KR20110090155A - 초두구 추출물을 활성성분으로 포함하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 약학 조성물 - Google Patents
초두구 추출물을 활성성분으로 포함하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 초두구 추출물을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌질환에 의한 세포사멸 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것으로서, 좀더 자세하게는 뇌허혈에 민감하다고 알려져 있는 뇌 해마조직 CA1 영역의 신경세포 손상을 효과적으로 예방할 뿐만 아니라, 허혈성 뇌질환을 예방 또는 개선할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 다년생 식물인 초두구의 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌허혈성 신경질환 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
최근 통계청이 발표한 2005년 총인구 중 65세 이상 노령인구의 비율은 9.1%를 차지하고 있고, 14세 이하 유년인구의 비중은 점차 줄어들고 있으며, 65세 이상 인구의 비중은 지난 2000년에 7.2%를 기록하여 우리 사회는 이미 고령화 사회로 진입한 것으로 평가된다. 또한, 2003년 기준으로 우리나라 국민의 평균수명은 77.5세로 노령인구가 급격하게 증가되고 있는 추세이다. 한편, 통계청이 발표한 우리나라 1인당 GNI는 2004년 14,162달러였으며, 매년 10% 이상 증가하고 있어 삶의 질은 점차 나아지고 있다고 할 수 있다. 이러한 사회적 조건의 변화에 의해 과거 주요한 사망원인인 전염성 질병에 의한 사망자 수는 급격하게 줄어들고 있는 반면 암, 뇌혈관 질환, 당뇨병 등의 퇴행성 질환에 의한 사망자 수는 꾸준히 증가하고 있다.
단일 질환으로 발병률이 12.31%를 차지하는 뇌혈관 질환은 우리나라 사망 원인 2위를 차지하는 질환으로 흔히 뇌졸중이라고도 하며 뇌에 혈액을 공급하고 있는 혈관이 막히거나 터져 해당 부분의 뇌가 손상되어 나타나는 신경학적 증상의 하나로 허혈성 뇌졸중과 뇌출혈에 의한 출혈성 뇌졸중으로 분류할 수 있다.
뇌혈관 질환 중 33.9%의 높은 발병률을 갖고 있는 허혈성 뇌혈관 질환은 동맥경화증의 진행에 의해 뇌혈관벽에 콜레스테롤이 침착되면서 생기거나 심혈관계통 내에서 생성된 혈전이 뇌혈관을 막음으로 발병하며, 기타 노폐물이 뇌혈관을 막아서 생기기도 한다. 뇌허혈이 발생되면 그 영향은 영구적으로 남게 되며, 상응 부위에 따른 운동, 감각, 인지 기능의 저하 또는 퇴화가 뒤따르게 된다.
본 발명에 사용되는 동물모델 몽골리안 저빌은 양측 온목동맥을 5분간 결찰 함으로 사람과 유사한 뇌허혈을 일으킨다. 저빌에 뇌허혈을 유발하면 4일 뒤에 특징적으로 해마 CA1 영역에서 세포사가 일어나는데 이를 지연성 신경세포사(delayed neuronal death) 라고 한다(Kirino, Brain Res., 239, pp57-69, 1982; Petito et al., Neurology, 37, pp1281-1286, 1987; Pulsinelli et al., Ann. Neurol., 11, pp491-498, 1982).
지연성 신경세포사의 원인은 뇌허혈을 일으키게 되면 산소와 포도당의 공급이 차단되어 신경세포에서 ATP가 감소하게 되어 부종(edama)이 생기게 된다. 현재까지 알려진 지연성 신경세포사의 원인은 크게 두 가지로 나누는데 세포 내로 칼슘이 과다유입(Hara et al., Brain Res. Bull., 29, pp659-665, 1992; Nedergaard, Acta Neurol. Scand., 77, pp81-101, 1988)되어 이로 의한 흥분독성 신경세포사, 허혈-재관류 시 급작스러운 산소공급으로 의한 프리 라디칼(free radical) 증가로 DNA와 막성분의 손상으로 인한 산화독성 신경세포사가 있다.
