KR20110027504A - 약물전달 시스템을 이용한 양성전립선 비대증 치료제제 - Google Patents

약물전달 시스템을 이용한 양성전립선 비대증 치료제제 Download PDF

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KR20110027504A
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최재승
남경태
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(주)유라팜
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Abstract

본 발명에서 개발된 제제는 서방형 펠렛을 함유한 정제로서 위장관 내에서 약물을 지속적으로 방출하며 위장관의 운동에 의해 야기되는 약물의 급속한 방출을 최소로 할 수 있으며 캡슐제가 아닌 정제의 형태로서 포장, 보관 및 취급이 용이하다.
염산알푸조신, 서방화, 정제, 수불용성 폴리머

Description

약물전달 시스템을 이용한 양성전립선 비대증 치료제제{Pharmaceutical dosage form for treatment of BPH using Drug Delivery System}
본 발명은 양성 전립선 비대증의 기증적 증상의 치료제인 a1-수용체 차단제의 지능형 전달시스템의 제조방법에 관한 것이다.
양성 전립선 비대증의 치료에 사용되는 대표적인 약물로는 탐술로신, 알푸조신, 독사조신, 테라조신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 있으며 이들은 모두 a1-수용체 차단제이다. a1-수용체 차단제는 전립선, 방광목 및 요도에 있는 a1-수용체를 차단함으로써 이들 조직의 평활근을 이완시키고 폐색을 일으키는 성분들을 감소시키는 역할을 한다. 이러한 a1-수용체는 치료 목표인 전립선 및 방광, 요도 이외에도 혈관에 존재하므로 부작용으로 혈관 확장및 혈압 강하를 일으켜 어지럼증, 기립성 저혈압, 실신등이 발생할 수 있다. 따라서 급격한 약물의 방출이 없이 일정시간동안 혈중에서 일정한 농도로 방출될 수 있는 약물방출 시스템이 요구되어지는 치료제이다.
본 발명에서 개발대상으로 적용한 약물은 염산알푸조신(alfuzosin HCl)으로서 양성 전립선 비대증의 기능적 증상의 치료에 사용된다. 이 약물은 일반제제와 복용회수 를 감소시킨 서방제제로 구분되는데 환자의 복용 순응도 개선 및 약물의 부작용 감소를 위해 서방성제제의 사용이 권장된다. 현재 이 약물의 서방형 제제는 자트랄엑스엘정이라는 상품명으로 사노피신데라보코리아에서 수입 판매되고 있다. 약물의 서방화 시스템은 크게 매트릭스형과 펠렛형으로 나눌수 있다.
대한민국 공개번호 특2001-0009439에는 세파클러와 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카복시메칠셀룰로오스 등의 폴리머를 혼합 타정한 서방성 정제의 발명이 기술되어 있다. 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체를 유기용매 또는 유기용매 및 물의 혼합물에 분산시켜 분산물을 제조한다. 다음 공정으로, 수득된 분산물을 세파클러와 단순 혼합한 후 직타하여 정제를 만들거나, 또는 상기 혼합물을 강타하여 통상적인 방법으로 과립물을 제조한 뒤 이를 타정하여 정제를 제조하고, 약제학적으로 사용가능한 통상의 제피제를 이용하여 상기 정제를 코팅처리하여 경구투여용의 서방성 제제를 제조하는 방법이다.
대한민국 등록특허 특0137270에는 말레인산트리메부틴을 함유하고 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 이용한 서방형 정제에 대한 발명이 기술되어 있다. 이 기술 또한 통상의 매트릭스형 서방정의 제조방법으로 앞의 특허에 기술된 내용과 유사하다.
