CN103288722A - 一种仲胺的高选择性合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种仲胺的高选择性合成方法，在碱性存在下，在空气条件下，醇与胺或酰胺进行脱水偶联反应高选择性地合成仲胺。该方法无需任何过渡金属或非金属催化剂，直接在空气下进行反应，简单易行，产物选择性专一，处理分离提纯简单，产物回收率高。本方法以廉价易得的醇类为烷基化试剂，无需使用有机溶剂，可避免有机溶剂对环境的污染、降低了合成成本，且不产生废物和污染，唯一副产物为水，无过渡金属残留，因此具有很好的推广应用潜力。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种醇与胺或酰胺进行脱水偶联反应高选择性地制备仲胺的绿色合成方法。
背景技术
胺类化合物为许多含氮化合物合成的重要原料，不仅在有机和药物合成中占有重要地位，而且广泛参与到许多生物化学过程中和天然产物合成中。如氨基酸和构筑生命体必须的核苷酸，以及维生素、激素类、生物碱等生物活性物质都包含氨基官能团。这也正是各种胺类及其衍生物广泛应用于农药、医药、染料、高分子材料、食品添加剂等各类工农业生产中的原因，人们也对胺类化合物的合成和应用进行广泛、系统和深入的研究。
近几十年来，除了传统的Hofmann烷基化反应外，随着有机金属化学的兴起与发展，化学家们陆续报道各种过渡金属催化的胺类化合物合成新方法。这些以过渡金属催化的方法有诸多缺点：如以Pd或者Cu催化的方法需要使用过量的碱，还原胺化方法使用醛酮为反应原料并需要大量的还原剂，过渡金属催化剂价格昂贵，空气下不稳定、不易制备和获取，大大降低了反应的实用性和推广潜力。
目前已知的醇与胺反应制备胺衍生物的合成方法中，仍然没有一种可以与过渡金属催化的反应相媲美，且适用范围广、绿色、温和高效又经济、简单易行的催化体系可以催化醇和胺直接脱水偶联反应来合成胺类化合物。因此，寻找一种无需过渡金属催化，实现较低反应温度和条件下催化醇和胺或酰胺直接脱水偶联来制备仲胺的绿色合成方法，对研究界以及工业界仍是一个非常大的挑战。
发明内容
本发明提供了一种仲胺的高选择性合成方法，醇与胺或酰胺在空气条件下、无任何催化剂参与，进行脱水烷基化反应高选择性地合成仲胺。
本发明的技术方案为：
一种仲胺的高选择性合成方法，在碱性存在下，在空气条件下，醇与胺或酰胺进行脱水偶联反应；反应式为：
其中，
R1为各种取代的芳基、杂芳基、磺酰基或亚磺酰基；
R2为各种取代的芳基、杂芳基、烷基或不饱和烷基；
胺或酰胺与醇的摩尔比为5:1～1:5；
碱的用量为1～200mol%；
反应温度为50～200oC；
反应时间5～96小时。
所述R1中的杂芳基可以为各种取代的吡啶、呋喃或噻吩基团，R1中的磺酰基为芳磺酰基或烷基磺酰基，R1中的亚磺酰基为烷基或芳基亚磺酰基。
所述R2中的杂芳基可以为各种取代的呋喃、取代噻吩或取代吡啶，R2中的烷基为各种直连支链取代的烷基，不饱和烷基为烯基、炔基、芳基烯基或芳基炔基。
本发明的反应中，所用的碱可以是Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、CH3COOK、K3PO4·3H2O、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、LiOtBu、NaOtBu、KOtBu或CsOtBu。
本发明的反应中，所用碱的用量为5～200mol%，尤其推荐为10～100mol%。
本发明的反应中，无需使用任何过渡金属催化剂。
本发明的反应中，在空气条件下直接进行。
本发明的反应中，无需有机溶剂。
反应进行的温度为50～200°C，推荐为100～170°C；反应时间为5～96小时，优选为12-48小时。
本发明无需任何过渡金属或非金属催化剂，直接在空气下进行反应，简单易行，产物处理分离提纯简单，产物回收率高。本方法以廉价易得的醇类为烷基化试剂，无需使用有机溶剂，可避免有机溶剂对环境的污染、降低了合成成本，且不产生废物和污染，唯一副产物为水，无过渡金属残留，因此具有很好的推广应用潜力。
具体实施方式
通过下述实施方式将有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。
实施例1
2-氨基吡啶和苄醇制备2-苄氨基吡啶
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，PhCH2OH(0.3244g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率99%以上，产物用柱色谱分离提纯，分离收率89%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.11(d,J=4.0Hz,1H),7.42–7.32(m,5H),7.28–7.27(m,1H),6.60-6.58(m,1H),6.37(d,J=8.5Hz,1H),4.86(s,br,1H),4.51(d,J=5.5Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ158.6,148.2,139.2,137.5,128.6,127.4,127.2,113.2,106.8,46.3.MS(EI):m/z(%)184(61),183(29),106(100),91(44),79(43),65(22),51(14).
