KR20110106338A - 유방암 재발 예방용 백신 - Google Patents
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Abstract
낮은 내지는 중간의 수준의 HER2/neu 발현을 갖는 환자를 포함하는 임상적으로 차도를 보이는 환자에 있어서 유방암에 대하여 보호 또는 치료적 면역성을 유도 및 유지하는 효과를 갖는, HER/neu 발암유전자 펩타이드, GP2에 대한 보호성 세포독성 T-림프구 반응을 유도 및 유지하는 방법이 제공된다. 본 방법은 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 예를 들어 GM-CSF, 및 GP2 펩타이드를 포함하는 유효량의 백신 조성물을 환자에게 투여함을 포함한다. 본 방법은 GP2-특이적 T 세포 면역성의 감소로 인하여 필요할 경우 소정의 주기적 부스터 백신 용량을 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 또한 본 방법에서 사용하기 위한 백신 조성물이 제공된다.
Description
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정부 이익
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관련 출원에 대한 상호 참조
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유방암 (BCa)은 여성에 있어서 가장 일반적인 암 진단이며 여성 사이에서 암-관련 사망의 두 번째 주요 원인이다 (문헌[Ries LAG, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003, National Cancer Institute, Bethesda, MD]). 지난 20년에 걸친 유방암 치료에서의 주요 진전은 무질병 생존율 (rate of disease-free survival (DFS))을 상당히 개선하였다. 예를 들어, 종양-관련 항원에 대해 반응성인 항체를 이용하는 요법은 질병 진행을 늦추거나 질병 재발을 예방하기 위해 특정 세포 과정을 차단하기 위해 이용되어 왔다. 유방암 치료에서의 최근의 진전에도 불구하고, 상당히 많은 환자가 결국에는 재발성 질병으로 사망할 것이다.
백신은 이들의 투여 용이성으로 인해, 그리고 감염성 질병에 대해 관찰되는 이들의 높은 성공률 때문에 재발성 질병의 발병을 예방하거나, 늦추거나, 방해하는 매력적인 모델이다. 암 백신 제작의 기본 개념은 이론적으로는 간단하다. 그러나, 실제적으로 고형 종양을 위한 효과적인 암 백신의 개발은 성공이 제한적이었다. 예를 들어, 전이성 흑색종에 대해 유도된 펩타이드 백신을 투여하고자 했던 한 그룹은 단지 2.6%의 객관적인 반응률을 관찰하였다 (문헌[Rosenberg SA et al. (2004) Nat. Med. 10:909-15]).
이러한 낮은 성공률에 대해 많은 잠재적인 설명이 있다 (문헌[Campoli M et al. (2005) Cancer Treat. Res. 123:61-88]). 예를 들어, 심지어 항원이 특정 유형의 종양 세포와 특이적으로 결부되는 경우에도, 종양 세포는 단지 낮은 수준의 항원을 발현하거나 또는 숨어 있는 부위에 위치되거나 그렇지 않으면 면역 검출로부터 차폐될 수도 있다. 게다가, 종양은 흔히 종양이 발병될 때 항원을 쉐딩(shedding)함으로써 그들의 항원 프로파일을 변화시킨다. 또한 종양 세포가 매우 낮은 수준의 MHC 단백질 및 면역 반응을 생성하는데 필요한 다른 공동-자극성 단백질을 발현할 수 있다는 사실이 낮은 성공률에 기여한다.
종양에 대한 백신접종 시도가 직면한 추가 문제점은 진행된 병기의 암을 가진 환자에서 발생한다. 그러한 환자는 더욱 큰 원발성 종양 및 전이성 종양을 갖는 경향이 있으며, 종양의 내부 상의 세포는 빈약한 혈류로 인해 접근가능하지 않을 수 있다. 이것은 백신 전략이 혈액 악성종양의 치료에 대해 더 성공적인 경향을 가졌다는 관찰과 일치한다 (문헌[Radford KJ et al., (2005) Pathology 37:534-50]; 및 문헌[Molldrem JJ (2006) Biol. Bone Marrow Transplant. 12:13-8]). 게다가, 종양이 전이성이 됨에 따라, 종양은 그들의 미세환경 내로 면역억제 인자를 방출하는 능력을 발생시킬 수 있다 (문헌[Campoli, 2005]; 및 문헌[Kortylewski M et al. (2005) Nature Med. 11:1314-21]). 전이성 종양은 또한 말초 혈액 림프구 수의 감소 및 수지상 세포 기능장애와 관련되었다 (문헌[Gillanders WE et al. (2006) Breast Diseases: A Year Book and Quarterly 17:26-8]).
이들 인자 중 일부 또는 전부가 효과적인 예방 또는 치료 백신 개발의 어려움에 기여할 수 있는 한편, 주요한 근원적인 도전은 대부분의 종양 항원이 자가 항원이거나 자가 항원과 고도의 상동성을 가지며, 따라서 엄격한 면역 관용에 처해질 것으로 예상된다는 것이다. 따라서, 많은 펩타이드-기반 암 백신이, 면역-자극 부가물이 있거나 없이, 낮은 면역원성과 특이성의 부족으로 인해 임상 실무에서 단지 성공이 제한될 운명일 수 있다.
단일 항원에 기반한 원형 유방암 백신은 동물 실험 및 유방암 환자에서의 임상 시험에서 측정가능한 면역 반응을 유도하는데 적당히 성공적이었다. 그러나, 관찰된 면역 반응은 표준 요법 (예를 들어, 수술, 방사선 요법, 및 화학요법)에 의해 차도를 보인 질병의 재발에 대해 임상적으로 유의한 보호 면역성으로 전환되지 않았다.
HER2/neu는 많은 상피 악성종양에서 발현된 원발암유전자이다 (문헌[Slamon DJ et al. (1989) Science 244:707-12]). HER2/neu는 상피 성장 인자 수용체 패밀리의 구성원이며 세포 성장 및 증식에 연관된 185-kd 티로신 키나제 수용체를 암호화한다. (문헌[Popescu NC et al. (1989) Genomics 4:362-366]; 문헌[Yarden Y et al. (2001) Nat Rev Mol Cell Bio 2:127-137].) HER2/neu의 과발현 및/또는 증폭은 침습성 유방암 (BCa)의 25-30%에서 발견되며 보다 공격적인 종양 및 보다 열등한 임상 결과와 관련된다. (문헌[Slamon DJ et al. Science (1987) 235:177-182]; 문헌[Slamon DJ et al. Science (1989) 244:707-12]; 문헌[Toikkanen S et al. J Clin Oncol (1992) 10:1044-1048]; 문헌[Pritchard KI et al. (2006) N. Engl. J. Med. 354:2103-11].)
HER2/neu 상태의 결정은 면역조직화학 (immunohistochemistry, IHC)과 형광 원위치 하이브리드화 (fluorescence in situ hybridization, FISH)의 두 가지 시험을 통해 주로 실시된다. IHC는 HER2/neu 단백질의 과발현을 검출하며 0 내지 3+의 반-정량적 척도로 보고된다 (0=음성, 1+ = 낮은 발현, 2+ = 중간, 및 3+ = 과발현). 반면에 FISH는 HER2/neu 유전자의 증폭(과다 카피)을 검출하며 HER2/neu 유전자 카피 대 17번 염색체 유전자 카피의 비로 표현되며 FISH가 2.0 카피 이상이면 "과발현"으로 해석된다. (문헌[Hicks DG et al. Hum Pathol (2005) 36:250-261].) IHC 및 FISH의 동시발생률은 대략 90%이다. (문헌[Jacobs et al. J Clin Oncol (1999) 17:1533-1541].) FISH는 귀중한 표준으로 간주되며, 그 이유는 소급 분석에 의하면 그것이 트라스투주맙 (trastuzumab, Tz) 반응의 더 나은 예측자임이 나타났기 때문인데; 그것은 보다 객관적이고 재현가능하다. (문헌[Press MF et al. J Clin Oncol (2002) 14:3095-3105]; 문헌[Bartlett J et al., J Pathol (2003) 199:411-417]; 문헌[Wolff AC et al. J Clin Oncol (2007) 25:118-145].)
원발암유전자로서 HER2/neu의 확인 및 정량화는 트라스투주맙 (허셉틴(Herceptin)® 제넨테크 인크.(Genentech Inc.), 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코)의 사용을 비롯한 체액성 또는 항체-기반 수동 면역요법을 유도하였다. 트라스투주맙은 HER2/neu 단백질의 세포외 막근접 도메인에 결합하는 재조합 사람화 모노클로날 항체이다. (문헌[Plosker GL et al. Drugs (2006) 66:449-475].) Tz는 HER2/neu 과발현 (IHC 3+ 또는 FISH >2.0) 결절 양성 (node-positive, NP) 및 전이성 BCa 환자에 대해 나타내어지며 (문헌[Vogel CL et al. J Clin Oncol (2002) 20:719-726]; 문헌[Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med (2005) 353:1659-1672]) 낮은 내지는 중간의 HER2/neu 발현을 가진 환자에서는 매우 제한된 활성을 나타낸다. (허셉틴®(트라스투주맙), 처방 제품 인서트, 제넨테크 인크., 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코: 2000년 9월에 개정됨.)
추구되는 또 다른 형태의 면역요법으로는 HER2/neu와 같은 종양 관련 항원 상의 에피토프에 대한 세포 면역 반응을 표적화하는 능동 면역요법 및 백신접종이 있다. HER2/neu는 HER2/neu-발현 암세포를 인식하고 사멸시키도록 면역계를 자극할 수 있는 몇몇 면역원성 펩타이드의 공급원이다. (문헌[Fisk B et al. J Exp Med (1995) 181:2109-2117].) 두 가지 그러한 펩타이드는 E75 및 GP2로 불린다. E75와 GP2는 둘 모두 사람 백혈구 항원 (HLA)-A2-제한된 9개 아미노산 펩타이드이며 CTL이 HER2/neu-발현 암세포를 인식하고 용해시키도록 자극한다 (문헌[Fisk B et al. J Exp Med (1995) 181:2109-2117]; 문헌[Peoples GE et al. Proc Natl Acad Sci USA (1995) 92:432-436]).
E75는 HER2/neu 단백질의 세포외 도메인으로부터 유래되며 HER2/neu 아미노산 서열의 아미노산 369-377 (KIFGSLAFL)(서열번호 3)에 해당하며, 그 전체가 참고로 본원에 포함되는 미국 특허 제6,514,942호에서 서열번호 11로 개시된다. 전장 HER2/neu 단백질 서열이 하기에 개시되며 그 전체가 참고로 본원에 포함되는 미국 특허 제5,869,445호에 서열번호 2로 개시된다:
항암 백신으로서, 예를 들어, HER2/neu 단백질을 과발현하는 진행성 암을 가진 환자에서 상이한 면역보조제와 조합된 (문헌[Zaks TZ et al. (1998) Cancer Res. 58:4902-8]; 문헌[Knutson KL et al. (2002) Clin. Cancer Res. 8:1014-8]; 및 문헌[Murray JL et al. (2002) Clin. Cancer Res. 8:3407-18]); 자가조직 수지상 세포 상에 로딩되어 재주입된 (문헌[Brossart P et al. (2000) Blood 96:3102-8]; 및 문헌[Kono K et al. (2002) Clin. Cancer Res. 8:3394-3400]); 또는 CD4 헬퍼 T-세포를 모집하기 위해 HLA 클래스 II에 결합할 수 있는 더 긴 펩타이드에 매립된 (문헌[Disis ML et al. (1999) Clin. Cancer Res. 5:1289-97]; 및 문헌[Disis ML et al. (2002) J. Clin. Oncol. 20:2624-32]), 단일 펩타이드 백신으로서 E75를 이용하고자 하는 시도가 이루어져 왔다. 각 접근법은 E75-특이적 세포독성 T 세포-매개 면역 반응을 자극하였으나, 어느 것도 진행된 병기의 유방암을 가진 여성에서 임상적으로 유의한 치료 또는 보호 면역성을 입증하지 못했다. 다른 것이 E75 백신 제제를 이용하여 의미있는 임상 효과를 보여주지 못하는 것은 부분적으로 E75가 "자가" 종양 항원으로부터 유래된다는 사실에서 생겨난다. HER2/neu로부터 유래된 것들처럼, "자가" 종양 항원을 표적화하는 암 백신은 자가 단백질의 특징적인 면역 관용 때문에 유일무이한 난제를 제기한다. 또한, 이전의 연구는 표준 요법 후 질병이 없는 환자보다는 오히려 병기 III 또는 IV의 암과 같은 진행성 질병을 가진 암 환자에 초점을 맞추었다. 따라서, 항암 백신으로서 E75를 이용하려는 이들 시도 중 어느 것도 백신이 차도 후 질병의 재발을 예방하거나 지연시키는 능력을 입증하지 못했다. 이들 E75 연구에 기초하여, 다른 이들은 보다 최근에는 E75-유도 면역성이 고위험 유방암 환자에서 재발을 예방함으로써 임상 효과를 전달하는지를 결정하기 위하여 임상 시험을 행하였다. 문헌[Peoples GE et al., J. Clin. Oncol. (2005) 23:7536-45]; 문헌[Peoples GE et al., Clin Cancer Res (2008) 14(3):797-803]; 문헌[Holmes et al., Cancer (2008) 113:1666-75]. 이들 연구로부터의 데이터는 증가된 생체내 E75-유도 DTH 반응이 재발했던 이들에 대한 재발 감소 및 생존 시간 증가와 상관됨을 나타낸다.
