KR20110090821A - 마이크로 플로우 리액터를 이용한 2차 아민 화합물을 제조하는 신규한 방법 - Google Patents

마이크로 플로우 리액터를 이용한 2차 아민 화합물을 제조하는 신규한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마이크로 플로우 리액터를 사용하여 2차 아민 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법은 마이크로 플로우 리액터에서 1차 아민 화합물 및 할라이드 화합물을 반응시켜 3차 아민 또는 암모늄 염의 발생을 최소화함으로써 2차 아민 화합물을 효율적으로 으로 제조할 수 있는 장점이 있다.

Description

마이크로 플로우 리액터를 이용한 2차 아민 화합물을 제조하는 신규한 방법 {A new method of preparing a secondary amine compound using a microflow reactor}
본 발명은 마이크로 플로우 리액터를 사용하여 2차 아민 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
할라이드 화합물을 이용하여 1차 아민 화합물로부터 2차 아민 화합물 또는 3차 아민 화합물을 제조하는 반응은 실험실이나 공업적으로 많이 사용되는 반응이다. 그러나 1차 아민 화합물을 할라이드 화합물과 반응시켜 2차 아민 화합물을 제조하는 경우, 상기 2차 아민 화합물의 친핵성이 상기 1차 아민 화합물보다 커질 수 있고, 그 결과, 상기 2차 아민 화합물이 상기 할리이드 화합물과 반응하여 3차 아민 화합물 또는 암모늄 염을 생성하게 된다. 즉, 일반적인 방법으로 1차 아민 화합물을 할라이드 화합물과 반응시키는 경우, 2차 아민 화합물, 3차 아민 화합물 및 암모늄 염이 모두 혼합되어 생성되며, 이로부터 상기 2차 아민 화합물을 분리하는데 많은 시간 및 비용이 소요될 수 있다.
1차 아민 화합물로부터 3차 아민 화합물 또는 암모늄 염과 같은 불순물 없이 2차 아민 화합물을 얻기 위하여 다양한 방법들이 시도되어 왔다. 예를 들여, 1차 아민 화합물을 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 생성된 이민 화합물을 소듐 보로하이드라이드나 소듐 시아노하이드라이드와 같은 환원제로 환원시켜 상기 2차 아민 화합물을 얻는 환원적 알킬레이션 반응(Ellen W. Baxter and Allen B. Reitz, Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents, Organic Reactions, 1, 59, 2002)이 알려져 있으나, 이 방법은 환원제를 추가로 사용해야 하고 할라이드 화합물 대신 알데하이드나 케톤을 사용해야 하는 단점이 있다. 또한 세슘 하이드록사이드 모노 하이드레이트, 포타슘 카보네이트 또는 트리 에틸 아민 등을 염기로 사용하여 1차 아민 화합물로부터 2차 아민 화합물을 생성하는 방법이 알려져 있으나, 반응 시간이 너무 길고 생산 원가가 높은 단점이 있다.
따라서 1차 아민 화합물로부터 3차 아민 화합물 또는 암모늄 염의 발생을 최소화하여 효율적으로 2차 아민 화합물을 합성할 수 있는 방법이 요구되고 있다.
따라서 본 발명의 목적은 1차 아민 화합물과 할라이드 화합물로부터 3차 아민 또는 암모늄 염의 발생을 최소화하며 2차 아민 화합물을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어, 2차 아민 화합물은 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 마이크로 플로우 리액터는 마이크로 단위 이하의 공간에서 화학 반응이 수행되는 반응기를 일컫는다. 바람직하게는 상기 마이크로 플로우 리액터는 마이크로 채널을 포함하고 있어, 반응물들이 상기 마이크로 채널 내부를 통과하면서 반응이 진행된다. 상기 마이크로 플로우 리액터의 구조 등은 미국등록특허 US 6449184, US 6228434 또는 US 6192596을 참조할 수 있다. 상기 특허들에 기재된 마이크로 플로우 리액터의 구조 등이 본원 발명에도 적용될 수 있다.
본 발명의 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템은 저장부, 혼합부, 마이크로 플로우 리액터 및 상기 저장부, 혼합부 및 마이크로 플로우 리액터를 각각 연결하는 유로를 포함할 수 있다.
상기 저장부는 상기 마이크로 플로우 리액터에 반응물들이 주입되기 전 주입된 반응물들을 저장하는 역할을 수행한다. 상기 저장부의 개수는 필요에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
상기 혼합부는 상기 저장부로부터 유입된 반응물들을 균일하게 혼합하여 혼합물을 생성하는 역할을 수행한다.
상기 마이크로 플로우 리액터에서는 상기 혼합부로부터 유입된 상기 혼합물에 포함된 반응물들이 서로 반응한다. 상기 마이크로 플로우 리액터는 마이크로 채널을 포함하고 있어, 상기 반응물들을 포함하는 혼합물이 상기 마이크로 채널을 통과하면서 반응이 수행될 수 있다. 상기 마이크로 플로우 리액터의 온도, 압력 및 상기 마이크로 플로우 리액터에서 상기 반응물들이 정치되는 시간 등을 조절하여 최종 형성되는 생성물의 수율 및 불순물 발생율을 조절할 수 있다.
