KR20110073451A - 임상 샘플에서의 인터페론 반응 (ｉｒｉｓ) - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다발성 경화증(MS)에 대한 치료 효능을 측정하는 데 유용한 특정 유전자 세트에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 MS 치료 효능의 평가에 유용한 상기 유전자들의 어레이를 제공한다. 또한, MS 치료 효능의 평가 방법 및 MS의 인터페론β-1B 처리에 대한 환자 반응에서 중화 항체를 검출하는 방법이 제공된다.
Description
[관련 출원의 참조]
본 출원은 2008년 9월 16일자로 출원된 미국 가출원 제61/097,227호에 대한 우선권을 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 다발성 경화증(MS)에 대한 치료 효능을 측정하는 데 유용한 특정 유전자 세트에 관한 것이다.
[서열목록의 참조]
본원은 2008년 9월 12일자로 작성되어 서면 및 .txt 형식의 전자 사본으로 첨부된 서열 목록을 포함한다. 본 출원인은 또한, 상기 서면 및 전자 사본에 포함된 내용이 동일한 것임을 보증한다.
다수의 질환 상태는, 각종 유전자의 발현 수준이 유전자 DNA의 카피수의 변화를 통해, 또는 특정 유전자의 전사 수준의 변화를 통해 (예를 들어, 개시의 제어, RNA 전구체의 제공, RNA 과정 등을 통해) 달라지는 것을 특징으로 한다.
다발성 경화증(MS)은 중추 신경계(CNS)의 만성 신경계 및 염증성 질환이다. MS에 걸린 사람들의 경우, 플라크 또는 병변으로 불리는 손상된 조각 (patch of damage)이 CNS 백질의 외견상 무작위 영역에서 나타난다. 병변 부위에서, 신경 절연 물질인 미엘린이 탈수초화로 알려진 과정에서 손실된다. 염증, 탈수초화, 희소돌기아교세포 사멸, 막 손상 및 축삭 사멸은 모두 MS의 증상에 기여한다. 예측불가능한 중추 신경계 질환인 MS는 비교적 양성 수준부터, 뇌와 신체의 다른 부위 사이의 소통이 붕괴됨에 따라 다소 장애유발적인 수준, 즉 치명적인 수준까지 이를 수 있다. 다수의 연구자들은 면역계가 신경-절연성 미엘린을 파괴한다는 점에서 MS를 자가면역 질환으로 판단한다. 이러한 공격은 아직까지 알려지지 않은 환경적 촉발자, 예컨대 바이러스, 음식 또는 알레르기와 관련이 있을 수 있다.
의사는 일부 환자에서 MS의 발병 직후에 그 질병을 진단할 수 있다. 그러나, 다른 환자들의 경우, 의사는 증상의 원인을 용이하게 규명하지 못할 수도 있으며, 이는 불가사의하게 악화와 호전을 반복하는 난해한 증상으로 귀결될 수회의 진단 및 다년간의 불확실성을 초래한다. 환자의 절대 다수가 경미한 질환 상태이지만, 최악의 경우에 MS는 사람이 쓰기, 말하기 또는 걷기가 불가능하도록 만들 수 있다. MS는 자발적으로 경감되는 성향을 갖는 질환이며, 이에 대해 보편적으로 효과적인 치료법이 없다. 아직까지 어떠한 실험실 시험에서도 MS를 입증하거나 예측할 수 없으며, 치유법도 존재하지 않는다. 또한, 처치-반응성 및 비-반응성 환자를 확인하는 실험실 시험도 존재하지 않는다. 따라서, 당업계에서는 개선된 MS 진단 시험 및 MS의 치료를 위한 새로운 전략의 개발을 위한 치료적 표적이 매우 요구되고 있다.
MS를 치료하기 위한 치료제로서 사용되는 화합물, 예컨대 인터페론 베타 (예를 들어, 베타세론 (Betaseron))은 아마도, 유전자 발현 변화의 일부 또는 전부를 역전시킨다. 따라서, 이러한 유전자들의 적어도 일부의 발현 변화는 치료제의 효능을 모니터링하거나 심지어 예측하기 위한 방법으로서 이용될 수 있다. 이에 따라, 유전자 발현 변화의 일부 또는 전부는 바이오마커 지문으로 고려 및 이용될 수 있다. 나아가, 유전자 생성물이 또한, 바이오마커로서 사용될 수 있다. 바이오마커는 치료제의 효능을 모니터링하거나 예측하기 위해 사용되는 것 이외에도, 치료적 관리에 긍정적으로 반응할 것으로 예측되는 환자 및 비-반응성 상태로 되돌아갈 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있다.