또한, ATP(Adenosine Triphosphate)의 감소로 인해 발생하는 능동수송의 역전은 세포 외 글루탐산의 축적을 가속시킨다. 세포 외 글루탐산의 축적은 NMDA(N-methyl-D-aspartic Acid), AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4 -isoxazole-propionic acid) 및 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor)의 연속적인 활성을 유도하여, 칼슘의 세포 내 과다 유입을 초래한다(Olney et al., Science, 244, pp1360-1362, 1989). 칼슘의 세포 내 유입은 특히 칼슘 의존성 프로테아제, 리파제 및 모듈레이터의 활동을 촉발시키고, 결국 프리 라디칼을 포함하는 세포 독성분자가 생성된다. 미토콘드리아의 내부 매트릭스(inner matrix)에 존재하는 기질 효소인 KGDHC(a-ketoglutarate dehydrogenase complex)는 미토콘드리아의 호홉변화와 연관된 복합체 Ｉ(complex I)과 TCA 싸이클과 연관된 효소를 구성하여 활성산소종을 생성한다(Maas and Bisswanger, FEBS Lett, 270, pp189-190, 1990; Sumegi and Srere, Biol Chem, 259. pp 15040-15045, 1984; Lyubarev and Kurgnov, Biosystems, 22, pp91-102, 1989). 저농도의 Ca2 +과 기질 ADP에 의해 활성화되는 KGDHC는 그 활성이 떨어지면 신경세포사는 일어나지만 내피세포(endothelial cell), 별아교세포, 미세돌기아교세포는 영향 받지 않는다. 따라서 활성산소종은 DNA 및 세포막 등의 세포 구조물을 파괴하여 신경세포사를 유발하는 것으로 알려져 있으며, KGDHC의 감소는 신경퇴행성 질환의 표지물질이 되고 있다(Mastrogiacomo et al., Neurodegeneration 5, pp27-33, 1996; Gibson et al., Ann Neurol, 44, pp676-681, 1998).
이러한 기전적인 연구를 바탕으로 해서 뇌허혈시 일어나는 신경세포사를 효과적으로 억제하는 물질을 탐색하거나 물질의 기전에 대한 연구가 많이 수행되고 있으나 아직까지 효과적인 치료제가 개발된 바는 없다.
지금까지 유일하게 뇌허혈 치료제로 FDA 공인 시판 중인 조직 플라즈미노겐 활성자(tissue plasminogen activator)는 혈전용해제로서, 뇌허혈을 유발시키는 혈전을 녹여 산소 및 포도당의 빠른 공급을 유도하는 물질이다. 따라서, 직접적으로 신경세포를 보호하는 것이 아니기 때문에 빠른 사용이 필요하며, 혈전용해제라는 특징 때문에 과량 사용하거나, 자주 사용하는 경우에는 혈관벽이 얇아져 결국 출혈성 뇌혈관질환을 유발하게 된다.
또한, 초기의 칼슘 유입을 효과적으로 억제하기 위한 칼슘채널 억제제(calcium channel blocker)인 MK-801의 경우 임상적 테스트가 실행되었으나 그 부작용으로 인해 약물을 사용하지 못하게 된 바 있다.
한편, 국내의 경우 다수의 천연물질이 뇌졸중 예방에 효과가 있는 건강식품으로 시판되고 있으나, 이들 대부분은 과학적인 검증을 거치지 않은 것이 많으며 오히려 건강식품 남용의 원인이 되기도 하여 사회적인 문제가 되고 있다. 이러한 뇌혈관 질환의 특성을 고려할 때 뇌혈관질환은 치료보다는 그에 대한 예방이 강조되고 있는 경향이며, 뇌신경세포를 보호할 수 있는 천연물질의 개발이 요구된다.
따라서, 본 발명은 뇌허혈에 의한 신경세포 사멸을 억제하거나 개선할 수 있는 우수하고 안전한 허혈성 뇌혈관질환 예방 및 개선용 조성물을 제공하려는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들은 인체 안전성이 확보된 뇌혈관질환 예방 및 방지용 조성물을 천연식물 유래의 물질로부터 연구하던 중, 초두구 추출물이 뇌허혈에 민감하다고 알려져 있는 뇌 해마조직 CA1 영역의 신경세포의 손상을 효과적으로 예방할 수 있음을 확인하였으며, 이를 토대로 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 초두구 추출물을 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌혈관질환의 예방 또는 방지를 위한 조성물에 관한 것이다.
초두구(Alpinia katsumadai Hayata)는 여러해살이 풀이며 중국 남해지역, 베트남 지역 등에서 생산된다. 생김새는 씨가 모여서 된 원구형으로 바깥 면은 회갈색이고 가운데는 세쪽으로 갈라진 회백색 격막에 씨가 나뉘어 들어 있다. 씨는 반들반들하며 난원형의 다면체로 겉은 엷은 갈색 막질의 가종피로 싸여 있고 질은 단단하다.