상기 유로는 반응물 또는 혼합물들을 상기 시스템의 저장부, 혼합부 또는 마이크로 플로우 리액터로 이동시키는 역할을 수행한다. 상기 반응물 또는 혼합물의 상기 유로에서의 유속 및 상기 유로의 길이에 따라 상기 마이크로 플로우 리액터에서 수행되는 반응의 효율을 조절할 수 있다.
상기 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템은 전술한 저장부, 혼합부 및 마이크로 플로우 리액터 외에 추가적으로 마이크로 플로우 리액터를 조절하는 제어부 및 최종 생성물을 저장하는 수거부 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 마이크로 플로우 리액터를 이용한 2차 아민 화합물의 제조 방법에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 1차 아민 화합물을 포함하는 제1 반응물 및 하기 화학식 2로 표시되는 할라이드 화합물을 포함하는 제2 반응물을 혼합하여 혼합물을 생성하는 단계; 및 상기 혼합물을 유로를 통해 상기 마이크로 플로우 리액터에 주입하여 하기 화학식 3으로 표시되는 2차 아민 화합물을 합성하는 단계를 포함한다.
Figure pat00001
상기 화학식 (1) 내지 (3)에서 R1은 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 C3 내지 C6의 사이클릭 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프탈레닐이며, R2는 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환된 메틸 나프탈렌이고, X는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 (2)에서 상기 R2는 알릴, 부틸, 펜틸, 부테닐, 벤질 또는 펜테닐이며, 상기 X는 브로모일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 제1 및 제2 반응물을 혼합하여 혼합물을 생성하는 단계는 상기 제1 반응물 및 상기 제2 반응물을 저장부에 주입하는 단계; 및 상기 저장부로터 상기 제1 반응물 및 제2 반응물을 상기 혼합부로 이동시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 1차 아민 화합물은 하기의 화학식 (4)로 표시될 수 있다.
Figure pat00002
상기 화학식 (4)에서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C3의 알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상의 헤테로 알킬, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C2 내지 C3의 헤테로 알케닐 또는 O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C5 내지 C12의 헤테로 아릴기이며, Y는 H, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 (4)로 표시되는 상기 1차 아민 화합물이 상기 화학식 (2)로 표시되는 할라이드 화합물과 반응하는 경우, 하기의 화학식 (5)로 표시되는 2차 아민 화합물이 제조될 수 있다.
Figure pat00003
상기 화학식 (5)에서, R2는 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환된 메틸 나프탈렌이며 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C3의 알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C1 내지 C6의의 직쇄 또는 분쇄상의 헤테로 알킬, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C2 내지 C3의 헤테로 알케닐 또는 O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C5 내지 C12의 헤테로 아릴기이며, Y는 H, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐 또는 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬이다.
본 발명에 있어서, 상기 1차 아민을 포함하는 상기 제1 반응물과 상기 할라이드 화합물을 포함하는 상기 제2 반응물은 세슘 하이드록사이드를 각각 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 1차 아민 화합물을 포함하는 상기 제1 반응물과 상기 할라이드 화합물을 포함하는 상기 제2 반응물은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이소부탄올을 포함할 수 있다. 상기 물질은 단독 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 반응물과 상기 제2 반응물이 반응하는 상기 마이크로 플로우 리액터의 온도는 80℃ 내지 300℃일 수 있다. 상기 마이크로 플로우 리액터의 온도가 80℃ 내지 300℃인 경우, 상기 2차 아민 화합물의 수율이 향상될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 유로에서 상기 혼합물의 유속은 각각 0.01㎖/분 내지 10㎖/분일 수 있으며, 바람직하게는 0.01㎖/분 내지 5㎖/분 일 수 있다. 상기 유로에서의 유속이 상기 범위를 벗어나는 경우, 용액 상태의 반응물들의 디퓨전 속도가 증가하거나 반응물들의 반응 시간이 너무 짧아져 효율적인 반응을 유도하기 어려울 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 및 제2 반응물은 상기 마이크로 플로우 리액터에서 30초 내지 10분 동안 반응할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 내지 제3 유로는 1cm 내지 100cm의 길이를 가질 수 있다.
본 발명의 2차 아민 화합물의 제조 방법에 따르면, 마이크로 플로우 리액터를 사용하여 1차 아민 화합물을 할라이드 화합물과 반응시킴으로써 3차 아민 화합물 또는 암모늄 염의 발생 없이 2차 아민 화합물을 효율적으로 생산할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예들에 따른 2차 아민 화합물의 제조에 사용되는 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템을 설명하기 위한 모식도이다.
도 2는 본 발명의 실시예들에 따른 2차 아민 화합물을 제조하는 방법을 설명하기 위한 공정 흐름도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 도면을 참조하여 바람직한 실시예들을 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 하기의 도면 및 실시예들은 본원 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 도면 및 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면에 있어서, 동일하거나 유사한 참조 부호는 동일하거나 유사한 구성 요소를 나타낸다. 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "이루어진다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 2차 아민 화합물을 제조하는 방법을 상세하게 설명한다.
도 1은 본 발명에 따른 2차 아민 화합물을 제조하는 방법에 사용되는 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템을 개략적으로 도시한 모식도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예들에 따른 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)은 저장부(10, 15), 유로(20, 25, 40, 50, 60), 혼합부(30), 마이크로 플로우 리액터(45), 제어부(55) 및 수거부(65)를 포함한다.
