 또는 치료에 유용하며, 따라서 주요 약물은 AIDS 치료에서의 사용이 승인되었다. 더욱 최근에는, 구오(Guo) 등이 본원에 참고로 인용된 WO 2008016522 호에 아로일피리미딘 RT 억제제를 기재하였다.
임의의 항바이러스 요법에서와 같이, AIDS 치료에 RT 억제제를 사용하면 결국 소정 약물에 감응성이 낮은 바이러스가 유도된다. 이들 약물에 대한 내성(감소된 감수성)은 pol 유전자의 역전사효소 분절에서 일어나는 돌연변이의 결과이다. HIV의 몇몇 돌연변이 균주의 특징이 파악되었으며, 공지의 치료제에 대한 내성은 RT 유전자에서의 돌연변이에 기인한 것으로 생각된다. 그러므로, 효과적이기 위해서는, 신규의 HIV RT 억제제는 HIV의 야생형 균주에 대해서 효과적이어야 할 뿐만 아니라, 시판중인 RT 억제제에 내성인 새로 발생된 돌연변이 균주에 대한 효능도 나타내어야 한다. 따라서, 신규 HIV RT 억제제 및 신규 HIV RT 억제제의 개선된 제조 방법이 꾸준히 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 HIV RT 억제제 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 HIV RT 억제제를 제조하기 위한 신규 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 양태에 따라, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 HIV RT 억제제 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 IV]
Figure pct00002
[화학식 V]
Figure pct00003
여기서,
R1은 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 -CHR7R8이며, 상기 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고; 또한
Y는 할로겐, 사이아노, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, -O-C(O)R2 또는 -O-C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 상기 R4는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 하기 화학식 II, III, V 및 VIII의 신규 중간체 화합물 또는 이들의 염이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00004
[화학식 III]
Figure pct00005
[화학식 V]
Figure pct00006
[화학식 VIII]
Figure pct00007
여기서, R1, R3, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, X는 Cl, Br 또는 I이다.
이하에서는, 본 발명의 특정 실시양태(이의 예는 첨부된 구조, 화학식 및 반응식에서 예시됨)를 상세하게 참조한다. 실시양태와 관련하여 본 발명을 기재하지만, 이들은 본 발명을 이러한 실시양태로 한정하고자 하는 것이 아니라는 점을 알게 될 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 영역 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하고자 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용되는 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는다:
본원에 상표명이 사용되는 경우, 본 출원인은 상표명의 제품 및 상표명의 제품의 활성 약학 성분(들)을 독립적으로 포함하고자 하는 의도이다.
당업계에서의 관행에 따라,
Figure pct00008
는 잔기 또는 치환기가 중심 구조 또는 골격 구조에 부착되는 지점인 결합을 묘사하기 위해 본원의 구조식에 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물" 등은 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물, 입체 이성질체 또는 생리학적 기능성 유도체를 일컫는다. 유사하게, 예컨대 화학식 4의 화합물 같은 단리가능한 중간체와 관련하여 "화학식(번호)의 화합물"이라는 어구는 그 화학식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체 및 생리학적 기능성 유도체를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 선형, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 함유하는 탄화수소를 가리킨다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-C10 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-뷰틸 (n-Bu, n-뷰틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-뷰틸, -CH2CH(CH3)2), 2-뷰틸 (s-Bu, s-뷰틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-뷰틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-뷰틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-뷰틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-뷰틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-뷰틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-뷰틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-뷰틸 (-CH(CH3)C(CH3)3) 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 상기 정의된 알킬기가 산소 원자를 통하여 모 분자에 부착되는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 말한다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예는 메톡시(-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-뷰톡시(-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 할로알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 할로알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알켄일"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합을 갖는 선형, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 함유하는 탄화수소를 일컫는다. 예를 들어, 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-C20 알켄일), 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C2-C12 알켄일) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-C6 알켄일)를 가질 수 있다. 적합한 알켄일기의 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 사이클로펜텐일(-C5H7) 및 5-헥센일(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알킨일"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 선형, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 함유하는 탄화수소를 일컫는다. 예를 들어, 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-C20 알킨일), 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C2-C12 알킨일) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-C6 알킨일)를 가질 수 있다. 적합한 알킨일기의 예는 아세틸렌(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH) 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 모 알케인의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화, 분지형 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 말한다. 예를 들어, 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-뷰틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "알켄일렌"은 모 알켄의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 예를 들어, 알켄일렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알켄일렌 라디칼의 예는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "알킨일렌"은 모 알카인의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 말한다. 예를 들어, 알킨일렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알킨일렌 라디칼의 예는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파길(-CH2C≡C-) 및 4-펜틴일(-CH2CH2CH2C≡CH-)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 방향족 탄화수소 라디칼을 말한다. 예를 들어, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴기의 예는 벤젠으로부터 유도되는 라디칼(예컨대, 페닐); 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 비(非)고리형 알킬 라디칼을 말한다. 예를 들어, 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(예를 들어, 알킬 잔기가 탄소 원자 1 내지 6개이고, 아릴 잔기가 탄소 원자 6 내지 14개이다). 아릴알킬기의 예는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알켄일"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자, 또한 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 비고리형 알켄일 라디칼을 말한다. 아릴알켄일의 아릴 부분은 예컨대 본원에 개시된 아릴기 중 임의의 것을 포함할 수 있으며, 아릴알켄일의 알켄일 부분은 예컨대 본원에 개시된 알켄일기 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 아릴알켄일기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다(예를 들어, 알켄일 잔기가 탄소 원자 1 내지 6개이고, 아릴 잔기가 탄소 원자 6 내지 14개이다).
본원에 사용되는 용어 "아릴알킨일"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자, 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 비고리형 알킨일 라디칼을 말한다. 아릴알킨일의 아릴 부분은 예컨대 본원에 개시된 아릴기 중 임의의 것을 포함할 수 있으며, 아릴알킨일의 알킨일 부분은 예컨대 본원에 개시된 알킨일기 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 아릴알킨일기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다(예를 들어, 알킨일 잔기가 탄소 원자 1 내지 6개이고, 아릴 잔기가 탄소 원자 6 내지 14개이다).
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 등과 관련하여 본원에 사용되는 용어 "치환된", 예컨대 "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클릴" 및 "치환된 카보사이클릴"은 각각 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기로 대체된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴을 나타낸다. 치환기의 예는 -Xa, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CXa 3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR2, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -N(=O)(OR)2, -N(=O)(O-)2, -N(=O)(OH)2, -N(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)Xa, -C(S)R, -C(O)OR, -O-C(O)R, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않으며, 여기에서 각각의 Xa는 독립적으로 할로겐(즉, F, Cl, Br 또는 I)이고, 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 전구약물 잔기이다. 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌기도 유사하게 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "전구약물"은 생물체에 투여될 때 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉진되는 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사성 화학 반응(들)의 결과로 약물 성분, 즉 활성 성분을 생성시키는 임의의 화합물을 일컫는다. 따라서, 전구약물은 치료 활성 화합물의 공유 결합에 의해 변형된 유사체 또는 잠복 형태이다.
