KR20110109917A - 신규한 퀴녹살린 유도체 - Google Patents

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KR20110109917A
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양은경
최성현
박영수
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채유나
조은정
손문호
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체(glucagon like peptide 1 receptor: GLP 1 수용체)에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 GLP 1 수용체의 기능을 조절함으로써 혈당강하 작용 및 인슐린 저항성 개선작용 등의 효과를 나타내어 당뇨 또는 비만 등의 대사성 질환에 사용할 수 있는 GLP 1 수용체 조절 저분자 물질이다.
<화학식 1>
Figure pat00058

Description

신규한 퀴녹살린 유도체{Novel quinoxaline derivatives}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pat00001
전세계적으로 당뇨병 유병율은 급속히 증가하고 있으며, 국제 당뇨병 연맹 (IDF)에 따르면 2007년 현재 2억4천6백만 명에서 2030년에는 4억3천5백만 명으로 폭발적인 증가를 나타낼 것으로 예측되고 있다. 당뇨병은 인슐린 분비이상 또는 인슐린 작용이상에 의해 혈당이 증가된 상태이며, 당뇨병 환자 중 90% 이상은 제2형 당뇨병 환자이다. 현재 당뇨병 환자를 위한 치료제로는 크게 인슐린 제제와 인슐린 분비 촉진제, 인슐린 감수성 증강제, 당흡수 억제제 등이 혈당강하 목적으로 사용되고 있다. 그러나 현재의 약물요법은 저혈당, 체중증가, 부종, 소화기계 부작용, 또는 약효부족 등의 제한 요인이 있으며, 혈당강하 목적의 대증요법으로는 당뇨병의 표적장기인 베타세포의 기능적 개선을 유도하여 질병의 근본적 치료효과를 기대할 수 없는 한계가 있다(Philippe J., Raccah D., Int J Clin Pract, 2009(63) : 321-332).
글루카곤 유사 펩티드 1(GLP 1)은 식후 증가된 영양분이 소장의 L-세포를 자극해서 분비되는 호르몬으로서 포도당 의존성 인슐린 분비 펩타이드(GIP)와 함께 포도당에 의해 분비가 증가하여 췌장 베타세포에서 인슐린 분비를 유도하는 인크레틴 호르몬이다(Baggio LL., Drucker DJ.,Gastroenterology,2007(132):2131-2157). GLP 1의 작용은 식후 인슐린 분비증가, 글루카곤 분비억제, 위배출 지연, 식욕억제, 췌장 베타세포 증식 및 사멸억제효과 등이 보고되어 있다(Abu-Hamdah R. 등, J Clin Endocrinol Metab, 2009(94) : 1843-1852 ; KwonDY. 등, J Pharmacol Sci, 2009(111) : 361-371). 술포닐우레아(sulfonylurea)와 같은 인슐린 분비 촉진제의 경우 글루카곤의 비정상적 분비증가를 조절하지 못하여 나타나는 혈당 조절능력의 한계 및 포도당 비의존성 인슐린 분비에 의한 저혈당을 나타내는데 반해, GLP 1은 인슐린과 글루카곤의 분비를 모두 조절하며, 포도당 의존적인 인슐린 분비촉진 작용을 나타내고, 특히 베타세포 증식 및 신생을 촉진시키고 기능을 개선시키는 작용을 갖는 것으로 전임상 동물실험에서 확인되었다(Vilsbøll T., Diabetes Obes Metab, 2009(11):11-18; Kwon DY.등, J Pharmacol Sci, 2009(111):361-371)
더불어 엑세나타이드(exenatide)를 인슐린 저항성 랫드에 6주간 반복 투여한 경우 인슐린 저항성을 개선하는 것으로 보고되어 있으며, 따라서 GLP 1 수용체 활성화에 의한 인슐린 저항성 개선효과도 기대할 수 있을 것으로 예상되고 있다. 문헌에 따르면 GLP 1 작용약에 의한 인슐린 저항성 개선효과에 있어서 직접적인 기전에 대해서는 아직 명확히 밝혀지지 않았으며, 식욕억제와 혈당강하작용에 따른 이차적 작용이 부분적으로 기여했을 것으로 해석하고 있다(Gedulin BR.등, Endocrinology 2005(146):2069-2076).
이러한 GLP 1의 작용을 기반으로 하는 인크레틴 유사작용약(incretin mimetic)은 인슐린 분비증강 효과와 인슐린 저항성 개선 및 다른 당뇨병 치료제와는 차별화된 혈당조절과 베타세포 기능개선 효과를 기대할 수 있을 것으로 예상되어 현재 가장 주목 받는 당뇨병 치료제의 타겟이 되고 있다.
그러나, GLP 1은 분비되면서 대다수가 디펩티딜펩티데이즈-4(DPP4)에 의해 분해되어 불활성화되므로 혈중 반감기가 2분 미만으로 짧은 한계가 있다(Kim W., Egan JM., Pharmacol Rev, 2008(60):470-512).이에 많은 제약사들이 혈중 DPP4에 의해 분해되지 않는 GLP 1 유사 펩티드 약물을 개발하고 있고, 그 첫 번째 약물이 2005년 미국 식의약청 승인을 받고 최근 2형 당뇨의 단일요법으로도 승인을 받은 릴리사의 엑세나타이드(exenatide, Byetta®)이며, 노보 노디스크의 리라글루타이드 (liraglutide, Victoza®)는 2009년 유럽에서 먼저 시판된 후 2010년 1월 미국식약청의 승인을 얻었고, 글락소스미스클라인 및 로슈 등의 제약사들은 최근 임상 3상 결과를 발표하면서 후기 개발단계를 진행하고 있다. 하지만 펩티드 약물로서 환자가 직접 피하주사를 해야 한다는 점이 가장 큰 제한 요소로서 이에 제약사들이 주사 횟수를 줄이기 위한 주 1회, 월 1회 등의 지속성 제제 개발을 시도하고 있으나, 만성질환의 약제로서 주사제가 갖는 부담은 여전히 남아있다(Lovshin JA., Drucker DJ., Nat Rev Endocrinol , 2009(5):262-269).
GLP 1은 췌장 베타세포, 뇌 등에 분포하는 GLP 1 수용체에 작용하여 효과를 나타내는데, GLP 1 수용체는 G-단백에 의해 신호가 전달되는 수용체(GPCR)로서 class B에 해당하는 구조적 특징을 갖는다. 이 계열 수용체의 가장 큰 특징은 수용체의 세포막 밖에 존재하는 N-말단 아미노산 서열이 길며, 이 부분이 리간드의 수용체에 대한 친화도를 조절하는데 작용한다는 것이다(Dong M.등, Mol Endocrinol, 2008(22):1489-1499). 따라서, 다른 계열 GPCR에 비해 저분자 리간드 개발이 어려우며, 아직까지 약물로 개발된 사례가 없으나(Hoare SR., Drug Discov Today, 2005(10):417-427), GLP 1이 당뇨치료제로서 각광을 받게 되면서 드물지만 저분자 리간드에 대한 연구결과가 발표되고 있고, 앞으로도 이 분야에 대한 관심이 더욱 높아질 것으로 예상된다.
발표된 연구결과에 따르면 내인성 리간드와 동일한 결합부위를 갖는 시클로부탄계열 유도체인 Boc5(분자량, 1068)가 정상마우스 및 고혈당마우스에서 식욕억제, 체중감소 및 혈당강하효과를 나타내었고(Chen D. 등, Proc Natl Acad Sci, 2007(104):943-948;GuoJ. 등, PLoS ONE, 2008(3):e2982), 노보 노디스크의 퀴녹살린 유도체인 compound-2는 내인성 리간드와는 다른 부위에 결합하여 GLP 1 결합을 증가시키고 자체로도 수용체를 활성화시키는 조절작용을 나타내며 포도당 농도가 높은 경우에만 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 작용기전을 제시하고 있다(Knudsen LB. 등, Proc Natl Acad Sci, 2007(104):937-942; Irwin N. 등, Eur J Pharmacol, 2009, doi:10.1016/j.ejphar.2009.11.022). 또한 GLP 1 수용체의 가상 분자모델링 검증에서도 이 두 화합물의 수용체에서의 결합부위가 다른 것으로 명시하고 있다(Lin F., Wang R., J Mol Model, 2009(15):53-65). 최근엔 릴리사에서 EC50 660nM의 GLP 1 수용체 full agonist를 보고하여 저분자 GLP 1 수용체 작용 약물의 개발 가능성을 높여 주고 있다(Kyle W. Sloop, Diabetes , 2010(59):3099-3107).
본 발명은 신규한 퀴녹살린 유도체 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규한 퀴녹살린 유도체 화합물을 유효성분으로 하여 혈당저하작용 또는 인슐린 저항성 개선작용 등을 통해 당뇨 또는 비만의 치료 또는 예방에 유용한 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 신규한 퀴녹살린 유도체 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한, 신규한 퀴녹살린 유도체 화합물을 유효성분으로 하여 혈당 저하작용 또는 인슐린 저항성 개선작용 등을 통해 당뇨 또는 비만의 치료 또는 예방에 유용한 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규 퀴녹살린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능 한 염에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pat00002
상기 식에서,
R1, R2는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알킬이고,
R3는
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
이며,
여기서 R6는 수소, 히드록시, 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알콕시, -OC(O)-R13, 또는 -OSO2-R13이고, 여기서 R13은 C1~C6의 저급 알킬이며; R7은 C3~C7의 저급 시클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알킬이며;R8,R9은 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알킬, 또는 C1~C6의 저급 알킬티오이며; X, Y는 서로 같거나 다르며, 탄소 또는 질소이며, 여기서 X가 탄소인 경우 R10은 수소, 알데히드, 옥심, 또는 -C(O)O-R14이고, 여기서 R14는 C1~C6의 저급 알킬이며; R11,R12는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1~C6의 저급 알킬, 또는 C1~C6의 저급 알콕시이고,
R4는 수소, 히드록시, 아미노, C1~C6의 저급 알킬, C3~C7의 저급 시클로알킬, 페닐, 또는 -(CH(R15))n-R16이고, 여기서 페닐은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알킬 또는 알콕시로 1 또는 2 이상의 위치에서 치환될 수 있고, n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고, R15는 C1~C6의 저급 알킬이고, R16은 C1~C6의 저급 알킬아미노 또는 헤테로아릴이며, R16은 헤테로아릴일 경우 헤테로아릴은 C1~C6의 저급 알킬, C1~C6의 저급 알콕시, 또는 C1~C6의 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 1 또는 2 이상의 위치에서 치환될 수 있고,
A, B는 서로 같거나 다르며, 탄소 또는 질소이며, 여기서 B가 탄소인 경우 R5는 수소, 히드록시, 아미노,또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능 한 염에 관한 것이다.
(1) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(2) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(3) 5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(4) 1-(5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일옥시)프로판-2-올;
(5) 5-(6,7-디클로로-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(6) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(7) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(8) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(9) 5-(6,7-디클로로-3-(1-((3S,4S)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(10) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(11) 1-(5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일옥시)프로판-2-올;
(12) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 아세테이트;
(13) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 펜타노에이트;
(14) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 이소부티레이트;
(15) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(16) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸;
(17) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴7녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(18) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸;
(19) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(20) 5-(6,7-디클로로-3-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(21) 5-(3-(1-아미노-1H-테트라졸-5-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(22) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미디졸-2-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(23) 5-(6,7-디클로로-3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(24) 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(25) 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 프로판-1-설포네이트;
(26) 5-(3-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(27) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(28) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(3,4-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
(29) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(30) 2-(시클로펜틸메틸)-5-(6,7-디클로로-3-(1-시클로프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1,3,4-옥사디아졸;
(31) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
(32) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린-2- 일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
(33) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
(34) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
(35) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-프로필-1H-테트라졸 -5-일티오)퀴녹살린;
(36) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
(37) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티아졸)퀴녹살린;
(38) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
(39) 6,7-디클로로-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-3-(2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린;
(40) 6,7-디클로로-2-(2-(이소프로필티오)-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
(41) 6,7-디클로로-2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1- 메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
(42) 6,7-디클로로-2-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
(43) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
(44) 6,7-디클로로-2-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-3-(5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린;
(45) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(5-메톡시-1H-피로로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
(46) 6-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드;
(47) 6-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드;
(48) 메틸 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카르복실레이트;
(49) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
(50) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(5-하이드록시-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
(51) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
(52) (E)-6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드 옥심;
(53) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-5-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(54) 1-(3-(4-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-브로모-1H-인돌-3-카바알데히드;
(55) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
(56) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(57) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-니트로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(58) 5-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
(59) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티오)퀴녹살린-2-일)-3-포밀-1H-인돌-5-카보니트릴;
(60) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
(61) 1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(62) 1-(3-(5-아미노-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(63) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(64) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(65) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(66) 1-(6,7-디클로로-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(67) 6,7-디클로로-2-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린;
(68) 5-(6-클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(69) 5-(6-클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(70) 5-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(71) 5-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
(72) 6-플루오로-1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-1H-인돌-3-카바알데히드;
(73) 6-플루오로-1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-1H-인돌-3-카바알데히드;
(74) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(75) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(76) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(77) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
(78) 5-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올.
본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있고, 라세미체 및 개개의 광학적 이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 형태의 이성질체도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산, 삼불소아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 퓨마르산, 만델산, 아스코르브산 또는 말산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨, 리튬과 같은 알카리 금속과의 염, 그리고 이외에도 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염이 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 티올 화합물과 반응시켜 티오에테르 결합을 형성하는 단계로 이루어진 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
<화학식 2>
Figure pat00007
여기서, R1 , R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, R3a는 할로겐 원소이다.
<화학식 3>
Figure pat00008
여기서 A, B, R4, 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법은 하기 반응식 1과 같이 표시할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00009