마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)을 사용하여 상기 2차 아민 화합물을 제조하는 경우, 대량 생산을 위한 추가적인 실험 없이 바로 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)을 이용하여 원하는 2차 아민 화합물을 낮은 원가로 대량 생산할 수 있다. 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)의 설정을 적절하게 조절하여 마이크로 플로우 리액터(45)의 온도, 압력, 반응물들이 머무르는 시간 및 다수의 유로에서 반응물들의 유속을 정확하게 통제할 수 있다. 그 결과, 상기 2차 아민 화합물의 수율을 조절할 수 있고, 3차 아민 화합물 또는 암모늄 염 등의 불순물의 생성을 최소화 할 수 있다. 따라서 플라스크 등에서 1차 아민 화합물로부터 2차 아민 화합물을 합성하는 경우와 비교하여 불순물 없이 2차 아민 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)은 저장부(10, 15)를 포함한다. 저장부(10, 15)는 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)에 주입된 반응물을 저장하는 역할을 수행한다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)은 제1 저장부(10) 및 제2 저장부(15)를 포함할 수 있다. 제1 및 제2 저장부(10, 15)는 1차 아민 화합물 및 할라이드 화합물을 각각 포함할 수 있다.
도 1은 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)이 제1 및 제2 저장부(10, 15)의 2개의 저장부를 포함하는 경우를 도시하였지만, 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)에 포함되는 저장부의 개수는 필요에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 하나의 저장부를 포함하고 상기 하나의 저장부에 모든 반응물들이 주입될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)의 저장부(10, 15)는 반응물을 혼합하고 저장부(10, 15)의 외부로 상기 반응물을 내보낼 수 있는 펌프를 포함할 수 있다.
마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)은 다수의 유로(20, 25, 40, 50, 60)를 포함한다. 유로는 저장부(10, 15), 혼합부(30), 마이크로 플로우 리액터(45), 제어부(55) 및 수거부(65)를 서로 연결하며, 상기 반응물들 및 상기 반응물들의 반응에 의해 생성된 생성물들을 이동시키는 역할을 수행한다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)은 제1 유로(20), 제2 유로(25), 제3 유로(40), 제4 유로(50), 및 제5 유로(60)을 포함할 수 있다. 제1 유로(20) 및 제2 유로(25)는 제1 저장부(10) 및 제2 저장부(15)에 포함된 상기 반응물들을 혼합부(30)로 이동시킨다. 제3 유로(40)는 혼합부(30)에서 혼합된 반응물들을 마이크로 플로우 리액터(45)로 이동시킨다. 제4 유로(50)는 마이크로 플로우 리액터(45)의 생성물을 제어부(55)로 이동시키며, 제5 유로(60)는 제어부(55)에서 상기 생성물을 수거부(65)로 이동시킨다. 도 1에는 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)이 제1 내지 제5 유로(20, 25, 40, 50, 60)를 포함하는 경우를 도시되었지만, 유로의 개수 및 위치는 필요에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 제1 내지 제3 유로(20, 25, 30)의 길이 및 제1 내지 제3 유로(20, 25, 30)에서의 반응물들의 유속에 따라 최종 생성물의 생성 수율 및 불순물의 발생율이 조절될 수 있다. 제1 내지 제3 유로(20, 25, 30)는 1cm 내지 100cm의 길이를 가질 수 있으며, 바람직하게는 제1 내지 제3 유로(20, 25, 30)는 1cm 내지 20cm의 길이를 가질 수 있다.
마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)은 혼합부(30)를 포함한다. 혼합부(30)는 저장부(10, 15)에서 제1 및 제2 유로(20, 25)를 통해 이동된 반응물들을 혼합시키는 역할을 수행한다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 제1 및 제2 유로(20, 25)는 혼합부(30)의 내부에서 하나의 관으로 합쳐지며 그 결과, 제1 및 제2 유로(20, 25)에 있는 반응물들이 혼합부(30) 내부에서 혼합될 수 있다.
마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)은 마이크로 플로우 리액터(45)를 포함한다. 혼합부(30)로부터 제3 유로(40)를 통해 이동된 반응물들이 마이크로 플로우 리액터(45)에서 서로 반응하여 생성물을 생성한다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 마이크로 플로우 리액터(45)는 다수의 마이크로 채널을 포함할 수 있다. 상기 마이크로 채널의 배치, 길이 및 용량 등은 마이크로 플로우 리액터(45)에서 수행되는 반응에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 바람직하게는 마이크로 플로우 리액터(45)는 상기 마이크로 채널들이 적층된 형태를 가질 수도 있으며 또는 다수의 마이크로 채널들이 특정한 형상을 이루면서 병렬로 배치된 형태일 수도 있다.
마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)은 제어부(55)를 포함할 있다. 제어부(55)는 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)의 작동 동안 반응 조건 등을 조절하는 역할을 수행할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 제어부(55)는 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)의 압력을 조절할 수 있다. 상기 압력을 조절함으로써, 마이크로 플로우 리액터(45)에서 수행되는 반응의 평형 또는 발생되는 열 등을 조절하여 생성물의 수율을 향상시킬 수 있다.