처음에 피플스 (Peoples) 등에 의해 개시된 GP2는 전장 서열의 아미노산 654-662(즉, IISAVVGIL: 서열번호 2)에 해당하는 HER2/neu 단백질의 막관통 부분으로부터 유래된 9개 아미노산 펩타이드이다 (문헌[Peoples GE et al., Proc Natl Acad Sci USA (1995) 92:432-436], 그 전체가 참고로 본원에 포함됨). 이 펩타이드는 유방암 및 난소암을 가진 환자 유래의 종양-관련 림프구를 이용하여 분리되었으며, 이후에 비-소세포 폐암 및 췌장암을 비롯한 몇몇 상피 악성종양에서 공유되는 것으로 밝혀졌다 (문헌[Linehan DC et al., J Immunol (1995) 155:4486-4491]; 문헌[Peiper M et al., Surgery (1997) 122:235-242]; 문헌[Yoshino I et al., Cancer Res (1994) 54:3387-3390]; 문헌[Peiper M et al., Eur J Immunol (1997) 27:1115-1123]).
E75는 HLA-A2 분자에 대해 높은 결합 친화성을 가지며 HER2/neu 단백질의 면역우성 펩타이드로 간주된다. 따라서 이것은 실험실 및 임상 연구에서 가장 연구된 HER2/neu-유래 펩타이드이다. 문헌[Peoples et al., J. Clin. Oncol. (2005) 23:7536-45]. 면역우성 펩타이드로서, E75는 또한 더 강한 면역 반응을 유도할 것으로 예상된다. 반면에, GP2는 HLA-A2에 상대적으로 열등한 결합 친화성을 가지며 하위우성 에피토프로 간주된다. (문헌[Fisk B, et al. J Exp Med (1995) 181:2109-2117].) 이것은 HER-2/neu 에피토프에 대한 세포 면역 반응을 표적화하는 백신 전략이 GP2보다는 E75에 초점이 맞추어진 이유 중 하나이다.
GP2의 이전 연구는 생체외에서 GP2 (및 다른 펩타이드)로 펄싱된 자가 조직 수지상 세포를 이용하였으며 CTL 반응을 유도하기 위하여 전이성 유방암 또는 난소암을 가진 HER2/neu + 환자 내로 피하로 (문헌[Brossart P et al. Blood (2000) 96:3102-3108]) 또는 정맥내로 (문헌[Dees EC et al. Cancer Immunol Immunother (2004) 53:777-785]) 재주사하였다. 브로사트 (Brossart) 등은 생체내에서 펩타이드-특이적 (GP2 및 E75) CTL 반응을 검출하였으며 그들은 두 펩타이드 모두가 HLA-A2 결합 친화성에서의 알려진 차이에도 불구하고 유사한 면역 반응을 나타냈음을 주목하였다. 디스 (Dees) 등은 전이성 유방암 환자에서 GP2-펄싱된 수지상 세포를 평가하였으며 두 환자에서 임상적으로 안정한 질병을 기록할 수 있었다. 그러나, 중요하게도, 어느 연구도 GP2를 펩타이드 백신으로서 사용하지 않았다. 오히려 두 연구 모두에서, 환자에게 GP2로 펄싱된 수지상 세포를 주사하였다. 또한, E75 연구에서처럼, GP2 연구는 진행성 암을 가진 환자에게 제한되었다. 따라서, 브로사트 또는 디스 그 누구도 GP2-펄싱된 수지상 세포가 차도 후 질병 재발을 예방하거나 지연시키는 능력을 입증하지 못했다. E75에서처럼, GP2가 유래되는 HER2/neu와 같이, "자가" 종양 항원을 표적화하는 암 백신은 자가 단백질의 특징적인 면역 관용 때문에 유일무이한 난제를 제시한다.
피플스 등은 이전에 유방암 환자로부터 얻은 GP2-펄싱된 수지상 세포와 CD8 T 세포를 이용한 시험관내 세포독성 분석을 행함으로써 펩타이드-기반 유방암 백신 시험에 있어서의 GP2의 사용을 평가하였다 (문헌[Mittendorf EA et al. Cancer (2006) 106:2309-2317].) 이들 시험관내 실험으로부터의 결과는 HER2/neu+ 유방암을 가진 여성에서 GP2-특이적 전구체 세포독성 T 림프구의 존재를 확인한 한편, 주어진 펩타이드에 대한 반응의 가변성 및 생체내에서 항원 발현의 불균질성 때문에, 면역우성 펩타이드 E75를 비롯한 다수의 상이한 펩타이드를 이용한 백신접종이 적절한 면역 반응을 제공하기 위해 요구될 것으로 결론내려졌다 (문헌[Mittendorf EA et al. Cancer (2006) 106:2309-2317].)
상기에 나타낸 바와 같이, 트라스투주맙은 HER2/neu 과발현 (IHC 3+ 또는 FISH≥2.0), 결절 양성 (NP), 전이성 유방암 환자에 대해 나타내어져 있으며, 낮은 내지 중간의 HER2/neu 발현을 갖는 환자에 있어서 매우 제한된 활성을 보인다. 이와 유사하게, 상기에 논의된 연구에서, E75 및 GP2-기반 백신을 받은 환자는 부분적으로 HER2/neu를 과발현하는 종양의 존재를 기반으로 하여 선별되었다. 따라서, GP2 펩타이드 백신은 낮은 그리고 중간의 수준의 HER2/neu 종양 발현을 갖는 암 환자에 있어서 효과적일 것으로 예상되지 않는다.
일 실시양태에서, 본 발명은 HER2/neu 발현 종양 세포를 갖는 대상에서 암 재발을 예방하는 방법을 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 표준 치료 과정을 이용한 치료 후에 차도를 보인 대상에서 유방암 재발을 예방하는 것에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 표준 치료 과정은 트라스투주맙을 이용한 치료이며, 이 치료는 본원에 기술된 방법과 동시에 계속될 수 있다. 본 방법은 약제학적으로 유효한 담체 및 GP2 펩타이드를 포함하는 유효량의 조성물을 대상에게 투여함을 포함한다. 바람직하게는 GP2 펩타이드는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는다. 일 실시양태에서, GP2 펩타이드 이외에, 본 조성물은 예를 들어 면역우성 펩타이드 E75를 포함하는 임의의 다른 HER2/neu-유래 펩타이드를 함유하지 않는다. 투여는 당업계에서 적합한 임의의 수단에 의해, 예를 들어 접종 또는 주사, 더욱 특히는 피내 주사에 의해 달성될 수 있으며, 이는 하나 이상의 별도의 용량을 이용하여 일어날 수 있다. 그러한 용량은 동일한 농도의 펩타이드 및 면역보조제를 포함할 수 있으며, 실질적으로 동시에 투여될 수 있고, 피부 표면 상에서 서로 이격되어 또는 하나의 접종 부위에 투여될 수 있다. 본 조성물은 보호 면역성이 확립될 때까지 매달 기준으로 대략 3 내지 6회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 조성물은 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), 바람직하게는 재조합 사람 GM-CSF와 같은 애주번트를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 본 방법은 약제학적으로 유효한 담체 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 포함하는 유효량의 조성물을 포함하는 부스터 백신 (booster vaccine) 용량을 대상에게 투여함을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 부스터 조성물은 GM-CSF, 바람직하게는 재조합 사람 GM-CSF와 같은 애주번트를 추가로 포함한다. 부스터의 투여는 당업계에서 적합한 임의의 수단에 의해, 예를 들어 접종 또는 주사, 더욱 특히는 피내 주사에 의해 달성될 수 있으며, 이는 하나 이상의 별도의 용량을 이용하여 일어날 수 있다. 그러한 용량은 동일한 농도의 펩타이드 및 면역보조제를 포함할 수 있으며, 실질적으로 동시에 투여될 수 있고, 이는 피부 표면 상에서 서로 이격되어 또는 하나의 접종 부위에 투여될 수 있다. 전형적으로 부스터는 일차 면역화 일정이 완료된 후 투여되며, 바람직하게는 필요할 경우 일차 면역화 후 매 6개월 또는 12개월마다 투여된다.
대상은 임의의 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 사람이다. 소정의 측면에서, 사람은 사람 백혈구 항원 A2 또는 사람 백혈구 항원 A3으로서 혈액형 결정된 주요 조직적합성 항원에 대하여 양성이다. 다른 측면에서, 사람 유래의 암세포는 검출가능한 수준의 HER2/neu의 발현에 대하여 양성이다. 일부 측면에서, 상기 암세포는 낮은 또는 중간의 HER2/neu 발현을 나타낸다. 예를 들어, 일부의 바람직한 측면에서, 사람 유래의 암세포는 1+ 또는 2+의 면역 조직 화학 (immunohistochemistry, IHC) 평점 및/또는 2.0 미만의 형광 원위치 하이브리드화 (FISH) 평점을 갖는다. 다른 측면에서, 사람 유래의 암세포는 최대 3+의 IHC 평점을 가질 수 있다. 다른 측면에서, 사람 유래의 암세포는 HER2/neu의 과발현을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 일부의 바람직한 측면에서, 사람 유래의 암세포는 3+의 면역 조직 화학 (IHC) 평점 및/또는 2.0 이상의 형광 원위치 하이브리드화 (FISH) 평점을 갖는다. 다른 실시양태에서, 사람은 GP2 (서열번호 2 또는 서열번호 4의 서열)에 대하여 기존 면역성을 갖지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 출원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 일 측면에서, 본 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 유효량의 펩타이드, 및 애주번트, 예를 들어 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자를 포함한다. 본 조성물은 바람직하게는 최적화된 면역화 일정으로 투여된다. 일 실시양태에서, 백신 조성물은 0.1-1 mg/ml의 펩타이드 및 0.125-0.5 mg/ml의 애주번트를 포함한다. 일부의 특정 측면에서, 백신 조성물의 바람직한 농도 및 일정은 하기를 포함한다: (1) 1 mg/ml의 펩타이드 및 0.25 mg/ml의 애주번트, (2) 0.5 mg/ml의 펩타이드 및 0.25 mg/ml의 애주번트, (3) 0.1 mg/ml의 펩타이드 및 0.25 mg/ml의 애주번트, (4) 1 mg/ml의 펩타이드 및 0.125 mg/ml의 애주번트, 및 (5) 0.5 mg/ml의 펩타이드 및 0.125 mg/ml의 애주번트, 각각은 적어도 연속 6개월 동안 매월 접종하고, 이어서 1년, 2년 또는 3년 또는 그 이상 동안 부스터를 주기적으로 접종함 (바람직하게는 반년마다, 또는 매년).
본 발명의 추가의 이해를 제공하기 위하여 포함시킨 첨부된 도면은 본 명세서 내에 포함되어 본 명세서의 일부를 구성하고, 본 발명의 측면들을 예시하며, 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면에서,
도 1은 용량 군에 따른, 평균 국소 반응 대 GM-CSF 용량을 도시한다. 4개의 용량의 군의 환자에게 펩타이드 및 GM-CSF를 백신접종하였다. A. 100 mcg의 펩타이드/250 mcg의 GM-CSF의 용량의 군. B. 500 mcg의 펩타이드/250 mcg의 GM-CSF의 용량의 군. C. 1000 mcg의 펩타이드/250 mcg의 GM-CSF의 용량의 군. D. 500 mcg의 펩타이드/125 mcg의 GM-CSF의 용량의 군. 국소 반응을 밀리미터 단위로 측정하였다 (실선). ≥100 mm의 경결의 국소 반응은 GM-CSF 용량의 50% 용량 감소를 필요로 하였다 (점선). 펩타이드 용량 감소는 없었다.
도 2는 GP2 I기 시험에 등록한 모든 환자의 면역 반응 및 독성을 도시한다. A. 독성 - 어떠한 환자도 3-5등급의 국소적 또는 전신적 독성을 경험하지 않음. B. 생체외 면역 반응 - 특이적 CD8+ T-세포의 이전-최대 (pre-max) %가 통계적으로 증가하였음 (p=0.001). C. 생체내 면역 반응 - GP2 이전-이후 (pre-post) DTH가 통계적으로 증가하였음 (p=0.0002). 생리식염수 (NS) 대조군이 비교용으로 또한 도시되어 있다.