도 1은, 반응이 일시적이며 다양함을 나타내는, 재발 관해성의 다발성 경화증(RRMS) 환자에서의 유전자 발현 프로파일링의 일례를 나타낸다. 도 1(a)는 RRMS 데이타 세트에서 처리 4시간후 샘플의 다양한 샘플 군집화를 나타내는 주성분 분석이다. 도 1(b)에는 분석된 22,283개 중 변화하는 IFNβ 유도성 프로브 세트의 개수 (실선) 및 그 변화의 상대적 규모 (평균 배수 변화, 점선)가 플로팅되어 있다. 두 판독값에서, IFNβ 반응은 자극 4시간 후에 피크를 형성한다. 도 1(c)는 IFNβ 자극 4시간후 일군의 면역-관련 유전자들의 다양한 유전자 유도 수준을 나타낸다.
도 2는 기능별 IRIS 유전자 분류에 관한 원형 차트를 나타낸다. 상기 차트에는 표준 IFN 반응 마커, 조절이상 유전자 및 역조절 유전자가 포함되어 있다.
도 3은 3개 주요 단계, 즉 (1) IFNβ에 의한 4시간 세포 자극; (2) RNA 단리 및 cDNA 합성; 및 (3) IRIS/TLDA 분석을 도시한 IRIS 분석 (또는 NAb 분석) 흐름도를 나타낸다.
도 4(a)는 출발 농도 10 LU/mL를 기준으로 한 반응(％)으로 플로팅된, IRIS/TLDA에 의해 측정된 PBMC에서의 4시간 IFNβ 반응의 일례를 나타낸다. 도 4(b)는, 자극이 1 LU/mL로 10배 감소된 경우의 유전자 발현 감소(％)를 나타낸다. 카와데 (Kawade) 방법에 의해 정의된 바와 같은 중화 척도가 10배 감소 단위 (Ten-fold Reduction Unit 또는 TRU)로 표시되어 있다.
도 5는 IRIS 유전자 중화 역가의 계산의 일례를 나타낸다. MxA 유전자, 미지 기능 유전자 및 세포 주기 유전자의 10배 감소 단위 (TRU) 역가가 제시되어 있다. TRU 역가는 IFNβ 활성을 10배 감소시키는 혈청 희석률이다 (예를 들어, 10 LU → 1 LU).
도 6은 베타세론-처리 MS 환자 혈청에서 측정된 NAb 활성 (각 IRIS 유전자의 TRU로 표시됨)의 일례를 나타내며, 여기서 중화 정도는 유전자 특이적이고, IFIT1 및 MxA와 같은 유전자는 중화에 극도로 민감성인 한편, GBP1 및 GCH1은 혈청 중화에 대해 내성이다.
도 7은 중화에 대한 유전자의 민감성이 IFNβ에 대한 유전자 반응의 규모와 상호관련이 없음을 나타내는 IRIS 분석의 일례이다.
도 8은 인간 단핵구 세포주 THP1을 응답자 세포로 사용하는 IFNβ-1a 및 IFNβ-1b 활성의 IRIS 분석의 일례를 나타낸다. 2가지 형태의 IFNβ (mL 당 질량 (mg/mL)이 아닌 IU/mL로 표준화됨)가 단핵구 세포주에서 유사한 수준의 IRIS 유전자 발현을 유도하였다.
도 9는 인간 단핵구 세포주 THP1을 응답자 세포로 사용하여 IFNβ-1a 및 IFNβ-1b 활성의 중화를 측정하는 IRIS 분석의 일례를 나타낸다. 베타세론-처리 MS 환자로부터의 항혈청 및 WHO 표준 항-IFNβ 혈청에 대해 시험하면, IFNβ-1a은 IFNβ-1b보다 민감성이 높다. IFNβ-1b와 동일한 활성의 IFNβ-1a의 경우, 중화를 위해 4 내지 15배 낮은 중화 항체 농도가 요구된다.