상기 반응식에서 티오에테르 결합은 화학식 2 화합물을 화학식 3의 티올 화합물과의 친핵성 치환반응(nucleophilic substitution)으로 형성할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 화학식 2 화합물은 퀴녹살린 유도체 또는 페닐렌디아민 유도체로부터 제조할 수 있다. 화학식 2 화합물을 퀴녹살린 유도체로부터 제조하는 경우 3번 위치가 할로겐 또는 히드록시로 치환된 퀴녹살린 화합물(하기 화학식 4 화합물)을 치환된 티아졸 또는 옥사디아졸 화합물(하기 화학식 5 화합물)과 스즈끼 커플링(Suzuki coupling) 또는 스틸 커플링(Stille Coupling) 반응으로 반응시켜 탄소-탄소 결합을 통해 제조할 수 있으며, 이때 스즈끼 커플링은 Pd(PPh3)4, DMF, K2CO3의 시약을 사용하여 진행될 수 있고, 스틸 반응은 LiCl, CuI, 1,4-디옥산(1,4-dixoane), Pd(PPh3)2Cl2의 시약을 사용하여 진행될 수 있다(N. Miyauri, A. Suzuki, Chemical Reviews 1995,95,2457, S.T.Handy, X.Zhang, Organic Letters 2001,3,233). 화학식 4 화합물의 3번 위치 치환기가 히드록시인 경우에는 R3 도입 이후에 추가로 할로겐화를 통해 화학식 2 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 4>
Figure pat00010
여기서, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, R3c는 할로겐 또는 히드록시이며, R3b는 할로겐이다.
<화학식 5>
Figure pat00011
여기서, RA는 수소 또는 Me3Sn-, Bu3Sn-, B(OH)2-,
Figure pat00012
의 R3 보호기이며, R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 2 화합물을 퀴녹살린 유도체로부터 제조하는 경우 3번 위치가 할로겐 또는 히드록시로 치환된 퀴녹살린 화합물(화학식 4 화합물)을 치환된 이미다졸, 또는 인돌류 화합물(화학식 5 화합물)과 친핵성 치환반응으로 제조할 수 있다. 화학식 4 화합물의 3번 위치 치환기가 히드록시인 경우에는 R3 도입 이후에 추가로 할로겐화를 통해 화학식 2 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 최종 화합물인 화학식 1 화합물의 R3 의 R6가 알콕시가 아닌 경우에는 최종 단계에서 R6가 알콕시인 화합물에 추가로 BBr3, HCl 또는 LiCl 등을 이용하여 탈알킬화 한 후 할로겐화합물과 친핵성 치환반응으로 원하는 형태의 상기 화학식 1에서 정의한 R6을 갖는 화학식 1 화합물을 제조할 수 있으며, 최종 화합물인 화학식 1 화합물의 R3
Figure pat00014
의 R10이 알데히드가 아닌 경우에는 최종 단계에서 R10이 알데히드인 화합물에 추가로 여러가지 아민을 사용하여 탈수 축합반응으로 원하는 형태의 상기 화학식 1에서 정의한 R10을 갖는 화학식 1 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 2 화합물은 페닐렌디아민 유도체로부터 제조할 수 있는데, 화학식 1의 최종 화합물 R3에 따라 페닐렌디아민 유도체로부터 제조되는 출발물질인 화학식 2 화합물은 다를 수 있다.
화학식 1 화합물의 R3가
Figure pat00015
인 경우, 1,2-페닐렌디아민(하기 화학식 6 화합물)을 디옥소에틸렌 유도체(하기 화학식 7 화합물)와 축합반응(condensation reaction)시켜 제조되는 화학식 2 화합물을 출발물질로 사용한다. 이때, 제조된 화합물의 3번 위치가 히드록시인 때에는 추가로 옥살릴 할로겐을 가하여 R3a가 할로겐인 화학식 2 화합물을 제조할 수 있다. 옥살릴 할로겐의 예로는 옥살릴 클로라이드가 있으며, 옥살릴 할로겐과 반응시킬 때에는 DMF, CH2Cl2를 가할 수 있다.
<화학식 6>
Figure pat00016
여기서, R1 , R2 , 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<화학식 7>
Figure pat00017
여기서, RB는 히드록시 또는 C1~C6의 저급 알콕시이다.
화학식 1 화합물의 R3가
Figure pat00018
인 경우, 1,2-페닐렌디아민(화학식 6 화합물)을 트리옥소프로필렌 유도체(하기 화학식 8 화합물)와 축합반응(condensation reaction)시킨 뒤, 히드라진 수화물과 반응시켜 히드라지드 화합물(하기 화학식 9 화합물)을 제조하고, 여기에 포름산 유도체(하기 화학식 10 화합물)을 가하여 제조되는 옥사디아졸 구조를 포함하는 화학식 2 화합물을 출발물질로 사용한다. 여기서 화합물의 3번 위치 치환기가 히드록시인 경우에는 R3도입 이후에 추가로 할로겐화를 통해 화학식 2 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 화학식 8의 트리옥소프로필렌 유도체는 1,2-페닐렌디아민(화학식 6 화합물)과 반응하여 퀴녹살린 구조를 형성할 수 있는 물질로서, 예로서 3-에톡시-2,3-디옥소프로판산이 있다.
<화학식 8>
Figure pat00019
여기서, RB는 히드록시 또는 C1~C6의 저급 알콕시이며, RC는 C1~C6의 저급 콕시이다.
<화학식 9>
Figure pat00020
여기서, R1 , 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<화학식 10>
Figure pat00021
여기서, R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
화학식 1 화합물의 R3가
Figure pat00022
인 경우 1,2-페닐렌디아민(화학식 6 화합물)으로부터 화학식 2 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 2로 표시될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pat00023