도 3은 GP2 I기 시험에 등록한 환자의 면역 반응 및 독성을 도시하며, 이는 기존 면역성 없음 (이량체 전 (pre-dimer) < 0.03) 대 기존 면역성 있음 (이량체 전 > 0.03)을 비교한다. A. 독성 - 독성은 유의하지는 않지만, 기존 면역성이 없었던 환자에서 약간 증가함. B. 생체외 면역 반응 - 기존 면역성을 갖지 않는 환자는 백신접종에 반응하여 특이적 CD8+ T-세포의 이전-최대, 이전-이후, 및 이전-장기간 %의 통계적으로 유의한 증가를 나타냄 (각각 p=0.003, p=0.03, 및 p=0.01). C. 생체내 면역 반응 - 이전-이후 DTH 반응 둘 모두가 통계적으로 증가함 (없음: p=0.03 및 있음: p=0.0004). DTH 후 반응들 사이에서의 통계적 차이는 나타나지 않음 (p=0.3).
도 4는 GP2 I기 시험에 등록한 환자의 면역 반응 및 독성을 도시하며, 이는 GM-CSF 용량 125 mcg 대 250 mcg을 비교하는 것이다. A. 독성 - 독성은 유의하지는 않았지만 GM-CSF 250 mcg 환자에서 약간 증가함. B. 생체외 면역 반응 - 특이적 CD8+ T-세포의 GM-CSF 125 mcg의 이전-최대 %는 통계적으로 증가하지 않았지만 (p=0.17), 특이적 CD8+ T-세포의 GM-CSF 250 mcg의 이전-최대 %는 통계적으로 증가함 (p=0.005). C. 생체내 면역 반응 - GM-CSF 125 mcg 및 250 mcg 이전-이후 DTH는 통계적으로 증가함 (각각 p=0.009 및 p=0.008). DTH 후 GM-CSF 125 mcg 및 DTH 후 GM-CSF 250 mcg 사이의 통계적 유의성은 없었다 (p=0.1).
도 5는 GP2에 반응하여 스프레딩되는 생체외 면역 반응 및 에피토프를 보여준다. 평균 E75 특이적 CD8+ T-림프구는 GP2 펩타이드 백신을 이용한 백신접종에 반응하여 측정되었다. E75 이량체 백신접종 이전 대 최대 (0.8±0.2% 대 2.0±0.2%, p=0.0001), 이전 대 이후 (0.8±0.2% 대 1.2±0.2%, p=0.1), 및 이전 대 장기간 (0.8±0.2% 대 1.0±0.2%; p=0.6)을 비교하였다. GP2 값과 E75 값 사이의 통계적 차이는 나타나지 않았지만, 더욱 큰 E75 최대 이량체 반응에 대한 추세는 나타났다 (2.0±0.2% 대 1.4±0.2%; p=0.07).
도 6은 GP2 II기 시험에 등록한 환자의 생체내 면역 반응을 도시한다. GP2에 대한 DTH 반응의 중앙값은 GP2 펩타이드 군 (PG)에서 백신접종 전 수준으로부터 백신접종 후 수준으로 유의하게 증가하며 (1.0±0.8 cm에서 18.0±3.1 cm로; p<0.0001) 더 적은 정도로 대조인 애주번트 군 (AG)에서 증가함 (0.0±1.0 cm에서 0.5±3.3 cm로; p<0.01). 백신접종 후 DTH는 AG에 비하여 PG에서 유의하게 더 컸다 (18.0±3.1 cm 대 0.5±3.3 cm, p=0.002).
도 1은 용량 군에 따른, 평균 국소 반응 대 GM-CSF 용량을 도시한다. 4개의 용량의 군의 환자에게 펩타이드 및 GM-CSF를 백신접종하였다. A. 100 mcg의 펩타이드/250 mcg의 GM-CSF의 용량의 군. B. 500 mcg의 펩타이드/250 mcg의 GM-CSF의 용량의 군. C. 1000 mcg의 펩타이드/250 mcg의 GM-CSF의 용량의 군. D. 500 mcg의 펩타이드/125 mcg의 GM-CSF의 용량의 군. 국소 반응을 밀리미터 단위로 측정하였다 (실선). ≥100 mm의 경결의 국소 반응은 GM-CSF 용량의 50% 용량 감소를 필요로 하였다 (점선). 펩타이드 용량 감소는 없었다.
도 2는 GP2 I기 시험에 등록한 모든 환자의 면역 반응 및 독성을 도시한다. A. 독성 - 어떠한 환자도 3-5등급의 국소적 또는 전신적 독성을 경험하지 않음. B. 생체외 면역 반응 - 특이적 CD8+ T-세포의 이전-최대 (pre-max) %가 통계적으로 증가하였음 (p=0.001). C. 생체내 면역 반응 - GP2 이전-이후 (pre-post) DTH가 통계적으로 증가하였음 (p=0.0002). 생리식염수 (NS) 대조군이 비교용으로 또한 도시되어 있다.
도 3은 GP2 I기 시험에 등록한 환자의 면역 반응 및 독성을 도시하며, 이는 기존 면역성 없음 (이량체 전 (pre-dimer) < 0.03) 대 기존 면역성 있음 (이량체 전 > 0.03)을 비교한다. A. 독성 - 독성은 유의하지는 않지만, 기존 면역성이 없었던 환자에서 약간 증가함. B. 생체외 면역 반응 - 기존 면역성을 갖지 않는 환자는 백신접종에 반응하여 특이적 CD8+ T-세포의 이전-최대, 이전-이후, 및 이전-장기간 %의 통계적으로 유의한 증가를 나타냄 (각각 p=0.003, p=0.03, 및 p=0.01). C. 생체내 면역 반응 - 이전-이후 DTH 반응 둘 모두가 통계적으로 증가함 (없음: p=0.03 및 있음: p=0.0004). DTH 후 반응들 사이에서의 통계적 차이는 나타나지 않음 (p=0.3).
도 4는 GP2 I기 시험에 등록한 환자의 면역 반응 및 독성을 도시하며, 이는 GM-CSF 용량 125 mcg 대 250 mcg을 비교하는 것이다. A. 독성 - 독성은 유의하지는 않았지만 GM-CSF 250 mcg 환자에서 약간 증가함. B. 생체외 면역 반응 - 특이적 CD8+ T-세포의 GM-CSF 125 mcg의 이전-최대 %는 통계적으로 증가하지 않았지만 (p=0.17), 특이적 CD8+ T-세포의 GM-CSF 250 mcg의 이전-최대 %는 통계적으로 증가함 (p=0.005). C. 생체내 면역 반응 - GM-CSF 125 mcg 및 250 mcg 이전-이후 DTH는 통계적으로 증가함 (각각 p=0.009 및 p=0.008). DTH 후 GM-CSF 125 mcg 및 DTH 후 GM-CSF 250 mcg 사이의 통계적 유의성은 없었다 (p=0.1).
도 5는 GP2에 반응하여 스프레딩되는 생체외 면역 반응 및 에피토프를 보여준다. 평균 E75 특이적 CD8+ T-림프구는 GP2 펩타이드 백신을 이용한 백신접종에 반응하여 측정되었다. E75 이량체 백신접종 이전 대 최대 (0.8±0.2% 대 2.0±0.2%, p=0.0001), 이전 대 이후 (0.8±0.2% 대 1.2±0.2%, p=0.1), 및 이전 대 장기간 (0.8±0.2% 대 1.0±0.2%; p=0.6)을 비교하였다. GP2 값과 E75 값 사이의 통계적 차이는 나타나지 않았지만, 더욱 큰 E75 최대 이량체 반응에 대한 추세는 나타났다 (2.0±0.2% 대 1.4±0.2%; p=0.07).
도 6은 GP2 II기 시험에 등록한 환자의 생체내 면역 반응을 도시한다. GP2에 대한 DTH 반응의 중앙값은 GP2 펩타이드 군 (PG)에서 백신접종 전 수준으로부터 백신접종 후 수준으로 유의하게 증가하며 (1.0±0.8 cm에서 18.0±3.1 cm로; p<0.0001) 더 적은 정도로 대조인 애주번트 군 (AG)에서 증가함 (0.0±1.0 cm에서 0.5±3.3 cm로; p<0.01). 백신접종 후 DTH는 AG에 비하여 PG에서 유의하게 더 컸다 (18.0±3.1 cm 대 0.5±3.3 cm, p=0.002).
본 발명의 방법 및 기타 측면에 관련된 다양한 용어가 본 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 사용된다. 그러한 용어는 달리 나타내지 않으면 당업계에서 이의 통상적인 의미가 주어진다. 다른 특정적으로 정의된 용어는 본원에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 파악되어야 한다.
"예방하다" 또는 "예방"라는 용어는 방사선에 의한 조사 또는 물리적 조사의 결과를 포함하는 임의의 객관적이거나 주관적인 파라미터에 의해 측정할 때 임상적으로 차도를 보이는 환자에서 유방암 재발/악화의 제압 또는 지연에 있어서의 임의의 성공 또는 성공의 징후를 나타낸다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 본원에 개시되거나 기술되거나 예시된 생물학적 결과와 같은 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 특정한 생물학적 결과를 달성하기에 유효한, 본원에 기술된 화합물, 물질 또는 조성물의 양을 나타낸다. 그러한 결과는 유방암의 예방, 더욱 특히는 재발성 유방암의 예방, 예를 들어 당업계에서 적합한 임의의 수단에 의해 결정할 때 대상에서 악화의 예방을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 최적의 치료적 양은 최상의 치료 결과를 달성하는 부스터의 사용, 일정 및 용량을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는"은 조성물, 제형, 안정성, 환자 용인 및 생체이용성을 고려하여 물리적/화학적 관점에서 의약품 제조 약제사에게 허용되고 약리학적/독물학적 관점에서 환자에게 허용되는 특성 및/또는 물질을 나타낸다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 간섭하지 않으며 그가 투여되는 숙주에게 유독하지 않은 매질을 나타낸다.
"보호 면역성" 또는 "보호 면역 반응"은 본원에 기술되고 예시된 유방암 항원과 같은 항원의 면역원성 성분에 대하여 대상이 능동 면역 반응을 높여서 상기 항원에의 후속적인 노출시에 대상의 면역계가 그 항원을 발현하는 세포를 표적화하여 파괴할 수 있고, 그에 의해 대상에서 암 재발에 의한 이환 및 사망의 발생을 감소시킴을 의미한다. 본 발명의 맥락에서 보호 면역성은 바람직하게는 그러나 배타적이지 않게, T 림프구에 의해 부여된다.
"기존 면역성"은 적어도 0.3%의 펩타이드-특이적 이량체 수준으로 정의된다. 펩타이드-특이적 이량체 수준은 본 출원에 기술된 HLA-A2 면역글로불린 이량체 분석과 같이, 표준 분석법을 이용하여 측정될 수 있다.
양, 일시적 지속 기간 등과 같은 측정가능한 값을 지칭할 때 본원에서 사용되는 "약"이라는 용어는 특정 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더욱 바람직하게는 ±5%, 더욱 더 바람직하게는 ±1%, 더욱 더 바람직하게는 ±0.1%의 변이를 포함함을 의미하며, 그 이유는 그러한 변이가 개시된 방법의 수행에 적절하기 때문이다.
"펩타이드"는 펩타이드 결합 또는 변형 펩타이드 결합에 의해 서로에게 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩타이드를 나타낸다 - 즉, 펩타이드 등배체. 폴리펩타이드는 펩타이드, 올리고펩타이드 또는 올리고머로 일반적으로 지칭되는 짧은 사슬, 및 단백질로 일반적으로 지칭되는 보다 긴 사슬 둘 모두를 나타낸다. 폴리펩타이드는 유전자를 암호화하는 20개 아미노산 이외의 아미노산을 함유할 수 있다. 폴리펩타이드는 자연적인 과정, 예를 들어 번역 후 프로세싱에 의해, 또는 당업계에 잘 알려진 화학적 변형에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함한다. 그러한 변형은 기본 교과서 및 더욱 상세한 전공 논문과, 방대한 연구 문헌에 잘 기술되어 있다. 변형은 펩타이드 골격, 아미노산 측쇄 및 아미노 또는 카르복실 말단을 포함하여 폴리펩타이드 내의 어디든지 일어날 수 있다. 주어진 폴리펩타이드의 몇몇 부위에서 동일한 유형의 변형이 동일하거나 다른 정도로 존재할 수 있다. 또한, 주어진 폴리펩타이드는 많은 유형의 변형을 함유할 수 있다. 폴리펩타이드는, 유비퀴틴화의 결과로서 분지될 수 있으며, 폴리펩타이드는 분지화가 되거나 되지 않은 환형 폴리펩타이드일 수 있다. 환형 폴리펩타이드, 분지형 폴리펩타이드 및 분지된 환형 폴리펩타이드는 자연적인 번역후 과정에서 생길 수 있거나 합성 방법에 의해 만들어질 수 있다. 변형은 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유적 부착, 헴 모이어티의 공유적 부착, 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체의 공유적 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유적 부착, 포스포티딜이노시톨의 공유적 부착, 가교결합, 환화, 디설파이드 결합 형성, 탈메틸화, 공유적 가교결합체의 형성, 시스틴의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마-카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커 (anchor) 형성, 하이드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질 분해 프로세싱, 포스포릴화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 황산화, tRNA에 의해 매개되는 단백질에의 아미노산의 부가, 예를 들어 아르기닐화 및 유비퀴틴화를 포함한다.
