KR20110090142A - 지속적인 방출을 갖는 신규 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 레보설피리드의 서방형 제제의 개발에 관한 것으로 더욱 상세하게는 수용성 폴리머를 사용하고 pH조절제를 첨가하여 위장관내의 환경에 큰 영향을 받지 않고 지속적으로 약물을 방출할 수 있는 제제의 제조방법 및 조성을 제공한다.

Description

지속적인 방출을 갖는 신규 약제학적 조성물{New Pharmaceutical composition which has sustained release profiles}

본 발명은 기능성 소화불량으로 인한 복부 팽만감 속쓰림, 트림, 구역, 구토 등에 효과가 있는 약물인 레보설피리드의 서방형 제제의 개발에 관한 것이다.

일반적인 약물의 서방화 기술은 크게 수용성 폴리머인 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머, 수불용성 폴리머인 셀룰로오스 유도체, 왁스, 쉘락, 제인 등을 주성분과 함께 정제형태로 성형한 매트릭스형 서방화 제제, 슈가스피어스 등의 펠렛에 주성분을 코팅하고 수불용성 셀룰로오스 유도체, 아크릴산계 중합체 등과 가소제 및 기타 첨가제를 도포, 건조함으로서 제제를 제조하여 서방화를 이루는 방법이 알려져 있다.

대한민국 공개번호 특2001-0009439에는 세파클러와 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카복시메칠셀룰로오스 등의 폴리머를 혼합 타정한 서방성 정제의 발명이 기술되어 있다. 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체를 유기용매 또는 유기용매 및 물의 혼합물에 분산시켜 분산물을 제조한다. 다음 공정으로, 수득된 분산물을 세파클러와 단순 혼합한 후 직타하여 정제를 만들거나, 또는 상기 혼합물을 강타하여 통상적인 방법으로 과립물을 제조한 뒤 이를 타정하여 정제를 제조하고, 약제학적으로 사용가능한 통상의 제피제를 이용하여 상기 정제를 코팅처리하여 경구투여용의 서방성 제제를 제조하는 방법이다.

대한민국 등록특허 특0137270에는 말레인산트리메부틴을 함유하고 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 이용한 서방형 정제에 대한 발명이 기술되어 있다. 이 기술 또한 통상의 매트릭스형 서방정의 제조방법으로 앞의 특허에 기술된 내용과 유사하다.

미국특허 US6630162에는 L-주석산 톨터로딘을 함유하고 셀룰로오스 유도체를 방출 제어막으로 사용한 펠렛 제제의 제조 방법에 대하여 기술하고 있다. 이 기술은 유동층 코팅기에서 슈가스피어스 등의 비드에 수불용성 피막으로 1차 방출제어막을 분무코팅하는 공정, 이 위에 약물을 결합제와 함께 녹인 코팅액으로 분무하여 약물을 결합하는 공정, 마지막으로 수불용성 폴리머를 그 위에 분사하여 서방출을 제어하는 막을 분무코팅하는 공정으로 나누어진다. 이러한 기술은 펠렛제조 기술에서 기본적인 것으로 널리 통용되고 있는 기술이다.

이 외에도 여러 특허 및 논문에서 약물의 서방화를 이루는 방법이 기술되어 있다.

레보설피리드는 기능성 소화불량으로 인한 복부 팽만감, 속쓰림, 트림, 구역, 구토 등에 효과적인 약물로서 신속한 효과 및 지속적인 약효가 요구되는 약물이다. 현재 시판중인 제제는 속붕해정으로 용법 및 용량이 1회 1정을 1일 3회, 식전에 복용하도록 권장되고 있다. 이러한 이유로 환자는 하루에 최소 3회 복용하여야 하는 불편함이 있고 복약순응도가 낮아지는 단점이 있다. 본 발명에서는 이러한 환자의 불편함을 개선하고 현재 제형이 없는 새로운 형태인 레보설피리드 서방형 제제를 개발하고자 하였다.