[발명의 요약]
본 발명은 차등 발현 유전자, 다발성 경화증의 예측 및 예후를 위한 상기 차등 발현 유전자의 용도, 및 다발성 경화증의 치료 효능을 모니터링, 평가 또는 분석하기 위한 상기 차등 발현 유전자의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 상기 차등 발현 유전자에 대해 특이적인 프로브를 포함하는, 다발성 경화증의 치료 효능의 평가에 유용한 어레이 (array)에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은, 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자에 대해 특이적인 다수의 프로브를 포함하며, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자가 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄에 따라, 다발성 경화증(MS)의 치료 이전의 유전자 발현과 비교시, 상기 치료 후에 상기 조절이상 또는 역조절 유전자의 유전자 발현에서 나타난 변화에 따라 효능을 평가하는 것인, 대상체에서 다발성 경화증의 치료 효능을 평가하는 데 유용한 어레이를 제공한다. 본 발명은 또한, MS의 치료 효능을 평가하기 위한 어레이를 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 항-MS 작용제로 처리하기 전에 환자로부터 채취한 제1 생물학적 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄); (b) 항-MS 작용제로 최초 처리한 후에 환자로부터 채취한 적어도 제2 생물학적 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고; (c) 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준과 비교하는 것을 포함하며, 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 또는 역조절 유전자의 발현 수준과 비교시, 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 또는 역조절 유전자의 발현 수준에서 나타난 변화가 치료 효능을 나타내는 것인, 다발성 경화증의 치료 효능을 평가하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 화합물로 처리하기 전에 세포 또는 조직 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 분석하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄); (b) 화합물로 처리한 후에 세포 또는 조직 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 분석하는 것을 포함하며, 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준의 변화가 약물 효능을 나타내는 것인, 다발성 경화증의 치료에 유용한 화합물을 확인하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, (a) 항-MS 작용제로 처리하기 전에 환자로부터 채취한 제1 생물학적 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄); (b) 항-MS 작용제로 최초 처리한 후에 환자로부터 채취한 적어도 제2 생물학적 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고; (c) 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준과 비교하는 것을 포함하며, 중화 항체 활성이 인터페론β-1B 효능을 감소시켰거나 약물 효능에 대한 영향이 전혀 없었는지 여부를 결정할 수 있는 것인, 인터페론β-1B의 도입에 대한 환자 반응에서 중화 항체를 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 인터페론β-1B의 도입시에 차등적으로 발현되는 특정 유전자 세트의 발현 프로파일을 포함하며, MRI, 재발률, 질환 진행 및 장애 점수 (EDSS)와 같은 환자의 측정가능한 임상 반응의 상호관련화에 유용한 유전자 발현 지문을 제공한다.
도 2는 기능별 IRIS 유전자 분류에 관한 원형 차트를 나타낸다. 상기 차트에는 표준 IFN 반응 마커, 조절이상 유전자 및 역조절 유전자가 포함되어 있다.
도 3은 3개 주요 단계, 즉 (1) IFNβ에 의한 4시간 세포 자극; (2) RNA 단리 및 cDNA 합성; 및 (3) IRIS/TLDA 분석을 도시한 IRIS 분석 (또는 NAb 분석) 흐름도를 나타낸다.
도 4(a)는 출발 농도 10 LU/mL를 기준으로 한 반응(％)으로 플로팅된, IRIS/TLDA에 의해 측정된 PBMC에서의 4시간 IFNβ 반응의 일례를 나타낸다. 도 4(b)는, 자극이 1 LU/mL로 10배 감소된 경우의 유전자 발현 감소(％)를 나타낸다. 카와데 (Kawade) 방법에 의해 정의된 바와 같은 중화 척도가 10배 감소 단위 (Ten-fold Reduction Unit 또는 TRU)로 표시되어 있다.
도 5는 IRIS 유전자 중화 역가의 계산의 일례를 나타낸다. MxA 유전자, 미지 기능 유전자 및 세포 주기 유전자의 10배 감소 단위 (TRU) 역가가 제시되어 있다. TRU 역가는 IFNβ 활성을 10배 감소시키는 혈청 희석률이다 (예를 들어, 10 LU → 1 LU).
도 6은 베타세론-처리 MS 환자 혈청에서 측정된 NAb 활성 (각 IRIS 유전자의 TRU로 표시됨)의 일례를 나타내며, 여기서 중화 정도는 유전자 특이적이고, IFIT1 및 MxA와 같은 유전자는 중화에 극도로 민감성인 한편, GBP1 및 GCH1은 혈청 중화에 대해 내성이다.
도 7은 중화에 대한 유전자의 민감성이 IFNβ에 대한 유전자 반응의 규모와 상호관련이 없음을 나타내는 IRIS 분석의 일례이다.
도 8은 인간 단핵구 세포주 THP1을 응답자 세포로 사용하는 IFNβ-1a 및 IFNβ-1b 활성의 IRIS 분석의 일례를 나타낸다. 2가지 형태의 IFNβ (mL 당 질량 (mg/mL)이 아닌 IU/mL로 표준화됨)가 단핵구 세포주에서 유사한 수준의 IRIS 유전자 발현을 유도하였다.