마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)은 수거부(65)를 포함한다. 수거부(65)는 제5 유로(60)를 통해 이동된 생성물을 저장하는 역할을 수행한다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)은 필요에 따라 다른 구성 요소를 더 포함하거나 또는 동일한 구성 요소를 추가로 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 1차 아민 화합물 및 상기 할라이드 화합물을 사용하여 상기 2차 아민 화합물을 합성하는 방법에 있어서, 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)으로 시판되는 syrris 사의 FRX 100, FRX 200, FRX 300 또는 FRX 400들 사용할 수 있다.
이하, 마이크로 플로우 리액터(100)를 이용하여 1차 아민 화합물과 할라이드 화합물로부터 2차 아민 화합물을 제조하는 방법을 상세하게 설명한다.
도 2는 본 발명의 실시예들에 따른 2차 아민 화합물을 제조하는 방법을 설명하기 위한 공정 흐름도를 도시한 것이다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)의 제1 저장부(10) 및 제2 저장부(15)에 제1 반응물 및 제2 반응물을 각각 주입한다 (S10).
상기 제1 반응물은 하기의 화학식 1로 표시되는 1차 아민 화합물을 포함한다.
Figure pat00004
상기 화학식 (1)에서 R1은 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 C3 내지 C6의 사이클로 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프탈레닐이다. 예를 들면, 상기 화학식 (1)로 표시되는 상기 1차 아민 화합물은 치환되거나 비치환된 부틸 아민, 치환되거나 비치환된 부테닐 아민, 치환되거나 비치환된 펜틸 아민, 치환되거나 비치환된 펜테닐 아민 또는 치환되거나 비치환된 아닐린일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 1차 아민 화합물은 하기의 화학식 (4)로 표시될 수 있다.
Figure pat00005
상기 화학식 (4)에서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C3의 알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C1 내지 C6의의 직쇄 또는 분쇄상 헤테로 알킬, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C2 내지 C3의 헤테로 알케닐 또는 O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C5 내지 C12의 헤테로 아릴기이며, Y는 H, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬이다. 바람직하게는, 상기 Y는 아이오도일 수 있다. 예를 들면, 상기 1차 아민 화합물은 아이오도 아닐린 (iodoaniline)일 수 있다.
상기 제2 반응물은 하기의 화학식 (2)로 표시되는 할라이드 화합물을 포함한다.
Figure pat00006
상기 화학식 (2)에서 R2는 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환된 메틸 나프탈렌이며, X는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
본 발명의 실시예들에 따르면, R2는 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상의 알킬, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도 또는 니트로로 치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상의 알킬, 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도 또는 니트로로 치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄의 알케닐, 비치환된 벤질, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도 또는 니트로로 치환된 벤질일 수 있다. 예를 들면, R2는 알릴, 부틸, 부테닐, 펜틸, 벤질 또는 펜테닐일 수 있고 X는 브로모일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 제1 및 제2 반응물은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이소부탄올과 같은 용매를 더 포함할 수 있다. 이들은 단독 또는 혼합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란일 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 상기 1차 아민 화합물 및 상기 화학식 (2)로 표시되는 상기 할라이드 화합물을 상기 제1 및 제2 저장부(10, 15)에 각각 첨가한 후, 상기 용매를 상기 제1 및 제2 저장부(10, 15)에 첨가하여 상기 1차 아민 화합물 및 상기 할라이드 화합물을 용해시킬 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 제1 및 제2 반응물은 세슘 하이드록사이드를 더 포함할 수 있다. 상기 용매에 용해된 상기 1차 아민 화합물 및 상기 할라이드 화합물을 포함하는 제1 및 제2 저장부(10, 15)에 각각 세슘 하이드록사이드를 첨가하여 용해시킬 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 제1 및 제2 저장부(10, 15)의 상기 제1 및 제2 반응물은 상기 화학식 (1)로 표시되는 상기 1차 아민 화합물 및 상기 화학식 (2)로 표시되는 상기 할라이드 화합물을 각각 0.001몰 농도 내지 1몰 농도로 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 및 제2 반응물은 상기 화학식 (1)로 표시되는 상기 1차 아민 화합물 및 상기 화학식 (2)로 표시되는 상기 할라이드 화합물을 각각 0.002몰 농도 내지 0.2몰 농도로 포함할 수 있다.
도 2를 참조하면, 상기 제1 및 제2 반응물을 제1 유로(20) 및 제2 유로(25)를 통해 혼합부(30)로 이동시켜 혼합물을 생성한다 (S20).
서로 분리되어 있던 상기 제1 및 제2 유로(20, 25)가 상기 혼합부(30)의 내부에서 하나로 합쳐지면서, 상기 제1 및 제2 반응물이 혼합되어 상기 제1 및 제2 반응물을 모두 포함하는 상기 혼합물이 생성된다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 제1 및 제2 반응물의 제1 및 제2 유로(20, 25)에서의 이동 속도에 따라 최종 생성물인 상기 2차 아민 화합물의 수율 및 불순물의 발생 비율이 달라질 수 있다. 상기 제1 및 제2 반응물의 제1 및 제2 유로(20, 25)에서의 유속은 0.01㎖/분 내지 10㎖/분일 수 있다. 예를 들면, 제1 및 제2 반응물의 상기 제1 및 제2 유로(20, 25)에서의 유속은 0.01㎖/분 내지 5㎖/분일 수 있다. 상기 제1 및 제2 반응물의 유속이 상기 값을 벗어나는 경우, 상기 제1 및 제2 유로에서 상기 제1 및 제2 반응물들의 디퓨전 속도가 증가하여 반응 효율이 저하될 수 있다.