당업자는 허용가능하게 안정한 약학 조성물로 제형화될 수 있는 약학적으로 유용한 화합물 또는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 사용될 수 있는 충분히 안정한 중간체를 제공하기 위하여, 본원에 개시된 화합물의 치환기 및 다른 잔기를 선택해야 함을 알 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화합물은 본 발명의 영역 내에 속하는 것으로 생각된다.
본원에 사용되는 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 O, N 또는 S 같은 헤테로원자로 대체된 알킬기를 가리킨다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬기의 탄소 원자가 헤테로원자(예컨대, O, N 또는 S)로 대체되는 경우, 생성되는 헤테로알킬기는 각각 알콕시기(예컨대, -OCH3 등), 아민(예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등) 또는 싸이오알킬기(예컨대, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, O, N 또는 S)로 대체되는 경우, 생성되는 헤테로알킬기는 각각 알킬 에터(예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민(예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등) 또는 싸이오알킬 에터(예컨대, -CH2-S-CH3)이다. 알킬기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자(예컨대, O, N 또는 S)로 대체되는 경우, 생성되는 헤테로알킬기는 각각 하이드록시알킬기(예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬기(예를 들어, -CH2NH2) 또는 알킬 티올기(예컨대, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬기는 예컨대 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬기를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 예컨대 문헌 [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 구체적으로는 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A Series of Monographs " (John Wiley & Sons, New York, 1950년부터 현재까지), 구체적으로는 13, 14, 16, 19 및 28권; 및 J. Am . Chem. Soc . (1960) 82:5566]에 기재된 헤테로사이클을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 한 구체적인 실시양태에서, "헤테로사이클"은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자(예컨대, O, N 또는 S)로 대체된 본원에 정의된 "카보사이클"을 포함한다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화 고리, 부분 불포화 고리 및 방향족 고리(즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로사이클릴은 예를 들어 카본일기를 비롯하여 본원에 개시된 치환기 중 임의의 것으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다.
헤테로사이클의 예는, 예컨대 피리딜, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 싸이아졸릴, 테트라하이드로싸이오페닐, 황 산화 테트라하이드로싸이오페닐, 피리미딘일, 퓨란일, 티엔일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨란일, 싸이아나프탈렌일, 인돌릴, 인돌렌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 피페리딘일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 2-피롤리돈일, 피롤린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥타하이드로아이소퀴놀린일, 아조신일, 트라이아진일, 6H-1,2,5-싸이아다이아진일, 2H,6H-1,5,2-다이싸이아진일, 티엔일, 티안트렌일, 피란일, 아이소벤조퓨란일, 크로멘일, 잔텐일, 페녹사틴일, 2H-피롤릴, 아이소싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 피라진일, 피리다진일, 인돌리진일, 아이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨린일, 4H-퀴놀리진일, 프탈라진일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 프테리딘일, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, 카볼린일, 페난트리딘일, 아크리딘일, 피리미딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 페노싸이아진일, 퓨라잔일, 페녹사진일, 아이소크로만일, 크로만일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페라진일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 퀴누클리딘일, 모폴린일, 옥사졸리딘일, 벤조트라이아졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤즈옥사졸린일, 이사티노일 및 비스-테트라하이드로퓨란일 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
탄소 결합된 헤테로사이클은 예를 들어(이들로 한정되지는 않음) 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치; 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치; 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치; 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치; 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 싸이오퓨란, 싸이오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5 위치; 옥사졸, 이미다졸 또는 싸이아졸의 2, 4 또는 5 위치; 아이속사졸, 피라졸 또는 아이소싸이아졸의 3, 4 또는 5 위치; 아지리딘의 2 또는 3 위치; 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치; 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치; 또는 아이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에서 결합된다. 더욱 구체적으로, 탄소 결합 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다진일, 4-피리다진일, 5-피리다진일, 6-피리다진일, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 6-피리미딘일, 2-피라진일, 3-피라진일, 5-피라진일, 6-피라진일, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴 또는 5-싸이아졸릴을 포함한다.
질소 결합 헤테로사이클은 예를 들어(이들로 한정되지는 않음) 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치; 아이소인돌 또는 아이소인돌린의 2 위치; 모폴린의 4 위치; 또한 카바졸 또는 카볼린의 9 위치에서 결합된다. 더욱 더 구체적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리딘일을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클렌"은 모 헤테로사이클의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 또는 질소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 본원에 정의된 헤테로사이클을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로사이클릴 라디칼로 대체된 비고리형 알킬 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-잔기)을 가리킨다. 헤테로사이클릴알킬기의 예는 헤테로사이클릴-CH2-, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않으며, 여기에서 "헤테로사이클릴" 부분은 문헌 [ Principles of Modern Heterocyclic Chemistry ]에 기재되어 있는 것을 비롯하여 상기 기재된 헤테로사이클릴기 중 임의의 것을 포함한다. 당업자는 또한 헤테로사이클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있음(단, 생성되는 기가 화학적으로 안정함)을 알 것이다. 헤테로사이클릴 알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는데, 예를 들어 헤테로사이클릴 알킬기의 알킬 부분이 탄소 원자 1 내지 6개이고, 헤테로사이클릴 잔기가 탄소 원자 5 내지 14개이다. 헤테로사이클릴알킬의 예는 예컨대 싸이아졸릴메틸, 2-싸이아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 싸이아다이아졸릴메틸 등과 같은 5-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클; 피페리딘일메틸, 피페라진일메틸, 모폴린일메틸, 피리딘일메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라진일메틸 등과 같은 6-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알켄일"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자, 또한 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로사이클릴 라디칼로 대체된 비고리형 알켄일 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알켄일렌- 잔기)을 나타낸다. 헤테로사이클릴 알켄일기의 헤테로사이클릴 부분은 문헌 [ Principles of Modern Heterocyclic Chemistry ]에 기재된 것을 비롯하여 본원에 기재된 헤테로사이클릴기 중 임의의 것을 포함하며, 헤테로사이클릴 알켄일기의 알켄일 부분은 본원에 개시되어 있는 알켄일기 중 임의의 것을 포함한다. 당업자는 또한 헤테로사이클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알켄일의 알켄일 부분에 부착될 수 있음(단, 생성되는 기가 화학적으로 안정함)을 알게 될 것이다. 헤테로사이클릴 알켄일 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는데, 예컨대 헤테로사이클릴 알켄일기의 알켄일 부분이 탄소 원자 1 내지 6개이고, 헤테로사이클릴 잔기가 탄소 원자 5 내지 14개이다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킨일"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자, 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로사이클릴 라디칼로 대체된 비환상 알킨일 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알킨일렌- 잔기)을 가리킨다. 헤테로사이클릴 알킨일기의 헤테로사이클릴 부분은 문헌 [ Principles of Modern Heterocyclic Chemistry ]에 기재된 것을 비롯하여 본원에 기재된 임의의 헤테로사이클릴기를 포함하며, 헤테로사이클릴 알킨일기의 알킨일 부분은 본원에 개시되어 있는 임의의 알킨일기를 포함한다. 당업자는 또한 헤테로사이클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알킨일의 알킨일 부분에 부착될 수 있음(단, 생성되는 기가 화학적으로 안정함)을 알게 될 것이다. 헤테로사이클릴 알킨일 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는데, 예컨대 헤테로사이클릴 알킨일기의 알킨일 부분이 탄소 원자 1 내지 6개이고, 헤테로사이클릴 잔기가 탄소 원자 5 내지 14개이다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 나타낸다. 