한편, 화학식 3의 티올 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나(Sigma사 등) 상업적으로 구입 가능한 아민을 디-2-피리딜 티오카보네이트와 반응시켜 이소티오시아네이트를 합성하고(Outt, Pamela E. Journal of Organic Chemistry 1998, 63, 5762),NaN3, KN3등의 금속 아지드를 사용하여 알코올, 물, 또는 이들의 혼합용매 하에 20~100℃에서 반응시켜 제조할 수 있다(Shin, Kye Jung Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 1421).
또한, 화학식 3의 티올 화합물은 이소티오시아네이트에 상업적으로 구입가능한 히드라자이드와 알코올, 물, 다이옥산 또는 이들의 혼합용매에 용매 단독 혹은 NaOH 등의 알칼리를 사용하여 20~100℃에서 반응시켜 제조할 수 있다(Graybill, Todd L. Tetrahedron Letters 2002, 43, 5305-5310).
본 발명의 제조 방법에 사용되는 각 반응은 출발물질 및 반응물질들을 반응 용매에 넣고 혼합 교반함으로써 반응이 이루어지며, 이때 반응 용매는 반응에 영향을 미치지 않는다. 또한, 상기 친핵성 치환반응 및 스즈끼 커플링 반응을 원활히 하는 것으로 메탄올 등의 알코올류, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF) 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 용매, 디클로로메탄(MC), 디클로로에탄 등의 염화탄화수소류, 아세토나이트릴, 디메틸포름아미드(DMF) 등과 같은 유기용매 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0~150℃ 범위에서 행하여 질 수 있다.
또한, 본 발명은 신규한 퀴녹살린 유도체를 유효성분으로 하여 혈당 저하작용 또는 인슐린 저항성 개선작용 등을 통해 당뇨 또는 비만의 치료 또는 예방에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 퀴녹살린 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비 경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 본 발명에서는 경구투여가 바람직하다. 또한, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 퀴녹살린 유도체 및 약학적으로 허용되는 염에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 또한, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
더불어, 본 발명의 퀴녹살린 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 0.1~1000mg 투여 범위에서 유효량을 나타내며, 일일 10~50mg 투여하는 것이 바람직하고, 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 하루 일회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있는 등 다양한 투여범위가 가능하다.
본 발명의 화합물은 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체(glucagon like peptide 1 receptor: GLP 1 수용체)에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 GLP 1 수용체의 기능을 조절함으로써 혈당강하 작용 및 인슐린 저항성 개선작용 등의 효과를 나타내어 당뇨 또는 비만 등의 대사성 질환에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 19 화합물에 대한 마우스에서의 포도당 유도 인슐린 분비능 평가 결과를 포도당 투여 후 5분 까지 혈장 중 인슐린 농도변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 19 화합물에 대한 마우스에서의 포도당 유도 인슐린 분비능 평가 결과를 1분, 5분에 대한 혈장 인슐린 농도의 평균값인 acute insuline response를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 합성한 화합물의 분석은 1H NMR 스펙트럼을 베리안 400MHz 스펙트로미터와 Agilent 1100 series LC/Mass로 확인하였다.
<실시예 1> 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
1 단계: 2-메톡시-5-(3,6,7-트리클로로퀴녹살린-2-일)티아졸의 제조
2,3,6,7-테트라클로로퀴녹살린(1mmol), 2-메톡시-5-(트리부틸스탄닐)티아졸(1mmol), 염화리튬, 제일구리요오드화물, Pd(PPh3)2Cl2를 다이옥산(5ml)에 녹인 후 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 활성탄(500mg)을 넣고 10분간 교반 후 규조토(celite)에 에틸아세테이트를 이용하여 여과 후 농축하였다. 농축된 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:10)를 이용하여 3번 위치가 치환된 2-메톡시-5-(3,6,7-트리클로로퀴녹살린-2-일)티아졸을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.05(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.76(s, 1H), 4.47(t, 2H, J=6.4Hz), 2.83(t, 2H, J=6.4Hz), 2.19(s, 6H).
MS(ESI+) m/z 453.1(M+1)
2 단계: 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올의 제조
N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민(1mmol)과 디-2-피리딜 티아노카보네이트(1mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트(50ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(30ml X 2)과 소금물(30ml)을 사용하여 세척한 후 분리하고 분리된 유기층으로부터 무수황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하여 2-이소티오시아나토-N,N-디메틸에탄아민 중간체를 합성하였다. 합성된 2-이소시아나토-N,N-디메틸에탄아민(1mmol)과 소디움 아자이드(sodium azide, 1mmol)을 2-프로판올(2ml)과 물(2ml)에 넣고 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 2N HCl을 이용하여 산성화 시킨 후 감압하여 용매를 제거하였다. 메탄올과 디클로로메탄을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 84%의 수율로 원하는 형태의 화합물 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 9.05(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.76(s, 1H), 4.47(t, 2H, J=6.4Hz), 2.83(t, 2H, J=6.4Hz), 2.19(s, 6H)
MS(ESI+) m/z 453.1(M+1)
3 단계: 2-(5-(6,7- 디클로로 -3-(2- 메톡시티아졸 -5-일) 퀴녹살린 -2- 일티오 )-1H- 테트라졸 -1-일)-N,N- 디메틸에탄아민의 제조
1 단계에서 제조된 2-메톡시-5-(3,6,7-트리클로로퀴녹살린-2-일)티아졸 (50mg, 0.14mmol)과 2단계에서 합성된 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올(48mg, 0.28mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(73ul, 0.42mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5ml)를 용매로 사용하여 80℃에서 2시간 동안 반응한 후 반응물을 상온으로 냉각시켰다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트(50ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(30ml X 2)과 소금물(30ml)을 사용하여 세척한 후 분리하고 분리된 유기층으로부터 무수황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 메탄올과 디클로로메탄을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 17%의 수율로 원하는 형태의 화합물 2-(5-(6,7-디클로로-3-(2-메톡시티아졸-5-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.18(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.70(s, 1H), 4.46(t, 2H, J=6.4Hz), 4.18(s, 3H), 2.84(t, 2H, J=6.4Hz), 2.19(s, 3H)
MS(ESI+) m/z 483.1(M+1), 505.0(M+Na), 521.0(M+K)
4 단계: 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올의 제조
3 단계에서 합성된 2-(5-(6,7-디클로로-3-(2-메톡시티아졸-5-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민(20mg, 0.04mmol)과 BBr3(20mg,2eq)를 디클로로메탄(2ml)을 용매로 사용하여 실온에서 1시간 동안 반응 후 반응물에 메탄올을 첨가하였다. 10분 동안 교반 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트(20ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(10ml X 2)과 소금물(10ml)을 사용하여 세척한 후 분리하고 분리된 유기층으로부터 무수황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 메탄올과 디클로로메탄을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 18%의 수율로 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 1)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.12(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.72(s, 1H), 4.46(t, 2H, J=6.4Hz), 2.85(t, 2H, J=6.4Hz), 2.20(s, 3H).
MS(ESI+) m/z 468.9(M+1)
< 실시예 2> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민을 이용하여 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-티올을 제조한 후 24%의 수율로 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 2)을 얻었다.
N1,N1-디메틸프로판-1,3-디아민
MS(ESI+) m/z 188.1(M+1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.12(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.70(s, 1H), 4.46(t, 2H, J=7.0Hz), 2.30(t, 2H, J=7.0Hz), 2.16~2.12(m, 2H), 2.12(s, 6H)
MS(ESI+) m/z 483.1(M+1)
< 실시예 3> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 1-메틸-1H-테트라졸-5-티올를 이용하여 22%의 수율로 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올 (실시예 3)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 8.15(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.80(s, 1H), 4.13(s, 3H)
MS(ESI+) m/z 434.1(M+Na)
< 실시예 4> 1-(5-(6,7- 디클로로 -3-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2- 일옥시 )프로판-2-올
실시예 3에서 합성된 5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(50mg, 0.12mmol)과 1-브로모프로판-2-올(167mg, 10eq), 포타슘 카보네이트(167mg, 10eq)를 N,N-디메틸포름아미드(2ml)를 용매로 사용하여 80℃에서 2시간 동안 반응한 후 반응물을 상온으로 냉각시켰다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트(50ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(10ml X 2)과 소금물(10ml)을 사용하여 세척한 후 분리하고 분리된 유기층으로부터 무수황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 메탄올과 디클로로메탄을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 6%의 수율로 원하는 형태의 화합물 1-(5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일옥시)프로판-2-올 (실시예 4)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.10(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.70(s, 1H), 4.24~4.21(m, 1H), 4.10(s, 3H), 4.05(dd, 1H, J=14Hz, J=2.4Hz), 3.75~3.69(m, 1H), 1.24(d, 2H, J=3.6Hz)
MS(ESI+ )m/z 492.0(M+Na)
< 실시예 5> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 프로판-1-아민을 이용하여 1-프로필-1H-테트라졸-5-티올을 합성한 후, 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 5)를 얻었다.
1-프로필-1H-테트라졸-5-티올
MS(ESI+) m/z 143.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
MS(ESI+) m/z 438.0(M-1)
< 실시예 6> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민를 이용하여 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-테트라졸-5-티올를 합성한 후, 18%의 수율로 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올 (실시예 6)를 얻었다.
1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-테트라졸-5-티올
MS(ESI+) m/z 227.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.12(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.72(s, 1H), 4.49(t, 2H, J=6.2Hz), 2.92(t, 2H, J=6.2Hz), 2.58~2.42(m, 4H), 2.40~2.30(m, 4H), 2.24(s, 3H)
MS(ESI+) m/z 524.1(M+1)
< 실시예 7> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)- 테트라하이드로퓨란 -3-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 4-(4-메틸피페라진-1-일)테타라히드로퓨란-3-아민를 이용하여 합성된 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)테트라히드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-티올를 이용하여 15%의 수율로 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올 (실시예 7)를 얻었다.
1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)테트라히드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-티올
MS(ESI+) m/z 269.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 8.17(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.76(s, 1H), 4.20~3.70(m, 5H), 3.10~2.95(m, 1H), 2.50~2.30(m, 8H), 2.15(s, 3H)
MS(ESI+ )m/z 566.1(M+1)
< 실시예 8> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-(1- 에틸피페리딘 -3-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 1-에틸피페리딘-3-아민을 이용하여 합성된 1-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-티올를 이용하여 19%의 수율로 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 8)을 얻었다.
1-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-티올
MS(ESI+) m/z 212.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.27(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.67~4.60(m, 1H), 3.14~3.11(m, 1H), 2.78~2.75(m, 1H), 2.40~2.23(m, 3H), 2.04~1.70(m, 3H), 1.51~1.23(m, 2H), 0.81(t, 3H, J=7.0Hz).
MS(ESI+) m/z 509.1(M+1)
< 실시예 9> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-((3S,4S)-4- 메톡시 -1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 (3S,4S)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-아민을 이용하여 합성된 1-((3S,4S)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-티올를 이용하여 20%의 수율로 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-((3S,4S)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 9)를 얻었다.
1-((3S,4S)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-티올
MS(ESI+) m/z 214.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-((3S,4S)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 8.17(s,1 H), 8.06(s, 1H), 7.78(s, 1H), 4.30~4.20(m, 1H), 3.21~3.20(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.97~2.83(m, 2H), 2.40~2.36(m, 1H), 2.36(s, 3H)
MS(ESI+) m/z 509.0(M-1)
< 실시예 10> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-이소프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 프로판-2-아민을 이용하여 합성된 1-이소프로필-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 16%의 수율로 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 10)을 얻었다.
1-이소프로필-1H-테트라졸-5-티올
MS(ESI+) m/z 143.0(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 8.17(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.73(s, 1H), 4.97~4.94(m, 1H), 1.60(d, 6H, J=7.2Hz).
MS(ESI+ )m/z 462.0(M+Na)
< 실시예 11> 1-(5-(6,7- 디클로로 -3-(1-이소프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2- 일옥시 )프로판-2-올
실시예 10에서 합성된 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(50mg, 0.12mmol)과 1-브로모프로판-2-올(167mg, 10eq), 포타슘 카보네이트(167mg, 10eq)를 N,N-디메틸포름아미드(2ml)를 용매로 사용하여 80°C에서 2시간 동안 반응한 후 반응물을 상온으로 냉각시켰다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트(50ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(10ml X 2)과 소금물(10ml)을 사용하여 세척한 후 분리하고 분리된 유기층으로부터 무수황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 메탄올과 디클로로메탄을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 17%의 수율로 원하는 형태의 화합물 1-(5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일옥시)프로판-2-올(실시예 11)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.32(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.87(s, 1H), 5.14(d, 1H, J=5.2Hz), 4.90~4.87(m, 1H), 4.03~3.96(m, 1H), 3.89~3.85(m, 1H), 3.78~3.73(m, 1H), 1.49(d, 6H, J=6.0Hz), 1.12(d, 3H, J=4.8Hz)
MS(ESI+) m/z 520.1(M+Na)
< 실시예 12> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-이소프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-일 아세테이트