实施例2
2-氨基吡啶和对甲基苄醇制备2-对甲基苄氨基吡啶
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，4-MePhCH2OH(0.3665g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率99%以上，产物用柱色谱分离提纯，分离收率95%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.10(d,J=4.5Hz,1H),7.41–7.37(m,1H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.59–6.57(m,1H),6.36(d,J=8.5Hz,1H),4.85(s,br,1H),4.45(d,J=5.5Hz,2H),2.34(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3):δ158.7,148.2,137.4,136.9,136.1,129.3,127.4,113.1,106.7,46.1,21.1.MS(EI):m/z(%)198(69),197(28),120(100),105(69),91(13),79(40),78(33),51(12).
实施例3
2-氨基吡啶和对溴苄醇制备2-对溴苄氨基吡啶
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，4-BrPhCH2OH(0.5611g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率85%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.08(dd,J=5.0,1.0Hz,1H),7.45–7.43(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),6.60–6.58(m,1H),6.34(d,J=8.5Hz,1H),5.03(s,br,1H),4.46(d,J=6.0Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ158.3,148.2,138.3,137.5,131.6,129.0,120.9,113.3,106.8,45.5.MS(EI):m/z(%)262(58),185(76),184(81),171(25),169(26),107(25),105(28),71(44),89(59),79(100),78(82),63(24),51(40).
实施例4
2-氨基吡啶和对甲氧基苄醇制备2-对甲氧基苄氨基吡啶
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，4-OMePhCH2OH(0.4145g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率96%，产物用柱色谱分离提纯，分离收率90%。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.10(d,J=3.5Hz,1H),7.41–7.38(m,1H),7.30-7.27(m,2H),6.89-6.86(m,2H),6.59-6.57(m,1H),6.36(d,J=8.5Hz,1H),4.83(s,br,1H),4.42(d,J=6.0Hz,2H),3.80(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ158.9,158.6,148.2,137.4,131.2,128.7,114.0,113.1,106.8,55.3,45.8.MS(EI):m/z(%)214(39),136(25),121(100),91(8),78(21),77(11),51(5).
实施例5
2-氨基吡啶和邻甲氧基苄醇制备2-邻甲氧基苄氨基吡啶
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，2-OMePhCH2OH(0.4145g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率87%，产物用柱色谱分离提纯，分离收率84%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.09-8.08(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.92–6.87(m,2H),6.56-6.54(m,1H),6.39(d,J=7.5Hz,1H),5.01(s,br,1H),4.48(d,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3):δ158.9,157.4,148.2,137.3,128.8,128.3,127.1,120.5,112.8,110.2,106.7,55.2,41.7.MS(EI):m/z(%)214(60),183(92),136(45),121(35),105(31),91(100),78(48),65(25),51(14).