방향족 고리에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 피리딘일, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 퓨린일, 퓨란일, 티엔일, 벤조퓨란일, 벤조싸이오페닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 싸이아졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 비롯하여, "헤테로사이클릴"의 정의에 나열된 것을 모두 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 단환(monocycle)으로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 이환(bicycle)으로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 또한 다환(polycycle)으로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리를 말한다. 단환 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 구체적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 이환 카보사이클은, 예컨대 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열되는 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열되는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 단환 및 이환 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "카보사이클렌"은 모 탄소 고리의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 "카보사이클"에 대해 기재되어 있는 바와 같은 포화(즉, 사이클로알킬), 부분 불포화(예컨대, 사이클로알켄일, 사이클로알카다이엔일 등) 또는 방향족 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "아릴헤테로알킬"은 수소 원자(이는 탄소 원자 또는 헤테로원자 중 어느 하나에 부착될 수 있음)가 본원에 정의된 아릴기로 대체된 본원에 정의되어 있는 헤테로알킬을 말한다. 아릴기는 헤테로알킬기의 탄소 원자에, 또는 헤테로알킬기의 헤테로원자에 결합될 수 있으나, 단 생성되는 아릴헤테로알킬기는 화학적으로 안정한 잔기를 제공한다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식의 임의의 알킬렌 잔기는 본원에 정의되거나 예시된 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 수소 원자가 본원에 정의된 헤테로아릴기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 일컫는다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예는 -CH2-피리딘일, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-아이소인돌릴, -CH2-퓨린일, -CH2-퓨란일, -CH2-티엔일, -CH2-벤조퓨란일, -CH2-벤조싸이오페닐, -CH2-카바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-싸이아졸릴, -CH2-아이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-아이소싸이아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-아이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리딘일, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-아이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨린일, -CH(CH3)-퓨란일, -CH(CH3)-티엔일, -CH(CH3)-벤조퓨란일, -CH(CH3)-벤조싸이오페닐, -CH(CH3)-카바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-싸이아졸릴, -CH(CH3)-아이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-아이소싸이아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-아이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "포스폰에이트" 및 "포스폰에이트기"는 하나 이상의 인-탄소 결합 및 하나 이상의 인-산소 이중 결합을 포함하는 분자 내의 작용기 또는 잔기를 의미한다. 인 원자는 산소, 황 및 질소 치환기로 추가로 치환된다. 본원에서 정의되는 "포스폰에이트" 및 "포스폰에이트기"는 포스폰산, 포스폰산 모노에스터, 포스폰산 다이에스터, 포스폰아미데이트, 포스폰다이아미데이트 및 포스폰싸이오에이트 작용기를 갖는 분자를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "연결기" 또는 "연결"은 포스폰에이트 또는 포스핀에이트기를 공유 결합에 의해 약물에 부착시키는 공유 결합 또는 원자의 쇄 또는 기를 포함하는 화학적 잔기를 일컫는다. 연결기는 반복되는 알킬옥시 단위(예컨대, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 반복되는 알킬아미노 단위[예컨대, 폴리에틸렌아미노, 제파민(Jeffamine)TM]; 및 석신에이트, 석신아마이드, 다이글라이콜레이트, 말론에이트 및 카프로아마이드를 비롯한 이산 에스터 및 아마이드 같은 잔기를 포함한다.
화학식 I 내지 XI의 화합물의 특정 잔기(예컨대, 임의적으로 치환되는 아릴기)와 관련하여 본원에 사용되는 용어 "임의적으로 치환되는"은 0, 1, 2개 이상의 치환기를 갖는 잔기를 일컫는다.
본원에 사용되는 용어 "그의 에스터"는 분자의 임의의 -COOH 작용기가 -COOR 작용기로 대체되거나 분자의 임의의 -OH 작용기가 -O-C(O)R로 대체된 화합물의 임의의 에스터를 말하며, 이때 에스터의 R 잔기는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 이들의 치환된 유도체를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는, 안정한 에스터 잔기를 형성하는 임의의 탄소-함유 기이다.
본원에 사용되는 용어 "그의 염"은 본 발명에 따른 화합물의 임의의 산 및/또는 염기 부가 염, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 영역 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기 적합하고, 합리적인 잇점/위험 비에 적합하며, 통상적으로 물 또는 오일에 가용성 또는 분산성이며, 의도되는 용도에 효과적인 화합물의 염을 일컫는다. 화학식 I, II, III 등의 화합물의 화학적 특성에 적용가능하고 양립 가능한 경우, 이 용어는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 예컨대 버지(S. M. Birge) 등의 문헌 [J. Pharm . Sci ., 1977, 66, pp. 1-19]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "키랄"은 거울상 대응물이 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자를 가리키는 반면, 용어 "비키랄"은 거울상 대응물에 겹쳐질 수 있는 분자를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 원자 또는 기의 공간상 배열과 관련하여 상이한 화합물을 가리킨다. 입체 이성질체는 예를 들어 본원에 기재되는 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "부분입체 이성질체"는 둘 이상의 키랄 중심을 갖고 그 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 나타낸다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 분광 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피 같은 고 분해능 분석 절차하에서 분리될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "거울상 이성질체"는 서로의 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 두 입체 이성질체를 가리킨다.
본원에서 이용되는 입체 화학적 정의 및 규칙은 일반적으로 파커(S. N. Parker)가 편집한 문헌 [ McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] 및 엘리얼(Eliel, E.) 및 윌렌(Wilen, S.)의 문헌 [ Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]을 따른다. 다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재한다. 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재함에 있어서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 분자의 키랄 중심(들) 둘레에서 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 표시를 나타내기 위하여 사용되는데, (-) 또는 l은 화합물이 왼쪽으로 회전함을 의미한다. (+) 또는 d라는 접두사가 붙은 화합물은 오른쪽으로 회전한다. 소정의 화학적 구조체에서, 이들의 입체 이성질체는 이들이 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로도 불리며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 일컬어지며, 이는 화학 반응 또는 공정에 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 발생될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성을 갖지 않는, 두 거울상 이성질체의 동몰 혼합물을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "나이트로화 시약"은 1급 아민(-NH2 기)을 다이아조늄기(-N2 +)로 전환시키는 시약을 말한다. 나이트로화 시약의 비제한적인 예는 알칼리금속 나이트라이트, 알칼리토금속 나이트라이트 및 알킬 또는 치환된 알킬 나이트라이트 에스터이다.
양과 관련하여 사용되는 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고 문맥상 지시되는 의미를 갖는다(예를 들어, 특정 양의 측정에 수반되는 오차를 포함한다).
본원에 사용되는 용어 "전이금속"은 주기율표의 3 내지 12족을 가리킨다. 이는 명백히 아연, 카드뮴 및 수은을 포함한다. 전이금속은 "귀금속" 루테늄, 로듐, 팔라듐, 오스뮴, 이리듐, 백금 및 금을 포함한다.
당업자는 화학식 I 내지 IV의 화합물의 피리미딘다이온 고리가 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있음을 알게 될 것이다. 예를 들어(이로 한정되지는 않음), 화학식 (a)와 (b)는 아래 도시되는 바와 같이 동등한 호변 이성질체 형태를 가질 수 있다:
Figure pct00009
유사하게, 이들 피리미딘다이온의 염 형태는 아래 도시되는 바와 같이 동등한 호변 이성질체 형태를 가질 수 있다:
Figure pct00010
달리 표현하자면, 다수개의 호변 이성질체 염 형태를 하기 화학식 (c)로 표시할 수 있다:
Figure pct00011
모든 실시양태의 피리미딘다이온 및 그의 염의 가능한 호변 이성질체 형태는 모두 본 발명의 영역에 속한다.
보호기
본 발명과 관련하여, 보호기는 전구약물 잔기 및 화학적 보호기를 포함한다.
보호기는 입수가능하고 통상적으로 공지되어 있고 사용되며, 합성 절차, 즉 본 발명의 화합물을 제조하는 경로 또는 방법 동안 보호된 기와의 부반응을 방지하기 위하여 임의적으로 사용된다. 대부분의 경우, 어느 기를 보호할 것인지, 언제 그렇게 할 것인지, 또한 화학적 보호기 "PG"의 특성을 결정하는 것은 보호되어야 하는 반응의 화학적 특성(예컨대, 산성, 염기성, 산화성, 환원성 또는 다른 조건) 및 의도하는 합성 지침에 따라 달라질 것이다. 화합물이 다수개의 PG로 치환되는 경우에 PG 기는 동일해야 할 필요가 없고 통상적으로 동일하지 않다. 일반적으로, PG는 카복실, 하이드록실, 싸이오 또는 아미노기 같은 작용기를 보호하고 따라서 부반응을 방지하거나 또는 합성 효율을 다른 방식으로 촉진시키기 위해 사용된다. 탈보호된 자유기를 생성시키는 탈보호 순서는 의도되는 합성 지침 및 겪게 되는 반응 조건에 따라 달라지며, 기술자가 결정하는 임의의 순서대로 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 작용기를 보호할 수 있다. 예를 들어, -OH 기(하이드록실, 카복실산, 포스폰산 또는 다른 작용기인지의 여부과 관계없이)의 보호기는 "에터- 또는 에스터-형성 기"를 포함한다. 에터- 또는 에스터-형성 기는 본원에 기재되는 합성 반응식에서 화학적 보호기로서 작용할 수 있다. 그러나, 일부 하이드록실 및 싸이오 보호기는 당업자가 아는 바와 같이 에터-형성 기도 아니고 에스터-형성 기도 아니며, 아래 논의되는 아마이드와 함께 포함된다.
매우 많은 수의 하이드록실 보호기 및 아마이드-형성 기 및 상응하는 화학적 분해 반응이 문헌 [ Protective Groups in Organic Synthesis , 그린(Theodora W. Greene) 및 워츠(Peter G. Wuts) (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9)]("그린")에 기재되어 있다. 또한, 코시엔스키(Kocienski, Philip J.)의 문헌 [ Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994]도 참조한다. 이 두 문헌은 본원에 참고로 인용되어 있다. 특히 1장(Protecting Groups: An Overview) 1 내지 20쪽, 2장(Hydroxyl Protecting Groups) 21 내지 94쪽, 3장(Diol Protecting Groups) 95 내지 117쪽, 4장(Carboxyl Protecting Groups) 118 내지 154쪽, 5장(Carbonyl Protecting Groups) 155 내지 184쪽을 참조한다. 카복실산, 포스폰산, 포스폰에이트, 설폰산의 보호기 및 산의 다른 보호기는 아래 기재되는 바와 같이 그린의 문헌을 참조한다. 이러한 기는 예컨대 에스터, 아마이드, 하이드라지드 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