실시예 4와 같은 방법으로 실시예 10에서 합성한 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올과 아세틱 언하이드라이드를 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 아세테이트(실시예 12)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.54(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.69(s, 1H), 4.95-4.75(m, 1H), 2.73(s, 3H), 1.64(d, 6H, J=7.2Hz)
MS(ESI+) m/z 482.0(M+1)
< 실시예 13> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-이소프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-일 펜타노에이트
실시예 4와 같은 방법으로 실시예 10에서 합성한 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올과 펜타노익 언하이드라이드를 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 펜타노에이트(실시예 13)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.55(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.69(s, 1H), 4.95-4.75(m, 1H), 3.09(t, 2H, J=7.2Hz), 1.76~1.72(m, 2H), 1.64(d, 6H, J=7.2Hz), 1.47~1.42(m, 2H), 0.96(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 524.1(M+1), 546.1(M+Na)
< 실시예 14> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-이소프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-일 이소부티레이트
실시예 4와 같은 방법으로 실시예 10에서 합성한 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올과 이소부틸 언하이드라이드를 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 이소부티레이트(실시예 14)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.54(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.69(s, 1H), 4.95-4.75(m, 1H), 3.90-3.75(m, 1H), 1.64(d, 6H, J=6.4Hz), 1.30(d, 6H, J=6.4Hz)
MS(ESI+ )m/z 510.1(M+1), 532.1(M+Na)
< 실시예 15> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-(1- 에틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 1-에틸피페리딘-4-아민를 이용하여 합성된 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 16%의 수율로 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 15)를 얻었다.
1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올
MS(ESI+) m/z 212.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.28(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.80(s, 1H), 4.66~4.59(m, 1H), 3.33~3.30(m, 1H), 2.96~2.93(m, 1H), 2.40~2.32(m, 2H), 2.19~2.08(m, 3H), 2.01~1.90(m, 3H), 0.97(t, 3H, J=7.2Hz)
MS(ESI+) m/z 509.1(M+1)
< 실시예 16> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-2- 메톡시티아졸
실시예 1과 동일한 방법으로 2-메톡시-5-(3,6,7-트리클로로퀴녹살린-2-일)티아졸(50mg, 0.14mmol)과 1-메틸피페리딘-4-아민을 이용하여 합성된 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올(56mg, 0.28mmol)으로 11%의 수율로 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸(실시예 16)을 얻었다.
1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올
MS(ESI+) m/z 198.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.19(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.62(s, 1H), 4.42~4.38(m, 1H), 4.19(s, 3H), 2.98~2.94(m, 2H), 2.46~2.42(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.06~2.00(m, 4H)
MS(ESI+) m/z 509.0(M+1)
< 실시예 17> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 16에서 합성된 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸(20mg, 0.04mmol)을 이용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 16%의 수율의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 17)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.13(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.64(s, 1H), 4.43~4.38(m, 1H), 2.99~2.96(m, 2H), 2.50~2.30(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.04~2.01(m, 4H)
MS(ESI+) m/z 495.1(M+1)
< 실시예 18> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-2-메 톡시티아 졸
실시예 1과 동일한 방법으로 2-메톡시-5-(3,6,7-트리클로로퀴녹살린-2-일)티아졸(50mg, 0.14mmol)과 1-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄아민을 이용하여 합성된 1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-티올(64mg, 0.28mmol)을 이용하여 16%의 수율로 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸(실시예 18)을 얻었다.
1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-티올
MS(ESI+) m/z 226.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.16(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.63(s, 1H), 4.40~4.30(m, 1H), 4.19(s, 3H), 3.00~2.77(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.00~1.61(m, 4H), 1.61(d, 3H, J=6.4Hz), 1.35~1.07(m, 3H)
MS(ESI+) m/z 537.2(M+1)
< 실시예 19> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 18에서 합성된 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸을 이용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 16%의 수율의 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 19)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 8.16(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.75(s, 1H), 4.64~4.61(m, 1H), 3.08~2.96(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.36~1.93(m, 4H), 1.60(d, 3H, J=6.8Hz), 1.41~1.28(m, 3H)
MS(ESI+) m/z 523.1(M+1), 545.1(M+Na)
< 실시예 20> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 )-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 동일한 방법으로 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민을 이용하여 합성된 1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 15% 수율로 원하는 형태의 5-(6,7-디클로로-3-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 20)을 얻었다.
1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-테트라졸-5-티올
MS(ESI+) m/z 212.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 8.18(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.78(s, 1H), 4.42(d, 2H, J=7.2Hz), 3.05~3.02(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.30~1.73(m, 4H), 1.44~1.29(m, 3H)
MS(ESI+) m/z 509.1(M+1)
< 실시예 21> 5-(3-(1-아미노-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-6,7- 디클로로퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 동일한 방법으로 상업적으로 구입가능한(AKOS사) 1-아미노-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(3-(1-아미노-1H-테트라졸-5-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 21)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 8.17(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.87(s, 1H)
MS(ESI+) m/z 411.0(M-1)
< 실시예 22> 5-(6,7- 디클로로 -3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H- 이미디졸 -2- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 1H-이미다졸-2-티올을 이용하여 합성된 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-2-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미디졸-2-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 22)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) 8.14(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.30(s, 1H), 4.21(t, 2H, J=6.8Hz), 2.72(t, 2H, J=6.8Hz), 2.19(s, 6H)
MS(ESI+) m/z 467.1(M+1)
< 실시예 23> 5-(6,7- 디클로로 -3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 4-이소프로필-5-머캅토-4H-1,2,4-트리아졸-3-올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 23)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 12.37(s, 1H), 12.10(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.04(s, 1H), 4.15-4.08(m, 1H), 1.33(d, 6H, J=6.4Hz)
MS(ESI+) m/z 453.0(M-1)
< 실시예 24> 5-(6,7- 디클로로 -3-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 2-이소티오시아나토프로판을 이용하여 4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 합성한 후, 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 24)를 얻었다.
4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올
MS(ESI+) m/z 142.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
MS(ESI+) m/z 437.0(M-1)
< 실시예 25> 5-(6,7- 디클로로 -3-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-일 프로판-1- 설포네이트
실시예 4와 같은 방법으로 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올과 프로판-1-설포닐 클로라이드를 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 프로판-1-설포네이트(실시예 25)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z 545.0(M+1), 567.0(M+Na)
< 실시예 26> 5-(3-(4-아미노-5-( 트리플루오로메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 )-6,7- 디클로로퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 4-아미노-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(3-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 26)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.30(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.84(s, 1H), 6.29(s, 2H)
< 실시예 27> 5-(6,7- 디클로로 -3-(4-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 4-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 27)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 515.0(M-1)
< 실시예 28> 5-(6,7- 디클로로 -3-(4-(3,4- 디클로로페닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 1,2-디클로로-4-이소티오시아나토벤젠을 이용하여 4-(3,4-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 합성한 후, 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(4-(3,4-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 28)를 얻었다.
4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올
MS(ESI+) m/z 244.1(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(4-(3,4-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
MS(ESI+) m/z 541.0(M-1)
< 실시예 29> 5-(6,7- 디클로로 -3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 1-이소티오시아나토-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 이용하여 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 합성한 후, 원하는 형태의 화합물 5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 29)를 얻었다.
4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올
MS(ESI+) m/z 244.2(M-1)
5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올
MS(ESI+) m/z 539.0(M-1)
< 실시예 30> 2-( 시클로펜틸메틸 )-5-(6,7- 디클로로 -3-(1- 시클로프로필 -1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1,3,4- 옥사디아졸
1 단계: 에틸 6,7- 디클로로 -3- 히드록시퀴녹살린 -2- 카르복실레이트의 제조
상업적으로 구입가능한(Alfa Aesar사) 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민(8.22g)을 DMF(70ml), AcOH(46ml)에 녹이고 디에틸 2-옥소말로네이트(8.08g)를 적가하였다. 반응이 끝난 후 물(400ml)을 넣고 생성된 고체를 여과 건조하여 원하는 에틸 6,7-디클로로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트(12.75g)를 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.04(s, 1H), 7.54(s, 1H), 4.51(q, 2H, J=7.2Hz), 1.44(t, 3H, J=7.2Hz)
2 단계: 6,7- 디클로로 -3- 히트록시퀴녹살린 -2- 카르보히드라지드의 제조
에틸 6,7-디클로로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르복실레이트(6.96mmol)을 에탄올(70ml)에 녹인 후, 90℃까지 가열하였다. 용액이 맑아지면 히드라진 히드레이드 (34.83mmol)을 넣고 90℃에서 2시간동안 교반 하였다. 반응이 끝난 후 생성된 고체를 여과하여 노말헥산으로 세척하여 원하는 6,7-디클로로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르보히드라지드를 합성하였다.
MS(ESI+) m/z 273.0(M+1)
3 단계: 2- 시클로펜틸메틸 -5-(3,6,7- 트리클로로퀴녹살린 -2-일)-1,3,4- 옥사디아졸의 제조
2 단계에서 합성된 6,7-디클로로-3-히드록시퀴녹살린-2-카르보히드라지드 (0.18mmol)과 2-시클로펜틸아세트산(0.18mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드(2ml)에 녹이고 6시간 동안 환류교반 하였다. 반응이 완결된 후 얼음물에 쏟아 붓고 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 원하는 2-시클로펜틸메틸-5-(3,6,7-트리클로로퀴녹살린-2-일)-1,3,4-옥사디아졸을 제조하였다.
MS(ESI+) m/z 383.0(M+1)
4 단계: 2-( 시클로펜틸메틸 )-5-(6,7- 디클로로 -3-(1- 시클로프로필 -1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1,3,4- 옥사디아졸 의 제조
3 단계에서 제조된 2-시클로펜틸메틸-5-(3,6,7-트리클로로퀴녹살린-2-일)-1,3,4-옥사디아졸(50mg, 0.13mmol)과 1-시클로프로필-1H-테트라졸-5-티올 (37mg, 0.26mmol)을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.05ml, 0.285mmol) 존재하에 N,N-디메틸아세트아미드(2ml)를 용매로 사용하여 90℃에서 2시간 동안 반응하였다. 실온으로 냉각한 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트(20ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(10ml X 2)과 소금물(10ml)을 사용하여 세척한 후 분리하고 분리된 유기층으로부터 무수황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 메탄올과 디클로로메탄을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-(시클로펜틸메틸)-5-(6,7-디클로로-3-(1-시클로프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1,3,4-옥사디아졸(실시예 30)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.30(s, 1H), 7.79(s, 1H), 3.69(m, 1H), 3.06(d, 2H, J=7.2Hz), 2.47(m, 1H), 1.94~1.13(m, 12H)
MS(ESI+) m/z 489.1(M+1), 511.1(M+Na)
< 실시예 31> 6,7- 디클로로 -2-(2-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린
1 단계: 2,6,7- 트리클로로 -3-(2-에틸-1H- 이미다졸 -1-일) 퀴녹살린의 제조
2,3,6,7-테트라클로로퀴녹살린(0.7465mmol), 2-에틸이미다졸(1.5mmol)을 디메틸포름아미드(7.5ml)에 녹인 후 90℃에서 밤샘 교반하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 헥산/에틸아세테이트를 이용하여 결정화하여 2,6,7-트리클로로-3-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.28(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.30(s, 1H), 2.90~3.0(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7.6Hz)
2 단계 : 6,7- 디클로로 -2-(2-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5-일티오) 퀴녹살린의 제조