초두구는 예로부터 건비(健脾), 온중(溫中), 산한(散寒),조습(燥濕), 파기(破氣),지구(止嘔), 해독(解毒) 등의 효능이 있어 비위가 허하고 차서 배가 차고 아픈데, 식욕부진, 딸꾹질, 토하는데, 가슴앓이, 설사, 학질 등에 사용되었다(Kim, et al. Nat Prod Sci,4:26-31, 1998; Kim et al, J Korean Assoc Radiat Prot 25: 37-43, 2000).
초두구의 메탄올과 에탄올 추출물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대해 항균작용을 하며, 초두구의 추출물 중 7,8-다이하이드록시플라바논(7,8-dihydroxyflavanone)은 jun-fos 다이머의 형성 또는 jun-fos 다이머와 DNA가 결합하는 것을 저해하여 종양세포의 증식을 억제하는 작용이 보고되었으며(Hahm et al, Nat Prod Res, 17(6), 431-436, 2003), 초두구의 에탄올 추출물은 흡수된 콜레스테롤을 다시 에스테르(ester)화하는데 관여하는 췌장에서 분비되는 콜레스테롤 에스테르분해효소(cholesterol esterase, Cease)와 소장의 아세틸 코엠자임1: 콜레스테롤 아세틸전이효소(acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase, ACAT)에 강한 저해작용을 나타내어 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키는 효과가 있다는 보고가 있다.
본 발명의 초두구 추출물을 제조하는 용매로는 물 또는 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알콜, 에틸아세테이트 등의 극성용매와 헥산 또는 디클로로메탄의 비극성용매와 같은 유기용매 또는 이들의 혼합용매일 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 100%의 에탄올 등 탄소수 1 내지 4의 저급알콜, 더욱 바람직하게는 70 내지 100% 에탄올이다.
본 발명의 초두구 추출물은 통상의 식물 추출물의 제조방법에 따라 제조된 것일 수 있다. 바람직하게는 겉에 묻은 불순물을 제거한 초두구에 증류수를 첨가하여 가열처리면서 분쇄한 후에 잔사를 제거하여 초두구 조추출액을 얻고, 상기 조 추출액을 흡착시킨 후, 에탄올로 흡착된 화합물을 탈착시켜 추출물을 제조할 수 있다.
이 때, 상기 첨가되는 증류수의 양은 초두구 무게의 1배 내지 5배, 바람직하게는 1배 내지 3배 무게의 증류수를 첨가하고, 상기 가열온도는 75℃ 내지 140℃, 바람직하게는 90℃ 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 95℃ 내지 110℃이며, 상기 가열시간은 5분 내지 75분, 바람직하게는 10분 내지 60분 더욱 바람직하게는 15분 내지 40분 가장 바람직하게는 20분이며, 상기 분쇄는 통상의 방법에 의해 분쇄할 수 있고 바람직하게는 핸드 분쇄기로 건더기가 보이지 않도록 분쇄하고, 상기 조추출액은 상기 가열처리 및 분쇄 후, 필터망을 통하여 잔사를 제거하여 얻을 수 있다. 상기 추출물의 흡착에 사용되는 흡착제는 통상의 흡착제를 사용하며 바람직하게는 합성흡착제, 더욱 바람직하게는 합성흡착제 Diaion HP-20을 사용하고, 흡착제의 양은 통상 식물 추출물의 추출에 사용되는 양을 사용하고, 바람직하게는 3L 내지 12L, 더욱 바람직하게는 5L 내지 10L, 가장 바람직하게는 7L 내지 9L 사용한다. 상기 탈착은 증류수로 먼저 씻어낸 후 알콜을 이용하여 탈착시키며, 상기 증류수의 양은 통상 사용되는 양이며, 바람직하게는 15L 내지 30L, 더욱 바람직하게는 18L 내지 27L, 가장 바람직하게는 21L 내지 25L이고, 상기 알콜은 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저가알콜 또는 아세톤, 더욱 바람직하게는 에탄올을 사용하며, 상기 탈착시키는 화합물은 바람직하게는 초두구의 페놀릭 화합물일 수 있다.
상기 초두구 추출물은 상기한 추출물과 상기 조추출액을 얻는 과정에서 제거한 초두구의 잔사를 탄소수 1 내지 4의 저가알콜, 바람직하게는 에탄올을 이용하여 통상의 방법으로 바람직하게는 냉침 혹은 온침추출법으로 추출한 추출물과 합하여 저온 감압 농축한 것일 수 있다.