에터- 및 에스터-형성 보호기
에스터-형성 기는 (1) 포스폰아미데이트 에스터, 포스포로싸이오에이트 에스터, 포스폰에이트 에스터 및 포스폰-비스-아미데이트 같은 포스폰에이트 에스터-형성 기; (2) 카복실 에스터-형성 기; 및 (3) 설폰에이트, 설페이트 및 설핀에이트 같은 황 에스터-형성 기를 포함한다.
본 발명의 한 양태(방법(e))에 따라, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 HIV RT 억제제 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00012
[화학식 IV]
Figure pct00013
[화학식 V]
Figure pct00014
여기서,
R1은 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 -CHR7R8이며, 상기 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
M은 MgX1 또는 Li이고, X1은 할로겐이고; 또한
Y는 할로겐, 사이아노, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, -O-C(O)R2 또는 -O-C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 상기 R4는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 특정 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬기이다. 다른 특정 실시양태에서, R3은 아이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 아이소프로필이다.
하나의 실시양태에서, Y는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, Y는 Cl이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 사이아노이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 이미다졸-1-일이다. 다른 실시양태에서, Y는 피라졸-1-일이다. 다른 실시양태에서, Y는 -O-C(O)R2이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 -O-C(O)OR4이다.
바람직한 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬이고, Y는 이미다졸-1-일 또는 Cl이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 아이소프로필이며 Y는 이미다졸-1-일 또는 Cl이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 대 화학식 V의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:1.5이다. 전형적으로는, 약 -30 내지 약 25℃에서 THF 또는 에터 같은(이들로 한정되지는 않음) 비양성자성 용매 중에서 약 30분 내지 약 24시간 동안 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 처리한다.
본 발명의 다른 양태(방법(d-1))에 따라, 하기 화학식 III의 화합물을 유기 마그네슘 또는 유기 리튬 시약으로 처리함을 포함하는, 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00015
상기 화학식에서, R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, X는 Cl, Br 또는 I이다.
특정 실시양태에서, R1은 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 다른 특정 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬기이다. 다른 특정 실시양태에서, R3은 아이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 아이소프로필이다.
본 발명의 다른 양태(방법(d-2))에서는, 화학식 III의 화합물을 유기 마그네슘 시약으로 처리함으로써, M이 MgX1이고 X1이 할로겐인 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
전형적으로는, 약 -78℃ 내지 약 50℃에서 적합한 비양성자성 용매 중에서 약 5분 내지 24시간 동안 금속 전위(transmetalation) 반응을 수행한다. 적합한 비양성자성 용매의 비한정적인 예는 THF, 다이옥세인 및 에터를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 대 유기 마그네슘 시약의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 1:2이다. 한 실시양태에서, 유기 마그네슘 시약은 알킬마그네슘 클로라이드, 알킬마그네슘 브로마이드 또는 알킬마그네슘 아이오다이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 유기 마그네슘 시약은 2-프로필마그네슘 클로라이드를 포함한다.
다른 실시양태에서, 유기 마그네슘 시약은 2-프로필마그네슘 클로라이드를 포함하고, 염화리튬의 존재하에서 금속 전위 반응을 수행한다. 다른 실시양태에서, 유기 마그네슘 시약은 2-프로필마그네슘 클로라이드를 포함하고, 염화리튬의 존재하에 금속 전위 반응을 수행하며, 2-프로필마그네슘 클로라이드 대 염화리튬의 몰비는 약 1:1이다. 바람직한 실시양태에서, 유기 마그네슘 시약은 2-프로필마그네슘 클로라이드를 포함하고, 염화리튬의 존재하에서 금속 전위 반응을 수행하며, 2-프로필마그네슘 클로라이드 대 염화리튬의 몰비는 약 1:1이며, 화학식 III의 X는 Br 또는 I이다.
특정 실시양태에서, R1은 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 다른 특정 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬기이다. 다른 특정 실시양태에서, R3은 아이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 아이소프로필이다.
본 발명의 또 다른 양태(방법(d-3))에서는, 하나보다 많은 유기 마그네슘 시약으로 화학식 III의 화합물을 처리함으로써, M이 MgX1이고 X1이 할로겐인 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
당업자는 화학식 III의 화합물의 반응성 NH 결합이 유기 마그네슘 시약 1몰당량을 소비하게 될 것임을 알 것이다. 소비되는 유기 마그네슘 시약은 금속 전위 반응을 생성시키는 유기 마그네슘 시약과는 상이할 수 있다. 예를 들어(한정하지는 않음), 메틸마그네슘 클로라이드 1몰당량으로 화학식 III의 화합물을 처리하면 마그네슘 염을 형성함으로써 화학식 III의 화합물의 NH 결합을 중화시키고, 이어 화학식 III의 화합물의 Cl, Br 또는 I 기를 2-프로필마그네슘 클로라이드 또는 2-프로필마그네슘 클로라이드 같은 다른 유기 마그네슘 시약 및 염화리튬으로 금속 전위시킬 수 있다.
전형적으로는, 약 -78℃ 내지 약 50℃에서 적합한 비양성자성 용매 중에서 약 5분 내지 24시간 동안 금속 전위 반응을 수행한다. 적합한 비양성자성 용매의 비한정적인 예는 THF, 다이옥세인 및 에터를 포함한다.
화학식 III의 화합물을 약 1몰 당량의 제 1 유기 마그네슘 시약으로 처리한 다음 제 2 유기 마그네슘 시약으로 처리함으로써 화학식 IV의 화합물을 제조한다. 한 실시양태에서, 제 1 유기 금속 시약 대 화학식 III의 분자의 몰비는 약 1:1이고, 제 2 유기 마그네슘 시약 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 약 1:0.8 내지 약 1:2, 바람직하게는 약 1:1이다. 한 실시양태에서, 제 1 유기 마그네슘 시약은 알킬마그네슘 클로라이드, 알킬마그네슘 브로마이드 또는 알킬마그네슘 아이오다이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제 1 유기 마그네슘 시약은 메틸마그네슘 클로라이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제 2 유기 마그네슘 시약은 알킬마그네슘 클로라이드, 알킬마그네슘 브로마이드 또는 알킬마그네슘 아이오다이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제 2 알킬마그네슘 시약은 2-프로필마그네슘 클로라이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제 2 유기 마그네슘 시약은 2-프로필마그네슘 클로라이드를 포함하고, 염화리튬의 존재하에서 제 2 유기 마그네슘 시약을 사용하는 금속 전위 반응을 수행하며, 2-프로필마그네슘 클로라이드 대 염화리튬의 몰비는 약 1:1이다. 바람직한 실시양태에서, 제 1 유기 마그네슘 시약은 메틸마그네슘 클로라이드이고, 제 2 유기 마그네슘 시약은 2-프로필마그네슘 클로라이드를 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 제 1 유기 마그네슘 시약은 메틸마그네슘 클로라이드이고, 제 2 유기 마그네슘 시약은 2-프로필마그네슘 클로라이드이며, 염화리튬의 존재하에서 제 2 유기 마그네슘 시약을 사용하는 금속 전위 반응을 수행하며, 2-프로필마그네슘 클로라이드 대 염화리튬의 몰비는 약 1:1이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 제 1 유기 마그네슘 시약은 메틸마그네슘 클로라이드이고, 제 2 유기 마그네슘 시약은 2-프로필마그네슘 클로라이드이고, 염화리튬의 존재하에서 제 2 유기 마그네슘 시약을 사용하는 금속 전위 반응을 수행하며, 2-프로필마그네슘 클로라이드 대 염화리튬의 몰비는 약 1:1이고, 화학식 III의 X는 Br 또는 I이다.
특정 실시양태에서, R1은 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 다른 특정 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬기이다. 다른 특정 실시양태에서, R3은 아이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 아이소프로필이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 제 1 유기 마그네슘 시약은 메틸마그네슘 클로라이드이고, 제 2 유기 마그네슘 시약은 2-프로필마그네슘 클로라이드이며, 염화리튬의 존재하에서 제 2 유기 마그네슘 시약을 사용하는 금속 전위 반응을 수행하며, 2-프로필마그네슘 클로라이드 대 염화리튬의 몰비는 약 1:1이고, 화학식 III의 X는 Br 또는 I이고, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬기이다.
본 발명의 다른 양태(방법(d-4))에서는, 화학식 III의 화합물을 유기 리튬 시약으로 처리함으로써, M이 Li인 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
전형적으로는, 약 -100℃ 내지 약 20℃에서 적합한 비양성자성 용매 중에서 약 5분 내지 24시간 동안 금속 전위 반응을 수행한다. 적합한 비양성자성 용매의 비한정적인 예는 THF 및 에터를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 대 유기 리튬 시약의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3, 바람직하게는 약 1:2이다. 하나의 실시양태에서, 유기 리튬 시약은 n-뷰틸리튬, 아이소-뷰틸리튬 및 3급-뷰틸리튬 같은 알킬리튬 시약을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 유기 리튬 시약은 알킬리튬 시약을 포함하고, 화학식 III의 X는 Br 또는 I이다. 특정 실시양태에서, R1은 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 다른 특정 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬기이다. 다른 특정 실시양태에서, R3은 아이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 아이소프로필이다.
본 발명의 다른 양태(방법(c))에서는, 전이금속 할라이드의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물을 나이트로화 시약으로 처리함을 포함하는, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00016
상기 화학식에서, R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, R1은 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 특정 실시양태에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬기이다. 다른 특정 실시양태에서, R3은 아이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 아이소프로필이다.