"부스터"는 보호 면역성을 향상시키거나, 연장시키거나 유지하기 위하여 그리고 조절 T-세포에 의해 매개되는 T-세포 반응의 하향 조절을 극복하기 위하여 환자에게 투여되는 소정 용량의 면역원을 나타낸다.
"유방암이 없는" 또는 "무질병" 또는 NED (질병의 증거가 없음 (No Evidence of Disease))는 환자가 관리 요법의 현재 기준에 의한 치료에 의해 유도되는 임상적 차도를 보임을 의미한다. 동의어로 사용되는 "차도" 또는 "임상적 차도"는 유방암의 임상적 징후, 방사선학적 징후, 및 증상이 유의하게 감소하였거나, 암성 세포가 체내에 여전히 존재할 수 있지만 임상적 진단을 기반으로 하면 완전히 사라졌음을 의미한다. 따라서, 차도는 부분적 차도 및 완전한 차도를 포함하는 것으로 생각된다. 잔류 암세포의 존재는 CTC (순환 종양 세포 (Circulating Tumor Cell))와 같은 분석에 의해 계수될 수 있으며 재발을 예측하는 것일 수 있다.
"도짐" 또는 "재발" 또는 "부활"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 개선 또는 차도의 기간 후 유방암의 복귀, 또는 유방암의 복귀의 징후 및 증상의 방사선 사진에 의한 진단을 나타낸다.
유방암은 전세계적으로 여성들에 있어서 주요한 건강상의 관심사이다. 현재까지 시도되었던 유방암 백신은 효능 면에서, 특히 표준 치료 과정 이후 차도를 보인 환자에 있어서 재발을 예방하는 것에 관하여 제한되었었다. 본 출원에서 논의되는 바와 같이, HER2/neu 발암유전자의 펩타이드, GP2 (서열번호 2)의 투여는 강한 생체내 면역 반응을 유도할 수 있음이 결정되었으며, 상기 반응은 무질병 환자에 있어서 유방암의 재발률 감소와 상관된다는 것이 공지되어 있다.
GP2 펩타이드는 MHC HLA-A2와 결부되며, 따라서 HLA-A2 일배체형을 갖는 환자에 있어서 보호 면역성을 유도할 수 있다. HLA-A2 일배체형은 난소암 (문헌[Gamzatova et al, Gynecol Oncol (2006) 103: 145-50]) 및 전립선암 (문헌[Hueman et al, Clin Cancer Res (2005) 11 :7470-79]; 문헌[De Petris et al, Med Oncol (2004) 21 :49-52])에서 음성 예후 인자로서 연관되어 있었으며, 이러한 발견은 유방암에까지 연장될 가능성이 또한 있다. 따라서, HLA-A2+ 환자는 차도 후에 암 재발이 발생할 위험이 더욱 크다는 것을 나타내는 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고, GP2 + GM-CSF를 포함하는 백신 조성물은 HLA-A2+ 환자에 있어서 강한 생체내 면역 반응을 효과적으로 유도한다는 것이 예기치 않게도 입증되었으며, 이는 HLA-A2- 대조 환자에 비하여 더욱 낮은 위험의 유방암 재발 및 더욱 긴 무질병 생존과 상관되는 것으로 공지되어 있다. 더욱이, GP2 (하위우성 에피토프) 및 GM-CSF로 치료된 환자는 E75 (면역우성 에피토프) 및 GM-CSF를 포함하는 백신 조성물에 비하여 더욱 강한 DTH 반응을 나타낸다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 특히, 이들 결과는 GP2를 또 다른 에피토프, 예를 들어 E75와 조합하여 다중에피토프 백신을 생성함으로서 얻어지는 것이 아니었으며, 대신 단일 에피토프 (즉, GP2) 백신을 이용하여 얻어졌다. 게다가, 예비 데이터를 기반으로 하면, GP2는 또한 HLA-A3 일배체형을 갖는 환자에 있어서 보호 면역성을 유도할 수 있음이 나타났다.
GP2는 HER2/neu 단백질로부터 유래되기 때문에, HER2/neu를 과발현하는 환자는 낮은 내지는 중간의 HER2/neu 발현을 갖는 환자보다 GP2-기반 백신에 대하여 더 우수한 반응을 나타낼 것으로 예상된다. 예를 들어, 또 다른 HER2/neu 기반 요법인 트라스투주맙 (허셉틴® 제넨테크 인크., 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코)만이 HER2/neu 과발현 (IHC 3+ 또는 FISH≥2.0), 결절 양성 (NP), 전이성 유방암 환자에 대하여 나타내어지며, 이는 낮은 내지는 중간의 HER2/neu 발현을 갖는 환자에 있어서 매우 제한된 활성을 보인다. 그럼에도 불구하고, 낮은 내지는 중간의 수준의 HER2/neu 발현을 갖는 환자는 HER2/neu를 과발현하는 환자에 있어서 GP2-유도된 반응과 유사한 크기로 GP2에 대한 강한 면역 반응을 경험한다는 것이 예기치 않게도 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태는 유방암 도짐 또는 재발에 대하여 보호 면역성을 유도하는 백신 조성물을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태는 유방암에 대하여, 더욱 특히는 재발성 유방암에 대하여 보호 면역성을 유도하는 방법 및 상기 보호 면역성을 유지하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 방법은 약제학적으로 유효한 담체, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드, 및 선택적으로 면역보조제, 예를 들어 GM-CSF를 포함하는 유효량의 조성물을 대상에게 투여함을 포함한다. 전체가 참고로 본원에 포함된 미국 특허 공개 제20050169934호에 기술된 바와 같이 아미노산의 변형된 측쇄를 갖는 것을 포함하는 서열번호 2의 서열의 변이체는 본 출원의 백신 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합하다.
게다가, 코돈 655에서의 자연 발생 다형성 (이소류신의 발린으로의 치환)이 확인되었으며, 이는 서열 IVSAVVGIL (서열번호 4)을 갖는 다형성 GP2 펩타이드를 생성한다 (문헌[Papewalis et al., Nucleic Acid Res. (1991) 19:5452]). 이러한 다형성 GP2 펩타이드는 또한 본 출원의 백신 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합하다. 이와 유사하게, 몇몇 그룹이 앵커 잔기 (위치 2 및 9)를 포함하여, GP2 펩타이드 내의 다양한 부위에 도입된 단일, 이중 및 삼중 아미노산 치환을 조사하였으며, 특정한 아미노산의 치환이 HLA-A2에의 GP2의 결합을 증가시킴을 발견하였다 (문헌[Tanaka et al, Int J Cancer (2001) 94:540-44]; 문헌[Kuhns et al, J Biol Chem (1999) 274:36422-427]; 문헌[Sharma et al, J Biol Chem (2001) 276:21443-449], 이들 참고문헌 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨). 따라서, 당업계의 숙련자라면 특히 앵커 잔기에서의 특정한 치환이 보호성 면역 반응을 유도하는 GP2의 능력에 부정적으로 영향을 주지 않고서 GP2에 대하여 행해질 수 있음을 이해할 것이다. 일 실시양태에서, GP2 펩타이드는, HLA-A2 분자에 대한 GP2 펩타이드의 친화도를 증가시키는 잔기에서의 치환을 제외하고는 서열번호 2 또는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는 상기 치환은 GP2의 앵커 잔기들 중 하나 또는 이들 둘 모두에서 일어난다 (위치 2 및 9). 더 바람직하게는 상기 치환은 위치 2에서의 아이소류신의 류신으로의 치환 및/또는 위치 9에서의 류신의 발린으로의 치환을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, GP2 펩타이드는 HLA-A2 분자에 대한, 서열번호 2의 서열을 포함하는 야생형 GP2 펩타이드의 친화도와 비교할 때 HLA-A2 분자에 대한 GP2 펩타이드의 친화도에 영향을 주지 않는 잔기에서의 치환을 제외하고는, 서열번호 2 또는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함한다. GP2 및 HLA-2 사이의 결합 친화도에 대하여 분석 시험하는 것은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Sharma et al, J Biol Chem (2001) 276:21443-449]에 개시된 T2 세포 표면 조립 분석법을 포함한다.
일 측면에서, GP2 펩타이드는 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기를 갖는다. 일 실시양태에서, GP2 펩타이드는 9개 이하의 아미노산 잔기를 갖는다. 바람직하게는 9개 이하의 아미노산을 갖는 GP2 펩타이드는 서열번호 2 또는 서열번호 4의 서열이거나, 위치 2 및/또는 9에서 치환된 서열번호 2 또는 서열번호 4의 서열의 돌연변이 버전이다.
대상은 임의의 동물일 수 있으며, 바람직하게는 포유동물, 예를 들어 사람, 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 토끼, 고양이, 개, 원숭이, 소, 말, 돼지 등이다. 사람이 가장 바람직하다. 고도로 바람직한 측면에서, 사람은 HLA-A2 일배체형에 대하여 양성이다. 다른 바람직한 측면에서, 사람은 사람 HER2/neu의 발현에 대하여 양성이며, 이는 우선적으로 낮은 및/또는 중간의 HER2/neu 발현 종양을 갖는 사람분만 아니라 HER2/neu의 과발현자인 사람도 포함한다.
부가적으로 본 그룹은 트라스투주맙과 GP2-펩타이드 자극 CTL 사이의 가능한 상승 작용을 생체외에서 이전에 입증하였다. 유방암 세포를 트라스투주맙으로 사전 처리하고, 이어서 GP2-펩타이드 유도 CTL과 함께 항온처리하면 트라스투주맙 또는 GP2-특이적 CTL 단독으로 처리한 것에 비하여 3가지 종양 세포주에서 세포독성이 향상되었다 (문헌[Mittendorf EA et al., Annals of Surgical Oncology (2006) 13(8): 1085-1098]). 본 출원에 개시된 GP2를 이용한 실험으로부터의 결과를 고려하면, 이들 발견은 트라스투주맙 요법 동안의 동시적인 GP2 백신접종이 효과적인 병용 면역요법일 수 있음을 나타낸다.
백신 조성물은 당업계에서 적합한 임의의 수단에 따라 동결 건조 또는 액상 제제로 제형화될 수 있다. 액체 형태 제제의 비제한적 예는 용액, 현탁액, 시럽, 슬러리 및 에멀젼을 포함한다. 적합한 액체 담체는 임의의 적합한 유기 또는 무기 용매, 예를 들어, 물, 알콜, 식염액, 완충 식염액, 생리식염액, 덱스트로스 용액, 프로필렌 글리콜 수용액 등을 포함하며, 이들은 바람직하게는 멸균 형태이다.
백신 조성물은 중성 또는 염 형태 중 어느 하나로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염 (활성 폴리펩타이드의 유리 아미노기에 의해 형성됨)을 포함하며, 이는 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기 산에 의해 형성된다. 유리 카르복실기로부터 형성되는 염은 또한 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
백신 조성물은 바람직하게는 대상 내로의 접종 또는 주사용으로 제형화된다. 주사를 위해서는, 본 발명의 백신 조성물은 수성 용액, 예를 들어 물 또는 알코올, 또는 생리학적으로 적합한 완충액, 예를 들어 행크액 (Hanks's solution), 링거액 (Ringer's solution), 또는 생리 식염 완충액 중에 제형화될 수 있다. 용액은 제형화제, 예를 들어 현탁제, 보존제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 또한 주사 제형은 사용 전에 예를 들어 적합한 비히클, 예를 들어 멸균수, 식염액, 또는 알코올로 구성시킴으로써 주사용으로 적합한 액체 형태 제제로 사용 직전에 전환되도록 의도된 고체 형태 제제로서 제조될 수 있다.
또한 백신 조성물은 서방형 비히클 중에 제형화되거나 데포 (depot) 제제일 수 있다. 그러한 장시간 작용형 제형은 접종 또는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 백신 조성물은 적합한 중합체 물질 또는 소수성 물질을 이용하여 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 이용하여 제형화되거나, 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼이 담체로서의 사용에 적합한 전달 비히클의 잘 알려진 예이다.