实施例6
2-氨基吡啶和正丁醇制备N-丁基-2-氨基吡啶
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，C4H9OH(0.2224g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0800g,2.0mmol,100mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h，升温到180℃反应24h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率35%。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.08-8.06(m,1H),7.43-7.39(m,1H),6.56-6.53(m,1H),6.37(d,J=7.5Hz,1H),4.50(s,br,1H),3.25-3.23(m,2H),1.64-1.58(m,2H),1.47-1.39(m,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3):δ158.9,148.2,137.4,112.6,106.3,42.0,31.6,20.2,13.9.MS(EI):m/z(%)150(26),121(29),108(18),107(100),94(28),79(8),78(33),67(7),51(6).
实施例7
2-氨基吡啶和对氯苄醇制备2-对氯苄氨基吡啶
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，4-ClPhCH2OH(0.4277g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率99%以上，产物用柱色谱分离提纯，分离收率88%。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.08(d,J=4.5Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.29–7.26(m,4H),6.61-6.58(m,1H),6.34(d,J=8.5Hz,1H),4.99(br s,1H),4.48(d,J=6.0Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ158.4,148.2,137.8,137.5,132.9,128.7,128.6,113.4,106.9,45.5.MS(EI):m/z(%)218(69),217(27),142(31),140(100),125(41),79(41),51(12).
实施例8
2-氨基吡啶和邻氯苄醇制备2-邻氯苄氨基吡啶
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，2-ClPhCH2OH(0.4277g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率91%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.11(d,J=5.0Hz,1H),7.43–7.36(m,3H),7.23-7.19(m,2H),6.59(dd,J=7.0,5.0Hz,2H),6.36(d,J=8.5Hz,1H),5.03(s,br,1H),4.61(d,J=6.0Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ158.5,148.3,137.5,136.6,133.4,129.5,129.1,128.4,126.9,113.3,106.9,44.0.MS(EI):m/z(%)218(12),182(100),140(19),125(11),91(5),78(10),51(4).
实施例9
2-氨基吡啶和3-吡啶苄醇制备N-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2-amine
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，3-吡啶甲醇(0.3274g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率65%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.52(s,1H),8.11-8.10(m,1H),7.70-7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.62-6.61(m,1H),6.39(d,J=8.5Hz,1H),4.96(s,br,1H),4.56(d,J=3.5Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ158.2,149.2,148.7,148.2,137.5,135.1,134.9,123.5,113.6,107.3,43.6.MS(EI):m/z(%)185(63),184(100),169(35),107(77),78(27),65(18),51(11).HRMS Calcd forC11H12N3(M+H),186.1026;found:186.1023.
实施例10
2-氨基吡啶和4-吡啶苄醇制备N-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2-amine
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，4-吡啶甲醇(0.3274g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率42%。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.53(dd,J=4.5,1.5Hz,2H),7.43-7.40(m,1H),7.28-7.26(m,2H),6.64-6.61(m,1H),6.36(d,J=8.5Hz,1H),5.08(s,br,1H),4.57(d,J=6.5Hz,2H).13CNMR(126MHz,CDCl3):δ158.1,150.0,148.9,148.2,137.6,122.1,113.7,107.1,44.9.MS(EI):m/z(%)186(12),185(94),169(10),107(100),79(39),65(10),52(15).
实施例11
2-氨基吡啶和噻吩甲醇制备N-(thiophen-2-ylmethyl)pyridin-2-amine
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，噻吩甲醇(0.3425g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率19%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.12(d,J=4.5Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.02-7.01(m,1H),6.96-6.95(m,1H),6.63-6.61(m,1H),6.43(d,J=8.5Hz,1H),4.89(s,br,1H),4.70(d,J=6.0Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ158.0,148.1,142.6,137.4,126.8,125.2,124.6,113.5,107.3,44.9.MS(EI):m/z(%)190(14),189(100),157(23),112(37),97(84),78(22),51(8).