나이트로화 시약의 비한정적인 예는 알칼리금속 나이트라이트, 알칼리토금속 나이트라이트 및 알킬기 또는 치환된 알킬기를 갖는 나이트라이트 에스터를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 알칼리금속 나이트라이트는 아질산리튬, 아질산나트륨 또는 아질산칼륨이다. 바람직한 실시양태에서, 알칼리금속 나이트라이트는 아질산나트륨이다. 한 실시양태에서, 알킬 또는 치환된 알킬 나이트라이트 에스터는 3급-뷰틸 또는 아이소아밀 나이트라이트이다. 화학식 II의 화합물 대 나이트로화 시약의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 하나의 실시양태에서, 전이금속 할라이드는 전이금속 클로라이드, 전이금속 브로마이드, 전이금속 아이오다이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 전이금속 클로라이드, 전이금속 브로마이드 또는 전이금속 아이오다이드는 각각 CuCl2, CuBr2 또는 CuI2이다. 바람직한 실시양태에서, 전이금속 브로마이드는 CuBr2이다. 화학식 II의 화합물 대 전이금속 할라이드의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:5, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:2이다.
다른 실시양태에서는, 화학식 II의 화합물로부터 약 50 내지 약 100%의 수율로, 바람직하게는 약 80 내지 약 100%의 수율로 화학식 III의 화합물을 수득한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 상기 기재된 일련의 반응에서 화학식 III의 화합물로부터 약 30% 내지 약 100%의 수율로, 바람직하게는 약 50% 내지 약 100%의 수율로 화학식 I의 화합물을 수득한다.
본 발명의 다른 양태(방법(b))에서는, 하기 반응식 1에 도시되는 바와 같이, 적합한 염기의 존재하에서 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조한다:
[반응식 1]
Figure pct00017
상기 반응식에서,
R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같고;
R5는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 Si(R6)3이며;
R6은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
전형적으로는, 약 20℃ 내지 약 120℃에서 알킬 또는 치환된 알킬 알콜 같은(이들로 국한되지는 않음) 적합한 용매 중에서 약 1시간 내지 약 48시간 동안 제조를 수행한다. 알킬 또는 치환된 알킬 알콜의 비한정적인 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 뷰탄올, 3급-뷰탄올, 아이소뷰탄올 및 아이소아밀 알콜이다. 전형적으로, 화학식 VII의 화합물 대 화학식 VI의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:1.1이다. 이 양태의 한 실시양태에서, 적합한 염기는 알칼리금속 알콕사이드이다. 알칼리금속 알콕사이드의 비제한적인 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 뷰탄올, 3급-뷰탄올, 아이소뷰탄올 및 아이소아밀 알콜의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 알칼리금속 알콕사이드는 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨이다. 전형적으로, 화학식 VII의 화합물 대 적합한 염기의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 약 1:1.1 내지 약 1:1.5이다. 특정 실시양태에서, R1은 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 알칼리금속 알콕사이드는 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨이다. 바람직한 실시양태에서, 알칼리금속 알콕사이드는 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨이고, R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬기이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 알칼리금속 알콕사이드는 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨이고, R1은 에틸이고 R3은 아이소프로필이다. 다른 바람직한 실시양태에서는, 화학식 VII의 화합물로부터 약 35% 내지 약 100%의 수율로, 바람직하게는 약 50% 내지 약 100%의 수율로 화학식 II의 화합물을 수득한다. 다른 바람직한 실시양태에서는, 각각의 R1 및 R3이 독립적으로 알킬인 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 약 35% 내지 약 100%의 수율로, 바람직하게는 약 50% 내지 약 100%의 수율로 수득한다.
본 발명의 다른 양태(방법(a))에서는, (a-1) 환원제의 존재하에서 하기 화학식 XII 내지 XIV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로 하기 화학식 XI의 화합물을 처리함으로써 하기 화학식 VIII의 화합물을 생성시키고, (a-2) 하기 화학식 X의 화합물의 존재하에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 수개의 단계에서, R3이 CHR7R8인 화학식 II의 화합물을 제조한다:
[화학식 XI]
Figure pct00018
[화학식 XII]
R7(CO)R8
[화학식 XIII]
R2CO2H
[화학식 XIV]
R2CO2 -NH4 +
[화학식 IX]
(R6)3SiX2
[화학식 X]
[(R6)3Si]2NH
[화학식 VIII]
Figure pct00019
여기서, R1, R2, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, X2는 할로겐이다.
본 발명의 다른 양태(방법(a-2))에서는, 하기 반응식 2[풀(Fulle, F); Heterocycles 2000, 347-351]에 도시된 바와 같이 화학식 X의 화합물의 존재하에서 화학식 VIII의 화합물[예를 들어, 파페쉬(Papesch, V.), J. Org . Chem . 1951, 1879]을 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써, R3이 CHR7R8인 화학식 II의 화합물을 제조한다:
[반응식 2]
Figure pct00020
상기 반응식에서, R1, R2. R6. R7, R8 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물 대 화학식 IX의 (R6)3SiX2의 몰비는 약 1:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 9:1 내지 약 100:1이다. 전형적으로는, 약 1시간 내지 약 48시간 동안 약 20℃ 내지 약 150℃로 가열하면서 처리한다.
하나의 실시양태에서, 각각의 R6은 메틸이고 X2는 Cl이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 VIII의 R1 및 R3은 각각 독립적으로 알킬기이다. 특정 실시양태에서, R1은 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 에틸이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R3은 CHR7R8이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R3은 아이소프로필이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 에틸이고 R3은 아이소프로필이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 알킬이고, R3은 CHR7R8이며, 각각의 R6은 메틸이고, X2는 Cl이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 에틸이고, R3은 아이소프로필이고, 각각의 R6은 메틸이고, X2는 Cl이다.
다른 실시양태에서는, 화학식 VIII의 화합물로부터 약 30% 내지 약 100%의 수율로, 바람직하게는 약 40% 내지 약 100%의 수율로 화학식 II의 화합물을 수득한다. 다른 실시양태에서는, R1이 알킬이고 R3이 CHR7R8이며 각각의 R6이 메틸인 화학식 VIII의 화합물로부터 약 30% 내지 약 100%의 수율로, 바람직하게는 약 40% 내지 약 100%의 수율로 화학식 II의 화합물을 수득한다.
본 발명의 다른 양태(방법(a-1))에서는, 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 적합한 환원제의 존재하에서 화학식 XII 내지 XIV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 화학식 XI의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 VIII의 화합물을 제조한다:
[반응식 3]
Figure pct00021
상기 반응식에서, R1, R2, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 적합한 환원제는 전이금속 촉매 및 H2이다. 바람직한 실시양태에서, 적합한 환원제는 귀금속 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 백금, 및 H2이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 적합한 환원제는 탄소상 팔라듐(Pd/C) 및 H2이다. 환원제가 H2를 포함하는 경우에는, 약 1기압 내지 약 5기압에서, 바람직하게는 대략 대기압 내지 약 50 psi에서, 더욱 바람직하게는 대략 대기압 내지 약 20 psi에서 H2를 사용한다.
전형적으로는, 약 -10℃ 내지 약 65℃에서 적합한 용매 중에서 약 30분 내지 약 48시간 동안 처리한다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 에탄올, 아이소프로판올, THF 및 다이옥세인을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 각각의 R1, R2, R7 및 R8은 독립적으로 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R7 및 R8은 메틸이다. 바람직한 실시양태에서, R1은 에틸이고, 각각의 R2, R7 및 R8은 메틸이다.
다른 실시양태에서는, 화학식 XI의 화합물로부터 약 50% 내지 약 100%의 수율로, 바람직하게는 약 80% 내지 약 100%의 수율로 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 각각의 R1, R2, R7 및 R8은 독립적으로 알킬이고, 화학식 XI의 화합물로부터 약 50% 내지 약 100%의 수율로, 바람직하게는 약 80% 내지 약 100%의 수율로 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 본원에 개시되어 있는 방법(d-1) 내지 (d-4) 중 임의의 하나의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 본원에 개시되어 있는 방법(e)의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
본 발명의 다른 양태에서는, 본원에 개시되어 있는 방법(c)의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키고, 본원에 개시되어 있는 방법(d-1) 내지 (d-4) 중 임의의 하나의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환시키며, 본원에 개시되어 있는 방법(e)의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
본 발명의 다른 양태에서는, 본원에 개시되어 있는 방법(b)의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키고, 본원에 개시되어 있는 방법(c)의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키며, 본원에 개시되어 있는 방법(d-1) 내지 (d-4) 중 임의의 하나의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 본원에 개시되어 있는 방법(e)의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
본 발명의 다른 양태에서는, 본원에 개시되어 있는 방법(a)의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 XI의 화합물 및 R7(CO)R8을 화학식 II의 화합물로 전환시키고, 본원에 개시되어 있는 방법(c)의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키며, 본원에 개시되어 있는 방법(d-1) 내지 (d-4) 중 임의의 하나의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 본원에 개시되어 있는 방법(e)의 하나 이상의 실시양태에 의해 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 화학식 I의 HIV RT 억제제 화합물을 제조하는 본 방법에 사용되는 중간체인 하기 화학식 II, III, V 및 VIII의 중간체 화합물이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00022
[화학식 III]
Figure pct00023
[화학식 V]
Figure pct00024
[화학식 VIII]
Figure pct00025
여기서, R1, R3, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, X는 Cl, Br 또는 I이다.
하나의 실시양태에서, 중간체 화합물은 하기 화학식 i 내지 v의 화합물 또는 이들의 염을 포함한다:
Figure pct00026