도 9는 인간 단핵구 세포주 THP1을 응답자 세포로 사용하여 IFNβ-1a 및 IFNβ-1b 활성의 중화를 측정하는 IRIS 분석의 일례를 나타낸다. 베타세론-처리 MS 환자로부터의 항혈청 및 WHO 표준 항-IFNβ 혈청에 대해 시험하면, IFNβ-1a은 IFNβ-1b보다 민감성이 높다. IFNβ-1b와 동일한 활성의 IFNβ-1a의 경우, 중화를 위해 4 내지 15배 낮은 중화 항체 농도가 요구된다.
[발명의 요약]
본 발명은 차등 발현 유전자, 다발성 경화증의 예측 및 예후를 위한 상기 차등 발현 유전자의 용도, 및 다발성 경화증의 치료 효능을 모니터링, 평가 또는 분석하기 위한 상기 차등 발현 유전자의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 상기 차등 발현 유전자에 대해 특이적인 프로브를 포함하는, 다발성 경화증의 치료 효능의 평가에 유용한 어레이 (array)에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은, 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자에 대해 특이적인 다수의 프로브를 포함하며, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자가 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄에 따라, 다발성 경화증(MS)의 치료 이전의 유전자 발현과 비교시, 상기 치료 후에 상기 조절이상 또는 역조절 유전자의 유전자 발현에서 나타난 변화에 따라 효능을 평가하는 것인, 대상체에서 다발성 경화증의 치료 효능을 평가하는 데 유용한 어레이를 제공한다. 본 발명은 또한, MS의 치료 효능을 평가하기 위한 어레이를 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 항-MS 작용제로 처리하기 전에 환자로부터 채취한 제1 생물학적 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄); (b) 항-MS 작용제로 최초 처리한 후에 환자로부터 채취한 적어도 제2 생물학적 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고; (c) 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준과 비교하는 것을 포함하며, 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 또는 역조절 유전자의 발현 수준과 비교시, 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 또는 역조절 유전자의 발현 수준에서 나타난 변화가 치료 효능을 나타내는 것인, 다발성 경화증의 치료 효능을 평가하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 화합물로 처리하기 전에 세포 또는 조직 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 분석하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄); (b) 화합물로 처리한 후에 세포 또는 조직 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 분석하는 것을 포함하며, 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준의 변화가 약물 효능을 나타내는 것인, 다발성 경화증의 치료에 유용한 화합물을 확인하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, (a) 항-MS 작용제로 처리하기 전에 환자로부터 채취한 제1 생물학적 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄); (b) 항-MS 작용제로 최초 처리한 후에 환자로부터 채취한 적어도 제2 생물학적 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고; (c) 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준과 비교하는 것을 포함하며, 중화 항체 활성이 인터페론β-1B 효능을 감소시켰거나 약물 효능에 대한 영향이 전혀 없었는지 여부를 결정할 수 있는 것인, 인터페론β-1B의 도입에 대한 환자 반응에서 중화 항체를 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 인터페론β-1B의 도입시에 차등적으로 발현되는 특정 유전자 세트의 발현 프로파일을 포함하며, MRI, 재발률, 질환 진행 및 장애 점수 (EDSS)와 같은 환자의 측정가능한 임상 반응의 상호관련화에 유용한 유전자 발현 지문을 제공한다.
본 발명은, 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 동물 종 또는 속, 구조물 및 시약에 제한되지 않으며, 이에 따라 다양할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시양태의 기술을 위한 것이며, 본 발명의 범주 (첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한됨)를 제한하지 않는 것으로 이해해야 한다.
본원 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 단수형 ("a", "and" 및 "the")은 문맥에서 달리 명백하게 기술되지 않는다면 복수형에 관한 언급도 포함한다는 점에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, "유전자"가 언급되는 경우, 이는 하나 이상의 유전자를 나타내며, 당업자에게 공지된 그의 등가물 등을 포함한다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는, 본 발명이 속한 당업계에서 통상의 기술을 가진 자가 보편적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 본원에 기재되어 있다.
본원에 언급된 모든 출판물 및 특허는, 예를 들어 본 발명과 연관되어 이용될 수 있는 출판물에 기재된 구조물 및 방법을 기술 및 개시하기 위한 목적으로 본원에 포함된다. 상기 및 명세서 전반에 걸쳐 논의된 출판물은 단지 본원의 출원일 이전의 개시내용을 위해 제공된다. 본원에서 어느 부분도, 본 발명자들이 선행 발명으로 인해 그러한 개시내용을 앞서지 못한다는 인정으로 해석되어서는 안 된다.