实施例12
2-氨基吡啶和1-萘甲醇制备N-(naphthalen-1-ylmethyl)pyridin-2-amine
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，1-萘甲醇(0.4746g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率77%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.07-8.06(m,2H),8.02-8.00(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.48-7.45(m,3H),7.38-7.30(m,2H),6.55-6.52(m,1H),6.28(d,J=8.5Hz,1H),5.07(s,br,1H),4.86(d,J=5.0Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ158.5,148.0,137.3,133.7,128.6,128.0,126.2,125.7,125.6,125.4,123.4,112.9,106.9,44.1.MS(EI):m/z(%)235(18),234(100),233(41),156(57),141(93),129(16),115(40),78(18),51(5).HRMS Calcd for C16H15N2(M+H),235.1230;found:235.1236.
实施例13
2-氨基吡啶和2-萘甲醇制备N-(naphthalen-2-ylmethyl)pyridin-2-amine
20mL Schlenk反应管中依次加入2-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，噻吩甲醇(0.4746g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应25h。GC-MS测得反应转化率94%，产物用柱色谱分离提纯，分离收率86%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.11(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.83-7.81(m,4H),7.48-7.43(m,3H),7.41-7.37(m,1H),6.61-6.58(m,1H),6.39(d,J=8.5Hz,1H),5.07(s,br,1H),4.66(d,J=6.0Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ158.7,148.2,137.6,136.6,133.5,128.4,127.8,126.2,125.8,125.7,113.3,106.9,46.5.MS(EI):m/z(%)234(90),233(96),141(100),129(33),115(74),78(44).HRMS Calcd forC16H15N2(M+H),235.1230;found:235.1221.
实施例14
3-氨基吡啶和苄醇制备3-苄氨基吡啶
20mL Schlenk反应管中依次加入3-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，PhCH2OH(0.3244g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率52%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.07(d,J=3.0Hz,1H),7.96(dd,J=5.0,1.0Hz,5H),7.36–7.26(m,5H),7.06(dd,J=8.0,4.5Hz,1H),6.88-6.86(m,1H),4.34(d,J=3.5Hz,2H),4.18(s,br,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ144.0,138.9,138.5,136.1,128.7,127.5,127.4,123.7,118.5,47.8.MS(EI):m/z(%)185(7),184(55),91(100),78(7),65(12),51(6).
实施例15
4-氨基吡啶和苄醇制备4-苄氨基吡啶
20mL Schlenk反应管中依次加入4-氨基吡啶(0.1882g,2.0mmol)，PhCH2OH(0.3244g,3.0mmol,1.5equiv.)和NaOH(0.0400g,1.0mmol,50mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率36%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.18(dd,J=5.0,1.5Hz,2H),7.38-7.29(m,5H),7.34(dd,J=5.0,1.5Hz,2H),4.73(s,br,1H),4.36(d,J=5.5Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ153.3,150.0,137.9,128.9,127.7,127.3,107.7,46.9.MS(EI):m/z(%)184(6),183(46),107(8),91(100),78(9),65(14),51(9).
实施例16
苯胺和苄醇制备N-苄基苯胺
20mL Schlenk反应管中依次加入苯胺(0.1863g,2.0mmol)，PhCH2OH(0.3244g,3.0mmol,1.5equiv.)和CsOH·H2O(0.0336g,0.2mmol,10mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率98%以及1%对应亚胺，，产物用柱色谱分离提纯，分离收率92%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38-7.32(m,4H),7.29–7.24(m,1H),7.19–7.16(m,2H),6.73-6.70(m,1H),6.64(d,J=7.5Hz,2H),4.32(s,2H),4.05(s,br,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ148.1,139.4,129.2,128.6,127.5,127.2,117.6,112.8,48.3.MS(EI):m/z(%)184(11),183(75),103(11),91(100),77(18),65(15).
实施例17
苯胺和对氯苄醇制备N-对氯苄基苯胺
20mL Schlenk反应管中依次加入苯胺(0.1863g,2.0mmol)，4-ClPhCH2OH(0.4275g,3.0mmol,1.5equiv.)和CsOH·H2O(0.1007g,0.6mmol,30mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率58%以及17%对应亚胺，产物用柱色谱分离提纯，分离收率40%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.29(s,4H),7.19–7.14(m,2H),6.74–6.69(m,1H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),4.29(s,2H),4.04(s,br,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ147.8,138.0,132.8,129.3,128.7,128.6,117.7,112.8,47.5.MS(EI):m/z(%)217(38),127(31),125(100),106(12),89(22),77(32),51(13).