실시예
화학식 I의 화합물 및 중간체를 제조하는 예시적인 방법이 아래에 제공된다. 이들 방법은 이러한 제조법의 특성을 예시하고자 하며, 적용가능한 방법의 영역을 한정하고자 하지 않는다. 실시예가 특정 반응 조건을 명시하고 있기는 하지만, 당업자는 특정 반응 조건을 변화시켜 본 발명의 전체 영역을 수득하는 방법을 알게 될 것이다.
각각의 예시적인 방법에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리시키는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물을 분리하고/하거나 당업계에 통상적인 기법에 의해 목적하는 균일성의 정도까지 정제한다(그 후 분리한다). 전형적으로는, 이러한 분리법은 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예컨대 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석용; 시뮬레이션 이동상(SMB) 및 예비용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 및 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피 기법을 비롯한 임의의 수의 방법을 포함할 수 있다.
분리 방법의 다른 부류는 목적하는 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들 물질을 달리 분리가능하게 만들도록 선택되는 시약으로 혼합물을 처리함을 포함한다. 이러한 시약은 활성탄, 분자체, 이온 교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 포함한다. 다르게는, 시약은 염기성 물질의 경우 산, 산성 물질의 경우 염기, 항체 같은 결합 시약, 결합 단백질, 크라운 에터 같은 선택적인 킬레이트화제, 액체/액체 이온 추출 시약(LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 관련된 물질의 특성, 예를 들면 증류 및 승화의 경우 비점 및 분자량, 크로마토그래피의 경우 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다상 추출에서의 산성 및 염기성 매질에서의 물질의 안정성 등에 따라 달라진다. 당업자는 목적하는 분리를 가장 잘 달성할 수 있도록 기법을 적용할 것이다.
약어 및 두문자어의 목록
Figure pct00027
실시예 1
1-(2- 사이아노아세틸 )-3- 에틸우레아의 환원성 알킬화에 의한 1-(2- 사이아노 -3-메 틸뷰타노 일)-3- 에틸우레아의 제조
Figure pct00028
파르(Parr) 가압 반응 용기*에 1-(2-사이아노아세틸)-3-에틸우레아(화학식 1a, 40g, 0.258몰), 아세톤(21.0mL, 0.286몰), 아세트산(3.0mL, 0.052몰), 암모늄 아세테이트(5.97g, 0.077 몰), Pd/C[10중량%, 데구싸(Degussa) E101 NE/W, 27.46g, 0.013몰] 및 EtOH(369mL)를 넣었다. 슬러리를 실온에서 격렬하게 교반하고, 수소 기체를 사용하여 봄베를 5 내지 8 psi까지 가압하였다. 비균질 반응 혼합물을 약 24시간 동안 교반하였다. TLC 분석에 의해 결정하여 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고 Pd/C를 MeOH(5 부피)로 세척한 다음, 여액을 75%까지 농축시켰다. 반응 혼합물에 물 1 내지 3 부피를 첨가한 후 백색 고체를 여과에 의해 수거하였다. 고체를 물 및 헵테인으로 세척하고, 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 화학식 1의 1-(2-사이아노-3-메틸뷰타노일)-3-에틸우레아 47.89g(94%)을 수득하였다.
R f (50% MTBE/헵테인) 0.59;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 3.46 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.14 (m, 6H).
* 주: 이 반응은 통상적인 수소 풍선 대기하에서 아주 잘 진행된다.
실시예 2
화학식 1의 1-(2- 사이아노 -3- 메틸뷰타노일 )-3- 에틸우레아의 고리화에 의한 화학식 2의 치환된 우라실의 제조
Figure pct00029
플라스크에 1-(2-사이아노-3-메틸뷰타노일)-3-에틸우레아(화학식 1, 17.1g, 87밀리몰), HMDS(86mL) 및 TMSCl(1.21mL, 9밀리몰)을 넣었다. 반응 혼합물을 환류 온도(125℃)까지 가열하고 용액이 투명해질 때까지 16 내지 24시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하고, 완결될 때 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 농축시켰다. 생성된 잔류물에 1 부피의 포화 NaHCO3 용액을 적가하였다. 혼합물에 4 내지 5 부피의 EtOAc와 함께 4 내지 5 부피의 물을 첨가하였다. 두 층이 합해질 때 유화액이 생성되고, 슬러리를 여과한 다음 고체를 여과해내어 물로 세척함으로써(2×0.25 부피) 회백색 고체를 수득하였다. 이들 고체를 40 내지 50℃의 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조시켜, 화학식 2의 1-에틸-5-아이소프로필-6-아미노 우라실 7.25g(42.4%)을 수득하였다.
R f (25% EtOAc/헥세인) 0.52;
400MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 3.82 (q, J=6.83Hz, 2H), 3.79 (칠중선, J=6.83Hz, 1H), 1.19-1.04 (m, 9H).
실시예 3
화학식 3a의 에틸 우레아 및 화학식 3b의 에틸 2- 사이아노 -3- 메틸뷰타노에이 트의 축합 /고리화에 의한 화학식 2의 치환된 우라실의 제조
Figure pct00030
플라스크에 에틸 2-사이아노-3-메틸뷰타노에이트(화학식 3b, 10.0g, 64.4밀리몰), 에틸 우레아(화학식 3a, 5.96g, 67.6밀리몰) 및 EtOH(129mL)를 넣었다. 실온의 슬러리에 에탄올 중 에톡시화나트륨(21% w/w 용액, 28.8mL)을 첨가하였더니 약한 발열이 검출되었다. 이어, 비균질 반응 혼합물을 환류할 때까지 가열하였다. 반응물을 4 내지 12시간 동안 환류시켰다. TLC 분석에 의해 결정하여 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 3×20mL 동시 증발을 통해 용매를 아세토나이트릴(ACN)로 교환하여, 염기성 1 내지 2 부피의 ACN 중 용액을 남겼다. 반응 혼합물에 1 내지 2 부피의 물을 첨가한 다음 2N HCl(수용액)로 pH를 조정하였다. pH가 10에 도달할 때 백색 내지 회백색 고체가 생성되기 시작하였고, pH가 9까지 더 감소될 때(pH 검출지에 의해) 백색 슬러리가 생성되었다. 이 슬러리를 0.5 내지 24시간 동안 숙성시킨 다음 여과하였다. 생성된 고체를 1 부피의 물 및 2×2 부피의 MTBE로 세척하였다. 이어, 백색 내지 회백색 고체를 40 내지 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 화학식 2의 1-에틸-5-아이소프로필-6-아미노 우라실 4.99g(39%)을 수득하였다.
R f (EtOAc) 0.3;
400MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.83 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.79 (칠중선, J=6.8Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.07 (t, J=6.8Hz, 3H);
100MHz 13C NMR (DMSO-d6) δ 162.3, 151.6, 150.9, 91.1, 36.9, 25.0, 21.0 (2), 14.0.
실시예 4a
화학식 3a의 에틸 우레아 및 화학식 3b의 에틸 2- 사이아노 -3- 메틸뷰타노에이트의 교대되는 축합 / 환화에 의한 화학식 2의 치환된 우라실의 제조
플라스크에 에틸 2-사이아노-3-메틸뷰타노에이트(화학식 3b, 20.72g, 133.5밀리몰), 에틸 우레아(화학식 3a, 12.35g, 140.2밀리몰) 및 MeOH(97.2mL)를 넣었다. 실온의 슬러리에 메탄올 중 메톡시화나트륨(25% w/w 용액, 36.8mL)을 첨가하였더니 약한 발열이 관찰되었다. 이어, 비균질 반응 혼합물을 환류할 때까지 가열하였다. 반응물을 4 내지 12시간 동안 환류시켰다. TLC 분석에 의해 결정하여 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 3×50mL 동시 증발을 통해 용매를 아세토나이트릴(ACN)로 교환하여 염기성 1 내지 2 부피의 ACN 중 용액을 남겼다. 반응 혼합물에 1 내지 2 부피의 물을 첨가한 다음 2N HCl(수용액)로 pH를 조정하였다. pH가 10에 도달할 때 백색 내지 회백색 고체가 형성되기 시작하였고, pH가 3 내지 4로 더 감소될 때(pH 검출지에 의해) 백색 슬러리가 생성되었다. 이 슬러리를 0.5 내지 24시간 동안 숙성시킨 후 여과하였다. 생성된 고체를 1 부피의 물 및 2×2 부피의 MTBE로 세척하였다. 이어, 백색 내지 회백색 고체를 40 내지 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 화학식 2의 1-에틸-5-아이소프로필-6-아미노 우라실(HCl 염) 18.63g(60%)을 수득하였다.
R f (EtOAc) 0.3;
400MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.81 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.77 (칠중선, J=6.8Hz, 1H), 1.13 (d, 6H), 1.05 (t, 3H);
100MHz 13C NMR (DMSO-d6) δ 162.3, 151.6, 150.9, 91.1, 36.9, 25.0, 21.0 (2), 14.0.
* HCl을 개별적인 산으로 대체함으로써 동일한 방법에 의해 화학식 2의 화합물의 황산(H2SO4), 브롬화수소산(HBr) 및 인산(H3PO4) 염을 제조하였다.
실시예 4b
화학식 3a의 에틸 우레아 및 화학식 3b의 에틸 2-사이아노-3-메틸뷰타노에이트의 교대되는 축합/환화에 의한 화학식 2의 치환된 우라실의 제조