상기 수득한 초두구 추출물은 사용 시까지 급속 냉동 냉장고(deep freezer)에 보관할 수 있다.
또한, 상기 초두구 추출물은 수득된 추출액을 농축 및 동결건조를 통하여 수분이 완전히 제거된 것일 수 있다.
본 발명에서 뇌혈관 질환이란 뇌 혈관의 이상으로 인하여 발생하는 여러 가지 질병을 총칭하는 용어를 의미하며, 뇌혈관 질환은 크게 출혈성 뇌혈관질환과 허혈성 뇌혈관질환으로 구분된다. 상기 허혈성 뇌혈관질환이란 뇌의 혈류가 감소되어 산소와 포도당의 공급이 정상적으로 이루어지지 않아, 뇌세포 중 뇌허혈에 민감하다고 알려져 있는 해마조직 CA1 영역의 신경세포에 지연성 신경세포사가 유발되어 발생되는 질환을 말하며, 허혈성 뇌혈관질환에는 혈전증, 색전증, 일과성 허혈발작, 소경색, 알츠하이머병, 노인성 치매 또는 헌팅턴병 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 뇌허혈성 질환의 예방 또는 개선용 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 초두구 추출물을 0.001 내지 99.99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 99 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 뇌허혈성 질환의 예방 또는 개선을 위한 초두구 추출물을 유효성분으로 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
상기 초두구 추출물을 유효성분으로 포함하는 의약 조성물은 그 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 추출물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물 및 분획물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 초두구 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 현탁제, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형물로 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형물은 경구 투여를 위한 고형제제와 액상제제를 포함하는 의미이며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럼제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 초두구 추출물을 함유하는 조성물의 바람직한 투여량은 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 초두구 추출물을 함유하는 조성물은 초두구 조성물의 양을 기준으로 1일 0.0001 내지 1000mg/kg으로, 좀더 효과적이기 위해서는 0.01 내지 100mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량과 투여횟수는 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 뇌신경 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 상기에서, 뇌신경 질환으로는 예를 들면, 이에 한정되지는 않으나 신경 퇴행성 질환, 허혈 또는 재관류에 의한 질환 및 척수 또는 뇌세포 손상 질환 등이 있다.
아울러, 본 발명의 조성물은 뇌신경 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 건강식품의 형태로 제조될 수도 있다. 본 발명의 조성물의 유효성분인 상기 초두구 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 초두구 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 초두구 추출물이 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 다이사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기2천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1∼20g,바람직하게는 약 5∼12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만, 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0∼20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 초두구 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 허혈을 유발시킨 수컷 몽골리안 저빌(Mongolian gerbil, Harlan, USA)의 해마(hippocampus) 영역의 신경세포사를 현저히 억제하는 우수한 신경세포 보호효능을 가지고 있는 것으로 확인되었다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 초두구 추출물은 뇌허혈에 의한 신경세포사멸을 효과적으로 차단하여 세포의 생존율을 증가시켜, 뇌허혈성 질환의 예방 및 개선을 위한 약학조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 초두구 추출물의 신경세포 사멸 방지효과를 알아보기 위하여 뇌허혈 유발 후 4일이 경과된 실험동물의 해마조직을 크레실 바이올렛(cresyl violet)으로 염색한 사진이고,
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 초두구(A. katsumadai), 고량강(A. Officinarum), 익지(A. oxyphylla) 추출물의 신경세포 사멸 방지효과를 알아보기 위하여, 뇌허혈 유발 후 4일이 경과된 실험동물의 해마조직을 크레실 바이올렛(cresyl violet)으로 염색한 후 25배로 촬영한 사진이다.
도 3은 도 2의 CA1 영역을 200배로 확대 촬영한 사진이다.
도 4는 도 2의 생존신경세포를 계수하여 가수술군(Sham)에 대한 상대적인 숫자(%)를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 자발적 운동활성(Spontaneous motor activity, SMA)의 실험결과를 나타내는 그래프이고,
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 초두구 추출물의 신경세포 사멸 방지효과를 알아보기 위하여 뇌허혈 유발 후 4일이 경과된 실험동물의 해마조직을 미세돌기아교세포의 표시자인 Iba-1과 별아교세포의 표지자인 GFAP를 이용하여 면역조직화학방법으로 관찰한 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 초두구(A. katsumadai), 고량강(A. Officinarum), 익지(A. oxyphylla) 추출물의 신경세포 사멸 방지효과를 알아보기 위하여, 뇌허혈 유발 후 4일이 경과된 실험동물의 해마조직을 크레실 바이올렛(cresyl violet)으로 염색한 후 25배로 촬영한 사진이다.