实施例18
苯胺和对甲基苄醇制备N-对甲基苄基苯胺
20mL Schlenk反应管中依次加入苯胺(0.1863g,2.0mmol)，4-MePhCH2OH(0.3665g,3.0mmol,1.5equiv.)和CsOH·H2O(0.0672g,0.4mmol,20mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率98%以及0.3%对应亚胺，产物用柱色谱分离提纯，分离收率94%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.27-7.22(m,2H),7.19–7.14(m,4H),6.23–6.68(m,1H),6.63(d,J=7.8Hz,2H),4.27(s,2H),2.34(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ148.2,136.8,136.3,129.3,129.2,127.5,117.4,112.8,48.0,21.1.MS(EI):m/z(%)198(5),197(29),105(100),91(6),77(28),51(8).
实施例19
苯胺和对甲氧基苄醇制备N-对甲氧基苄基苯胺
20mL Schlenk反应管中依次加入苯胺(0.1863g,2.0mmol)，4-OMePhCH2OH(0.4145g,3.0mmol,1.5equiv.)和CsOH·H2O(0.0672g,0.4mmol,20mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率97%，产物用柱色谱分离提纯，分离收率91%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.28(d,J=8.1Hz,2H),7.20–7.14(m,2H),6.89–6.86(m,2H),6.73-6.68(m,1H),6.63(d,J=7.8Hz,2H),4.24(s,2H),3.95(s,br,1H),3.79(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ158.8,148.2,131.3,129.2,128.8,117.5,114.0,128.8,55.3,47.7.MS(EI):m/z(%)213(25),122(9),121(100),77(11),51(3).
实施例20
对甲苯胺和苄醇制备N-苄基对甲苯胺
20mL Schlenk反应管中依次加入对甲苯胺(0.2142g,2.0mmol)，PhCH2OH(0.3244g,3.0mmol,1.5equiv.)和CsOH·H2O(0.0336g,0.2mmol,10mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率92%以及7%对应亚胺，产物用柱色谱分离提纯，分离收率87%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.23(m,5H),6.98(d,J=8.1Hz,2H),6.55(d,J=8.1Hz,2H),4.30(s,2H),3.89(s,br,1H),2.23(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ145.8,139.6,129.7,128.5,127.4,127.1,126.7,113.0,48.6,20.3.MS(EI):m/z(%)198(12),197(82),196(31),120(21),91(100),65(16),51(4).
实施例21
邻甲苯胺和苄醇制备N-苄基邻甲苯胺
20mL Schlenk反应管中依次加入邻甲苯胺(0.2142g,2.0mmol)，PhCH2OH(0.3244g,3.0mmol,1.5equiv.)和CsOH·H2O(0.1007g,0.6mmol,30mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率56%，产物用柱色谱分离提纯，分离收率75%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40-7.34(m,4H),7.30–7.27(m,1H),7.11–7.07(m,2H),6.69-6.66(m,1H),6.61(d,J=8.5Hz,1H),4.37(s,2H),3.86(s,br,1H),2.17(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ146.0,139.5,130.0,128.6,127.5,127.2,127.1,121.9,117.2,109.9,48.3,17.5.MS(EI):m/z(%)197(43),196(13),106(15),91(100),77(8),65(19),51(4).
实施例22
对甲苯胺和对甲基苄醇制备4-methyl-N-(4-methylbenzyl)aniline
20mL Schlenk反应管中依次加入对甲苯胺(0.2142g,2.0mmol)，4-MePhCH2OH(0.3665g,3.0mmol,1.5equiv.)和CsOH·H2O(0.1007g,0.6mmol,30mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率96%，产物用柱色谱分离提纯，分离收率93%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.14(d,J=7.8Hz,2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),6.56(d,J=8.1Hz,2H),4.25(s,2H),2.34(s,3H),2.23(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ145.9,136.8,136.5,129.7,129.2,127.5,126.6,113.0,48.4,21.1,20.4.MS(EI):m/z(%)212(12),211(65),105(100),91(10),77(11),51(2).