일반적인 서방형의 제제는 경구 투여시 위장관 내에서 지속적으로 약물을 방출하여 약물의 혈중농도를 치료효과가 꾸준히 나타날 수 있을 정도로 유지시킬 수 있다. 이를 위해서는 약물이 위장관 내의 pH 변화에 큰 영향 없이 꾸준히 방출될 수 있어야 한다. 일반적으로 음식물 또는 복용한 약물이 위에 머무르는 시간은 2~3시간이며 장에서는 5~7시간정도의 시간을 머무르게 된다. 사람의 위와 장의 pH는 큰 차이가 있는데 위는 통상 pH1~pH3 사이의 값을 보이며 소장 및 대장에서는 pH5~pH8정도의 값을 보인다. 따라서 약물이 지속적인 약효를 나타내기 위해서는 다양한 pH의 변화에 관계 없이 일정한 방출양상을 보여야 한다.

약물이 일정한 방출양상을 보이기 위해서는 크게 약물 자체의 용해도가 pH에 비의존적 이어야 하며 서방형 제제의 경우 서방출 기제로 쓰이는 첨가제, 예를 들어 수용성 폴리머 또는 수불용성폴리머, 왁스류 등이 pH에 비의존적이어야 한다.

본 발명에서는 레보설피리드가 pH에 대한 약물의 방출 차이를 보이지 않는 서방형 제제의 설계를 목표로 하였다.

본 발명을 통해 위장관의 pH에 따라 방출양상이 차이가 나는 약물을 pH 비의존적인 방출양상을 갖도록 조절 가능하다. 또한 기존 시판중인 1일 3회 복용하는 제품의 불편함을 해소하여 환자의 복약순응도를 높일 수 있고 특별한 제조설비의 추가 없이 기존의 제약설비에서 생산이 가능한 레보설피리드 서방정을 제조 할 수 있는 방법을 제공한다.

도1은 실시예 1~3의 용출률을 나타낸 그래프이다
도2는 실시예 10의 다양한 pH시험액 중 용출률을 나타낸 그래프이다.

위장관 내에서의 약물의 방출이 일정하게 유지되는 제형을 설계하기 위해 먼저 약물의 pH에 대한 용해도를 측정하였다.

레보설피리드의 경우 약물의 용해도를 시험한 결과 다음과 같이 pH에 따라 큰 차이를 보였다. 시험액은 의약품동등성 시험에 규정된 비교용출시험액 pH1.2, pH4.0, pH6.8, 물과 추가로 미국약전에 수재된 pH7.4의 완충액을 사용하였다.

레보설피리드의 pH에 대한 용해도 측정 결과

시험액	pH1.2	pH4.0	pH6.8	pH7.4	물
용해도(mg/mL)	26.6	15.1	9.9	0.8	0.6

위 시험결과에서 보듯이 산성 완충액과 중성 완충액 사이의 용해도는 거의 30배의 차이를 보였으며 물에 대한 용해도 또한 낮았다.

이렇게 pH에 따른 용해도가 큰 차이를 보이는 약물의 경우 통상의 서방형 제제로 제조했을 때 다양한 pH 조건에서 약물의 방출이 일정하게 유지되지 않을 확률이 크며 이는 본 발명의 실시예 에서도 잘 나타나 있다.

약물의 서방화를 이루기 위해 먼저 다양한 폴리머 종류에 따라 서방화의 가능성을 평가하였다. 자주 사용되는 수용성 폴리머의 종류에는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 잔탄검, 아라비아고무, 포비돈이 있으며 불용성 폴리머에는 셀룰로오스 유도체, 아크릴계, 왁스류(백랍, 황랍, 마이크로크리스탈린왁스)가 있다.

본 발명에서는 폴리에틸렌옥사이드(다우케미칼사), 카보머(노비온사), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쯔사)등 세 종류의 폴리머로 제제를 설계하였으나, 이 외에도 당해 업종에 종사하는 업자라면 여러 종류의 다른 첨가제로 대체할 수 있을 것이다.