본 발명의 실시예들을 따르면, 상기 제1 및 제2 유로는 1cm 내지 100cm의 길이를 가질 수 있다. 상기 제1 및 제2 유로가 상기 길이를 가질 때 2차 아민 화합물의 수율도 우수하며 3차 아민 화합물이나 암모늄 염과 같은 불순물의 발생이 효과적으로 저하될 수 있다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 상기 혼합물을 제3 유로(40)를 통해 마이크로 플로우 리액터(45)로 이동시켜 상기 2차 아민 화합물을 합성한다 (S30).
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 제1 및 제2 반응물을 포함하는 상기 혼합물의 상기 제3 유로(40)에서의 이동 속도에 따라 상기 2차 아민 화합물의 수율이 달라질 수 있다. 상기 혼합물의 제3 유로(40)에서의 유속은 0.01㎖/분 내지 10㎖/분일 수 있다. 상기 혼합물의 상기 제3 유로에서의 유속이 상기 값을 벗어나는 경우, 상기 제3 유로에서 상기 혼합물의 디퓨전 속도가 증가하거나 또는 마이크로 플로우 리액터에서의 제1 및 제2 반응물의 반응 효율이 저하될 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합물의 제3 유로(40)에서의 유속은 0.01㎖/분 내지 5㎖/분일 수 있다.
본 발명의 실시예들을 따르면, 상기 제3 유로는 1cm 내지 100cm의 길이를 가질 수 있다. 상기 제3 유로가 상기 길이를 가질 때 2차 아민 화합물의 수율도 우수하며 3차 아민 화합물이나 암모늄 염과 같은 불순물의 발생이 효과적으로 저하될 수 있다.
마이크로 플로우 리액터(45)는 다수의 마이크로 채널을 포함한다. 상기 제1 반응물 및 제2 반응물을 포함하는 상기 혼합물이 상기 마이크로 채널을 통과하면서 상기 1차 아민 화합물과 상기 할라이드 화합물이 반응하여 상기 2차 아민 화합물이 합성된다. 상기 마이크로 채널의 배치, 길이 및 용량은 마이크로 플로우 리액터(45)에서 수행되는 반응에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
마이크로 플로우 리액터(45)에서는 상기 제1 반응물에 포함된 화학식 (1)로 표시되는 상기 1차 아민 화합물 및 상기 제2 반응물에 포함된 상기 화학식 (2)로 표시되는 상기 할라이드 화합물이 반응하여 하기의 화학식 (3)로 표시되는 생성물, 즉 2차 아민 화합물이 합성될 수 있다.
Figure pat00007
상기 화학식 (3)에서 R1은 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 C3 내지 C6의 사이클로 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프탈레닐이며, R2는 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환된 메틸 나프탈렌이다.
본 발명의 실시예들에 따르면, R2는 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도 또는 니트로로 치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도 또는 니트로로 치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 비치환된 벤질, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도 또는 니트로로 치환된 벤질일 수 있다. 예를 들면, R2는 알릴, 부틸, 부테닐, 펜틸, 벤질 또는 펜테닐일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 제1 반응물에 포함된 상기 1차 아민 화합물이 상술한 화학식 (2)로 표시되는 화합물이면, 상기 제2 반응물에 포함된 상기 화학식 (3)으로 표시되는 상기 할라이드 화합물과의 반응에 의해 하기의 화학식 (5)로 표시되는 2차 아민이 형성될 수 있다.
Figure pat00008
상기 화학식 (5)에서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C3의 알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 헤테로 알킬, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C2 내지 C3의 헤테로 알케닐 또는 O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C5 내지 C12의 헤테로 아릴기이며, R2는 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환된 메틸 나프탈렌이며, Y는 H, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상의 알킬이다.
마이크로 플로우 리액터(45)의 온도, 압력 또는 상기 제1 및 제2 반응물이 정치되는 시간 등은 상기 제1 및 제2 반응물이 반응하기에 적합하도록 적절하게 조절될 수 있다. 따라서 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템(100)을 사용하여 상기 1차 아민 화합물로부터 상기 2차 아민 화합물을 형성하는 경우, 상기 1차 아민 화합물의 질소 원자와 결합한 수소 원자 중 하나만 치환되어 3차 아민 화합물 또는 암모늄 염과 같은 불순물의 생성을 줄이고 상기 2차 아민 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.
마이크로 플로우 리액터(45)에서 상기 제1 및 제2 반응물은 30초 내지 10분 동안 정치시켜 반응시킨다. 마이크로 플로우 리액터(45)에서 상기 제1 및 제2 반응물이 정치되어 반응하는 시간에 따라 상기 2차 아민 화합물의 수율 및 3차 아민 화합물 또는 암모늄 염 등의 불순물의 발생율이 조절될 수 있다. 상기 제1 및 제2 반응물들이 상기 전술한 시간 동안 마이크로 플로우 리액터(45)에서 반응하는 경우, 2차 아민 화합물이 높은 수율로 수득되고 3차 아민 화합물 또는 암모늄 염 등의 불순물의 발생이 감소될 수 있다.