实施例23
对氯苯胺和苄醇制备N-苄基对氯苯胺
20mL Schlenk反应管中依次加入对氯苯胺(0.2540g,2.0mmol)，PhCH2OH(0.3244g,3.0mmol,1.5equiv.)和CsOH·H2O(0.1007g,0.6mmol,30mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率99%，产物用柱色谱分离提纯，分离收率95%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.35-7.32(m,4H),7.29–7.27(m,1H),7.12–7.09(m,2H),6.56-6.53(m,2H),4.29(s,2H),4.12(s,br,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ146.6,138.9,129.1,128.7,127.40,127.36,122.1,113.9,48.4.MS(EI):m/z(%)217(23),214(7),111(8),91(100),75(8),65(13),51(6).
实施例24
间甲氧基苯胺和苄醇制备N-苄基间甲氧基苯胺
20mL Schlenk反应管中依次加入间甲氧基苯胺(0.2463g,2.0mmol)，PhCH2OH(0.3244g,3.0mmol,1.5equiv.)和CsOH·H2O(0.0672g,0.4mmol,20mol%)，空气下反应管密封后加热到150℃反应24h。GC-MS测得反应转化率99%，产物用柱色谱分离提纯，分离收率92%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.23(S,5H),7.10–7.05(m,1H),6.29–6.24(m,2H),6.20-6.19(m,1H),4.30(s,2H),4.05(s,br,1H),3.74(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ160.8,149.5,139.3,129.9,128.6,127.4,127.2,105.9,102.6,98.8,55.0,48.2.MS(EI):m/z(%)214(15),213(97),135(24),91(100),65(13),51(3).
实施例25
叔丁基亚磺酰胺和苄醇制备N-benzyl-tert-butanesulfinamide
20mL Schlenk反应管中依次加叔丁基亚磺酰胺(0.3636g,3.0mmol)，PhCH2OH(0.4217g,3.9mmol,1.3equiv.)和NaOH(0.1200g,3.0mmol,100mol%)，空气下反应管密封后加热到100℃反应12h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率87%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.35(d,J=4.0Hz,4H),7.31-7.28(m,1H),4.36(dd,J=14.0,4.5Hz,1H),4.26(dd,J=14.0,8.0Hz,1H),3.49(s,br,1H),1.25(s,9H).13C NMR(125.4MHz,CDCl3):δ138.5,128.6,128.1,127.7,55.9,49.4,22.7.MS(EI):m/z(%)212(18%),211(6%),155(34),92(12),91(100),77(28),57(40),51(4).
实施例26
叔丁基亚磺酰胺和对甲基苄醇制备
N-(4-methylbenzyl)-tert-butanesulfinamide
20mL Schlenk反应管中依次加叔丁基亚磺酰胺(0.3636g,3.0mmol)，4-MePhCH2OH(0.4764g,3.9mmol,1.3equiv.)和NaOH(0.1200g,3.0mmol,100mol%)，空气下反应管密封后加热到100℃反应12h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率88%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),4.32(dd,J=13.5,4.5Hz,1H),4.21(dd,J=13.5,8.0Hz,1H),3.44(dd,J=7.0,4.5Hz,1H),2.34(s,3H),1.24(s,9H).13C NMR(125.4MHz,CDCl3):δ137.4,135.4,129.3,128.1,55.8,49.2,22.7,21.1.MS(EI):m/z(%)225(6%),169(24),105(100),77(21),57(27).HRMS Calcd forC12H20NOS(M+H),226.126;found:226.1269.