도 3은 도 2의 CA1 영역을 200배로 확대 촬영한 사진이다.
도 4는 도 2의 생존신경세포를 계수하여 가수술군(Sham)에 대한 상대적인 숫자(%)를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 자발적 운동활성(Spontaneous motor activity, SMA)의 실험결과를 나타내는 그래프이고,
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 초두구 추출물의 신경세포 사멸 방지효과를 알아보기 위하여 뇌허혈 유발 후 4일이 경과된 실험동물의 해마조직을 미세돌기아교세포의 표시자인 Iba-1과 별아교세포의 표지자인 GFAP를 이용하여 면역조직화학방법으로 관찰한 사진이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1: 초두구, 익지, 고량강 추출물 제조>
신선한 상태로 구입한 초두구, 익지, 고량강 각각 10kg을 겉에 묻은 불순물을 제거한 후 20kg의 증류수를 첨가하여 100℃에서 20분 동안 가열처리하고 핸드 분쇄기로 건더기가 보이지 않을 때까지 분쇄하였다. 상기 분쇄물로부터 필터망을 통하여 잔사를 제거하여 초두구, 익지, 고량강 각각의 물 추출액을 얻었다. 상기 물 추출액을 합성흡착제(Diaion HP-20, 8L)를 이용하여 흡착시킨 후 증류수 24L로 씻어내고 주정(에탄올)으로 초두구, 익지, 고량강 각각의 페놀릭 화합물을 탈착시켰다. 상기 잔사는 주정(에탄올)을 이용하여 냉침추출법으로 추출한 후, 합성흡착제에서 탈착된 페놀릭 분획물과 합하여 저온 감압축한 후 동결건조하였다.
<실시예 2: 초두구 추출물의 뇌허혈시 신경세포 보호효능 측정>
상기 실시예 1의 초두구 추출물의 신경세포사 예방 및 개선효과를 체중 65g 내지 75g인 수컷 몽골리안 저빌(Mongolian gerbil, Harlan, USA)을 마취시켜 온목동맥(common carotid artery)을 노출 후 결찰하여 뇌허혈을 유발시킨 후 동물의 해마조직을 염색하여 관찰하는 방법을 통하여 확인하였다. 익지 추출물 및 고량강 추출물에 대해서도 동일한 방법으로 실시하였다.
2-1. 동물실험을 통한 초두구 추출물의 뇌허혈시 신경세포 보호 효능 측정
저빌을 이용한 동물실험을 통하여 초두구 추출물의 신경세포 보호효과를 확인하였다. 익지 추출물 및 고량강 추출물에 대해서도 동일한 방법으로 실시하였다.
2-1-1. 실험동물의 사육
체중 65 내지 75g의 수컷 몽골리안 저빌(Mongolian gerbil, Meriones unguiculatus, Halan, USA) 40 마리를 오전 7시부터 오후 7시까지 빛을 가하는 일정한 명암주기, 21℃ 내지 25℃의 온도 및 45% 내지 65%의 상대습도 조건에서 사육하였다. 실험동물의 사료는 일반적인 펠렛 건조 사료(대한실험동물, 대한민국)를 사용하였고, 사료와 물은 상시로 섭취할 수 있게 하였다.
2-1-2. 초두구 추출물의
뇌허혈시
신경세포 보호 효능 검정
상기 실험동물에 실시예 1의 초두구 추출물 350mg을 증류수 50ml에 녹인 것을 일주일 전부터 매일 식도용 바늘을 이용하여 실험동물 체중 1kg 당 초두구 추출물 50mg이 되도록 경구투여하였다. 일주일간 상기 초두구 추출물을 투입한 후, 질소와 산소가 7 : 3으로 혼합된 가스에 3% 이소플루란(isoflurane , Baxtor, USA)을 혼합한 가스를 이용하여 실험동물을 전신마취하였다. 상기의 질소와 산소 혼합가스에 2.5% 이소플루란을 혼합한 가스를 이용하여 실험동물의 마취상태를 유지하면서 실험동물에 대한 수술을 수행하였다. 실험동물에 대한 수술은 목 부위의 털을 깎고 소독한 다음 절개를 하여 양쪽 온목동맥을 노출시키고, 동맥류 클립(aneurysm clip, Staelting, USA)을 이용하여 5분 동안 결찰하여 뇌허혈을 일으킨 후, 클립을 제거하여 재관류시키는 방법으로 수행하였다. 이때 각 실험군은 검안경(ophthalmoscope)을 이용하여 망막중심동맥(central artery of retina)의 혈액 순환 유무를 관찰하여 완전한 온목동맥의 폐쇄여부를 확인하였다. 뇌허혈을 유발시키는 동안 직장 내 체온계를 삽입하여 체온을 측정하였으며, 실험동물의 온도에 따라 자동으로 조절되는 온열 패드를 사용하여 체온을 정상 체온인 36.5℃ 내지 37.5℃로 일정하게 유지시켰다.