도입부
인터페론 베타 (IFNβ)는 항-바이러스성, 항-증식성 또는 면역조절성으로 분류된 광범위한 반응을 유도한다. 이러한 기능적 다양성은 MS에서의 그 효능을 담당하는 작용 메카니즘을 이해하려는 시도에 기여한다. 시험관내 IFNβ 생활성을 측정하기 위해 2가지의 기본적인 접근법, 즉 바이러스 보호 분석법 (CPE 분석법), 및 I형 (IFNγ) 및 II형 (IFNβ) 인터페론에 의해 유도되는 단일 항바이러스 유전자인 MxA의 발현을 모니터링하는 최신 도입 분석법이 현재 이용되고 있다. 물론, 그러한 항바이러스 기반 분석 중 어느 것도 IFNβ의 항-증식성 또는 면역조절성 활성의 직접적인 상호관련화를 제공한다고 주장할 수 없다. 따라서, 그러한 직접적인 상호관련화를 제공하는 생체내 IFNβ 생활성을 측정하기 위한 새로운 접근법이 제공된다.
이 접근법에서는 "임상 샘플에서의 IFN 반응" (IRIS) 유전자로 지칭되는 독특한 유전자 지문이 사용되며, 이들은 MS 및 질환 진행과 연관된 것으로 알려진 생물제제의 조절에 관여하는 점에 기초하여 질환 설정 내에서 특이적으로 선별된다. IRIS 유전자를 사용하여 MS 환자에서의 치료 효능 (예를 들어, IFN 반응)을 측정하기 위한 어레이가 개발되었다.
IRIS 유전자 패널
건강한 개체들, 즉 치료 경험이 없는 재발 관해성 다발성 경화증 (RRMS) 환자 및 IFNβ-1B (예를 들어, 베타세론)로 처리한 환자 사이의, 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)에서 관찰되는 상이한 유전자 발현 패턴에 기초하여 임상적으로 유관한 MS-연관 유전자 세트를 확인하였다. 도 1에는 RRMS 환자에서 IFNβ-1B의 단일 용량에 대한 반응의 유전자 발현 프로파일링의 일례가 제시되어 있다. 언급된 바와 같이, 관련 유전자들은 MS 및 질환 진행과 연관된 것으로 알려진 생물제제의 조절에 관여하는 점에 기초하여 질환 설정 내에서 특이적으로 선별되었다. 이러한 독특한 세트에는, Th1-Th2 반응, 부착성, 화학주성, 인터페론 신호전달 및 세포 주기 반응과 연관된 유전자 이외에도 IFNβ-1B에 의해 조절이상 및 역조절 상태가 되는 유전자들이 포함된다.
도 2에는 기능별 IRIS 유전자 분류에 관한 원형 차트가 제시되어 있다. 상기 차트에는 표준 IFN 반응 마커, 조절이상 유전자 및 역조절 유전자가 포함되어 있다.
표 1에는 IFNβ 활성의 측정에 통상적으로 사용되는 표준 IFN 유도성 유전자가 제공된다.
<표 1>
표 2에는, MS 환자에서 IFNβ-1B (즉, 베타세론)로 처리시에 역조절 상태가 되는 것으로 확인된 유전자가 제공된다. 이들 유전자는 건강한 개체 및 MS 환자 사이에서 차등적으로 발현되며, IFNβ-1B 처리시에 "건강한" 수준으로 되돌아간다. "건강한"이란, MS가 없는 개체와 유사한 수준임을 의미한다.
<표 2>
표 3에는, MS 환자에서 IFNβ-1B (즉, 베타세론)로 처리시에 조절이상 상태가 되는 것으로 확인된 유전자가 제공된다. "조절이상"이란, 유전자가 건강한 개체 및 MS 환자 사이에서 차등적으로 발현됨을 의미한다. 이들 유전자는 IFNβ-1B 처리시에 "건강한" 수준으로 되돌아간다.
<표 3>
표 3의 유전자들은 간격비 분석에 의해 선별되었다. 이 분석에서는 대조군 (미처리 또는 0시간)의 최대값에 대한, 처리된 세트 (베타세론 주사 4시간 후)의 최소 발현 수준의 간격비를 계산한다. 임의의 프로브 세트에서 2 이상의 간격비를 생성하는 것으로 측정된 IFNβ 반응성 유전자 세트를 집대성하였다. 이어서, 그로부터 면역 조절, 면역 반응 조절 (TH1 대 TH2) 및 IFN 신호전달과 연관된 다양한 기능을 갖는 것으로 앞서 기술된 유전자 세트를 IRIS 유전자로 선별하였다.