实施例27
叔丁基亚磺酰胺和对氯苄醇制备
N-(4-chlorobenzyl)-tert-butanesulfinamide
20mL Schlenk反应管中依次加叔丁基亚磺酰胺(0.3636g,3.0mmol)，4-ClPhCH2OH(0.5561g,3.9mmol,1.3equiv.)和NaOH(0.1200g,3.0mmol,100mol%)，空气下反应管密封后加热到100℃反应12h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率94%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.32–7.27(m,4H),4.33(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),4.23(dd,J=14.0,7.5Hz,1H),3.46(t,J=5.5Hz,1H),1.24(s,9H).13CNMR(126MHz,CDCl3):δ137.0,133.5,129.5,128.8,56.0,48.7,22.6.MS(EI):m/z(%)245(2%),191(12),189(32),138(7),127(32),125(100),77(31),57(98).
实施例28
叔丁基亚磺酰胺和邻氯苄醇制备
N-(2-chlorobenzyl)-tert-butanesulfinamide
20mL Schlenk反应管中依次加叔丁基亚磺酰胺(0.3636g,3.0mmol)，2-ClPhCH2OH(0.5561g,3.9mmol,1.3equiv.)和NaOH(0.1200g,3.0mmol,100mol%)，空气下反应管密封后加热到100℃反应12h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率94%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.43–7.41(m,1H),7.39–7.37(m,1H),7.28–7.24(m,2H),4.48(dd,J=14.5,5.5Hz,1H),4.35(dd,J=14.5,8.0Hz,1H),3.46(t,J=6.0Hz,1H),1.23(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ136.2,133.8,130.0,129.7,129.0,127.0,56.0,47.5,22.6.MS(EI):m/z(%)245(6%),189(29),154(90),127(33),125(100),77(16),57(67).HRMSCalcd for C11H17ClNOS(M+H),246.0714;found:246.0729.
实施例29
叔丁基亚磺酰胺和对溴苄醇制备
N-((4-bromobenzyl)-tert-butanesulfinamide
20mL Schlenk反应管中依次加叔丁基亚磺酰胺(0.3636g,3.0mmol)，4-BrPhCH2OH(0.7294g,3.9mmol,1.3equiv.)和NaOH(0.1200g,3.0mmol,100mol%)，空气下反应管密封后加热到100℃反应12h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率92%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.48–7.46(m,2H),7.23–7.22(m,2H),4.31(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),4.21(dd,J=14.0,7.5Hz,1H),3.46(t,J=5.5,3H),1.24(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ137.5,131.8,129.8,121.6,56.0,48.8,22.6.MS(EI):m/z(%)289(7%),235(18),233(18),171(56),169(58),77(35),57(100),51(5).HRMS Calcd for C11H17BrNOS(M+H),290.0209;found:290.0233.
实施例30
叔丁基亚磺酰胺和对甲氧基苄醇制备
N-(4-methoxybenzyl)-tert-butanesulfinamide
20mL Schlenk反应管中依次加叔丁基亚磺酰胺(0.3636g,3.0mmol)，4-MeOPhCH2OH(0.5388g,3.9mmol,1.3equiv.)和NaOH(0.1200g,3.0mmol,100mol%)，空气下反应管密封后加热到100℃反应12h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率89%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.26(d,J=8.5Hz,2H),6.87(d,J=9.0Hz,2H),4.29(dd,J=13.5,4.5Hz,1H),4.18(dd,J=13.5,7.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.55(s,br,1H),1.23(s,9H).13C NMR(125.4MHz,CDCl3):δ158.8,130.4,129.1,113.7,55.6,55.0,48.5,22.4.MS(EI):m/z(%)241(15%),185(5),121(100),77(5),57(15).
实施例31
叔丁基亚磺酰胺和邻甲氧基苄醇制备
N-(2-methoxybenzyl)-tert-butanesulfinamide
20mL Schlenk反应管中依次加叔丁基亚磺酰胺(0.3636g,3.0mmol)，2-MeOPhCH2OH(0.5526g,4.0mmol,1.33equiv.)和NaOH(0.1200g,3.0mmol,100mol%)，空气下反应管密封后加热到100℃反应12h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率90%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.29–7.24(m,2H),6.94-6.91(m,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),4.41(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),4.17(dd,J=14.0,8.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(t,J=6.0Hz,1H),1.20(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ157.2,129.2,128.7,126.9,120.3,110.2,55.6,55.1,45.3,22.4.MS(EI):m/z(%)241(1%),185(8),121(100),93(7),91(23),57(14).