미국특허 US6630162에는 L-주석산 톨터로딘을 함유하고 셀룰로오스 유도체를 방출 제어막으로 사용한 펠렛 제제의 제조 방법에 대하여 기술하고 있다. 이 기술은 유 동층 코팅기에서 슈가스피어스 등의 비드에 수불용성 피막으로 1차 방출제어막을 분무코팅하는 공정, 이 위에 약물을 결합제와 함께 녹인 코팅액으로 분무하여 약물을 결합하는 공정, 마지막으로 수불용성 폴리머를 그 위에 분사하여 서방출을 제어하는 막을 분무코팅하는 공정으로 나누어진다. 이러한 기술은 펠렛제조 기술에서 기본적인 것으로 널리 통용되고 있는 기술이다.
대한민국 출원특허 10-2005-0076449는 알푸조신의 서방펠렛 제조에 관한 내용을 기술한 것으로 본 발명과 유사한 것으로 생각될 수 있으나 이 기술은 장용코팅 물질과 수용성 폴리머를 혼합 사용하여 위 체류시간동안에는 약물의 방출을 최소화 하고 pH5이상의 장에서 약물이 방출되어 서방화를 이룩하고자 하였다.
이 외에도 여러 특허 및 논문에서 약물의 서방화를 이루는 방법이 기술되어 있다.
현재 시판중인 염산알푸조신을 주성분으로 하는 자트랄엑스엘정은 3중의 매트릭스형 정제로서 복용 시 캡슐제에 비하여 편리한 장점이 있으나 다층정을 제조하기 위해서는 제조시 특수한 설비가 필요하고 공정이 복잡한 단점이 있다. 또한 복용 시 위장관 내에서 바람직하게는 일정한 농도범위에서 약물이 방출되어야 하나 매트릭스형 구조의 특성상 초기 약물의 급격한 방출이 있고 음식물의 섭취시 위장관의 운동에 의해 약물이 급격히 방출되어 부작용을 초래할 수 있다.
또한 대한민국 출원특허 10-2005-0076449는 염산알푸조신을 주성분으로 하고 장용코팅 물질과 수용성 폴리머의 혼합으로 서방화를 이루었으나 초기 약물의 방출이 제한되어 치료효과가 떨어질 수 있다는 단점이 있으며 최종 제형이 캡슐제로서 제품의 포장, 보관, 운반시 정제에 비하여 효율이 낮은 단점이 있다.
이와같이 지금까지 개발된 서방성 제형들은 약물의 초기방출 및 위장관의 운동에 의해 약물이 급격히 방출될 수 있는 단점을 가지는 매트릭스형이거나 초기의 약물 방출 농도가 낮아 치료효과가 낮아질 수 있는 펠렛형의 두가지 방법이 주로 이용되어 왔다.
본 발명에서는 위 두가지 시스템을 보완하여 복용시 초기에도 적정량의 약물이 방출되고 위장관의 운동에 크게 영향을 받지 않고 약물을 지속적으로 방출시킬 수 있는 시스템을 개발하였다. 또한 본 발명에서 개발하고자 하는 최종 제형은 정제형태로서 캡슐제형에 비하여 환자가 용이하게 복용할 수 있다.
본 발명에서 개발된 방법은 기존의 펠렛제제 및 매트릭스제제에서 나타나는 약물 방출의 과지연이나 과방출을 개선한 것으로, 제조방법이 간단하고 기존 생산설비로 제조가 가능한 서방성 펠렛을 함유한 정제이며 정교한 약물방출이 요구되는 항고혈압제, 항암제등 다양한 약물에도 본 기술을 응용할 수 있을 것으로 판단된다.
본 발명에서 완성하고자 하는 시스템은 크게 4단계로 제조공정을 나눌 수 있다.
상세하게는 첫째, 슈가스피어스에 보호 코팅을 하여 펠렛을 제조하는 단계, 둘째, 주성분인 염산알푸조신을 보호 코팅된 펠렛에 코팅하여 약물코팅 펠렛을 제조하는 단계, 셋째, 약물코팅된 펠렛에 서방출제어막을 코팅하여 서방출 펠렛을 제조하는 단계, 넷째 서방펠렛을 매트릭스형 첨가제와 혼합하여 정제를 성형하는 단계이다.
서방펠렛
주성분을 함유하는 서방펠렛을 제조하기 위해 슈가스피어스(Nonpareil 24-32메쉬)에 주성분을 분무코팅하여 약물펠렛을 제조한 후 수불용성 폴리머 수분산액인 아쿠 아코트(Aquacoat ECD), 콜리코트(Kollicoat SR), 유드라짓(Eudragit RS)등을 분사하여 서방펠렛을 제조하고 용출률을 평가하여 약물의 방출 양상을 관찰하였다. 또한 제조된 펠렛을 안정성 시험기에 보관하여 성상의 변화 및 함량, 용출률의 변화를 주기적으로 관찰하였다.