1 단계에서 합성된 2,6,7-트리클로로-3-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린(0.2289mmol)과 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올(0.45mmol)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린(실시예 31)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.15(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.20(s, 1H), 4.38(m, 1H), 2.98~3.01(m, 2H), 2.74(q, 2H, J=7.6Hz), 2.33~2.44(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.15~2.00(m, 4H), 1.29(t, 3H, J=7.6Hz)
< 실시예 32> 2-(5-(6,7- 디클로로 -3-(2-에틸-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 퀴녹살린 -2- 일티오 )-1H- 테트라졸 -1-일)-N,N- 디메틸에탄아민
실시예 31과 같은 방법으로 2-에틸-4-메틸이미다졸, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 2-(5-(6,7-디클로로 -3-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민(실시예 32)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.12(s, 1H), 7.89(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.41~4.45(m, 2H), 2.78~2.81(br, 2H), 2.68(q, 2H, J=7.6Hz), 2.29(s, 3H), 2.18(s, 6H), 1.20~1.28(m, 3H)
< 실시예 33> 6,7- 디클로로 -2-(2-에틸-4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5-일 티 오) 퀴녹살린
실시예 31과 같은 방법으로 2-에틸-4-메틸이미다졸, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6,7-디클로로-2-(2-에틸 -4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린(실시예 33)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.12(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.99(s, 1H), 4.30~4.40(m, 1H), 2.95~3.01(m, 2H), 2.71(q, 2H, J=7.6Hz), 2.37~2.42(m, 2H),2.30(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.90~2.10(m, 4H), 1.18~1.28(m, 3H)
< 실시예 34> 6,7- 디클로로 -2-(2-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-이소프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린
실시예 31과 같은 방법으로 2-에틸이미다졸, 1-이소프로필-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1- 일)-3-(1-이소프로필-1H- 테트라졸-5-일티오)퀴녹살린(실시예 34)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.22(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.48(s, 2H), 4.76~4.82(m, 1H), 2.99~3.08(m, 2H), 1.66(d, 6H, J=6.4Hz), 1.50~1.60(m, 3H)
< 실시예 35> 6,7- 디클로로 -2-(2-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린
실시예 31과 같은 방법으로 2-에틸이미다졸, 1-프로필-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린(실시예 35)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.13(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.19(s, 1H), 4.31(t, 2H, J=7.2Hz), 2.72(q, 2H, J=7.6Hz), 1.93~1.98(m, 2H), 1.27(t, 3H, J=7.6Hz), 0.91(t, 3H, J=7.2Hz)
< 실시예 36> 6,7- 디클로로 -2-(2-이소프로필-1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5-일 티 오) 퀴녹살린
실시예 31과 같은 방법으로 2-이소프로필이미다졸, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린(실시예 36)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.17(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.22(s, 1H), 4.40~4.50(br, 1H), 3.00~3.11(br, 2H), 2.90~3.00(m, 1H), 2.05~2.44(m, 9H), 1.30(d, 6H, J=6.8Hz)
< 실시예 37> 6,7- 디클로로 -2-(2-이소프로필-1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티아졸 ) 퀴녹살린
실시예 31과 같은 방법으로2-이소프로필 이미다졸, 1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티아졸)퀴녹살린(실시예 37)을 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.56(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.49(t, 1H, J=14.8Hz), 3.00(quint, 1H, J=27.2Hz), 2.74~2.66(m, 2H), 2.61~2.49(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.76~1.70(m, 4H), 1.67~1.50(m, 3H), 1.22~1.19(m, 6H)
< 실시예 38> 6,7- 디클로로 -2-(2-이소프로필-1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 테트라하이드로퓨란 -3-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린
실시예 31과 같은 방법으로 2-이소프로필 이미다졸, 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)테트라히드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린(실시예 38)을 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.54(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.15(s, 1H), 5.20(s, 1H), 4.13(s, 1H), 4.03~4.02(m, 2H), 3.75~3.74(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.30(s, 4H) 2.07~2.01(m, 4H), 1.99(s, 3H), 1.24~1.21(m, 6H).
MS(ESI+ )m/z 575.2(M+1)
< 실시예 39> 6,7- 디클로로 -2-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-3-(2-( 메틸티오 )-1H- 이미다졸 -1-일) 퀴녹살린
실시예 31과 같은 방법으로 2-메틸티오이미다졸, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6,7-디클로로-2-(1-(1- 메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-3-(2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린(실시예 39)을 얻었다.
MS(ESI+ )m/z 508.1(M+1)
< 실시예 40> 6,7- 디클로로 -2-(2-( 이소프로필티오 )-1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린
실시예 31과 같은 방법으로 2-이소프로필티오이미다졸, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6,7-디클로로 -2-(2-(이소프로필티오)-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린(실시예 40)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.19(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.36(s, 1H), 4.50~4.70(br, 1H), 3.60~3.71(m, 1H), 3.10~3.31(br, 2H), 2.10~2.60(m, 9H), 1.27(d, 6H, J=6.4Hz)
< 실시예 41> 6,7- 디클로로 -2-(2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린
실시예 31과 같은 방법으로 2-메틸-4-트리플루오로메틸이미다졸, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6,7-디클로로-2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4- 일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린(실시예 41)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.16(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(s, 1H), 4.55~4.70(br, 1H), 3.10~3.21(br, 2H), 2.47(s, 3H), 2.30~2.50(br, 7H), 2.12~2.27(br, 2H)
< 실시예 42> 6,7- 디클로로 -2-(2- 클로로 -1H- 이미다졸 -1-일)-3-(1-이소프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린
실시예 31과 같은 방법으로 원하는 형태의 6,7-디클로로-2-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린(실시예 42)을 얻었다.
6,7-디클로로-2-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린
MS(ESI+ )m/z 441.2(M-1)
< 실시예 43> 2-(5-(6,7- 디클로로 -3-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일) 퀴녹살린 -2- 일티오 )-1H- 테트라졸 -1-일)-N,N-디 메틸에탄 아민
1 단계: 2,6,7- 트리클로로 -3-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일) 퀴녹살린의 제조
2,3,6,7-테트라클로로퀴녹살린(1.6797mmol), 4-아자인돌(2.0mmol), K2CO3(6.7mmol)을 디메틸포름아미드(9.0ml)에 녹인 후 상온에서 밤샘 교반하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 농축된 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:5)를 이용하여 2,6,7-트리클로로-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.64(d, 1H, J=5.2Hz), 8.46~8.54(br, 1H), 8.30~8.34(br, 1H), 8.27(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.54~7.60(br, 1H), 7.40~7.45(br, 1H)
2 단계 : 2-(5-(6,7- 디클로로 -3-(1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일) 퀴녹살린 -2- 일티오 )-1H- 테트라졸 -1-일)-N,N- 디메틸에탄아민의 제조
1 단계에서 합성된 2,6,7-트리클로로-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린(0.2002mmol)과 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올(0.40mmol)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민(실시예 43)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.68~8.69(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.33~7.37(m, 2H), 5.10~5.25(br, 2H), 3.55~3.70(br, 2H), 2.65~2.80(br, 6H)
< 실시예 44> 6,7- 디클로로 -2-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 )-3-(5- 메톡시 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1-일) 퀴녹살린
실시예 43과 같은 방법으로 5-메톡시-4-아자인돌, 4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6,7-디클로로-2-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-3-(5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린(실시예 44)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.55(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.80(d, 1H, J=8.8Hz), 7.93(d, 1H, J=4.0Hz), 7.79(s, 1H), 6.90(d, 1H, J=3.2Hz), 6.74(d, 1H, J=8.8Hz), 4.48~4.55(m, 1H), 4.03(s, 3H), 1.54(d, 6H, J=7.2Hz)
< 실시예 45> 2-(5-(6,7- 디클로로 -3-(5- 메톡시 -1H- 피로로[3,2-b]피리딘 -1-일) 퀴녹살린 -2- 일티오 )-1H- 테트라졸 -1-일)-N,N- 디메틸에탄아민
실시예 43과 같은 방법으로 5-메톡시-4-아자인돌, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 2-(5-(6,7-디클로로 -3-(5-메톡시-1H-피로로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1- 일)-N,N- 디메틸에탄아민(실시예 45)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.11(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=8.8Hz), 7.87(d, 1H, J=3.2Hz), 7.83(s, 1H), 6.87(d, 1H, J=3.6Hz), 6.73(d, 1H, J=8.8Hz), 4.50~4.63(br, 2H), 4.02(s, 3H), 2.90~3.00(br, 2H), 2.28(s, 6H)
< 실시예 46> 6- 클로로 -1-(6,7 디클로로 -3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드, 5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드(실시예 46)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 10.68(s, 1H), 10.46(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.02(s, 1H), 4.20~4.30(m, 1H), 1.52(d, 6H, J=6.8Hz)
< 실시예 47> 6- 클로로 -1-(6,7- 디클로로 -3-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드, 4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린 -2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드(실시예 47)을 얻었다.
MS(ESI+ )m/z 518.0(M+1)
< 실시예 48> 메틸 1-(6,7- 디클로로 -3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1H-인돌-3- 카르복실레이트
실시예 43과 같은 방법으로 메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 메틸 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카르복실레이트(실시예 48)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.42(s, 1H), 8.23~8.26(m, 1H), 8.12(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.50~7.59(m, 1H), 7.34~7.40(m, 2H), 5.00~5.20(br, 2H),3.95(s,3H), 3.50~3.70(br, 2H), 2.60~2.90(br, 6H)
< 실시예 49> 1-(6,7- 디클로로 -3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1H-인돌-3-카 바알데히 드
실시예 43과 같은 방법으로 1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 49)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 513.1(M+1), 535.1(M+Na)
< 실시예 50> 6- 브로모 -1-(6,7- 디클로로 -3-(5- 하이드록시 -4-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-브로모-1H-인돌-3-카바알데히드, 5-하이드록시-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티올을 이용하여 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(5-하이드록시-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 50)을 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.85 s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.17(d, 1H, ), 8.04(s, 1H), 7.57(s, 1H), 5.75(s, 1H), 1.89(s, 3H), 1.39~1.37(m, 3H)
MS(ESI+ )m/z 660.0(M+1)
< 실시예 51> 6- 브로모 -1-(6,7- 디클로로 -3-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-브로모-1H-인돌-3-카바알데히드, 4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 51)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.56(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.31~8.28(m, 1H), 8.20(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.55(d, 1H, J=10.4Hz), 4.49~4.45(m, 1H), 1.56~1.52(m, 6H)
< 실시예 52> (E)-6- 브로모 -1-(6,7- 디클로로 -3-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1H-인돌-3- 카바알데히드 옥심
실시예 51에서 합성된 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드(0.12mmol)과 히드록시아민 염산염(0.12mmol)를 피리딘(2ml)를 용매로 사용하여 상온에서 2시간 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트(50ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(10ml X 2)과 소금물(10ml)을 사용하여 세척한 후 분리하고 분리된 유기층으로부터 무수황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 메탄올과 디클로로메탄을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 형태의 화합물 (E)-6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드 옥심(실시예 52)을 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 11.1(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.49(d, 1H, J=8.8Hz), 4.49~4.50(m, 1H), 1.42~1.40(m, 6H)
MS(ESI+ )m/z 599.9(M+Na)
< 실시예 53> 1-(6,7- 디클로로 -3-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-5- 플루오로 -1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 5-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-5-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 53)을 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 9.19(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.94(d, 1H, J=11.6Hz), 7.81(q, 1H, J=13.6Hz), 7.31(t, 1H, J=2.4Hz), 4.52(quint, 1H, J=2Hz), 1.42(d, 1H, J=6.8Hz)
MS(ESI+) m/z 523.0(M+Na)
< 실시예 54> 1-(3-(4-아미노-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 )-6,7- 디클로로퀴녹살린 -2-일)-6- 브로모 -1H-인돌-3-카 바알데히 드
실시예 43과 같은 방법으로 6-브로모-1H-인돌-3-카바알데히드, 4-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 1-(3-(4-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-브로모-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 54)을 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.89 s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.18(d, 1H, J=12Hz),7.99(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=12Hz), 6.00(s, 2H)