实施例32
叔丁基亚磺酰胺和1-萘甲醇制备
N-(naphthalen-1-ylmethyl)-tert-butanesulfinamide
20mL Schlenk反应管中依次加叔丁基亚磺酰胺(0.2424g,2.0mmol)，1-萘甲醇(0.4113g,2.6mmol,1.3equiv.)和NaOH(0.0800g,2.0mmol,100mol%)，空气下反应管密封后加热到100℃反应12h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率74%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.89-7.87(m,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.51(m,3H),7.50-7.44(m,1H),4.78(dd,J=13.0,4.0Hz,1H),4.72(dd,J=13.0,8.5Hz,1H),3.53(s,br,1H),1.22(s,9H).13CNMR(126MHz,CDCl3):δ133.9,133.7,131.5,128.8,128.8,126.9,126.4,125.9,125.4,123.8,56.0,47.4,22.7.HRMS Calcd for C15H20NOS(M+H),262.1260;found:262.1278.
实施例33
叔丁基亚磺酰胺和2-萘甲醇制备
N-(naphthalen-2-ylmethyl)-tert-butanesulfinamide
20mL Schlenk反应管中依次加叔丁基亚磺酰胺(0.2424g,2.0mmol)，1-萘甲醇(0.4113g,2.6mmol,1.3equiv.)和NaOH(0.0800g,2.0mmol,100mol%)，空气下反应管密封后加热到100℃反应12h。产物用柱色谱分离提纯，分离收率70%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.84–7.82(m,3H),7.78(s,1H),7.51–7.46(m,3H),4.52(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),4.42(dd,J=14.0,7.5Hz,1H),3.57(dd,J=7.0,5.0Hz,1H),1.27(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ135.9,133.3,132.9,128.5,127.9,127.7,126.9,126.3,126.2,126.1,56.0,49.6,22.7.HRMS Calcd for C15H20NOS(M+H),262.1260;found:262.1276.
Claims (7)
1.一种仲胺的高选择性合成方法，其特征在于，在碱性存在下，在空气条件下，醇与胺或酰胺进行脱水偶联反应；反应式为：
其中：
R1为各种取代的芳基、杂芳基、磺酰基或亚磺酰基；
R2为各种取代的芳基、杂芳基、烷基或不饱和烷基；
胺或酰胺与醇的摩尔比为5:1～1:5；
碱的用量为1～200mol%；
反应温度为50～200℃；
反应时间5～96小时。
2.根据权利要求1所述仲胺的高选择性合成方法，其特征在于，所述R1中的杂芳基为各种取代的吡啶、呋喃或噻吩基团，R1中的磺酰基为芳磺酰基或烷基磺酰基，R1中的亚磺酰基为烷基或芳基亚磺酰基。
3.根据权利要求1所述仲胺的高选择性合成方法，其特征在于，所述R2中的杂芳基为各种取代的呋喃、取代噻吩或取代吡啶，R2中的烷基为各种直连支链取代的烷基，不饱和烷基为烯基、炔基、芳基烯基或芳基炔基。
4.根据权利要求1所述仲胺的高选择性合成方法，其特征在于，所述碱为Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、CH3COOK、K3PO4·3H2O、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、LiOtBu、NaOtBu、KOtBu或CsOtBu。
5.根据权利要求1所述仲胺的高选择性合成方法，其特征在于，碱的用量为10～100mol%。
6.根据权利要求1所述仲胺的高选择性合成方法，其特征在于，反应时间为12-48小时。
7.根据权利要求1所述仲胺的高选择性合成方法，其特征在于，反应温度为100～170℃。
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| CN2013101680188A CN103288722A (zh) | 2013-05-08 | 2013-05-08 | 一种仲胺的高选择性合成方法 |
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