실험군은 뇌허혈 유발 4일 후에 티오펜탈 소듐(thiopental sodium, 유한양행, 한국)을 체중 1㎏ 당 각각 30㎎ 의 용량으로 복강 내 주사하여 마취시킨 다음, 1,000㎖ 당 헤파린 1,000IU를 함유한 4℃의 생리식염수를 좌심실로 주입하여 관류 세척하였다. 관류 세척이 완료된 상기 동물에 대해 4℃의 4% 파라포름알데하이드(in 0.1M 인산완충액; PB, pH 7.4)를 이용하여 관류고정을 수행하였다.
뼈절단기를 이용하여 관류 고정이 끝난 실험동물의 머리뼈 공간을 열어 뇌를 적출하였다. 적출된 실험동물의 뇌를 4℃의 4% 파라포름알데하이드(in 0.1M 인산완충액; PB, pH 7.4)를 이용하여 4시간 동안 후고정하였다. 후고정이 끝난 뇌는 30% 수크로스 용액(in 0.1M 인산 완충액)에 넣어 바닥에 가라앉을 때까지 침강시킨 후, 슬라이드 마이크로톰(sliding microtome, Reichert-Jung, Germany)으로 상기 뇌의 조직을 30㎛ 두께로 잘라 조직절편을 만들었다. 상기의 조직절편을 보존액(storing solution)이 들어있는 6웰 플레이트에 넣어 염색을 수행할 때까지 4℃에서 보관하였다.
상기 조직절편 중에서 해마형성체(hippocampal formation)가 잘 나와 있는 조직을 선택하고, 조직절편에 묻어있는 보존액을 없애기 위해 0.01M PBS로 10분씩 3회 세척하였다. 상기의 세척된 조직절편을 젤라틴 입힌 슬라이드에 도말하여 37℃에서 충분히 건조시켰다. 충분히 건조시킨 상기 조직절편을 증류수에 잠시 담가 둔 후, 2% 크레실 바이오렛 아세테이트(cresyl violet acetate, Sigma, USA) 용액에 1분간 담가 조직절편의 염색을 수행하였다. 상기의 염색한 조직절편을 흐르는 물에 충분히 세척하여 슬라이드에 묻어 있는 과량의 염료를 제거하였다. 상기 과량의 염료를 제거한 조직절편을 증류수에 잠시 담근 후에 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100% 에탄올 용액으로 처리하여 탈수 및 과량의 크레실 바이올렛 세척을 수행하였다. 상기 조직절편에서 니슬소체(Nissle body)가 보이는 것을 확인한 후, 자일렌(Junsei, Japan)에 담가 투명화한 다음 카나다 발삼(Canada Balsam, Kanto, Japan)으로 봉입하였다. 대조군은 초두구 추출물을 녹이는데 이용된 증류수만을 투여한 것을 제외하고는 상기와 동일한 방법으로 준비하였으며, 정상군은 허혈-재관류 수술을 시행하지 아니하였을 뿐만 아니라 초두구 추출물을 비롯한 어떠한 물질도 투여하지 않았다.
익지 추출물 및 고량강 추출물에 대해서도 동일한 방법으로 실시하였다.
디지털 카메라(Axiocam, Cal Zeiss, Germany)가 부착되어 있는 악시오엠1 현미경(AxioM1 microscope, Carl Zeiss, Germany)으로 대조군, 정상군 및 초두구 추출물을 50㎎/㎏ 투여한 실험군을 촬영한 결과를 도 1에 나타내었다. 또한 전체 해마 영역을 25배로, CA1 영역을 200배로 각각 확대하여 각 조직절편들을 사진 촬영하고, 대조군, 정상군 및 초두구 추출물을 50 ㎎/㎏ 투여한 실험군을 25배로 촬영한 결과를 도 2에 200배로 CA1 영역을 촬영한 결과를 도 3에 나타내었다.