백신 조성물은 백신의 보호 효능을 향상시키는 제제, 예를 들어 애주번트를 포함할 수 있다. 애주번트는 GP2 펩타이드 항원에 대한 보호 면역 반응을 증가시키고 그에 의해 백신에 필요한 항원의 양 및/또는 보호 면역 반응을 생성하는 데 필요한 투여 빈도를 감소시키는 작용을 하는 임의의 화합물 또는 화합물들을 포함한다. 애주번트는 예를 들어 유화제, 뮤라밀 디펩타이드, 아브리딘, 수성 애주번트, 예를 들어 수산화알루미늄, 키토산계 애주번트, 및 임의의 다양한 사포닌, 오일, 및 당업계에 공지된 기타 물질, 예를 들어 암피겐 (Amphigen), LPS, 세균 세포벽 추출물, 세균 DNA, CpG 서열, 합성 올리고뉴클레오타이드 및 이들의 조합 ([Schijns et al. (2000) Curr. Opin. Immunol. 12:456]), 마이코박테리알플레이 (Mycobacterialphlei) (엠. 플레이 (M. phlei)) 세포벽 추출물 (cell wall extract) (MCWE) (미국 특허 제4,744,984호), 엠. 플레이 DNA (M-DNA), 및 M-DNA-엠. 플레이 세포벽 복합체 (M. phlei cell wall complex, MCC)를 포함할 수 있다. 유화제로서의 역할을 할 수 있는 화합물은 천연 및 합성 유화제와, 음이온성, 양이온성 및 비이온성 화합물을 포함한다. 합성 화합물 중에서, 음이온성 유화제는 예를 들어 라우르산 및 올레산의 칼륨, 나트륨 및 암모늄 염, 지방산의 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염, 및 유기 설폰산염, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 합성 양이온성 제제는 예를 들어 세틸트레틸암모늄 브로마이드를 포함하는 반면, 합성 음이온성 제제의 예로는 글리세릴에스테르 (예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 글리콜 에스테르 및 에테르, 및 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노팔미테이트) 및 이들의 폴리옥시에틸렌 유도체 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트)가 있다. 천연 유화제는 아라비아 고무, 젤라틴, 레시틴 및 콜레스테롤을 포함한다.
다른 적합한 애주번트는 오일 성분, 예를 들어 단일한 오일, 오일들의 혼합물, 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼을 이용하여 형성될 수 있다. 오일은 광유, 식물유 또는 동물유일 수 있다. 광유는 증류 기술을 통하여 바셀린으로부터 얻어지는 액체 탄화수소이며, 또한 당업계에서 액체 파라핀, 액체 바셀린 또는 백색 광유로 지칭된다. 적합한 동물유는 예를 들어 대구 간유, 핼리버유 (halibut oil), 청어유, 오렌지 러피유 (orange roughy oil) 및 상어 간유를 포함하며, 이들 모두는 구매가능하다. 적합한 식물유는 예를 들어 카놀라유, 아몬드유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 잇꽃유, 참깨유, 대두유 등을 포함한다. 프로인트 완전 애주번트 (Freund's Complete Adjuvant, FCA) 및 프로인트 불완전 애주번트 (Freund's Incomplete Adjuvant, FIA)는 백신 제제에서 일반적으로 사용되는 두 가지 일반적인 애주번트이며, 또한 본 발명에서 적합하다. FCA 및 FIA 둘 모두는 광유중수 에멀젼이지만, FCA는 사멸 마이코박테리움 종 (Mycobacterium sp .)를 또한 함유한다.
면역조절 사이토카인이 백신 효능의 향상을 위하여 예를 들어 애주번트로서 백신 조성물에서 또한 사용될 수 있다. 그러한 사이토카인의 비제한적인 예는 인터페론 알파 (IFN-α), 인터류킨-2 (IL-2), 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 또는 이들의 조합을 포함한다. GM-CSF가 고도로 바람직하다.
GP2 펩타이드 항원을 포함하고 애주번트를 추가로 포함하는 백신 조성물이 혼합, 초음파 처리 및 미세유동화 (microfluidation)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌, 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 애주번트는 백신 조성물의 약 10% 내지 약 50% (v/v), 더욱 바람직하게는 약 20% 내지 약 40% (v/v), 그리고 더욱 바람직하게는 약 20% 내지 약 30% (v/v), 또는 이들 범위 내의 임의의 정수로 포함될 수 있다. 약 25% (v/v)가 고도로 바람직하다.
백신 조성물의 투여는 주입 또는 주사 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 경막내, 십이지장내, 복강내 등)에 의한 것일 수 있다. 또한 백신 조성물은 비강내, 질, 직장, 경구, 또는 경피 투여될 수 있다. 부가적으로, 백신 조성물은 "무바늘 (needle-free)" 전달 시스템에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 조성물은 피내 주사에 의해 투여된다. 투여는 의사 또는 의료 보조원의 지시에 따른 것일 수 있다.
주사액은 다회 주사액으로 분할될 수 있으며, 이때 그러한 분할 접종물은 바람직하게는 실질적으로 동시에 투여된다. 분할 접종물로서 투여될 때, 면역원의 용량은 각각의 별도의 주사액으로 동일하게 할당되는 것이 바람직하지만, 반드시 그러할 필요는 없다. 애주번트가 백신 조성물 중에 존재하는 경우, 애주번트의 용량은 각각의 별도의 주사액으로 동일하게 할당되는 것이 바람직하지만, 반드시 그러할 필요는 없다. 분할 접종용의 별도의 주사액은 바람직하게는 환자의 신체 상에서 서로에게 실질적으로 근접하게 투여된다. 일부의 바람직한 측면에서, 주사액은 신체 상에서 서로 적어도 약 1 cm 이격되어 투여된다. 일부의 바람직한 측면에서, 주사액은 신체 상에서 서로 적어도 2.5 cm 이격되어 투여된다. 고도로 바람직한 측면에서, 주사액은 신체 상에서 서로 적어도 약 5 cm 이격되어 투여된다. 일부의 측면에서, 주사액은 신체 상에서 서로 적어도 약 10 cm 이격되어 투여된다. 일부의 측면에서, 주사액은 신체 상에서 서로 10 cm 초과로, 예를 들어, 신체 상에서 서로 적어도 약 12.5 cm, 15 cm, 17.5 cm, 20 cm 또는 그 이상 이격되어 투여된다. 일차 면역화 주사액 및 부스터 주사액은 본원에 기술되고 예시된 바와 같이 분할 접종물로서 투여될 수 있다.
다양한 대안적인 약제학적 전달 시스템이 이용될 수 있다. 그러한 시스템의 비제한적인 예는 리포좀 및 에멀젼을 포함한다. 특정한 유기 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드가 또한 이용될 수 있다. 부가적으로, 백신 조성물은 서방형 시스템, 예를 들어 치료제를 함유하는 고형 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 이용가능한 다양한 서방형 물질이 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 이의 화학적 성질 때문에 수일 내지 수주 내지 수개월 범위에 걸쳐 백신 조성물을 방출할 수 있다.
유방암에 차도를 보인 환자에 있어서의 유방암 재발을 예방하기 위하여, 치료적 유효량의 백신 조성물을 대상에게 투여한다. 치료적 유효량은 당업계에서 적합한 임의의 수단에 의해 측정할 때 항원에 대한 세포독성 T-림프구 반응의 임상적으로 유의한 증가뿐만 아니라 환자에 있어서 GP2-특이적 세포독성 T-림프구 (CD8+)의 수의 임상적으로 유의한 증가를 제공할 것이다. 게다가, 에피토프 스프레딩(epitope spreading)으로 인하여, 치료적 유효량의 GP2 백신 조성물은 당업계에서 적합한 임의의 수단에 의해 측정할 때 환자에 있어서 E75-특이적 세포독성 T-림프구 (CD8+)의 수의 증가를 제공할 것이다. 전반적으로 환자에 있어서 치료적 유효량의 백신 조성물은 환자에 있어서 잔류하는 현미경적 질병을 파괴하고 유방암의 재발 위험을 유의하게 감소시키거나 제거할 것이다.
백신 조성물의 유효량은 한정됨이 없이 환자의 종, 품종, 크기, 키, 체중, 연령, 전체적인 건강, 제형의 유형, 투여 양식 또는 방식, 또는 유방암이 환자에서 재발할 가능성을 유의하게 증가시키는 위험 인자의 존재 또는 부재를 포함하는 많은 변수들에 의존할 수 있다. 그러한 위험 인자는 수술의 유형, 림프절의 상태, 양성의 수, 종양의 크기, 종양의 조직학적 등급, 호르몬 수용체 (에스트로겐 및 프로게스테론 수용체)의 존재/부재, HER2/neu 발현, 림프혈관 침습, 및 유전적 소인 (BRCA1 및 2)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부의 바람직한 측면에서, 유효량은 환자가 림프절 양성인지 림프절 음성인지에 따라, 그리고 환자가 림프절 양성인 경우 양성 림프절의 수 및 그 정도에 따라 달라진다. 모든 경우에, 적절한 유효량은 통상적인 최적화 기술을 이용하여 당업계의 숙련자에 의해 그리고 숙련되고 박식한 개업의의 판단에 의해 그리고 당업계의 숙련자에게 명백한 기타 인자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 개시된 백신 조성물의 치료적 유효량은 대상에 대하여 상당한 독성을 야기하지 않고서 치료적 예방적 이득을 제공할 것이다.
백신 조성물의 독성 및 치료 효능은 예를 들어 LD50 (집단의 50%를 치사시키는 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)의 결정을 위하여 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준의 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량의 비는 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50의 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 백신 조성물이 바람직하다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 환자에서 사용하기 위한 범위의 투여량의 제형화에 사용될 수 있다. 그러한 백신 조성물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는, ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 이용되는 투여형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
독성 정보를 사용하여 사람과 같은 특정 대상에서 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다. 치료 의사는 독성으로 인하여 또는 기관 기능장애로 인하여 투여를 종결하거나 중단하거나 조정할 수 있으며, 임상 반응이 적당하지 않을 경우 필요에 따라 치료를 조정하여 상기 반응을 개선시킬 수 있다. 재발성 유방암의 예방에서 투여되는 용량의 크기는 다른 인자들 중에서도 환자의 병태의 중증도, 상대적인 재발 위험, 또는 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 환자 병태의 중증도는 예를 들어 부분적으로 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다.
백신 조성물은 유방암 도짐에 대하여 보호 면역성을 유도하고/하거나 지속시키기에 적절한, 더욱 구체적으로는 GP2 및/또는 E75에 대한 세포독성 T 림프구 반응 (에피토프 스프레딩으로 인한 것임)을 유도하고/하거나 지속시키기에 적절한 임의의 일정으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 본원에 기술되고 예시된 바와 같이 일차 면역화로서 백신 조성물을 투여하고, 이어서 부스터를 투여하여 보호 면역성을 강화 및/또는 유지할 수 있다.
일부 측면에서, 1개월 당 1회, 2회 또는 그 이상으로 백신 조성물을 환자에게 투여할 수 있다. 연속 6개월 동안 1개월 당 1회가 보호 면역 반응의 확립에, 특히 일차 면역화 일정과 관련하여 바람직하다. 일부 측면에서, 부스터는 일차 면역화 일정 완료 후 매 6개월 또는 그 이상의 개월과 같은 규칙적인 간격으로 투여될 수 있다. 부스터의 투여는 바람직하게는 매 6개월마다이다. 부스터는 또한 필요한 경우를 기반으로 하여 투여될 수 있다.
일차 면역화 및 부스터 투여를 포함하는 백신 투여 일정은 환자에게 필요한 만큼 오랫동안 계속될 수 있으며, 예를 들어 수년의 과정에 걸쳐서 내지는 환자의 일생에 걸쳐서 계속될 수 있다. 일부 측면에서, 백신 일정은 백신 요법의 시작시에는 더욱 빈번한 투여를 포함하며, 보호 면역성을 유지하기 위한 시간에 걸쳐서는 덜 빈번한 투여 (예를 들어, 부스터)를 포함한다.
백신은 백신 요법의 시작시에는 더욱 낮은 용량으로 투여될 수 있으며, 이때 시간이 지남에 따라 더 많은 용량이 투여된다. 또한 백신은 백신 요법의 시작시에는 더욱 많은 용량으로 투여될 수 있으며, 이때 시간이 지남에 따라 더욱 적은 용량이 투여된다. 일차 백신 및 부스터의 투여 빈도 및 GP2의 투여 용량은 당업계에서 적합한 임의의 수단에 따라 투여 의사에 의해 결정되는 바와 같이 개개의 환자의 특정한 필요를 충족시키도록 맞추어지고/맞추어지거나 조정될 수 있다.