플라스크에 에틸 2-사이아노-3-메틸뷰타노에이트(화학식 3b, 143.1g, 0.921몰) 및 에틸 우레아(화학식 3a, 89.28g, 1.010몰)를 넣었다. 실온의 플라스크에 에탄올 중 에톡시화나트륨(21% w/w 용액, 417.6mL)을 첨가하였더니 약한 발열이 관찰되었다. 이어, 비균질 반응 혼합물을 환류할 때까지 가열하였다. 반응물을 6 내지 12시간 동안 환류시켰다. TLC 분석에 의해 결정하여 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 3×200mL 동시 증발을 통해 용매를 아세토나이트릴(ACN)로 교환하여 염기성 1 내지 2 부피의 ACN 중 용액을 남겼다. 반응 혼합물에 1 내지 2 부피의 물을 첨가한 다음 2N HCl(수용액)로 pH를 조정하였다. pH가 10에 도달할 때 백색 내지 회백색 고체가 형성되기 시작하였고, pH가 2로 더 감소될 때(pH 검출지에 의해) HCl 염의 백색 슬러리가 생성되었다. 이 슬러리를 0.5 내지 24시간 동안 숙성시킨 후 여과하였다. 생성된 고체를 1 부피의 물 및 2×2 부피의 MTBE로 세척하였다. 이어, 백색 내지 회백색 고체를 40 내지 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 화학식 2의 화합물 134.1g(62%)을 수득하였다.
R f (EtOAc) 0.3;
400MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.83 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.79 (칠중선, J=6.8Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.07 (t, J=6.8Hz, 3H);
100MHz 13C NMR (DMSO-d6) δ 162.3, 151.6, 150.9, 91.1, 36.9, 25.0, 21.0 (2), 14.0.
실시예 5
화학식 2의 치환된 우라실의 다이아조화/브롬화
Figure pct00031
플라스크에 화학식 2의 화합물의 HCl 염(10.05g, 43.01밀리몰), NaNO2(4.466g, 64.72밀리몰) 및 CuBr2(19.25g, 86.18밀리몰)를 넣었다. 실온의 고체에 아세토나이트릴/물의 1:1 혼합물(100mL)을 첨가하였는데, 첨가하는 동안 꾸준한 발포가 관찰되었다. 다음 16분간에 걸쳐 비균질 반응 혼합물의 온도가 10℃만큼 높아져서 최고 32℃가 되었다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(100mL) 및 1N 황산(100mL)을 첨가하였다. 수성 층을 제거하고 유기 층에 1N 황산(50mL)을 첨가하였다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 18% 염수(50mL)로 세척한 다음 용매를 다이아이소프로필 에터로 교환하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 고체를 30분간 다이아이소프로필 에터(20mL)로 슬러리화시켰다. 이어, 고체를 여과하고 다이아이소프로필 에터(2×5mL)로 세척한 다음 건조시켜, 화학식 5의 회백색 고체(9.02g, 80%)를 수득하였다.
R f (40% 에틸 아세테이트/헥세인) 0.48;
400MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 4.05 (q, J=6.83Hz, 2H), 3.10 (칠중선, J=6.83Hz, 1H), 1.21-1.15 (m, 9H);
100MHz 13C NMR (DMSO-d6) δ 160.2, 149.1, 135.5, 118.9, 44.1, 32.3, 19.5 (2), 13.8.
실시예 6
화학식 6의 카복실산으로부터의 화학식 6a 또는 6b의 친전자체의 제조
Figure pct00032
화학식 6a의 이미다졸라이드: 실온에서 250mL들이 둥근 바닥 플라스크에 화학식 6의 카복실산(10g, 0.062몰), CDI(10.54g, 0.065몰) 및 THF(62mL)를 넣었다. 초기 반응/용해는 특성상 흡열성이다. 반응 혼합물을 약 19시간 동안 교반하고, 이 때 생성된 고체를 여과해낸 다음 5 부피의 물 및 20 부피의 MTBE로 세척하였다. 백색 고체를 40℃의 진공 오븐에 넣고 건조시켰다. 생성된 건조된 화학식 6a의 고체는 1H NMR 측정 결과 순수하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다(12.18g이 단리되었음, 93.0% 수율). (주: 화학식 6a의 화합물을 4 부피의 THF 및 4 부피의 헵테인으로부터 재결정화시킬 수 있다.)
1H NMR (400MHz, 아세톤) δ 8.16 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.13 (1H, s), 2.55 (3H, s);
13C NMR (100MHz, 아세톤) δ 205.5, 166.7, 140.2, 135.7, 135.3, 134.6, 134.3, 130.3, 121.3, 118.3, 112.5, 20.3.
화학식 6b의 산 클로라이드: 실온에서 100mL들이 둥근 바닥 플라스크에 화학식 6의 화합물(10g, 0.062몰) 및 SOCl2(31mL)를 넣었다. 이어, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 약 30분 후, 고체가 모두 용해되었으며, 반응 혼합물을 추가로 30분간 환류시켰다. 이때, 반응물을 실온으로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 건조할 때까지 농축시켰더니 백색 내지 회백색 고체가 플라스크에 남았다. 이들 고체를 가열하지 않고 진공하에 건조시켰다. 생성된 건조된 화학식 6b의 고체는 1H NMR 측정 결과 순수하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다(11.01g이 단리되었음, 98.8% 수율).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.70 (1H, s), 2.49 (3H, s).
실시예 7
화학식 5의 브로마이드와 화학식 6a의 이미다졸라이드 또는 화학식 6b의 산 클로라이드의 커플링에 의한 화학식 7의 화합물의 제조
Figure pct00033
화학식 5의 화합물과 화학식 6a의 이미다졸라이드의 커플링: 실온에서 N2(g) 하의 25mL들이 둥근 바닥 플라스크에 화학식 5의 브로마이드(325mg, 1.24밀리몰) 및 THF(무수, 2.5mL)를 넣었다. 이어, 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 이 때 MeMgCl(THF 중 22% w/w, 0.44mL)을 넣었다. 그리냐드(Grignard) 시약을 첨가하였을 때 기체 배출이 명확하였고, 반응은 발열성이었다. 반응물을 약 30분 동안 교반하고, 이 때 i-PrMgCl·LiCl[터보그리냐드(TurboGrignard), THF 중 14% w/w, 1.13mL]을 적가하였다. 약 30분 후, TLC 분석을 위해 반응물의 샘플을 채취하였다. TLC는 화학식 5의 브로마이드가 존재하지 않음을 보여주었다. 별도의 플라스크에서 화학식 6a의 이미다졸라이드(389mg, 1.84밀리몰)를 무수 THF 2mL에 용해시켰다. 이어, -20℃의 반응 혼합물에 이미다졸라이드 용액을 적가하였는데, 이 또한 특성상 발열성이었다. 약 30분 후, 반응물을 -5℃까지 가온하고 TLC 분석을 위해 샘플을 채취하였다. TLC는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었고, 따라서 추가로 1시간 동안 반응물을 교반하였다. 이 때, 반응물을 2N HCl(수용액)로 pH 약 2까지 급랭시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×10mL)로 추출한 다음, 모든 유기 층을 합치고 20% w/w NaCl(수용액)(10mL)로 추출하였다. 이어, 유기 층을 건조할 때까지 농축시키고 회백색 고체를 최소량의 THF에 넣은 다음 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 순수한 화학식 7의 화합물 225.7mg(56% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.24 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, s), 3.88 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.20 (1H, m), 1.22-1.11 (9H, m);
13C NMR (100MHz, 아세톤) δ 188.6, 162.3, 150.5, 145.8, 141.7, 139.0, 135.5, 133.9, 130.3, 117.4, 116.9, 114.4, 41.9, 29.4, 21.4, 20.5, 19.8, 14.3.
화학식 5의 화합물과 화학식 6b의 산 클로라이드의 커플링: 실온에서 N2(g) 하의 25mL들이 둥근 바닥 플라스크에 화학식 5의 브로마이드(1g, 3.83밀리몰) 및 THF(무수, 8mL)를 넣었다. 이어, 반응 혼합물을 -5℃까지 냉각시키고, 이 때 MeMgCl(THF 중 22% w/w, 1.4mL)을 넣었다. 그리냐드 시약을 첨가하였을 때 기체 배출이 명확하였고, 반응은 발열성이었다. 반응물을 약 30분 동안 교반하고, 이 때 i-PrMgCl·LiCl(터보그리냐드, THF 중 14% w/w, 3.2mL)을 적가하였다. 약 30분 후, TLC 분석을 위해 반응물의 샘플을 채취하였다. TLC는 화학식 5의 브로마이드가 존재하지 않음을 보여주었다. 별도의 플라스크에서 화학식 6b의 산 클로라이드(826mg, 4.60밀리몰)를 무수 THF 1mL에 용해시켰다. 이어, -5℃의 반응 혼합물에 산 클로라이드 용액을 적가하였는데, 이 또한 특성상 발열성이었다. 약 30분 후, 반응물을 10℃까지 가온하고 TLC 분석을 위해 샘플을 채취하였다. TLC는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었고, 따라서 추가로 3시간 동안 반응물을 교반하였다. 이 때, 반응물을 2N HCl(수용액)로 pH 약 2까지 급랭시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×20mL)로 추출한 다음, 모든 유기 층을 합치고 20% w/w NaCl(수용액)(20mL)로 추출하였다. 이어, 유기 층을 건조할 때까지 농축시키고 회백색 고체를 최소량의 THF에 넣은 다음 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 순수한 화학식 7의 화합물 722.5mg(58% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.25 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.79 (1H, s), 3.89 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.20 (1H, m), 1.24-1.11 (9H, m).
상기 구체적인 실시양태와 관련하여 본 발명을 기재하였으나, 당업자는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 영역에 속하는 다수의 변형 및 변화를 본 발명에 대해 만들 수 있음을 알아야 한다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00034