실시예 1~3은 폴리머 종류에 따른 방출양상을 비교하기 위해 수용성 폴리머로 폴리에틸렌 옥사이드와 카보머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 각각 사용한 조성을 나타내었다.

제조방법은 주성분인 레보설피리드와 첨가제들을 혼합한 후 정제로 성형하는 직접타정법을 사용하였다.

실시예 1~3의 조성 (단위:밀리그램/정)

원료명	실시예1	실시예2	실시예3
레보설피리드	75	75	75
히드록시프로필메칠셀룰로오스	60	ㅡ	ㅡ
카보머	ㅡ	60	ㅡ
폴리에틸렌옥사이드	ㅡ	ㅡ	60
유당	59	59	59
히드록시프로필셀룰로오스	4	4	4
스테아르산마그네슘	2	2	2
합계	200	200	200

레보설피리드, 폴리머(히드록시프로필메칠셀룰로오스 또는 카보머 또는 폴리에틸렌옥사이드), 유당, 히드록시프로필셀룰로오스를 35호 체로 3회 체과하여 비닐백에 넣고 3분간 흔들어 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산마그네슘을 넣고 다시 3분간 혼합하여 최종 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물은 목표중량 200밀리그램으로 로터리식 타정기(모델:KT-1000)를 이용하여 타정하였고 이때 경도는 5~8kgf로 하였다.

방출양상을 평가하기 위해 pH6.8의 완충액을 시험액으로 하고 대한약전 일반시험법의 용출시험 제2법에 따라 패들법, 회전속도 50rpm으로 용출시험을 실시하였다.

용출시험 결과는 다음과 같았다.

실시예 1~3의 용출률 (단위:%)

시간	실시예1	실시예2	실시예3
0	0.0	0.0	0.0
0.5	5.5	30.0	20.0
1	8.3	42.0	30.0
2	14.3	60.0	40.0
4	24.3	78.0	60.0
6	32.9	90.0	70.0
8	41.0	99.0	80.0

카보머와 폴리에틸렌옥사이드를 첨가한 처방의 경우 8시간에 80% 이상 용출되어 1일 1~2회 복용할 수 있는 이상적인 방출양상을 보였으나 용출시험 도중 성상을 관찰한 결과 정제의 형상이 일그러져 복용시 위장관의 운동에 기인한 스크레치등으로 약물이 과다방출될 우려가 있었다. 반면 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 경우 정제의 성상은 매우 양호하였으나 용출률은 8시간에 약 40%로 낮게 나타났다.

실시예 4~5은 폴리머의 첨가량에 따른 약물의 방출양상을 알아보기 위한 조성을 나타낸다. 적용된 폴리머는 용출시험시 형상의 유지가 양호한 실시예1의 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하였다

실시예 4~5의 조성 (단위:밀리그램/정)

원료명	실시예4	실시예5
레보설피리드	75	75
히드록시프로필메칠셀룰로오스	40	80
유당	79	39
히드록시프로필셀룰로오스	4	4
스테아르산마그네슘	2	2
합계	200	200

제조방법 및 용출시험은 실시예 1~3과 동일한 방법으로 하였다.

용출시험 결과 실시예4의 용출률은 증가하였으나 8시간의 용출률이 약 60%로 나타나 1일 2회 복용을 목표로 하는 방출양상에는 바람직하지 못하였다.

또한 실시예 4는 용출시험 도중 정제의 성상이 일그러져 위장관내에서 급격한 약물의 방출을 야기할 소지가 있었다. 반면 실시예 5는 실시예 1과 유사하게 정제의 성상은 양호하였으나 방출은 실시예 1보다 8시간에서 약 4~5% 낮게 나타나 폴리머 첨가량이 증가할 경우 더 느린 용출률을 보이게 됨을 알 수 있었다.