일부 측면에서, 부스터로서 투여하기 위한 조성물을 포함하는 백신 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 GP2 펩타이드를 포함한다. 일부의 바람직한 측면에서, 본 조성물은 약 0.1 mg의 GP2를 포함한다. 일부의 바람직한 측면에서, 본 조성물은 약 1 mg의 GP2를 포함한다. 일부의 가장 바람직한 측면에서, 본 조성물은 약 0.5 mg의 GP2를 포함한다.
일부의 바람직한 측면에서, 부스터로서 투여하기 위한 조성물을 비롯하여 GP2를 포함하는 백신 조성물은 GM-CSF를 추가로 포함한다. 그러한 조성물은 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 0.5 mg의 GM-CSF를 포함한다. 일부의 바람직한 측면에서, 본 조성물은 약 0.125 mg의 GM-CSF를 포함한다. 일부의 바람직한 측면에서, 본 조성물은 약 0.25 mg의 GM-CSF를 포함한다.
일부의 특히 바람직한 측면에서, 백신 조성물은 약 0.5 mg 내지 1 mg의 GP2 펩타이드 및 0.125 내지 0.250 mg의 GM-CSF를 1 ml의 총 용적으로 포함하며, 각각 0.5 ml의 분할 접종물로서 매월 투여되며, 환자의 신체에서 약 5 cm 이격되어 주사에 의해 투여되며, 동시에 또는 혼합되어 투여된다. 투여 일정은 바람직하게는 6개월 동안 매월이다. 약 48시간의 기간 후, 주사 부위는 홍반 및 경결의 국소 반응에 대하여 평가될 수 있다. 둘 모두의 부위에서의 반응이 유합성이고 총 경결 면적이 >100 nm라면 (또는 환자가 임의의 2등급 초과의 전신 독성을 경험한다면) GM-CSF의 용량은, 펩타이드 용량이 동일하게 남아있는 것이 의도되더라도, 예를 들어 절반으로 감소시킬 수 있다. 환자가 후속적인 용량에 대하여 강한 반응을 나타낸다면, GM-CSF의 추가의 감소, 예를 들어 절반으로 감소시키는 것이 일어날 수 있다. 환자가 강한 반응을 나타내지 않으면, 환자는 더욱 높은 GM-CSF의 용량에 의해 계속될 수 있다. 일부 측면에서, 부스터의 투여 일정 및 투약이 유사하게 결정되며, 이때 부스터는, 일차 면역화 백신 일정의 마지막 이후 대략적으로 매 6개월마다 투여되는, 1 mg의 GP2 및 0.25 mg의 GM-CSF를 포함하는 백신 조성물의 투여로 시작된다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 기술하기 위하여 제공된다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하려는 것으로서, 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예
1:
GP2
+
GM
-
CSF
의 I기 시험
환자 특성 및 임상 프로토콜:
이는 무질병 유방암 환자에 있어서 GM-CSF 면역보조제를 이용한 HER2/neu-유래 GP2-펩타이드의 첫 번째의 I기 임상 시험이다. 이 시험은 미국 임상 시험 심사 위원회 (Institutional Review Board)에서 승인된 것이며, 신약 임상 시험 허가 신청 (investigational new drug application, BB-IND #11730) 하에 월터 리드 아미 메디칼 센터 (Walter Reed Army Medical Center)에서 행하였다. 모든 환자는 표준면역조직화학에 의해 모든 수준의 HER2/neu를 발현하는 결절 음성 유방암을 조직학적으로 확인하였다 (IHC 1-3+). 환자는 등록 전에 수술, 화학요법, 및 표준 방사선 치료 (필요할 경우) 과정을 완료하였으며, 호르몬에 의한 화학적 예방 중인 환자는 이들의 특정 요법을 계속하였다. 적격성 기준 및 적당한 상담 및 동의에 대하여 스크리닝한 후, 적격 HLA-A2+ 환자를 연구에 등록시켰다. 백신접종 이전에, 환자를 회상 항원 (recall antigen)의 패널에 의해 피부 검사하였다 (만토우 검사 (Mantoux test)). 환자가 2가지 이상의 항원에 대하여 반응할 경우 (>5 mm) 환자는 면역적격성인 것으로 간주하였다.
본 발명자는 모든 수준의 HER2/neu 발현 (IHC 1-3+)을 갖는 18명의 결절 음성, 무질병 유방암 환자를 등록하고 백신접종하였다. 어떠한 환자도 이 연구로부터 물러나거나 추적 불가능으로 되지 않았다. 환자의 인구통계, 예후 인자, 및 치료 프로파일이 표 1에 제시되어 있다.
백신접종 및 임상 프로토콜
백신. GP2-펩타이드 (HER2/neu, 654-662)를 네오엠피에스 인크. (NeoMPS Inc.) (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)에 의해 우수 제조 관리 기준 (good manufacturing practice, GMP)의 미국 연방 지침에 따라 상업적으로 제조하였다. 펩타이드 순도 (>95%)를 고성능 액체 크로마토그래피 및 질량 분광법으로 검증하고, 아미노산 함량을 아미노산 분석에 의해 결정하였다. 멸균성, 내독소 (LAL 검사 (limulus amebocyte lysate test)), 및 이상 독성 부정 시험 (general safety testing)을 제조업자가 실시하였다. 동결건조시킨 펩타이드를 하기 농도로 멸균 염수 중에 재구성하였다: 100 mcg/0.5 ml, 500 mcg/0.5 ml, 및 1 mg/0.5 ml. GP2-펩타이드를 250 mcg/0.5 ml로 GM-CSF (벨렉스 (Berlex), 미국 워싱턴주 시애틀 소재)와 혼합하고, 1.0 ml의 접종물을 분할하고, 동일한 사지에서 5 cm 이격된 두 부위에 피내로 주었다.
백신접종 시리즈. 애주번트 GM-CSF와 조합된 GP2-펩타이드의 안전성, 면역원성 및 최적의 최상의 용량을 결정하기 위하여 용량 상승 안전성 시험으로서 이 연구를 디자인하여 행하였다. 최적의 최상의 용량은 최상의 생체내 및 생체외 면역 반응을 제공하는 백신과 애주번트의 최소 용량으로서 정의하였다.
3명의 환자를 250 mcg의 GM-CSF 및 GP2의 6회의 매월 접종을 받는 첫 번째의 세 용량 군 각각에 할당하였다. 용량 군은 GP2-펩타이드 (mcg):GM-CSF (mcg):접종물의 번호로서 열거하였으며, 이는 100:250:6, 500:250:6, 및 1000:250:6을 포함하였다. GM-CSF는 환자가 100 mm 초과로 측정된 국소 반응 또는 2등급 초과의 전신 독성을 나타낼 경우 50% 감소시켰다. 마지막 환자 군에서, GM-CSF를 125 mcg로 감소시켜 이들 9명의 환자가 500:125:6을 받도록 하였다.
이러한 용량 상승 시험에서는 처음 세 용량 군에 있어서 6의 매월 접종물 및 250 mcg의 GM-CSF가 있는 증가하는 GP2-펩타이드 용량 (100 mcg, 500 mcg, 및 1000 mcg)을 이용하였다 (약기: GP2-펩타이드 (mcg):GM-CSF (mcg):접종물 번호 - 100:250:6, 500:250:6, 및 1000:250:6). GM-CSF는 환자가 100 mm 초과로 측정된 국소 반응 또는 2등급 초과의 전신 독성을 나타낼 경우 50% 감소시켰다. 처음 9명의 환자 중 8명 (89%)은 강한 국소 반응으로 인하여 GM-CSF 용량 감소를 필요로 하였다. 필요한 용량 감소의 수로 인하여, GM-CSF의 출발 용량은 9명의 환자의 네 번째 및 마지막 군에 있어서 접종당 250 mcg로부터 125 mcg로 감소시켰다 (500: 125:6). 마지막 용량 군에서 9명의 환자 중 단지 2명 (22%)이 추가의 GM-CSF 용량 감소를 필요로 하였다. 펩타이드 용량 감소는 백신접종 시리즈에 필요하지 않았다. 도 1은 각각의 용량 군에 있어서 평균 국소 반응 대 평균 GM-CSF 용량을 도시한다. 마지막 용량 군에서의 국소 반응은 접종당 125 mcg의 GM-CSF 출발 용량을 사용한 백신접종 시리즈 전체에 걸쳐 덜 변화하였다.
독성. 환자를 백신접종 1시간 후에 즉시형 과민반응에 대하여 관찰하였으며, 환자는 48-72시간 후에 되돌아와서 이들의 주사 부위를 측정하고 독성에 관하여 질문을 받았다. 독성을 NCI의 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), v3.0에 의해 등급화하였다. 하나의 용량 군으로부터 다음 것으로의 진행은 3등급 이상의 독성을 나타내는 용량 군 내에 2명의 환자가 있거나 과빈 반응이 있는 것으로 정의되는, 용량 제한 독성의 부재에 의해서만 일어났다.
말초 혈액 단핵 세포 ( Peripheral Blood Mononuclear Cell , PBMC )의 분리 및 배양. 혈액을 각각의 백신접종 이전에 그리고 백신 시리즈 완료 후 1개월 (백신 후) 및 6개월 (장기간)에 채혈하였다. 50 ml의 혈액을 채혈하고 PBMC를 분리하였다. PBMC를 세척하고, 배양 배지에 재현탁시키고, 림프구원으로서 사용하였다.
HLA -A2 면역글로불린 이량체 분석. 환자 유래의 신선하게 분리한 PBMC 중의 GP2-특이적 CD8+ T 세포의 존재를, 각각의 연속적인 백신접종 이전에, 그리고 백신접종 시리즈의 완료 후 1개월, 6개월 및 12개월에 기준선에서의 이량체 분석에 의해 생체외에서 직접적으로 평가하였다 (문헌[Woll MM et al., J Clin Immunol (2004) 24:449-461]). 간략하게는, 1 mcg의 이량체를 과량 (5 mcg)의 펩타이드 및 0.5 mcg의 β2-마이크로글로불린 (시그마 (Sigma), 미국 미주리주 세인트 루이스)과 함께 37℃에서 하룻밤 항온처리함으로써 HLA-A2 면역글로불린 (Ig) 이량체 (파밍겐 (PharMingen), 미국 캘리포니아주 샌디에고)에 GP2, E75, 또는 대조 펩타이드 (E37, 폴레이트 결합 단백질 (25-33) RIAWARTEL)를 로딩하고, 그 후 이를 사용할 때까지 4℃에서 보관하였다. PBMC를 세척하고, 파밍겐 염색 완충액 (파밍겐) 중에 재현탁하고, 5 ml 둥근 바닥 폴리스티렌 튜브 (벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson), 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰)에 5x105개의 세포/100μl/튜브로 첨가하고, 로딩된 이량체 및 항체로 염색하였다. 각각의 환자에 있어서, 각각의 연속 백신접종에 대하여 반응하는 GP2-특이적 및 E75-특이적 CD8+ 세포를 결정하고, 평균 접종 후 수준을 접종 전 수준과 비교하였다.
지연형 과민 반응 ( Delayed Type Hypersensitivity , DTH ). GP2-펩타이드에 대한 DTH 반응을 백신접종 시리즈 이전에 그리고 그 후에 수행하였다. 0.5 mL 염수 중 100 mcg의 GP2 (GM-CSF를 포함하지 않음)를 사용하여 등 또는 사지 (백신접종한 곳의 반대쪽) 상에 피내 주사한 것을 동일한 용적의 염수의 대조군 접종과 비교하였다. 민감한 볼펜 방법을 이용하여 48-72시간에서 DTH 반응을 2차원으로 측정하고, 직교 평균으로 보고하였다. 문헌[Sokol JE, Measurement of delayed skin test responses. N Engl JMed (1975) 293:501-501].
통계 분석. 임상 병리적 인자에 있어서의 P 값을 적절할 경우 윌콕슨 (Wilcoxon), 피셔의 정확 검정 (Fisher's exact test) 또는 χ2을 사용하여 계산하였다. 백신접종 전 및 백신접종 후 DTH 및 이량체 분석을 비교하기 위한 P 값은 적절할 경우 대응 표본 (paired) 또는 이표본 (unpaired) 스튜던트 t-검정 (Student t-test)을 이용하여 계산하였다. 차이는 p<0.05일 때 유의한 것으로 간주하였다.
결과
GP2 및 GM-CSF를 포함하는 조성물은 둘 모두 안전하고 고도로 면역원성이다. 생체외 또는 생체내 둘 모두에서의 면역 반응은 접종 시리즈의 개시에서의 GP2-특이적 면역성의 존재 또는 부재에 의해 그리고 이용되는 GM-CSF 용량에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다. 게다가, GP2 백신접종은 효율적으로 항원내 에피토프 스프레딩으로 이어진다.