주성분 및 서방출 제어막을 코팅하기 위해 유동층 코팅기(model : MFL01)를 사용하였으며 정제 성형을 위해 로터리식 타정기(model : KT1000), 제조된 펠렛의 용출률을 평가하기 위해 용출기(model : DST810)을 이용하였다. 또한 방출된 약물의 정량을 위하여 고속액체크로마토그래피(model : L-2130)를 이용하였다. 장기보존(25도, 60%상대습도) 및 가속조건(40도, 75%상대습도)에서의 안정성을 평가하기 위해 항온항습기(model : FLT600S)를 사용하여 검체를 보관, 평가하였다.
실시예1은 보호코팅제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하였으며 약물코팅시 결합제로 역시 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하였다.
먼저 히드록시피로필메칠셀룰로오스를 적당량의 정제수에 녹여 코팅액을 조제한 후 유동층 코팅기에서 슈가스피어스에 분무코팅하여 보호코팅 펠렛을 제조하였다.
따로 염산알푸조신과 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 적당량의 정제수에 녹여 약물코팅액을 조제하고 보호코팅 펠렛에 분무 코팅하여 약물코팅 펠렛을 제조하였다. 이 약물 코팅펠렛에 아쿠아코트와 디에칠프탈레이트를 적당량의 정제수에 희석한 서방출 코팅액을 분무코팅하여 서방펠렛을 제조하였다.
제조된 서방펠렛은 60도의 건조기에서 2시간동안 숙성하여 코팅막이 균질하게 형성되도록 하였다.
실시예1
첨가제 질량(mg) 비고
보호코팅
슈가스피어스
히드록시프로필메칠셀룰로오스
150.0
1.5
지지체
보호코팅제
약물코팅
염산알푸조신
히드록시프로필메칠셀룰로오스
10.0
1.0
주성분
결합제
서방출막 코팅
아쿠아코트(건조물로서)
디에칠프탈레이트
31.33
7.52
서방출제어용 폴리머
가소제
합계 201.35
보호코팅 및 약물코팅, 서방출 코팅시 유동층 코팅기의 작업 조건은 다음과 같다.
- 유동층 에어량 : 120~150 LPM
- 입구온도 : 60~70 ℃
- 제품온도 : 30~45℃
- 분사에어 압력 : 1.5~2bar
- 분사속도 : 0.5~5mL/min
실시예2는 서방출막 코팅시 서방출제어용 폴리머로서 아쿠아코트를 사용하였으며 코팅량을 다르게 하여 코팅량에 따른 방출 양상을 비교하였고 제조공정은 실시예1 과 동일하게 하였다.
실시예2
첨가제 질량(mg) 비고
보호코팅
슈가스피어스
히드록시프로필메칠셀룰로오스
150.0
1.5
지지체
보호코팅제
약물코팅
염산알푸조신
히드록시프로필메칠셀룰로오스
10.0
1.0
주성분
결합제
서방출막 코팅
아쿠아코트(건조물로서)
디에칠프탈레이트
62.7
15.0
서방출제어용 폴리머
가소제
합계 240.20
실시예3은 서방출막 코팅시 서방출제어용 폴리머로서 콜리코트를 사용하였으며 제조공정은 실시예1과 동일하게 하였다.
실시예3
첨가제 질량(mg) 비고
보호코팅
슈가스피어스
히드록시프로필메칠셀룰로오스
150.0
1.5
지지체
보호코팅제
약물코팅
염산알푸조신
히드록시프로필메칠셀룰로오스
10.0
1.0
주성분
결합제
서방출막 코팅
콜리코트(건조물로서)
프로필렌 글리콜
31.33
7.52
서방출제어용 폴리머
가소제
합계 201.35
실시예4는 서방출막 코팅시 서방출제어용 폴리머로서 유드라짓을 사용하였으며 제조공정은 실시예1과 동일하게 하였다.
실시예4
첨가제 질량(mg) 비고
보호코팅
슈가스피어스
히드록시프로필메칠셀룰로오스		 150.0
1.5		 지지체
보호코팅제