마이크로 플로우 리액터(45)의 온도는 -40℃ 내지 350℃이며, 바람직하게는 80℃ 내지 300℃일 수 있다. 마이크로 플로우 리액터(45)의 온도에 따라 생성되는 상기 2차 아민 화합물의 수율 및 3차 아민 화합물 또는 암모늄 염 등의 불순물의 발생율이 조절될 수 있다. 마이크로 플로우 리액터(45)의 온도가 상기 온도 범위를 벗어나는 경우, 상기 2차 아민 화합물의 수율이 저하될 수 있다.
마이크로 플로우 리액터(45)의 압력은 상압 내지 25bar일 수 있으며, 바람직하게는 상압 내지 10bar일 수 있다. 마이크로 플로우 리액터(45)의 압력은 제어부(55)에 의하여 조절될 수 있다.
마이크로 플로우 리액터(45)에서 생성된 상기 2차 아민 화합물은 제4 유로(50), 제어부(55) 및 제5 유로(60)를 거쳐 수거부(65)에 수집된다.
본 발명의 2차 아민 화합물의 제조 방법에 따르면, 마이크로 플로우 리액터를 사용하여 반응을 수행함으로써, 반응 조건을 정확하게 통제할 수 있어 3차 아민 화합물 또는 암모늄 염과 같은 불순물의 발생을 최소화 할 수 있어 1차 아민 화합물로부터 2차 아민 화합물을 효율적으로 생산할 수 있다.
< 실시예 1>: 마이크로 플로우 리액터를 사용한 N-알릴-2-요오드 아닐린의 제조 1
N-벤질-2-요오드 아닐린을 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템 (FRX 200, Syrris 사)를 사용하여 제조하였다. 상기 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템의 제1 저장부에 329mg (1.5mmol)의 2-요오드 아닐린 및 15㎖의 디메틸포름아미드를 첨가하여 상기 2-요오드 아닐린을 용해시킨 후, 세슘 하이드록사이드 112mg(0.75mmol)을 첨가하였다. 한편, 제2 저장부에 알릴 브로마이드 156㎕ (1.8mmol) 및 디메틸포름아미드 15㎖을 첨가한 후, 세슘 하이드록사이드 112mg(0.75mmol)을 첨가하였다. 상기 제1 및 제2 저장부에 포함된 반응물을 제1 및 제2 유로를 통해 혼합부로 이동시킨 후, 제3 유로를 통해 마이크로 채널을 포함하는 마이크로 플로우 리액터로 이동시켰다. 상기 제1 및 제2 유로는 각각 2.5㎖로 5㎖의 반응 물질을 상기 마이크로 플로우 리액터에 전달할 수 있다. 상기 마이크로 플로우 리액터의 용량은 1㎖이고 온도는 236℃, 압력은 7bar로 설정하였다. 상기 제1 및 제2 저장부의 반응물들은 상기 제1 내지 제3 유로를 0.4 ㎖/분의 유속으로 이동하여 상기 마이크로 플로우 리액터에 주입되도록 설정하였고, 상기 반응물들이 상기 마이크로 플로우 리액터 내부에 머무르는 시간은 2.5분이 되도록 설정하였다.
상기 마이크로 플로우 리액터를 통과해 수거부로 이동된 생성물 1㎖를 수득한 후, 2㎖의 디클로로메탄으로 희석하고 1㎖의 물 및 염수(brine)을 사용하여 유기층을 6회 이상 세척하였다. 상기 유기층을 분리하여 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후, 용매를 제거하고 잔류물에 대하여 HPLC (Agilent 1200 series, Aglient Technology)를 이용하여 분석하였다.
상기 잔류물은 N-알릴-2-요오드 아닐린 49 중량%, N,N-디알릴-2-요오드 아닐린 1 중량%, 미반응한 2-요오드 아닐린 32 중량% 및 여분의 반응 부산물을 포함하고 있었다.
< 실시예 2>: 마이크로 플로우 리액터를 사용한 N-알릴-2-요오드 아닐린의 제조 2
상기 마이크로 플로우 리액터의 온도, 상기 제1 내지 제3 유로에서의 반응물들의 유속 및 마이크로 플로우 리액터에 상기 반응물들이 반응하는 시간을 각각 153℃, 0.2㎖/분 및 5분으로 설정한 점을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 잔류물을 수득하고 분석하였다. 상기 잔류물은 N-알릴-2-요오드 아닐린 31 중량%, N,N-디알릴-2-요오드 아닐린 0 중량%, 미반응한 2-요오드 아닐린 51 중량% 및 여분의 반응 부산물을 포함하고 있었다.
< 실시예 3>: 마이크로 플로우 리액터를 사용한 N-알릴-2-요오드 아닐린의 제조 3
상기 마이크로 플로우 리액터의 온도, 상기 제1 내지 제3 유로에서의 반응물들의 유속 및 마이크로 플로우 리액터에 상기 반응물들이 반응하는 시간을 각각 236℃, 1㎖/분 및 1분으로 설정한 점을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 잔류물을 수득하고 분석하였다. 상기 잔류물은 N-알릴-2-요오드 아닐린 40 중량%, N,N-디알릴-2-요오드 아닐린 0 중량%, 미반응한 2-요오드 아닐린 43 중량% 및 여분의 반응 부산물을 포함하고 있었다.