MS(ESI+) m/z 533.9(M+1)
< 실시예 55> 6- 브로모 -1-(6,7- 디클로로 -3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-브로모-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 55)을 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 10.19(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=8.4Hz), 8.14(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.61(d, 1H, J=8.4Hz), 4.51~4.50(m, 1H), 2.95~2.94(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.03~2.01(m, 4H)
MS(ESI+) m/z 639.0(M+Na)
< 실시예 56> 1-(6,7- 디클로로 -3-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-6- 플루오로 -1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 56)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 10.17(s, H), 8.57(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.89(s, 1H), 4.51~4.52(m, 1H), 1.56~1.52(m, 6H)
MS(ESI+) m/z 523.1(M+Na)
< 실시예 57> 1-(6,7- 디클로로 -3-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-6-니트로-1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-니트로-1H-인돌-3-카바알데히드, 4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-니트로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 57)을 합성하였다.
MS(ESI+) m/z 550.0(M+Na)
< 실시예 58> 5- 클로로 -1-(6,7- 디클로로 -3-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 5-클로로-1H-인돌-3-카바알데히드, 4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 5-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 58)을 합성하였다.
MS(ESI+) m/z 541.0(M+Na)
< 실시예 59> 1-(6,7- 디클로로 -3-(4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 포밀 -1H-인돌-5- 카보니트릴
실시예 43과 같은 방법으로 5-시아노-1H-인돌-3-카바알데히드, 4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티오)퀴녹살린-2-일)-3-포밀-1H-인돌-5-카보니트릴(실시예 59)을 합성하였다.
MS(ESI+) m/z 530.0(M+Na)
< 실시예 60> 6- 브로모 -1-(6,7- 디클로로 -3-(1-이소프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-브로모-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-이소프로필-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 60)을 합성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 10.18(s, 1H), 8.31~8.28(m, 1H), 8.22(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.57~7.55(m, 1H), 4.79(quint, 1H, J=12Hz), 1.63(s, 3H), 1.58(s, 3H)
< 실시예 61> 1-(6,7- 디클로로 -3-(1-이소프로필-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-6- 플루오로 -1H-인돌-3-카 바알데히 드
실시예 43과 같은 방법으로 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-이소프로필-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 61)를 얻었다.
1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드
MS(ESI+) m/z 502.2(M+1)
< 실시예 62> 1-(3-(5-아미노-4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 )-6,7- 디클로로퀴녹살린 -2-일)-6- 플루오로 -1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 5-아미노-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 원하는 형태의 1-(3-(5-아미노-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 62)를 얻었다.
1-(3-(5-아미노-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드
MS(ESI+) m/z 516.1(M+1)
< 실시예 63> 1-(6,7- 디클로로 -3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-6- 플루오로 -1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 63)를 얻었다.
1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드
MS(ESI+) m/z 531.0(M+1)
< 실시예 64> 1-(6,7- 디클로로 -3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-6- 플루오로 -1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 1-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 64)를 얻었다.
1-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드
MS(ESI+) m/z 545.1(M+1)
< 실시예 65> 1-(6,7- 디클로로 -3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-6- 플루오로 -1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 65)를 얻었다.
1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드
MS(ESI+) m/z 556.1(M+1)
< 실시예 66> 1-(6,7- 디클로로 -3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-히드록시-4H-1,2,4- 트리아졸 -3- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)-6- 플루오로 -1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 4-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 원하는 형태의 1-(6,7-디클로로-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 66)를 얻었다.
1-(6,7-디클로로-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드
MS(ESI+) m/z 546.2(M+1)
< 실시예 67> 6,7- 디클로로 -2-(6- 클로로 -5- 플루오로 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3- 일티오 ) 퀴녹살린
실시예 43과 같은 방법으로 6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸, 4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6,7-디클로로-2-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린(실시예 67)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 508.0(M+1)
< 실시예 68> 5-(6- 클로로 -3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 2,3,6-트리클로로퀴녹살린, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(6-클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 68)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 459.1(M-1)
< 실시예 69> 5-(6- 클로로 -3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 2,3,6-트리클로로퀴녹살린, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(6-클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 69)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 435.1(M+1),4 57.0(M+Na)
< 실시예 70> 5-(3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 70)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 493.1(M-1), 494.9(M+1), 517.0(M+Na)
< 실시예 71> 5-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 71)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 467.0(M-1), 469.0(M+1), 491.0(M+Na)
< 실시예 72> 6- 플루오로 -1-(3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 -2-일))-1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린, 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6-플루오로-1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 72)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 557.0(M+1), 579.0(M+Na)
< 실시예 73> 6- 플루오로 -1-(3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-7-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 -2-일))-1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린, 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 6-플루오로-1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 73)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 557.1(M+1), 579.0(M+Na)
< 실시예 74> 1 -(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 -2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린, 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 74)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 531.1(M+1), 553.1(M+Na)
< 실시예 75> 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-7-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 -2-일)-6- 플루오로 -1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린, 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 75)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 531.2(M+1), 553.0(M+Na)
< 실시예 76> 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-6-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 -2-일) )-6- 플루오로 -1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린, 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 76)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 545.0(M+1), 567.0(M+Na)
< 실시예 77> 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-7-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 -2-일)-6- 플루오로 -1H-인돌-3- 카바알데히드
실시예 43과 같은 방법으로 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린, 6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드, 1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드(실시예 77)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 545.0(M+1)
< 실시예 78> 5-(3-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 테트라졸 -5- 일티오 )-7-( 트리플루오로메틸 ) 퀴녹살린 -2-일)티아졸-2-올
실시예 1과 같은 방법으로 2,3-디클로로-6-트리플루오로메틸퀴녹살린, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-티올을 이용하여 원하는 형태의 화합물 5-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올(실시예 78)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 493.1(M-1), 495.0(M+1), 516.9(M+Na)
< 실험예 1> 사람 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체 활성화능 검정
세포에 사람 글루카곤 유사 펩티드 1 수용체를 일시적으로 발현시켜 본 발명의 화합물이 수용체를 활성화시킴으로써 증가하는 사이클릭 아데노신 3′, 5′ 일인산(cAMP)에 의한 사이클릭 아데노신 3′, 5′ 일인산 반응성 프로모터(CRE)의 활성화에 따른 루시퍼라아제 활성증가를 GLP 1 수용체 활성화에 대한 효능의 의미로서 평가하였다.
이하, 모든 실험예에서 GLP-1 수용체를 활성화 시키는 것으로 보고된 저분자 물질인 노보노디스크사의 6,7-디클로로-2-메틸설포닐-3-N-터셔리-부틸아미노퀴녹살린(compound-2, 6,7-dichlroro-2-methylsulfonyl-3-N-tert-butylaminoquinoxaline; GLP-1 agonist, BIOTREND Chemicals AG, Germany)를 비교약물로 사용하였다(Knudsen LB.등, Proc Natl Acad Sci, 2007(104):937-942).
중국 햄스터 난소세포(CHO)에 사람 GLP 1 수용체 발현벡터(Origene, USA)를 사이클릭 아데노신 3′, 5′ 일인산 결합 영역의 4개 복사체를 포함하면서 반딧불이의 루시퍼라아제(firefly luciferase)발현을 유도할 수 있는 DNA 구조체 및 레닐라 루시퍼라아제(renilla luciferase; Promega, USA)를 발현하는 DNA 구조체와 함께 Lipofectamine Plus reagent (Invitrogen, USA)를 이용하여 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 3시간 트랜스펙션 후 10% 우태아 혈청을 포함하는 a-MEM(Minimum essential media, a-medium; Invitrogen, USA)배지로 교환하였다. 트랜스펙션 후 다음 날 상기 시료 및 10% 우태아 혈청을 포함하는 a-MEM배지로 교환하였다. 6시간이 지난 후 세포가 잠긴 배지에 동량의 Dual luciferase assay reagent(Promega, USA)를 가하면서 연속적으로 반딧불이 루시퍼라아제 활성 및 레닐라 루시퍼라아제 활성을 측정하였다. 레닐라 루시퍼라아제 활성으로 트랜스펙션에 대한 효율을 교정하였다.
수용체의 활성 효능은 본 발명의 화합물에 대한 다중 농도 평가를 실시하여 본 발명의 화합물이 양성 대조 물질인 exenatide(American Peptide, USA) 최대 효과에 대한 50% 활성화를 야기하는 농도(EC50)를 비선형회귀 분석을 이용하여 산출하였으며, 각 화합물이 1 μM농도에서 나타내는 양성 대조 물질 최대 효과에 대한 상대적 활성을 표 1에 백분율로 나타내었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예에 포함된 물질 중 50 nM에서 1,000 nM사이의 EC50를 가지며 노보노디스크사의 compound-2(2,506 nM)대비 우수한 물질 71 종을 확인하였으며, 이 물질들이 1 μM에서 나타낸 상대 활성은 양성 대조 물질 대비 40%부터 100%사이에 분포하였다.
< 실험예 2> 사람 글루카곤 유사 펩티드 2 수용체와 글루카곤 수용체에 대한 선택성 검정
세포에 동일계열 수용체인 사람 글루카곤 유사 펩티드 2 수용체 또는 글루카곤 수용체를 일시적으로 발현시켜 본 발명의 화합물이 수용체를 활성화시킴으로써 증가하는 사이클릭 아데노신 3′, 5′ 일인산(cAMP)에 의한 사이클릭 아데노신 3′, 5′ 일인산 반응성 프로모터(CRE)의 활성화에 따른 루시퍼라아제 활성증가를 유사계열 수용체 활성화에 대한 선택성의 의미로서 평가하였다.
수용체는 사람 글루카곤 유사 펩티드 2 수용체 또는 글루카곤 수용체 발현벡터(Origene, USA)를 사용하여 일시적으로 과발현 시키고, 양성 대조약물로는 각각 글루카곤 유사 펩티드 2와 글루카곤(Sigma, USA)을 사용하였으며, 나머지 과정은 GLP 1 수용체 활성화능 검정법과 동일하게 진행하였다. 각 화합물이 3 μM에서 나타낸 글루카곤 유사 펩티드 2 수용체 또는 글루카곤 수용체활성화능을 양성 대조약물의 최대반응성에 대한 백분율로 표 1에 표시하였다.
표 1에 제시된 것처럼, 실시예에 보여진 화합물 대부분은 유사 수용체인 글루카곤 수용체 및 글루카곤 유사 펩티드 2 수용체에 대한 유의적인 활성을 나타내지 않거나 낮은 활성을 나타내었으며, 따라서, GLP 1 수용체에 대한 우수한 활성을 갖는 실시예 화합물들이 유사계열 두 종의 수용체에 비해 GLP 1 수용체에 선택적으로 작용함을 확인하였다.
< 실험예 3> 랫드 베타세포주를 이용한 인슐린 분비능 평가
랫드 베타세포주(INS-1)에 본 발명의 화합물을 처리하여 유도되는 인슐린 분비능을 효능의 의미로서 평가하였다(효소면역 측정법).
KRBH(Krebs-Ringer Bicarabonate HEPES) 완충액은 기존에 보고된 문헌(Hou ZQ.등, Mol Cell Endocrinol, 2008(291):71-78)을 참고하여 제조하였다. 인슐린 정량은 랫드 인슐린에 대한 효소면역측정시약(Shibayagi, Japan; ALPCO, USA)을 사용하였으며, 단백질 정량은 BCA 시약(Pierce, USA)을 사용하여 제조사가 제시한 방법에 따라 실시하였다.
구체적인 실험법으로, 포도당이 포함되지 않은 KRBH 완충액을 랫드 베타세포주에 1시간 동안 처리하여 영양분을 고갈시켰다. 이 후 11.1 mM 포도당 및 포스포디에스터라제 억제제인 Ro-20-1724(Calbiochem, USA)가 포함된 KRBH 완충액에 이미 제조된 화합물을 넣어 세포주에 처리하였다. 30분 후 상층액을 일부 취해 효소면역 측정법으로 베타세포주에서 분비된 인슐린의 양을 측정하였다. 세포는 용해시킨 후 일부를 취해 단백질의 양을 측정하였으며, 측정된 인슐린의 양을 단백질의 양으로 보정하였다. 본 발명 화합물의 인슐린분비능은 양성 대조 물질인 exenatide (American Peptide, USA) 최대효과에 대한 백분율로 표 1에 제시하였다.
표 1에 제시된 것처럼, 평가한 화합물들은 0~80%정도의 인슐린 분비능을 유도했으며, 그 중 GLP 1 수용체 선택적인 활성을 나타내는 물질들은 20~80% 수준의 인슐린 분비 유도를 나타내 노보노디스크사의 compound-2에 비해 상대적으로 높은 인슐린 분비를 유도하였다.
< 실험예 4> 마우스에서 포도당 유도 인슐린 분비능 평가
항 당뇨 효과 지표 중 하나로서, 7주령 웅성 실험용 생쥐(C57BL/6 mouse)에서 상기 화합물의 포도당 유도 인슐린 분비능(Glucose-stimulated insulin secretion)을 효능의 의미로서 평가하였다(효소면역측정법).
실험용 생쥐를 실험 전일부터 16~17시간 동안 절식시켰다. 본 발명의 상기 화합물은 포도당 투여 30분 전에 경구 투여하였고, 30분 후에 포도당 용액(1 g/kg/10 ml)을 미정맥으로 정맥 투여하였다. 포도당 용액 투여 직전, 포도당 투여 후 1분 및 5분 시점에서 안와정맥을 통해 채혈한 후 헤파린 처리된 튜브에 혈액을 모은 다음, 혈액을 원심분리하여 혈장을 얻은 후 마우스 인슐린 정량시약 (Shibayagi, Japan)으로 인슐린을 측정하여 도 1에 나타내었다.
Acute Insulin Response(AIR)값은 포도당 투여 후 1분에서 5분까지의 인슐린 농도의 평균값으로 산출하여(Winzell MS, AhrB, Diabetes, 2004(53):S215-219)그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 19 화합물을 100 mg/kg로 경구 투여 시, 포도당 투여 후 1분에서 인슐린 농도가 2.9 ± 0.5 ng/ml까지 증가하여 대조군(1.6 ± 0.2 ng/ml) 대비 1.8배 증가하였고, 도 2에 나타낸 바와 같이, Acute insulin response 역시 2.3 ± 0.2 ng/ml로 산출되어 대조군(1.5 ± 0.1 ng/ml) 대비 1.6배 증가하였다.
Figure pat00024
Figure pat00025