본 발명은 또한, 인터페론β-1B의 도입시에 차등적으로 발현되는 특정 유전자 세트의 발현 프로파일을 포함하며, MRI, 재발률, 질환 진행 및 장애 점수 (EDSS)와 같은 환자의 측정가능한 임상 반응의 상호관련화에 유용한 유전자 발현 지문을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 유전자 발현 지문의 특정 유전자 세트는 도 2에 제시된 모든 것들을 포함한다. 다른 실시양태에서, 특정 유전자 세트는 도 2에 제시된 것들 중 하나 이상을 포함한다.
IRIS 어레이
IRIS 유전자는 RT-PCR을 비롯한 임의의 최신 유전자 프로파일링 방법을 이용하여 직접 측정하거나, 어레이, 예컨대 유전자 올리고뉴클레오티드 어레이 또는 RT-PCR 포맷팅 마이크로유동 카드에 의해 측정할 수 있다. IRIS 유전자 지문은 선정된 수의 유전자만을 포함하기 때문에, 몇몇 실시양태에서는 저밀도 어레이도 사용될 수 있다. 어레이를 생성하기 위해서는, IRIS 유전자에 선택적으로 혼성화하는 프로브를 유전자 발현 분석을 위한 어레이 상에 도입한다. 이 어레이는 대상체에서 MS의 치료 효능을 평가하는 데 유용하다.
몇몇 실시양태에서, 상기 어레이를 사용하여 대상체에서 MS의 치료 효능을 평가하기 위한 방법이 또한 제공된다. 도 3에는 3개 주요 단계, 즉 (1) IFNβ에 의한 세포 자극 기간 (예를 들어, 4시간); (2) RNA 단리 및 cDNA 합성; 및 (3) 분석을 도시한 IRIS 분석 흐름도가 제공되어 있다. 도 4에는 IRIS 어레이에 의해 측정된 PBMC에서의 4시간 IFNβ 반응의 플로팅이 제시되어 있다.
따라서, 본 발명은, 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자에 대해 특이적인 다수의 프로브를 포함하며, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자가 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄에 따라, 다발성 경화증(MS)의 치료 이전의 유전자 발현과 비교시, 상기 치료 후에 상기 조절이상 또는 역조절 유전자의 유전자 발현에서 나타난 변화에 따라 효능을 평가하는 것인, 대상체에서 다발성 경화증의 치료 효능을 평가하는 데 유용한 어레이를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 조절이상 유전자는 표 3에 열거된 것들로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 역조절 유전자는 표 2에 열거된 것들로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 어레이는 또한, 분석이 표준화 목적을 위해 적절하게 기능하도록 하는 특정 하우스 키핑 유전자 또는 분석 대조군 유전자 또는 마커를 포함한다. 이러한 분석 대조군 마커는 내인성 유전자 및 세포 계통 유전자를 포함한다. 내인성 유전자의 예로는 GAPDH (NM_002046) 및 HPRT1 (NM_000194)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 세포 계통 유전자의 예로는 CD3e (NM_000733), CD14 (NM_000591), CD19 (NM_001770), ITGAX (NM_000887), NCAM (NM_181351) 및 CD16 (NM_000560)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
몇몇 실시양태에서, IRIS 유전자는 하우스 키핑 유전자와 함께 어레이, 예컨대 마이크로유동 TaqMan 분석 플레이트 상에 포맷팅되어 세포에서의 유전자 발현 수준을 정량화한다. 몇몇 실시양태에서, IRIS 유전자는 마이크로어레이 상에 포맷팅된다.
본 발명은 또한, (a) 항-MS 작용제로 처리하기 전에 환자로부터 채취한 제1 생물학적 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄); (b) 항-MS 작용제로 최초 처리한 후에 환자로부터 채취한 적어도 제2 생물학적 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고; (c) 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준과 비교하는 것을 포함하며, 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 또는 역조절 유전자의 발현 수준과 비교시, 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 또는 역조절 유전자의 발현 수준에서 나타난 변화가 치료 효능을 나타내는 것인, 다발성 경화증의 치료 효능을 평가하는 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준의 변화는 MRI, 재발률, 질환 진행 및 장애 점수 (EDSS)와 같은 측정가능한 임상 반응과 상호관련된 패턴을 생성하고, 이 패턴은 통계적 방법을 이용하여 측정한다. 이러한 통계적 측정값에는 집단 비교 T-검정, 랜덤 포레스트 분류 및 조건부 추론 트리 모델링이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 조절이상 유전자는 표 3에 열거된 것들로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 역조절 유전자는 표 2에 열거된 것들로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 소변, 골수 또는 생검 샘플로부터 선택된다.