< 실시예 4>: 마이크로 플로우 리액터를 사용한 N-벤질-2-(3,4- 디메톡시페닐 ) 에틸아민의 제조 1
N-벤질-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민을 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템 (FRX200, Syrris 사)를 사용하여 제조하였다. 상기 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템의 제1 저장부에 83㎕ (0.5mmol)의 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 및 5㎖의 테트라하이드로퓨란을 첨가한 후, 트리에틸아민 70㎕ (0.5mmol)을 첨가하였다. 한편, 제2 저장부에 벤질 브로마이드 60㎕ (0.5mmol) 및 5㎖의 테트라하이드로퓨란을 첨가하였다. 상기 제1 및 제2 저장부에 포함된 반응물을 제1 및 제2 유로를 통해 혼합부로 이동시킨 후, 제3 유로를 통해 마이크로 채널을 포함하는 마이크로 플로우 리액터로 이동시켰다. 상기 제1 및 제2 유로는 각각 180㎕로 360㎕의 반응 물질을 상기 마이크로 플로우 리액터에 전달할 수 있다. 상기 마이크로 플로우 리액터의 용량은 250㎕고 온도는 100℃, 압력은 8bar로 설정하였다. 상기 제1 및 제2 저장부의 반응물들은 상기 제1 내지 제3 유로를 0.05㎖/분의 유속으로 이동하여 상기 마이크로 플로우 리액터에 주입되도록 설정하였고, 상기 반응물들이 상기 마이크로 플로우 리액터 내부에 머무르는 시간은 2.5분이 되도록 설정하였다.
상기 마이크로 플로우 리액터를 통과해 수거부로 이동된 생성물 300㎕를 수득한 후, 멤브레인 필터를 이용하여 여과한 뒤 0.5㎖의 아세토니트릴로 희석하였다.
상기 용액에 대하여 HPLC를 이용하여 분석하였다.
상기 잔류물은 N-벤질-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 31 중량%, N,N-디벤질-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 2 중량%, 미반응한 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 및 여분의 반응 부산물을 포함하고 있었다.
< 실시예 5>: 마이크로 플로우 리액터를 사용한 N-벤질-3,5- 디메톡시아닐린의 제조
N-벤질-3,5-디메톡시아닐린을 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템 (FRX200, Syrris 사)를 사용하여 제조하였다. 상기 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템의 제1 저장부에 76mg (0.5mmol)의 3,5-디메톡시아닐린 및 5㎖의 디메틸포름아미드을 첨가한 후, 트리에틸아민 70㎕ (0.5mmol)을 첨가하였다. 한편, 제2 저장부에 벤질 브로마이드 60㎕ (0.5mmol) 및 5㎖의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 상기 제1 및 제2 저장부에 포함된 반응물을 제1 및 제2 유로를 통해 혼합부로 이동시킨 후, 제3 유로를 통해 마이크로 채널을 포함하는 마이크로 플로우 리액터로 이동시켰다. 상기 제1 및 제2 유로는 각각 180㎕로 360㎕의 반응 물질을 상기 마이크로 플로우 리액터에 전달할 수 있다. 상기 마이크로 플로우 리액터의 용량은 250㎕고 온도는 225℃, 압력은 8bar로 설정하였다. 상기 제1 및 제2 저장부의 반응물들은 상기 제1 내지 제3 유로를 0.05㎖/분의 유속으로 이동하여 상기 마이크로 플로우 리액터에 주입되도록 설정하였고, 상기 반응물들이 상기 마이크로 플로우 리액터 내부에 머무르는 시간은 2.5분이 되도록 설정하였다.
상기 마이크로 플로우 리액터를 통과해 수거부로 이동된 생성물 100㎕를 수득한 후, 2.5㎖의 아세토니트릴로 희석하였다.
상기 용액에 대하여 HPLC를 이용하여 분석하였다.
상기 용액은 N-벤질-3,5-디메시아닐린 44 중량%, N,N-디벤질-3,5-디메톡시아닐린 4 중량%, 미반응한 3,5-디메톡시아닐린 35 중량% 및 여분의 반응 부산물을 포함하고 있었다.
< 비교예 1>: 플라스크에서 N-알릴-2-요오드 아닐린의 제조
25㎖의 플라스크에 2-요오드 아닐린 53.7mg(0.245mmol) 및 디메틸포름알데하이드 2㎖을 첨가한 후, 상기 2-요오드 아닐린을 용해시켰다. 이 후, 알릴 브로마이드 25㎕ (0.294mmol) 및 세슘 하이드록사이드 36.8mg(0.245mmol)을 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 상기 혼합액에 10㎕의 디클로로메탄을 첨가한 후, 5㎕의 물 및 염수를 사용하여 유기층을 6회 이상 세척하였다. 상기 유기층을 분리한 후, 황산 마그네슘을 사용하여 수분을 제거하였다. 용매를 진공 증류로 제거한 후, 잔류물을 프레쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 에틸 아세테이트=20:1(v/v)) 및 HPLC로 분석하였다. 프레쉬 컬럼 크로마토그래피의 분석 결과, 상기 잔류물은 N-알릴-2-요오드 아닐린 39 중량% 및 N,N-디알릴-2-요오드 아닐린 5 중량%를 포함하고 있었다. 한편 HPLC를 사용한 분석 결과, 상기 잔류물은 N-알릴-2-요오드 아닐린 47 중량% 및 N,N-디알릴-2-요오드 아닐린 8 중량%를 포함하고 있었다.