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure pat00026

    상기 식에서,
    R1, R2는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알킬이며,
    R3는
    Figure pat00027
    ,
    Figure pat00028
    ,
    Figure pat00029
    또는
    Figure pat00030
    이며,
    여기서 R6는 수소, 히드록시, 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알콕시, -OC(O)-R13,또는 -OSO2-R13이고, 여기서 R13은 C1~C6의 저급 알킬이며; R7은 C3~C7의 저급 시클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알킬이며; R8, R9은 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알킬, 또는 C1~C6의 저급 알킬티오이며; X, Y는 서로 같거나 다르며, 탄소 또는 질소이고, 여기서 X가 탄소인 경우 R10은 수소, 알데히드, 옥심, 또는 -C(O)O-R14이고, 여기서 R14는 C1~C6의 저급 알킬이며; R11, R12는 서로 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1~C6의 저급 알킬, 또는 C1~C6의 저급 알콕시이고,
    R4는 수소, 히드록시, 아미노, C1~C6의 저급 알킬, C3~C7의 저급 시클로알킬, 페닐, 또는 -(CH(R15))n-R16이고, 여기서 페닐은 할로겐, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알킬 또는 알콕시로 1 또는 2 이상의 위치에서 치환될 수 있고, n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고, R15는 C1~C6의 저급 알킬이고, R16은 C1~C6의 저급 알킬아미노 또는 헤테로아릴이며, R16은 헤테로아릴일 경우 헤테로아릴은 C1~C6의 저급 알킬, C1~C6의 저급 알콕시, 또는 C1~C6의 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 1 또는 2 이상의 위치에서 치환될 수 있고,
    A, B는 서로 같거나 다르며, 탄소 또는 질소이며, B가 탄소인 경우 R5는 수소, 히드록시, 아미노,또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1~C6의 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R3가
    Figure pat00031
    인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R3가
    Figure pat00032
    인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R3가
    Figure pat00033
    인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R3가
    Figure pat00034
    인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 하기 군으로부터 선택되는 화합물
    (1) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (2) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (3) 5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (4) 1-(5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일옥시)프로판-2-올;
    (5) 5-(6,7-디클로로-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (6) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (7) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (8) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (9) 5-(6,7-디클로로-3-(1-((3S,4S)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (10) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (11) 1-(5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일옥시)프로판-2-올;
    (12) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 아세테이트;
    (13) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 펜타노에이트;
    (14) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 이소부티레이트;
    (15) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (16) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸;
    (17) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴7녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (18) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸;
    (19) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (20) 5-(6,7-디클로로-3-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (21) 5-(3-(1-아미노-1H-테트라졸-5-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (22) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미디졸-2-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (23) 5-(6,7-디클로로-3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (24) 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (25) 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 프로판-1-설포네이트;
    (26) 5-(3-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (27) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (28) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(3,4-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (29) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (30) 2-(시클로펜틸메틸)-5-(6,7-디클로로-3-(1-시클로프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1,3,4-옥사디아졸;
    (31) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (32) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린-2- 일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
    (33) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (34) 6,7- 디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (35) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-프로필-1H-테트라졸 -5-일티오)퀴녹살린;
    (36) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (37) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티아졸)퀴녹살린;
    (38) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (39) 6,7-디클로로-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-3-(2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린;
    (40) 6,7-디클로로-2-(2-(이소프로필티오)-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (41) 6,7-디클로로-2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (42) 6,7-디클로로-2-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (43) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
    (44) 6,7- 디클로로-2-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-3-(5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린;
    (45) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(5-메톡시-1H-피로로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
    (46) 6-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드;
    (47) 6-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드;
    (48) 메틸 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카르복실레이트;
    (49) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (50) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(5-하이드록시-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (51) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (52) (E)-6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드 옥심;
    (53) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-5-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (54) 1-(3-(4-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-브로모-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (55) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (56) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (57) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-니트로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (58) 5-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (59) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티오)퀴녹살린-2-일)-3-포밀-1H-인돌-5-카보니트릴;
    (60) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (61) 1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (62) 1-(3-(5-아미노-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (63) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (64) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (65) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (66) 1-(6,7-디클로로-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (67) 6,7-디클로로-2-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린;
    (68) 5-(6-클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (69) 5-(6-클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (70) 5-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (71) 5-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (72) 6-플루오로-1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (73) 6-플루오로-1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (74) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (75) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (76) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (77) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (78) 5-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올.
  7. 하기 화학식 2 화합물을 하기 화학식 3의 티올 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure pat00035