또한, (a) 화합물로 처리하기 전에 세포 또는 조직 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 분석하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄); (b) 화합물로 처리한 후에 세포 또는 조직 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 분석하는 것을 포함하며, 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준의 변화가 약물 효능을 나타내는 것인, 다발성 경화증의 치료에 유용한 화합물을 확인하는 방법이 제공된다.
중화 항체의 검출
IRIS 어레이는 또한 인터페론β-1B의 도입에 대한 환자 반응에서 중화 항체를 검출하는 데에도 유용하다. 따라서, (a) 항-MS 작용제로 처리하기 전에 환자로부터 채취한 제1 생물학적 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄); (b) 항-MS 작용제로 최초 처리한 후에 환자로부터 채취한 적어도 제2 생물학적 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고; (c) 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 및 역조절 유전자의 발현 수준을 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 및 역조절 유전자의 발현 수준과 비교하는 것을 포함하며; 이로써 중화 항체 활성이 인터페론β-1B 효능을 감소시켰거나 약물 효능에 대한 영향이 전혀 없었는지 여부를 결정할 수 있는 것인, 인터페론β-1B의 도입에 대한 환자 반응에서 중화 항체를 검출하는 방법이 제공된다.
RRMS 환자 혈청에 대하여, 정상 PBMC에서 IFNβ 유도성 유전자 발현의 억제를 분석하고, 도 5에 기재된 카와데 화학식을 이용하여 중화 역가를 계산하였다. 유전자 발현에 대한 중화는 IFNβ에 의한 유전자 유도의 크기에 의존적이지 않은 넓은 범위의 수준의 억제를 나타내면서, 분석된 모든 유전자에서 동일하지 않은 것으로 측정되었다
IFNβ-1B 및 IFNβ-1A에 대한 환자 NAb 및 WHO 항-IFNβ 표준의 효과도 또한 제시되어 있다 (도 8 및 9 참조). 이들 결과에 따르면, IRIS에 의한 NAb 효과의 측정은 환자 혈청에서 IFNβ 중화 활성을 모니터링하는 보다 포괄적인 접근법을 제공함으로써 현행 항바이러스 및 MxA 분석법과 비교하여 커다란 이점을 제공하는 것으로 나타난다.
따라서, 본 발명은 RRMS에서 IFNβ 처리와 관련한 특정 생명현상에 대한 NAb의 효과를 명확히 밝히고 MS 처리에 대한 반응을 예측하는 IRIS 접근법을 구현함에 있어 도움을 제공한다.
유전자 발현에서의 변화를 분석하는 방법
본 발명에 따르면, MS를 앓는 환자에서 유전자 발현을 분석하는 방법이 제공된다. 상기 논의한 바와 같이, 이 분석의 주된 용도는, (a) IFNβ 처리에 대한 임상 반응과 연관성 있는 유전자 발현 프로파일을 가진 환자를 식별하는 것, (b) 치료에 대해 난치성인 반응을 반영하는 유전자 발현 프로파일을 가진 환자를 식별하는 것, (c) 현행 바이러스 억제 분석으로 측정한 바, 치료에 대한 임상 반응이 없는 것과 연관성 있는 중화 항체 상태를 가진 환자를 식별하는 것 및 (d) IFNβ 효능에 대한 영향이 없는 중화 항체 상태를 가진 환자를 식별하는 것이다. 이들 분석 각각에서는, 이전의 섹션들에서 개시된 특정 유전자 세트의 발현을 측정할 것이다. 이하는 이들 방법의 다양한 측면을 논의한 것이다.
1. 혼성화
유전자 발현을 평가할 수 있는 방법은 다양하다. 이들 방법은 단백질이나 mRNA 수준을 검토한다. mRNA를 검토하는 방법은 모두 근본적으로는, 기본적인 수준으로 핵산 혼성화에 의존한다. 혼성화는 DNA 및/또는 RNA의 상보 가닥과 선택적으로 2중체 분자를 형성할 수 있는 핵산의 능력으로 정의된다. 의도하는 응용에 따라, 표적 서열에 대한 프로브 또는 프라이머의 다양한 정도의 선택성이 일어나게 하는 다양한 혼성화 조건이 이용될 것이다.