    [화학식 IV]
    Figure pct00035

    [화학식 V]
    Figure pct00036

    여기서,
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 -CHR7R8이며, 상기 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    M은 MgX1 또는 Li이며, 상기 X1은 할로겐이고; 또한
    Y는 할로겐, 사이아노, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, -O-C(O)R2 또는 -O-C(O)OR4로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 상기 R4는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y가 이미다졸-1-일 또는 할로겐인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 M이 MgX1이며, 상기 X1이 할로겐인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식 III의 화합물을 유기 마그네슘 또는 유기 리튬 시약으로 처리함으로써 제조되는 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00037

    상기 화학식에서, R1 및 R3은 제 1 항에 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, X는 Cl, Br 또는 I이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 X가 Br 또는 I인 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물이 전이금속 할라이드의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 나이트로화 시약으로 처리함으로써 제조되는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00038

    상기 화학식에서, R1 및 R3은 제 1 항에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 나이트로화 시약이 알칼리금속 나이트라이트, 알칼리토금속 나이트라이트, 및 알킬기 또는 치환된 알킬기를 갖는 나이트라이트 에스터로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 전이금속 할라이드가 전이금속 클로라이드, 전이금속 브로마이드, 전이금속 아이오다이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 전이금속 할라이드가 CuBr2인 방법.
  10. 제 6 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물이 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00039

    [화학식 VII]
    Figure pct00040

    여기서,
    R1 및 R3은 제 1 항에 정의된 것과 동일한 의미를 갖고;
    R5는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 Si(R6)3이며, 상기 R6은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 염기가 알칼리금속 알콕사이드인 방법.
  12. 제 6 항에 있어서,
    상기 R3은 CHR7R8이며,
    상기 화학식 II의 화합물이
    (a-1) 환원제의 존재하에서 하기 화학식 XII 내지 XIV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로 하기 화학식 XI의 화합물을 처리함으로써 하기 화학식 VIII의 화합물을 생성시키고,
    (a-2) 하기 화학식 X의 화합물의 존재하에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 처리함으로써
    제조되는 방법:
    [화학식 XI]
    Figure pct00041

    [화학식 XII]
    R7(CO)R8
    [화학식 XIII]
    R2CO2H
    [화학식 XIV]
    R2CO2 -NH4 +
    [화학식 IX]
    (R6)3SiX2
    [화학식 X]
    [(R6)3Si]2NH
    [화학식 VIII]
    Figure pct00042

    여기서,
    R1, R2, R7 및 R8은 제 1 항에 기재된 것과 동일한 의미를 갖고,
    R6은 제 10 항에 기재된 것과 동일한 의미를 가지며,
    X2는 할로겐이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 환원제가 전이금속, 귀금속 및 탄소상 팔라듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉매 및 H2를 포함하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 각각의 R6이 메틸이고, 상기 X2가 Cl인 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각각의 R7 및 R8이 알킬인 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각각의 R1 및 R3이 알킬인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 R1이 에틸인 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 R3이 아이소프로필인 방법.
  19. 하기 화학식 III의 화합물을 유기 마그네슘 또는 유기 리튬 시약으로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00043

    [화학식 IV]
    Figure pct00044

    여기서,
    M은 MgX1 또는 Li이며, 상기 X1은 할로겐이고;
    R1 및 R3은 제 1 항에 정의된 것과 동일한 의미를 가지며
    X는 Cl, Br 또는 I이다.
  20. 전이금속 할라이드의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 나이트로화 시약으로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00045

    [화학식 III]
    Figure pct00046

    상기 식에서, R1 및 R3은 제 1 항에 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, X는 Cl, Br 또는 I이다.
  21. 하기 화학식 II, III, V 및 VIII의 화합물 또는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00047

    [화학식 III]
    Figure pct00048

    [화학식 V]
    Figure pct00049

    [화학식 VIII]
    Figure pct00050

    여기서,
    R1, R3, R7 및 R8은 제 1 항에 정의된 것과 동일한 의미를 갖고,
    X는 Cl, Br 또는 I이다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 (i) 내지 (v)의 화합물 또는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00051
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