도 1의 A 및 B는 각각 정상군과 대조군의 전체 해마영역을 나타낸 것이고, D 및 E는 각각 정상군과 대조군의 해마의 CA1 영역을 나타낸 것이다. 또한, 상기 도 1의 C 및 F는 초두구 추출물(A. Kat.)을 50㎎/㎏ 투여한 실험군의 전체 해마영역과 해마의 CA1영역을 나타낸 것이다. 유의성의 검증을 위하여, 도 1은 각 군 중에서 가장 일반적인 부분을 골라 촬영하였다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 정상군은 해마의 영역 전체에서 신경세포가 진하게 염색되는 것을 관찰할 수 있었다. 그러나 뇌허혈 4일 유발 대조군에서는 지연성 신경세포사가 일어남으로써 신경세포의 많은 부분이 염색되지 않았음이 관찰되었다. 한편, 50㎎/㎏의 초두구 추출물을 투여한 실험군에서는 해마의 전 영역에서 세포가 진하게 염색되는 것을 확인할 수 있어, 초두구 추출물이 신경세포사를 현저히 억제시킴을 확인할 수 있었다.
도 2의 A 및 B는 각각 정상군(Sham)과 대조군(Vehicle)의 전체 해마영역을 25배로 촬영하여 나타낸 것이고, C 는 초두구 (A. katsunadai), D 는 고량강 (A. officinarum), E 는 익지 (A. oxyphylla)를 각각 50mg/kg의 용량으로 투여한 동물의 전체 해마영역을 나타낸 것이다. 또한 도 3은 도 2의 해마 CA1 영역 200배로 확대하여 나타내었다. 정상군은 해마 영역 전체에 신경세포가 진하게 염색되어 있지만 대조군의 해마에서는 뇌허혈로 인한 신경세포 사멸로 인하여 CA1 영역에 신경세포가 거의 염색되지 않았다. 50mg/kg으로 초두구를 투여한 후 뇌허혈을 유발한 군의 CA1 영역에서는 많은 수의 신경세포가 진하게 염색되었으며, 50mg/kg으로 고량강을 투여한 군에서는 그 보다 적은 수의 신경세포가 염색되었고, 50mg/kg으로 익지를 투여한 군에서는 매우 적은 수의 신경세포가 염색되었다.
또한, 이미지 분석기(Optimas 6.5, USA) 프로그램을 이용하여 보라색으로 염색된 상기 조직절편의 신경세포를 계수하였다. 각 군에 대한 유의성의 검증을 위하여 일원분산분석(one-way ANOVA test)을 수행하였으며, 데이터는 평균과 표준평균오차로 표시하였다.
조직절편의 신경세포를 계수한 결과를 상대적인 수에 의해 도 4에 나타냈다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이 대조군은 정상군에 비하여 해마의 CA1 영역세포의 수가 약 14.2% 정도 관찰되었으나, 50mg/kg의 초두구 추출물을 투여한 경우 대조군에 비해 75.0%의 세포가 살아남아 높은 신경세포 생존율이 관찰되었으므로 초두구 추출물이 신경세포보호에 매우 탁월한 효과를 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
< 실시예 3. 자 발적 운동 활성변화>
상기 실험동물에 실시예 1의 초두구 추출물을 7일 투여한 후, 뇌허혈 유발 1일, 2일, 4일에 각각 자발적 운동 양상을 조사하였다. 4 x 8 규격의 포토빔(photobeam)으로 구성된 Phothobeam Activity System Home Cage(San Diego Instruments)을 이용하여 실험동물을 한 마리씩 플렉시글라스 케이지(plexiglass cage; 25x20x12 cm)에 놓고, 동물의 움직임이 포토빔을 막게 되면 빔에서 나오는 원적외선을 차단하게 되는데, 자동으로 총 차단 회수를 측정하여 도 5에 나타냈다.
도 5에서 대조군은 허혈 후 2일에 높은 자발적 운동 활성을 나타내며 그 후 감소하였다. 일반적으로 뇌허혈 후 자발적 운동은 1-2일에 증가하는 것으로 알려져 있다. 하지만 초두구 추출물을 투여한 동물에서는 허혈 후 지속적으로 자발적 운동의 감소를 확인할 수 있었다.