독성은 온화한 국소 반응 (이는 면역원성의 대리 척도로서의 역할을 하며 요망됨) 및 온화한 전신 반응에 한정되었으며, 이들 중 다수는 GM-CSF의 공지된 부작용이다. 용량 제한 독성은 없었으며, GM-CSF의 용량 감소는 2등급 이하까지의 연속 접종에서 조우되는 국소 반응을 제한하기에 충분하였다. 전체적으로 백신 조합물은 잘 견디어졌다.
하기에 추가로 상세하게 논의된 바와 같이, 기존 면역성이 없는 환자의 하위군 분석을 수행할 때 주로 명백한 것을 제외하고는 백신의 생체외 면역원성이 입증되었다. <0.3%의 펩타이드 특이적 이량체 수준으로 이전에 정의된 바와 같이 기존 면역성을 갖지 않는 환자는, GP2 백신접종에 대한 CTL 반응의 최대 유도를 달성하였다. 이러한 반응은 GP2-펩타이드의 용량과 관계없이 균일하였다. 기존 면역성을 갖는 환자는 보다 덜한 CTL 반응을 보였으며, 이는 펩타이드 백신접종에 대한 소정 수준의 내성 또는 이전에 최적화된 내인성 면역 반응을 시사하는 것이다.
GP2+GM-CSF 백신의 생체내 면역원성은 백신접종 시리즈 전 및 후 GP2-펩타이드 (GM-CSF를 포함하지 않음)에 반응하는 DTH 반응의 증가에 의해 입증되었다. 반응에서의 이러한 차이는 누적적으로 그리고 각각의 용량 군 내에서 통계적 유의성에 도달하였다. 중요하게도, 기존 면역성을 갖지 않는 환자는 보다 큰 DTH 반응의 경향이 있었다. 또한, 250 mcg의 GM-CSF 용량을 받은 환자는 보다 큰 DTH 반응의 경향이 있었지만, 이러한 발견은 보다 낮은 GM-CSF 용량의 군에서 기존 면역성을 갖는 환자의 더욱 큰 백분율에 당황하게 되었다. 따라서, 250 mcg의 GM-CSF 환자에서 보여지는 차이가 애주번트 용량으로 인한 것인지 내성의 결여로 인한 것인지가 불명확하다. 이와 함께, 이들 DTH 반응은 백신접종에 반응하는 모든 군에서 생체내 면역성이 유지되고 증대된다는 것을 나타낸다.
용량 군 . 이러한 용량 상승 시험에서는 처음 세 용량 군에 있어서 6개의 매월 접종물 및 250 mcg의 GM-CSF가 있는 증가하는 GP2-펩타이드 용량 (100 mcg, 500 mcg, 및 1000 mcg)을 이용하였다 (약기: GP2-펩타이드 (mcg):GM-CSF (mcg):접종물 개수 - 100:250:6, 500:250:6, 및 1000:250:6). GM-CSF는 환자가 100 mm 이상으로 측정된 국소 반응 또는 2등급 이상의 전신 독성을 나타낼 경우 50% 감소시켰다. 처음 9명의 환자 중 8명 (89%)은 강한 국소 반응으로 인하여 GM-CSF 용량 감소를 필요로 하였다. 필요한 용량 감소의 수로 인하여, GM-CSF의 출발 용량은 9명의 환자의 네 번째 및 마지막 군에 있어서 접종당 250 mcg로부터 125 mcg로 감소시켰다 (500:125:6). 마지막 용량 군에서 9명의 환자 중 단지 2명 (22%)이 추가의 GM-CSF 용량 감소를 필요로 하였다. 펩타이드 용량 감소는 백신접종 시리즈에 필요하지 않았다. 도 1은 각각의 용량 군에 있어서 평균 국소 반응 대 평균 GM-CSF 용량을 도시한다. 마지막 용량 군에서의 국소 반응은 접종당 125 mcg의 GM-CSF 출발 용량을 사용한 백신접종 시리즈 전체에 걸쳐 덜 변화하였다.
병용 투약 군. GP2+GM-CSF의 총 108가지 용량을 받은 18명의 환자 중에서 3-5등급 독성이 없었다. 모든 환자 중에서, 전체 시리즈 동안 일어난 최대 국소 독성은 1등급 (38.9%) 또는 2등급 (61.1%)이었다. 시리즈 동안의 최대 전신 독성은 0등급 (5.6%), 1등급 (61.1%), 및 2등급 (33.3%)이었다. 가장 일반적인 국소 반응은 홍반 및 경결 (100%의 환자), 소양증 (25%), 및 염증 (23%)이었다. 가장 일반적인 전신 반응은 1등급 피로 (40%) 및 1등급 관절통/근육통 (15%)이었다. 전체적인 조합된 국소 및 전신 독성 비율을 도 2a에 나타낸다.
GP2+GM-CSF 백신은 생체외 및 생체내 둘 모두에서 면역 반응을 야기할 수 있었다. 생체외 면역 반응을 HLA-A2:Ig 이량체 분석을 통하여 평가하여 순환 GP2-특이적 CD8+ T 세포의 백분율을 탐지하였다. GP2-특이적 CTL을 총 순환 CD8+ 집단의 평균 ± 표준 오차로서 보고하였다. 분석한 시점은 백신 전 (이전=0.5±0.1%), 모든 접종의 완료 후 1개월 (이후=0.6±0.1%), 시리즈 동안의 최대 값 (최대=1.4±0.2%), 및 모든 접종의 완료 후 6개월 (장기간=0.9±0.2%)을 포함한다. 이전 대 최대 백신 수준을 비교할 때 통계적으로 유의한 증가가 환자에서 나타난 반면 (p=0.0003), 이전 대 이후 또는 장기간 백신 이량체 수준을 비교하면 유의한 증가는 보이지 않았다 (각각 p=0.7 및 p=0.2) (도 2b).
백신의 생체내 유효성을 GP2 (GM-CSF를 포함하지 않음), 및 염수 용적 대조군을 이용하여 백신 시리즈 전 및 백신 시리즈 후 DTH 반응을 통하여 분석하였다. 통계적으로 유의한 증가가 GP2 이전 대 백신 후 DTH 반응에서 나타났다 (2.5±1.4 mm 대 35.1±7.0 mm, p=0.0002) (도 2c).
GP2 백신에 대한 면역 반응을 더욱 잘 설명하기 위하여, 하기 두 가지의 상이한 하위세트 분석을 수행하였다: 기존 GP2-특이적 면역성의 존재를 기준으로 한 반응 및 GM-CSF의 용량을 기준으로 한 반응. 이들을 하기에 제공하였다.
기존 면역성 있음 대 기존 면역성 없음. 이전에 정의된 바와 같이, 기존 면역성은 0.3% 초과의 펩타이드 특이적 이량체 수준이다 (문헌[Peoples GE et al., J Clin Oncol (2005) 23:7536-7545]). 10명의 환자 (56%)는 GP2에 대한 기존 면역성과 일치하는 이량체 수준을 가졌으며, 8명의 환자 (44%)는 기존 면역성을 갖지 않았다. 두 군의 백신 전 GP2-이량체 수준 사이에는 통계적 차이가 있었다 (0.8+0.1% 대 0.06+0.02%, p=0.0007).
기존 면역성을 갖지 않는 환자는 기존 면역성을 갖는 군에 비하여 약간 더 높은 국소 독성을 갖는 약간 증가된 국소 반응을 가졌지만, 이는 통계적으로 유의하지 않았다 (도 3a).
생체외 및 생체내 면역 반응이 둘 모두의 군에서 관찰되었지만, 상기 면역 반응은 기존 면역성을 갖지 않는 환자 군에서는 더 강하였다. 기존 면역성을 갖지 않는 군으로부터의 GP2 이량체 수준은 이전 대 최대 (0.06±0.02% 대 1.4±0.4%; p=0.009), 이전 대 이후 (0.06±0.02% 대 0.5±0.2%; p=0.07), 및 이전 대 장기간 (0.06+0.02% 대 0.9+0.4%; p=0.06)이었다. 기존 면역성을 갖는 10명의 환자에서, 백신접종에 대한 CTL 반응은 이전 대 최대 (0.8±0.1% 대 1.5±0.2%; p=0.02), 이전 대 이후 (0.8±0.1% 대 0.6±0.2%; p=0.2), 및 이전 대 장기간 (0.8±0.1 대 0.9±0.2; p=0.7)이었다 (도 3b).
군에서의 생체내 면역 반응을 비교할 때 둘 모두의 군은 이들의 이전 대 이후 DTH 반응이 통계적으로 유의하게 증가하였다 (기존 면역성 없음 = 3.3±2.1 mm 대 43.9±14.6 mm; p=0.02; 및 기존 면역성 있음 = 2.0±2.0 mm 대 28.0±4.6 mm; p=0.0001).
기존 면역성을 갖지 않는 환자는 기존 면역성을 갖는 군의 이후 DTH 반응에 비하여 더 큰 이후 DTH 반응을 가졌지만, 이러한 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (각각 43.9+14.6 mm 대 28.0+4.6 mm; p=0.3) (도 3c).
GM - CSF 250 mcg 대 125 mcg . GM-CSF의 두 출발 용량에 따른 환자의 분석을 또한 수행하였다. 국소 독성 및 전신 독성 둘 모두는, 통계적으로 유의하지는 않지만, 125 mcg GM-CSF의 마지막 용량 군에서 감소하였다 (도 4a).
250 mcg 용량 군 (n=9)에서의 백신접종에 대한 CTL 반응은 이전 대 최대 (0.3±0.1% 대 1.1±0.2%; p=0.004), 이전 대 이후 (0.3±0.1% 대 0.5±0.2%; p=0.07), 및 이전 대 장기간 (0.3±0.1% 대 0.4±0.09%; p=0.2)이었다. 125 mcg 용량 군 (n=9)에서의 CTL 반응은 이전 대 최대 (0.8±0.2% 대 1.8±0.3%; p=0.04), 이전 대 이후 (0.8±0.2% 대 0.6±0.2%; p=0.5), 및 이전 대 장기간 (0.8±0.2% 대 1.4±0.3%; p=0.5)이었다 (도 4b). GM-CSF의 250 mcg 군 및 125 mcg 군 둘 모두는 이전 대 최대 이량체 반응에서 유의한 증가를 가졌으며, 250 mcg 군은 유의한 경향이 있었다. 이 분석에 의하면 250 mcg 군으로부터의 환자들 중 33% (9명 중 3명)가 기존 면역성을 가졌으며, 반면 125 mcg 군으로부터의 77.8% (9명 중 7명)의 환자가 기존 면역성을 가졌다는 사실에 당황하였다.
생체내 면역 반응에 있어서, GM-CSF 용량에 상관없이, 모든 환자는 백신 전 대 백신 후 측정을 비교하면 DTH 반응이 통계적으로 유의하게 증가하였다 (125 mcg = 3.8±2.5 mm에서 24.4±5.5 mm로; p=0.009, 및 250 mcg = 1.3±1.3 mm에서 45.7±12.2 mm로; p=0.008). 250 mcg의 GM-CSF를 받은 환자는, 통계적으로 유의하지는 않았지만, 더욱 큰 백신 후 DTH 반응 경향을 가졌다 (45.7±12.2 mm 대 24.4±5.5 mm; p=0.1) (도 4c).
HER2 발현 상태. HER2 발현 수준에 따라 나뉘어진 환자 (IHC 1+, IHC 2+, 또는 IHC 3+)에 있어서의 생체내 면역 반응을 분석하였으며, 이는 하기 표 2에 예시된 바와 같다. 모든 세 군은 백신 후 실질적인 DTH 반응이 높아졌다. 놀랍게도, 낮은 내지는 중간의 HER2/neu 발현을 갖는 환자는 IHC 3+ 환자에서 관찰된 백신 후 DTH 반응과 유사한 크기로 생체내 면역 반응을 높였다. 낮은 내지는 중간의 HER2/neu 발현 환자는 또한 IHC 3+ 환자에 비하여 백신 전 및 백신 후 DTH 반응 사이에서 통계적으로 더욱 유의한 차이를 나타내는 경향을 나타내었다. 구체적으로, IHC 2+ 환자는 백신 전 및 백신 후 측정을 비교하면 DTH 반응이 통계적으로 유의하게 증가하였다 (2.3±2.3 mm에서 32.5±6.6 mm로; p=0.02). IHC 1+ 및 IHC 3+를 갖는 환자는 더욱 강한 백신 후 DTH 반응 경향을 가졌으며, 이때 IHC 1+ 환자는 IHC 3+ 환자보다 통계적 유의성에 더욱 가까웠다 (IHC 1+ = 2.1±2.1 mm에서 33.0±12.8mm로; p=0.06, 및 IHC 3+ = 3.9±3.9 mm에서 44.0±17.9 mm로; p=0.1). 낮은 내지는 중간으로 발현하는 환자 ("LE")의 DTH 데이터를 조합하여 IHC 3+ 환자 ("OE")로부터의 DTH 데이터와 비교할 때, LE 환자는 예기치 않게도 OE 환자 (3.9±3.9 mm에서 44.0±17.9 mm로; p=0.1)와 비교할 때 백신 전 대 백신 후 측정을 비교하면 DTH 반응이 통계적으로 유의하게 증가함을 관찰하였다 (2.0±1.4 mm에서 31.7±7.1 mm로; p=0.002).