실시예 4~5의 용출률 (단위:%)

시간	실시예4	실시예5
0	0	0
0.5	12.9	4.6
1	16.8	7.5
2	24.8	12.6
4	37.3	21.6
6	47.9	29.4
8	56.9	36.6

실시예 1~5를 통하여 위장관내의 운동에 의한 정제의 성상 변화를 최소로 하고 적절한 방출을 보일 수 있는 조성의 폴리머로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 선택하였다. 레보설피리드는 산성쪽에서의 용해도가 높게 나타났으므로 조성에 pH조절제를 첨가함으로써 용출률을 개선하고자 하였고 다음의 실시예에 상세하게 설명하였다.

산성환경을 조성하기 위한 pH 조절제로는 흔히 푸마르산, 시트르산, 말레익산, 타르타르산, 알긴산, 말릭산, 숙신산, 보릭산, 락틱산, 아스코르빈산등이 쓰인다.

상기 언급된 산성화제 이외에도 약제학적으로 허용된 첨가제를 이용하여 당해 업종에 종사항는 업자라면 용이하게 적용할 수 있을 것이다.

실시예 6~9는 다양한 산성화제를 조성에 첨가한 처방으로 약물의 방출이 산성화제에 어떤 영향을 받는가를 평가하기 위한 조성이다. 폴리머는 히드록시프로플메칠셀룰로오스를 첨가하였으며 첨가량은 용출시험동안 정제의 성상을 잘 유지할 수 있고 약물의 방출을 크게 지연시키지 않는 실시예1의 양과 동일한 양으로 하였다. 폴리머와 산성화제의 첨가량에 따른 정제 중량의 변화는 유당으로 가감하여 일정하게 하였다.

실시예 6~9의 조성 (단위:밀리그램/정)

원료명	실시예6	실시예7	실시예8	실시예9
레보설피리드	75	75	75	75
히드록시프로필메칠셀룰로오스	60	60	60	60
시트르산	30	-	-	-
타르타르산	-	30	-	-
푸마르산	-	-	30	-
말레익산	-	-	-	30
유당	59	59	59	59
히드록시프로필셀룰로오스	4	4	4	4
스테아르산마그네슘	2	2	2	2
합계	200	200	200	200

제조방법 및 용출시험은 실시예 1과 동일한 방법으로 하였다.

제조시 말레익산을 첨가한 실시예 9는 혼합 및 타정시 함습되어 정제의 표면이 타정기의 펀치에 부착되는(sticking) 현상이 관찰되었다.

용출 시험 결과 산성화제를 첨가한 실시예 6~9는 시험 전 시간대에서 ±3% 이내로 거의 유사한 용출률을 보였다. 또한 산성화제를 첨가하지 않은 실시예 1에 비하여 8시간에서 50% 가량의 용출률이 상승된 결과를 보여 산성화제의 영향이 크게 나타났다.

실시예 6~9의 용출률 (단위:%)

시간	실시예6	실시예7	실시예8	실시예9
0	0	0	0	0
0.5	14.8	13.7	13.9	14.9
1	24.0	23.1	23.2	23.8
2	38.7	37.5	37.8	38.0
4	60.2	57.9	59.3	58.4
6	80.0	77.8	79.5	78.3
8	92.2	90.4	89.5	90.7

실시예 6~9에서 첨가한 산성화제와 약물의 안정성을 평가하기 위하여 두 물질을 1:1로 혼합하여 각각 40도의 항온기에 보관하며 성상을 관찰하였다. 보관 2일 경과 후 푸마르산을 제외한 나머지 세 산성화제의 검체는 모두 용융되어 실온에 방치하여도 재결정이 이루어 지지 않았다. 푸마르산과 혼합한 검체는 보관 7일까지 안정함을 확인하였다.

액체크로마토그래피법을 이용한 유연물질 시험결과 모든 검체에서 유연물질이 검출되지는 않았으나 보관 중 성상을 고려했을 때 푸마르산이 가장 바람직하였다.