약물코팅
염산알푸조신
히드록시프로필메칠셀룰로오스		 10.0
1.0		 주성분
결합제

서방출막 코팅
유드라짓(건조물로서)
트리에칠시트레이트		 31.33
7.52		 서방출제어용 폴리머
가소제
합계 201.35
실시예5는 슈가스피어스의 양을 줄이고 서방출막 코팅시 탈크와 스테아르산을 추가하였으며 제조공정은 실시예1과 동일하게 하였다.
실시예5
첨가제 질량(mg) 비고
보호코팅
슈가스피어스
히드록시프로필메칠셀룰로오스		 127.5
1.28		 지지체
보호코팅제

약물코팅
염산알푸조신
히드록시프로필메칠셀룰로오스		 10.0
0.85		 주성분
결합제
서방출막 코팅
아쿠아코트(건조물로서)
디에칠프탈레이트
탈크
스테아르산
27.37
6.57
20.53
4.11
서방출제어용 폴리머
가소제
정전기방지제
방출지연제
합계 198.21
실시예1~5에서 제조된 약물 코팅펠렛의 주성분의 함량은 약 97~99%로 양호하였다.
표1. 함량시험 결과
약물코팅펠렛 함량(%, n=3)
실시예1 97.5±2.1
실시예2 97.8±1.5
실시예3 98.6±2.2
실시예4 97.6±1.8
실시예5 97.2±2.0
각 실시예에서 제조된 서방펠렛으로 0.01M 염산액 500mL에서 패들법으로 용출시험을 하여 약물의 방출양상을 관찰하였다. 검액중 약물은 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 분석하였다. 각 실시예의 서방펠렛 용출시험 결과 방출 보조제를 첨가까지 충분한 지연효과를 얻을 수 있었다.
표2. 서방펠렛의 용출시험 결과
시간(hr) 0 0.25 0.5 1 3 6 12 20
실시예1 0 10.8 30.2 48.3 70.7 80.2 88.3 98.2
실시예2 0 8.25 20.5 38.5 58.3 74.6 87.4 97.6
실시예3 0 2.6 5.7 15.8 46.2 65.3 80.3 94.8
실시예4 0 12.3 32.6 49.1 72.2 83.4 90.3 99.1
실시예5 0 1.1 1.5 2.6 12.5 45.2 71.5 98.2
각 실시예에서 제조된 서방펠렛을 고밀도폴리에칠렌병에 넣어 장기보존 조건(25도, 60%상대습도) 및 가속조건(40도, 75%상대습도)의 안정성시험기에 보관하며 성상을 관찰한 결과 콜리코트로 코팅한 펠렛은 가속조건에서 8주만에 색상이 변하여 약물과 친화성이 낮게 나타났다.
표3. 서방펠렛의 가속조건 안정성시험 결과
구분 가속조건(40도, 75%상대습도) 성상
초기 2주 4주 6주 8주 12주
실시예1 백색 백색 백색 백색 백색 백색
실시예2 백색 백색 백색 백색 백색 백색
실시예3 백색 백색 백색 연노랑색 노랑색 노랑색
실시예4 백색 백색 백색 백색 백색 백색
실시예5 회백색 회백색 회백색 회백색 회백색 회백색
매트릭스형 정제
서방펠렛을 함유하는 매트릭스형 정제의 방출양상과 비교하기 위하여 일반 매트릭스 시스템으로 정제를 제조하여 약물의 방출양상을 관찰하였다.
매트릭스 시스템의 정제를 제조하기 위해 수용성 폴리머인 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX, DOW chemical)를 방출제어제로 하여 정제를 제조하였다. 폴리에틸렌옥사이드는 분자량 5,000,000 등급을 사용하였다.
실시예6 ~8