에피토프 스프레딩. 마지막으로, GP2+GM-CSF를 이용한 백신접종에 반응하는 항원내 에피토프 스프레딩의 증거에 대한 평가를 수행하였다. 백신접종 전, 백신접종 동안 및 백신접종 후 GP2-특이적 및 E75-특이적 CTL 둘 모두의 측정을 수행하였다. 본 발명자는 GP2-펩타이드를 이용한 백신접종에 반응하여, 이전 대 최대 수준을 비교할 때 E75-특이적 CTL의 백분율이 유의하게 상승하였으며 (0.8±0.2% 대 2.0±0.2%; p=0.0001), 백신 전 대 백신 후 (0.8±0.2% 대 1.2±0.2%; p=0.1) 및 이전 대 장기간 (0.8±0.2% 대 1.0±0.2%; p=0.6)은 증가하기는 하였지만 유의하지는 않았다(도 5). 중요하게는, E75-특이적 CTL의 이들 수준은 E75에 의한 일차 백신접종과 유사한 크기이며, 이때 유일한 차이는 GP2에 비하여 더 큰 E75 최대 이량체 반응 경향이었다 (2.0±0.2% 대 1.4±0.2%; p=0.07).
더욱 높은 GM-CSF 용량으로 시작한 환자들 사이에서 더욱 큰 CTL 반응과 함께 더욱 강한 DTH 및 국소 반응의 관찰은 면역보조제가 면역원성에서, 그리고 아마도 HER2/neu 펩타이드 백신의 효능에서 그 역할을 함을 시사한다. 이전에 보고된 바와 같이, 더욱 큰 용량의 E75+GM-CSF는 DTH 반응이 더욱 강해지게 하였으며 재발한 환자에 있어서 생존성을 향상시키면서 재발 경향이 더욱 적어지게 하였다 (문헌[Peoples GE et al., Clin Cancer Res (2008) 14(3):797-803]). E75를 이용한 또 다른 최근의 연구는 1000 mcg E75 및 250 mcg GM-CSF (1000:250:6)의 최적 용량 군 (optimal dose group, ODG)에 있어서 무질병 유방암 환자에게 6회의 매월 접종으로 E75 및 GM-CSF를 투여하면 평균 예방접종 후 DTH 반응이 21.5 mm가 되었다. 문헌[Holmes et al., Cancer (2008) 113: 1666-75]. 준 최적 용량 군 (suboptimal dose group, SDG)의 백신접종 후 DTH 반응은 OBD보다 유의하게 더 낮았다. 흥미롭게도, ODG의 환자는 더욱 공격적인 질병을 가짐에도 불구하고 질병 재발 사례가 더 적었으며, 이는 DTH 반응이 임상 결과의 유용한 마커, 특히 질병 재발에 대한 소인을 측정하는 유용한 마커를 제공함을 나타내는데, 이때 더 낮은 DTH는 질병 재발에 대한 더 높은 소인 또는 더 짧은 무질병 생존 시간과 상관되며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
놀랍게도, 심지어 GP2가 HLA-A2에 대하여 상대적으로 열등한 결합 친화도를 가지고 이것이 하위우성 에피토프이긴 하지만, GP2 및 GM-CSF로 치료된 환자는 면역우성 에피토프 E75 (+ GM-CSF)에 의해 유도된 것과 비교하여 두드러지게 더 큰 DTH 반응을 나타내었다. GP2를 이용한 이 시험에서, 더 높은 GM-CSF 용량을 받은 환자 (45.7 mm)뿐만 아니라 기존 면역성을 갖지 않는 환자에서 (43.9 mm) 더욱 큰 DTH 반응이 보였다. 구체적으로, 모든 GP2 + GM-CSF 환자에 있어서 평균 백신접종 후 DTH 반응은 35.1 mm였으며, 반면에 E75 + GM-CSF 환자에 있어서의 평균 백신접종 후 DTH 반응은 11.3 mm (SDG) 및 21.5 mm (ODG)였다. GP2 및 250 mcg GM-CSF로 처리한 환자는 유사하게 치료한 E75 OBD (1000:250:6) 환자의 크기의 2배 초과의 평균 백신접종 후 DTH를 가졌다 (45.7 mm 대 21.5 mm). 놀랍게도, 면역우성 펩타이드 E75를 이용한 이전의 시험과 비교하면, GP2에 대한 평균 DTH 반응은 평균적으로 절반의 펩타이드 용량을 이용하여 E75에 의해 유도한 것의 크기의 대략 2배였다. 이들 발견은 추가로 GP2의 면역원성을 설명하고 이의 임상적 관련성을 강조하는 것일 뿐만 아니라 생체내 DTH 데이터는 또한 GP2가 하위우성 에피토프임에도 불구하고 유방암 재발 감소에서 E75보다 더 효과적임에 틀림없음을 강력하게 시사한다.
실시예
2:
GP2
+
GM
-
CSF
의
II
기 시험
방법
표준 애주번트 요법을 완료한 무질병, 고 위험성 유방암 환자를 다수의 장소에서 등록하고, 500 mcg의 GP2를 125 mcg의 GM-CSF와 함께 (펩타이드 군 (Peptide group, PG) 또는 125 mcg의 GM-CSF 단독 (애주번트 군 (adjuvant group, AG)을 6회의 매월 접종을 받도록 무작위화하였다. 각각의 접종 후 독성을 평가하였다. GP2-특이적 CD8+ T-림프구의 검출을 위하여 HLA-A2:면역글로불린 이량체 분석 및 지연형 과민 반응 (DTH) 측정에 의해 면역 반응을 모니터링하였다. 환자를 임상적으로, 방사선 사진술로 그리고 병리학적으로 모니터링하였다.
결과
이제까지, 계획한 200명의 환자 중 50명 (27명의 PG, 23명의 AG)이 일차 시리즈를 완료하였다. PG 및 AG는 유사한 인구통계/예후 특성을 갖는다 (표 3).
PG 및 AG에서의 독성 프로파일은 어느 하나의 팔에서의 4-5등급 독성 없음 및 3-5등급 전신 독성 없음과 거의 동일하였다. GP2에 대한 DTH 반응 중앙값은 PG 군에서 일차 시리즈의 완료 후 (백신접종 후) 백신접종 전 수준으로부터 유의하게 증가하였으며 (1.0±0.8 cm에서 18.0±3.1 cm로; p<0.0001) AG 군에서는 더욱 적은 정도로 증가하였다 (0.0±1.0 cm에서 0.5±3.3 cm로; p<0.01) (도 6). 백신접종 후 DTH는 AG에 비하여 PG에서 유의하게 더 컸다 (18.0±3.1 cm 대 0.5±3.3 cm, p=0.002) (도 6). 모든 (27명 중 27명) PG 환자는 AG 환자의 45.5% (22명 중 10명)에 비하여 백신접종 후 DTH에 의한 유의한 면역성 (significant immunity, SI)을 나타내었다 (1 cm 초과의 반응). 백신접종 후 SI를 갖는 10명의 AG 환자 중 50% (10명 중 5명)는 백신접종 후 SI를 갖지 않는 단지 16.6% (12명 중 2명)에 비하여 예방접종 전 SI를 가졌다 (p=0.38). GP2-특이적 CD8+ 림프구 %는 PG에서 일차 시리즈의 완료 후 6개월에 기준선으로부터 증가하였으며 (0.65±0.15에서 1.82± 0.23으로, p=0.002) AG에서는 유의하게 변화하지 않았다 (1.08±0.16에서 1.41±0.49로, p=0.45).
이는 수시 모집하는 등록 환자를 이용한 계속 진행 중인 다중-장소 연구이기 때문에 재발 데이터는 아직 완료되지 않았다. 그러나, 예비 데이터는 PG 환자가 대조 AG 환자에 비하여 대략 50%의 재발 감소율을 경험하였으며, 이는 E75 + GM-CSF로 치료한 환자에 있어서 24개월에서 관찰된 재발률과 유사하였다 (문헌[Peoples GE et al., Clin Cancer Res (2008) 14(3):797-803]). 더욱 구체적으로는 17.9개월의 추적 중앙값에서, PG에서의 재발률은 AG에서의 13% (23명 중 3명)에 비하여 7.4% (27명 중 2명)였다 (p=0.65). 더 많은 재발률 데이터는 더 많은 환자가 24개월 이상에서의 추적을 겪을 때 그리고 더 많은 환자가 이 연구에 등록할 때 이용가능해질 것이다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개된 참고문헌은 이들 전체가 참고로 본원에 포함된다. 본 발명은 이의 바람직한 실시양태를 참조로 하여 특별히 예시되고 기술되었지만, 당업계의 숙련자라면 첨부된 특허청구범위가 포함하는 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 형태 및 상세 사항의 다양한 변화가 본원에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
<110> The Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of
Military Medicine, Inc.
<120> Vaccine for the prevention of breast cancer recurrence
<130> HMJ-106-PCT
<150> US 61/121,220
<151> 2008-12-10
<160> 5
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 1225
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu
1 5 10 15
Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu
20 25 30
Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln
35 40 45
Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val
50 55 60
Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp
65 70 75 80
Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr
85 90 95
Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu
100 105 110
Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn
115 120 125
Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His
130 135 140
Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg
145 150 155 160
Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly
165 170 175
Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly
180 185 190
Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu
195 200 205
Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala
210 215 220
Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala
225 230 235 240
Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu
245 250 255
Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn
260 265 270
Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His
275 280 285
Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys
290 295 300
Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu
305 310 315 320
Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly
325 330 335
Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp
340 345 350
Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln
355 360 365
Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala
370 375 380
Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val
385 390 395 400
Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln
405 410 415
Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly
420 425 430
Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His
435 440 445
Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu
450 455 460
His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala
465 470 475 480
Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr
485 490 495
Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu
500 505 510
Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg
515 520 525
His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val
530 535 540
Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr
545 550 555 560
Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro
565 570 575
Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala
580 585 590
Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp
595 600 605
Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile
610 615 620
Ile Ser Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val
625 630 635 640
Phe Gly Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr
645 650 655
Met Arg Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro
660 665 670
Ser Gly Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr
675 680 685
Glu Leu Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val
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Tyr Lys Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val
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Ala Ile Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu
725 730 735
Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val
740 745 750
Ser Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr
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Gly Arg Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala
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1 5
Claims (20)
- 약제학적으로 유효한 담체, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자를 포함하며, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 E75 펩타이드는 함유하지 않는 조성물을, 표준 치료 과정에 의한 치료 후 차도를 보인 대상에게, 유방암 재발을 예방하기에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 표준 치료 과정에 의한 치료 후 차도를 보인 대상에서 유방암 재발을 예방하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물을 주사 또는 접종에 의해 투여하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 주사가 피내 주사인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물을 하나 이상의 분할 용량으로 주사하는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 대상 상에서의 주사 부위들이 서로 약 5 cm 이격되어 위치하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물을 6개월 동안 매월 투여하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 약제학적으로 유효한 담체 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 포함하는 백신 부스터 조성물 (vaccine booster composition)의 유효량을 포함하는 부스터를 상기 대상에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 부스터를 일차 면역화 일정의 완료 후 매 6개월 또는 12개월마다 투여하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상이 사람인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 사람이 사람 백혈구 항원 A2를 발현하는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 사람 유래의 암세포가 검출가능한 수준의 HER2/neu를 발현하는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 사람 유래의 상기 암세포가 HER2/neu의 낮은 또는 중간의 발현을 가지며, HER2/neu의 상기 낮은 또는 중간의 발현은 단백질 발현의 면역조직화학 (immunohistochemistry, IHC) 평점이 1+ 또는 2+이거나 또는 HER2/neu 유전자 발현에 대한 형광 원위치 하이브리드화 (fluorescence in situ hybridization, FISH) 평점이 약 2.0 미만인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자가 재조합 사람 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 백신 부스터 조성물이 애주번트 (adjuvant)를 추가로 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 애주번트가 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 투여가, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 상기 펩타이드에 대한 세포독성 T-림프구 반응을 유도하는, 방법.
- 약제학적으로 허용되는 담체, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 유효량 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자를 포함하며, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 E75 펩타이드는 함유하지 않는 백신 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 펩타이드의 상기 유효량이 1 mg/ml이고, 상기 애주번트의 상기 용량이 0.1 내지 0.5 mg/ml인, 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 펩타이드의 상기 유효량이 1 mg/ml이고, 상기 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자의 상기 용량이 0.25 mg/ml인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 대상이, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 상기 펩타이드에 대한 기존 면역성을 갖지 않는, 방법.
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