    <화학식 2>
    Figure pat00036


    <화학식 3>
    Figure pat00037

    상기 식 중에서, R1, R2, R3, R4, R5, A 및 B는 청구항 1에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, R3a는 할로겐 원소이다.
  8. 제 7 항에 있어서, 화학식 2 화합물은 하기 화학식 4 화합물과 하기 화학식 5 화합물의 스즈끼 커플링(Suzuki coupling) 반응, 스틸 커플링(Stille coupling) 반응 또는 친핵성 치환반응으로 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <화학식 4>
    Figure pat00038

    상기 식에서, R1 , 및 R2는 청구항 1에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, R3c는 할로겐 또는 히드록시이며, R3b는 할로겐이다.

    <화학식 5>
    Figure pat00039

    상기 식에서, RA는 수소 또는 Me3Sn-, Bu3Sn-, B(OH)2-,
    Figure pat00040
    의 R3보호기이며, R3는 청구항 1에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 5의 치환기 R3의 R6가 알콕시 또는 화학식 5의 치환기 R3의 R10가 알데히드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 하기 화학식 6 화합물과 하기 화학식 7 화합물을 축합 반응(condensation reaction)시켜 하기 화학식 2 화합물을 제조한 후에 하기 화학식 3의 티올 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 R3가
    Figure pat00041
    인 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure pat00042


    <화학식 2>
    Figure pat00043


    <화학식 3>
    Figure pat00044


    <화학식 6>
    Figure pat00045


    <화학식 7>
    Figure pat00046

    상기 식 중에서, R3는
    Figure pat00047
    이며, R1, R2, R4, R5, A 및 B는 청구항 1에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R3a는 할로겐 원소, RB는 히드록시 또는 C1~C6의 저급 알콕시이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 축합 반응(condensation reaction)시켜 제조된 화합물의 3번 위치가 히드록시인 경우 추가로 옥살릴 할로겐을 가하여 R3a가 할로겐인 화학식 2 화합물을 제조하여 반응시킴을 특징으로 하는 R3가
    Figure pat00048
    인 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  12. ⅰ) 하기 화학식 6 화합물과 하기 화학식 8 화합물을 축합 반응시킨 뒤, 히드라진 수화물과 반응시켜 하기 화학식 9 화합물을 제조하는 단계;
    ⅱ) 화학식 9 화합물을 하기 화학식 10 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2 화합물을 제조하는 단계; 및
    ⅲ) 화학식 2 화합물을 하기 화학식 3의 티올 화합물과 반응시키는 단계;
    를 포함하여 제조됨을 특징으로 하는 R3가
    Figure pat00049
    인 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure pat00050


    <화학식 2>
    Figure pat00051


    <화학식 3>
    Figure pat00052


    <화학식 6>
    Figure pat00053


    <화학식 8>
    Figure pat00054


    <화학식 9>
    Figure pat00055


    <화학식 10>
    Figure pat00056

    상기 식 중에서, R3는
    Figure pat00057
    이며, R1, R2, R4, R5, R7, A 및 B는 청구항 1에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R3a는 할로겐 원소, RB는 히드록시 또는 C1~C6의 저급 알콕시이며, RC는 C1~C6의 저급 알콕시이다.
  13. 청구항 1에 기재된 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈당 저하용 또는 인슐린 저항성 개선용 약학적 조성물.
  14. 하기 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈당 저하용 또는 인슐린 저항성 개선용 약학적 조성물.
    (1) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (2) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (3) 5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (4) 1-(5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일옥시)프로판-2-올;
    (5) 5-(6,7-디클로로-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (6) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (7) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (8) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (9) 5-(6,7-디클로로-3-(1-((3S,4S)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (10) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (11) 1-(5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일옥시)프로판-2-올;
    (12) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 아세테이트;
    (13) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 펜타노에이트;
    (14) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 이소부티레이트;
    (15) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (16) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸;
    (17) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴7녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (18) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸;
    (19) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (20) 5-(6,7-디클로로-3-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (21) 5-(3-(1-아미노-1H-테트라졸-5-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (22) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미디졸-2-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (23) 5-(6,7-디클로로-3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (24) 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (25) 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 프로판-1-설포네이트;
    (26) 5-(3-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (27) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (28) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(3,4-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (29) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (30) 2-(시클로펜틸메틸)-5-(6,7-디클로로-3-(1-시클로프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1,3,4-옥사디아졸;
    (31) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (32) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린-2- 일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
    (33) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (34) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (35) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-프로필-1H-테트라졸 -5-일티오)퀴녹살린;
    (36) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (37) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티아졸)퀴녹살린;
    (38) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (39) 6,7-디클로로-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-3-(2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린;
    (40) 6,7-디클로로-2-(2-(이소프로필티오)-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (41) 6,7-디클로로-2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (42) 6,7-디클로로-2-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (43) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
    (44) 6,7-디클로로-2-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-3-(5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린;
    (45) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(5-메톡시-1H-피로로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
    (46) 6-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드;
    (47) 6-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드;
    (48) 메틸 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카르복실레이트;
    (49) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (50) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(5-하이드록시-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (51) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (52) (E)-6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드 옥심;
    (53) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-5-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (54) 1-(3-(4-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-브로모-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (55) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (56) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (57) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-니트로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (58) 5-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (59) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티오)퀴녹살린-2-일)-3-포밀-1H-인돌-5-카보니트릴;
    (60) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (61) 1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (62) 1-(3-(5-아미노-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (63) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (64) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (65) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (66) 1-(6,7-디클로로-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (67) 6,7-디클로로-2-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린;
    (68) 5-(6-클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (69) 5-(6-클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (70) 5-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (71) 5-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (72) 6-플루오로-1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (73) 6-플루오로-1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (74) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (75) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (76) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (77) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (78) 5-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올.
  15. 청구항 1에 기재된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨 또는 비만의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  16. 하기 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 또는 비만의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
    (1) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (2) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (3) 5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (4) 1-(5-(6,7-디클로로-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일옥시)프로판-2-올;
    (5) 5-(6,7-디클로로-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (6) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (7) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (8) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (9) 5-(6,7-디클로로-3-(1-((3S,4S)-4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (10) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (11) 1-(5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일옥시)프로판-2-올;
    (12) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 아세테이트;
    (13) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 펜타노에이트;
    (14) 5-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 이소부티레이트;
    (15) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (16) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸;
    (17) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴7녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (18) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-2-메톡시티아졸;
    (19) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (20) 5-(6,7-디클로로-3-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (21) 5-(3-(1-아미노-1H-테트라졸-5-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (22) 5-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미디졸-2-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (23) 5-(6,7-디클로로-3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (24) 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (25) 5-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-일 프로판-1-설포네이트;
    (26) 5-(3-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (27) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-메톡시페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (28) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(3,4-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (29) 5-(6,7-디클로로-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (30) 2-(시클로펜틸메틸)-5-(6,7-디클로로-3-(1-시클로프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1,3,4-옥사디아졸;
    (31) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (32) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린-2- 일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
    (33) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (34) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (35) 6,7-디클로로-2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-프로필-1H-테트라졸 -5-일티오)퀴녹살린;
    (36) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (37) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-1H-테트라졸-5-일티아졸)퀴녹살린;
    (38) 6,7-디클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (39) 6,7-디클로로-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-3-(2-(메틸티오)-1H-이미다졸-1-일)퀴녹살린;
    (40) 6,7-디클로로-2-(2-(이소프로필티오)-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1- 메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (41) 6,7-디클로로-2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (42) 6,7-디클로로-2-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린;
    (43) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
    (44) 6,7-디클로로-2-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-3-(5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린;
    (45) 2-(5-(6,7-디클로로-3-(5-메톡시-1H-피로로[3,2-b]피리딘-1-일)퀴녹살린-2-일티오)-1H-테트라졸-1-일)-N,N- 디메틸에탄아민;
    (46) 6-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(5-히드록시-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드;
    (47) 6-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카바알데히드;
    (48) 메틸 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카르복실레이트;
    (49) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (50) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(5-하이드록시-4-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (51) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (52) (E)-6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드 옥심;
    (53) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-5-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (54) 1-(3-(4-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-브로모-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (55) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (56) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (57) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-니트로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (58) 5-클로로-1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (59) 1-(6,7-디클로로-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-티오)퀴녹살린-2-일)-3-포밀-1H-인돌-5-카보니트릴;
    (60) 6-브로모-1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (61) 1-(6,7-디클로로-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (62) 1-(3-(5-아미노-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-6,7-디클로로퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (63) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (64) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (65) 1-(6,7-디클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (66) 1-(6,7-디클로로-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (67) 6,7-디클로로-2-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)퀴녹살린;
    (68) 5-(6-클로로-3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (69) 5-(6-클로로-3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (70) 5-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (71) 5-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올;
    (72) 6-플루오로-1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (73) 6-플루오로-1-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (74) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (75) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (76) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일))-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (77) 1-(3-(1-(2-(디메틸아미노)프로필)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-3-카바알데히드;
    (78) 5-(3-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-테트라졸-5-일티오)-7-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일)티아졸-2-올.
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