레보설피리드와 산성화제의 안정성 평가

산성화제	보관2일째 성상	유연물질	비고
시트르산	액체	검출안됨	레보설피리드와 1:1혼합
타르타르산	액체
푸마르산	고체
말레익산	액체

실시예10~11은 제조방법에 따른 약물의 방출양상을 비교하기 위한 조성이다.

실시예 10은 실시예 8의 조성과 같고 실시예 11은 푸마르산의 첨가량을 정제중량대비 5%로 하였다.

실시예 10~11의 조성 (단위:밀리그램/정)

원료명	실시예10	실시예11
레보설피리드	75	75
히드록시프로필메칠셀룰로오스	60	60
푸마르산	30	10
유당	59	59
히드록시프로필셀룰로오스	4	4
스테아르산마그네슘	2	2
합계	200	200

히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 조제하고 레보설피리드, 히드록시메칠셀룰로오스, 푸마르산 및 유당을 35호체로 3회 통과시킨 후 비닐백에 넣고 흔들어 잘 혼합하였다. 스테인레스 스틸 용기에 혼합물을 옮기고 앞에서 조제한 결합액을 서서히 가하면서 과립을 형성시켰다. 만들어진 혼합물을 60도의 건조기에서 3시간 동안 건조시켜 건조물을 얻고 규격 1.0mm의 체로 내려 일정한 크기의 과립을 형성하였다. 이 과립에 스테아르산 마그네슘을 넣고 최종 혼합하고 로터리 타정기를 이용하여 경도 5~8kgf로 정제를 성형하였다.

제조된 정제는 다양한 pH를 갖는 시험액에서 용출시험을 실시하였고 그 결과는 다음과 같았다.

실시예 10~11의 다양한 pH 시험액에서의 용출률 (단위:%)

시간	실시예 10				실시예 11
	pH1.2	pH4.0	pH6.8	물	pH1.2	pH4.0	pH6.8	물
0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
0.5	20.0	16.2	15.2	19.2	18.9	13.6	11.1	13.2
1	28.9	25.0	23.5	27.6	27.8	22.7	18.9	20.9
2	42.8	37.5	40.7	42.6	41.2	36.0	31.4	32.8
4	63.5	58.5	56.6	65.0	61.2	56.4	49.9	53.0
6	76.5	73.2	70.9	81.8	74.5	72.8	62.5	67.1
8	86.0	84.9	82.3	91.9	85.0	86.7	72.0	76.5

실시예 10의 용출률을 도2에 나타내었다. 실시예 10은 시험액별 용출률 차이가 8시간에 약 10%의 용출률 차이를 보였으나 실시예 11은 약 16%의 용출률을 보였다. pH가 다른 시험액에서 용출률의 차이를 보이는 것은 산성화제의 양이 적어 충분한 효과를 나타내지 못한 것으로 보였다.

Claims (7)

1. 레보설피리드와 수용성 폴리머 또는 수불용성 폴리머를 함유하는 약제학적 조성물
   
2. 제1항에 있어서 정당 25~300mg의 레보설피리드를 함유하는 약제학적 조성물
   
3. 제1항에 있어서 수용성 폴리머가 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 잔탄검, 아라비아고무, 포비돈 중 하나 또는 그 이상을 함유하는 약제학적 조성물
   
4. 제3항에 있어서 중량비로 5%~90%의 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 함유하는 정제
   
5. 제1항에 있어서 중량비로 2~60%의 pH 조절제를 함유하는 약제학적 조성물
   
6. 제5항에 있어서 pH 조절제가 푸마르산, 시트르산, 말레익산, 타르타르산, 알긴산, 말릭산, 숙신산, 보릭산 또는 약제학적으로 허용되는 pH 조절제를 하나 또는 그이상 함유하는 약제학적 조성물
   
7. 제2항에 있어서 1시간에 10~40%, 4시간에 40~80%, 8시간에 70% 이상의 레보설피리드가 방출되는 약제학적 조성물

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