첨가제		 질량(mg)
실시예6 실시예7 실시예8
염산알푸조신 10.00 10.00 10.00
폴리에틸렌옥사이드 60.00 90.00 120.00
미결정셀룰로오스 227.00 197.00 167.00
스테아르산마그네슘 3.00 3.00 3.00
합계 300.00 300.00 300.00
실시예6은 염산알푸조신, 폴리에틸렌옥사이드 및 미결정셀룰로오스를 먼저 혼합하고 이 혼합물에 스테아르산마그네슘을 넣어 혼합시켰다. 이 혼합물을 로터리식 타정기를 이용하여 경도 6~10kgf의 정제로 성형하였다.
실시예7 및 실시예8은 폴리에틸렌옥사이드의 첨가량을 변경하였으며 제조공정은 실시예6과 동일하게 하였다.
제조된 정제로 0.01M 염산액 500mL에서 패들법으로 용출시험을 하여 약물의 방출양상을 관찰하였다. 검액중 약물은 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 분석하였다. 약물 방출 양상은 일반적인 매트릭스정제의 양상과 유사하게 초기 약물의 급격한 방출이 일어났으며 이후 곡선형의 방출양상을 나타내었다. 실시예7과 실시예8은 용출률이 거의 차이가 없어 폴리에틸렌옥사이드의 비율이 정제 총질량의 30% 이상을 차지할 경우 용출률의 변화가 미미함을 알 수 있었다.
표4. 매트릭스형 정제의 용출시험 결과
시간(hr) 0 0.25 0.5 1 3 6 12 20
실시예6 0 10.7 17.1 24.8 49.3 76.3 93.4 99.5
실시예7 0 10.2 12.8 18.5 35.0 55.3 82.3 95.3
실시예8 0 9.8 11.9 16.2 35.2 52.6 78.5 96.1
위의 실시예와 같이 펠렛과 매트릭스형 정제는 각각의 방출 특성에 있어 약물이 초기에 너무 지연되어 방출되거나 급격히 방출되는 단점을 가지고 있어 0차방출 속도를 가지는 제형의 설계가 어려웠다. 이를 보완하기 위해 실시예 9~11은 펠렛과 매트릭스형을 조합하여 제제를 설계하였다.
실시예9 ~11

첨가제		 질량
실시예9 실시예10 실시예11
실시예5 서방펠렛 158.57 99.11 39.64
염산알푸조신 2.00 5.00 8.00
폴리에틸렌옥사이드 90.00 90.00 90.00
미결정셀룰로오스 46.43 102.89 159.36
스테아르산마그네슘 3.00 3.00 3.00
합계 300.00 300.00 300.00
안정성이 확보되고 약물이 가장 잘 지연방출된 실시예5의 서방펠렛 일부와 매트릭스 정제로 설계된 실시예7에서 약물의 첨가량 및 미결정셀룰로오스의 양을 조절하여 다음과 같이 혼합한 후 로터리타정기를 이용하여 경도 6~8kgf의 정제를 성형하였다. 제조된 정제는 펠렛 및 매트릭스정제의 용출조건과 동일한 조건에서 용출시험을 하였고 그 결과는 아래와 같았다.
표5. 서방펠렛을 함유한 매트릭스형 정제의 용출시험 결과
시간(hr) 0 0.25 0.5 1 3 6 12 20
실시예6 0 3.1 4.3 6.1 24.5 48.1 74.1 97.8
실시예7 0 5.3 7.5 11.6 28.4 51.2 78.6 97.2
실시예8 0 8.6 12.3 17.2 34.2 53.9 81.2 95.9
서방펠렛과 매트릭스정제에 함유된 약물의 비율이 8:2인 실시예9는 서방펠렛의 용출양상과 유사하게 약 1시간까지 약물의 방출이 지연되었고 이후 실시예5와 유사한 용출양상을 보인 반면 약물의 비율이 2:8인 실시예11은 실시예7과 유사한 용출양상을 보였다. 그러나 약물의 함유 비율이 5:5인 실시예10은 용출 초반에 약물의 과지연이나 과방출이 없었고 용출개시 6시간까지 0차에 가까운 방출양상을 보였다.
도1은 실시예1,3,5에서 제조된 서방펠렛의 용출률을 나타낸 것이다.
도2는 실시예6,7에서 제조된 정제의 용출률을 나타낸 것이다.
도3은 실시예10에서 제조된 정제의 용출률을 나타낸 것이다.

Claims (3)

  1. 염산알푸조신을 함유하는 약물층에 소수성고분자를 코팅한 펠렛을 불연속상으로 하고 염산알푸조신과 친수성고분자를 함유한 연속상으로 이루어진 약제학적 제제
  2. 청구항1에서 소수성고분자로 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐아세테이트, 메타크릴산-메틸에스터 공중합체를 하나 또는 그 이상 함유하는 약제학적 제제
  3. 청구항1에서 친수성고분자로 폴리에틸렌옥사이드를 함유하는 약제학적 제제
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