< 비교예2 >: 플라스크에서 N-벤질-2-(3,4- 디메톡시페닐 ) 에틸아민의 제조
25㎖의 플라스크에 83㎕ (0.5mmol)의 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 및 5㎖의 테트라하이드로퓨란을 첨가한 후, 트리에틸아민 70㎕ (0.5mmol)을 첨가하였다. 이 후, 벤질 브로마이드 60㎕ (0.5mmol)을 넣고 환류가열장치를 이용하여 66℃에서 3시간 교반하였다. 상기 혼합액에 300㎕를 수득한 후, 멤브레인 필터를 이용하여 여과한 뒤 0.5㎖의 아세토니트릴로 희석하였다.
상기 용액에 대하여 HPLC를 이용하여 분석하였다.
상기 잔류물은 N-벤질-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 26 중량%, N,N-디벤질-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 6 중량%, 미반응한 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 및 여분의 반응 부산물을 포함하고 있었다.
< 비교예3 >: 플라스크에서 3,5- 디메톡시아닐린의 제조
25㎖의 플라스크에 76mg (0.5mmol)의 3,5-디메톡시아닐린 및 5㎖의 디메틸포름아미드를 첨가한 후, 트리에틸아민 70㎕ (0.5mmol)을 첨가하였다. 이 후, 벤질 브로마이드 60㎕ (0.5mmol)을 넣고 환류가열장치를 이용하여 125℃에서 30분 교반하였다. 상기 혼합액에 100㎕를 수득한 후, 2.5㎖의 아세토니트릴로 희석하였다.
상기 용액에 대하여 HPLC를 이용하여 분석하였다.
상기 용액은 N-벤질-3,5-디메톡시아닐린 37 중량%, N,N-디벤질-3,5-디메톡시아닐린 20 중량%, 미반응한 3,5-디메톡시아닐린 10 중량% 및 여분의 반응 부산물을 포함하고 있었다.
상기 실시예 1 내지 5와 비교예 1 내지 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 5는 N,N-디알릴-2-요오드 아닐린과 같은 3차아민이 비교예보다 적게 생성되거나 하나도 생성되지 않았다. 이로부터 마이크로 플로우 리액터를 사용하여 1차 아민 화합물로부터 2차 아민 화합물을 생성하는 경우, 플라스크에서 2차 아민 화합물을 생성하는 경우보다 3차 아민 화합물과 같은 불순물이 적게 생성됨을 확인할 수 있었다.
10, 15: 저장부 20, 25, 40, 50, 60: 유로
30: 혼합부 45: 마이크로 플로우 리액터
55: 제어부 65: 수거부
100: 마이크로 플로우 리액터를 포함하는 시스템

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1차 아민 화합물을 포함하는 제1 반응물 및 하기 화학식 2로 표시되는 할라이드 화합물을 포함하는 제2 반응물을 혼합하여 혼합물을 생성하는 단계; 및
    상기 혼합물을 유로를 통해 마이크로 플로우 리액터로 주입하여 하기의 화학식 3으로 표시되는 2차 아민 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
    Figure pat00009

    (상기 화학식 (1) 내지 (3)에서 상기 R1은 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환된거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 C3 내지 C6의 사이클로 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프탈레닐이며 R2는 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환된 메틸 나프탈렌이며, X는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 1차 아민 화합물은 하기의 화학식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
    Figure pat00010

    (상기 화학식 (4)에서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C3의 알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C1 내지 C6의의 직쇄 또는 분쇄상 헤테로 알킬, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C2 내지 C3의 헤테로 알케닐 또는 O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C5 내지 C12의 헤테로 아릴기이며 Y는 H, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상의 알킬이다.)
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (2)에서 상기 R2는 알릴, 부틸, 펜틸, 부테닐 또는 펜테닐이며, 상기 X는 브로모인 것을 특징으로 하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 2차 아민 화합물은 하기의 화학식 (5)로 표시되는 것을 특징으로 하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
    Figure pat00011

    (상기 화학식 (5)에서, R2는 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알케닐, 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환 메틸 나프탈렌이며, R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 치환되거나 비치환된 C2 내지 C3의 알케닐, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C1 내지 C6의의 직쇄 또는 분쇄상 헤테로 알킬, O, N, S 및 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C2 내지 C3의 헤테로 알케닐 또는 O, N, S 또는 Se 중 적어도 하나를 포함하는 C5 내지 C12의 헤테로 아릴기이며, Y는 H, 플로로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프탈레닐 또는 치환되거나 비치환된 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분쇄상 알킬이다.)
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1 및 제2 반응물은 세슘 하이드록사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제1 및 제2 반응물은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이소부탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 혼합물을 생성하는 단계는,
    저장부에 상기 제 1 반응물 및 상기 제2 반응물을 주입하는 단계; 및
    상기 저장부로터 상기 제1 반응물 및 제2 반응물을 혼합부로 이동시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 플로우 리액터의 온도는 80℃ 내지 300℃인 것을 특징으로 하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 유로에서 상기 혼합물의 유속은 각각 0.01㎖/분 내지 10㎖/분인 것을 특징으로 하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1 및 제2 반응물은 상기 마이크로 플로우 리액터에서 30초 내지 10분 동안 반응하는 것을 특징으로 하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 유로는 1cm 내지 100cm의 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 2차 아민 화합물의 제조 방법.
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