<실시예 4.
초두구
추출물의 투여에 따른 아교세포 활성변화>
저빌을 이용한 동물실험으로 초두구 추출물의 아교세포(미세돌기아교세포, 별아교세포)의 활성변화를 면역조직화학(immunohistochemistry) 염색을 통하여 확인하였다.
실험동물의 사육, 허혈유발, 뇌 적출 및 조직 처리의 수행은 실시예 2-1-3 와 동일한 방법으로 대조군, 정상군 및 실험군으로 나누어 수행하였다.
해마복합체가 잘 나타난 조직절편을 선택하여 실험에 사용하였으며, 상기 선택된 조직절편은 조직에 존재하는 내인성 페록시다아제(peroxidase)를 제거하기 위하여 0.3% H2O2(in0.001M PBS)와 30분 동안 반응시켰다. 비특이적인 면역반응을 방지하기 위하여, 상기 반응된 조직절편을 3%의 정상 염소 혈청으로 30분간 반응시켰다. 별아교세포의 변화를 확인하기 위하여 상기 3%의 정상 염소 혈청과 반응한 조직절편은 1:1000으로 희석한 1차 항체인 토끼 항-Iba-1(Wako, USA)과, 반응시켰으며, 미세돌기아교세포의 변화를 확인하기 위하여, 상기 조직절편을 1:1000으로 희석한 1차 항체인 토끼 항-GFAP(Glial fibrillary acidic protein)(Chemicon International, USA)와 4℃에서 48시간 반응시켰다. 반응이 끝난 조직절편은 각각 1:200으로 희석한 2차 항체인 항 토끼 IgG(Vector)로 상온에서 2시간 반응시킨 후, 1:200으로 희석한 3차 항체인 ABC용액(Vector)으로 2시간 반응시켰으며, 3,3'-DAB(diaminobezidine)를 기질로 발색하였다.
각 단계 사이에는 0.01M PBS를 사용하여 10분씩 3회 세척하였다.
상기 3차 반응이 끝난 조직절편은 젤라틴 코팅된 슬라이드 글라스에 도말한 후 실온에서 12시간 동안 건조하였으며, 상기 건조한 조직절편은 통상적인 탈수투명화 과정을 거쳐 봉입하였다.
상기 Iba-1, GFAP와 반응을 완료한 조직절편의 면역염색사진은 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 초두구 추출물을 투여한 실험군의 경우 용매를 투여한 대조군에 비해 아교세포의 발현이 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있었으며, 특히 미세아교세포의 표식자로 알려진 Iba-1의 발현 및 별아교세포의 표식자로 알려진 GFAP의 발현이 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 초두구 추출물이 신경세포보호에 매우 탁월한 효과를 가지고 있을 뿐만 아니라, 미세돌기아교세포 및 별아교세포의 발현을 억제시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
.
Claims (6)
- 초두구(Alpinia katsumadai Hayata) 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 초두구(Alpinia katsumadai Hayata) 추출물은 물 또는 알콜로 추출한 것임을 특징으로 하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 상기 초두구(Alpinia katsumadai Hayata) 추출물을 0.001 내지 99.99중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 허혈성 뇌혈관질환은 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴병, 혈전증, 색전증, 일과성 허혈발작 및 소경색으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 약학 조성물.
- 초두구(Alpinia katsumadai Hayata) 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 식품 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 식품 조성물은 식품, 식품첨가제 또는 음료인 것을 특징으로 하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100009778A KR20110090155A (ko) | 2010-02-03 | 2010-02-03 | 초두구 추출물을 활성성분으로 포함하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 약학 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020100009778A KR20110090155A (ko) | 2010-02-03 | 2010-02-03 | 초두구 추출물을 활성성분으로 포함하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 약학 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20110090155A true KR20110090155A (ko) | 2011-08-10 |
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ID=44927989
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| KR1020100009778A KR20110090155A (ko) | 2010-02-03 | 2010-02-03 | 초두구 추출물을 활성성분으로 포함하는 뇌허혈성 신경질환 예방 및 개선용 약학 조성물 |
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| KR (1) | KR20110090155A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015050388A1 (ko) * | 2013-10-04 | 2015-04-09 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄을 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2010
- 2010-02-03 KR KR1020100009778A patent/KR20110090155A/ko not_active Application Discontinuation
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|---|---|---|---|---|
| WO2015050388A1 (ko) * | 2013-10-04 | 2015-04-09 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄을 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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