전형적으로, 13 내지 100개 뉴클레오티드, 바람직하게는 17 내지 100개 뉴클레오티드 길이에서 1 내지 2 킬로베이스(kilobase) 또는 그 이상까지의 길이의 프로브 또는 프라이머가 안정하면서도 선택적인 2중체 분자의 형성을 가능하게 할 것이다. 수득된 혼성체 분자의 안정성 및 선택성을 증가시키기 위해, 길이가 20개 염기를 초과하는 연속 가닥에 대한 상보 서열을 갖는 분자가 일반적으로 바람직하다. 일반적으로 20 내지 30개 뉴클레오티드, 또는 희망하는 경우 심지어 그보다 더 긴 하나 이상의 상보 서열을 갖는 혼성화용 핵산 분자를 설계하는 것을 선호할 것이다. 그러한 단편은, 예를 들어, 화학적 수단에 의해 상기 단편을 직접 합성함으로써 또는 선택된 서열을 재조합 벡터 내로 도입하여 재조합적으로 제조함으로써 용이하게 제조가능하다.
고도의 선택성이 요구되는 응용을 위해서, 전형적으로 비교적 높은 엄격성 조건, 예를 들어, 비교적 낮은 염 및/또는 높은 온도 조건 (예컨대 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도에서 약 0.02 M 내지 약 0.10 M NaCl로 제공되는 조건)을 이용하여 혼성체를 형성시키는 것을 희망할 것이다. 그러한 높은 엄격성 조건은 프로브 또는 프라이머와 주형 또는 표적 가닥 간의 오결합 (mismatch)을 (있더라도) 거의 허용하지 않을 것이며, 그에 따라 특정 유전자를 단리하거나 또는 특정 mRNA 전사체를 검출하는데 특히 적합할 것이다. 포름아미드의 양을 증가시켜 첨가하면 더 엄격한 조건이 되게 할 수 있다는 것이 일반적으로 인식되어 있다.
특정 용도를 위해서는, 예를 들어, 더 낮은 엄격성 조건이 이용될 수 있다. 이러한 조건 하에서는, 혼성화 가닥의 서열들이 완벽하게 상보적이지 않고 오히려 하나 이상의 위치에서 오결합되더라도 혼성화가 일어날 수 있다. 조건은 염 농도를 증가시키고/거나 온도를 감소시킴에 의해 덜 엄격하게 될 수 있다. 예를 들어, 중간 엄격성 조건은 약 37℃ 내지 약 55℃의 온도에서 약 0.1 내지 0.25 M NaCl에 의해 제공될 수 있는 한편, 낮은 엄격성 조건은 약 20℃ 내지 약 55℃ 범위의 온도에서 약 0.15 M 내지 약 0.9 M 염에 의해 제공될 수 있다. 혼성화 조건은 목적하는 결과에 따라 쉽게 조작가능하다.
다른 실시양태에서, 혼성화는, 예를 들어, 대략 20℃ 내지 약 37℃의 온도에서의 50 mM 트리스-HCl (pH 8.3), 75 mM KCl, 3 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨의 조건 하에 이루어질 수 있다. 이용되는 다른 혼성화 조건으로는, 대략 40℃ 내지 약 72℃ 범위의 온도에서의 대략 10 mM 트리스-HCl (pH 8.3), 50 mM KCl, 1.5 mM MgCl2를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 정의된 본 발명의 서열의 핵산을, 혼성화를 측정하는 적절한 수단, 예컨대 표지와 조합하여 이용하는 것이 이로울 것이다. 검출될 수 있는 넓은 범위에서 다양한 적절한 지표 수단이 당업계에 공지되어 있는데, 여기에는 형광, 방사성, 효소성 또는 기타 리간드, 예컨대 아비딘/비오틴이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 방사성 또는 여타의 환경적으로 바람직하지 않은 시약 대신에 형광 표지 또는 효소 태그 (tag), 예컨대 우레아제, 알칼라인 포스파타제 또는 퍼옥시다제를 이용하는 것을 희망할 수 있다. 효소 태그의 경우, 이용시 육안으로 또는 분광 측정법으로 검출가능한 검출 수단을 제공하여 상보 핵산을 함유한 샘플과의 특이적 혼성화를 식별할 수 있도록 하는 비색 지표 기질이 공지되어 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 프로브 또는 프라이머는 상응하는 유전자의 발현의 검출에 있어서 PCR에서와 같은 용액 혼성화에서뿐 아니라, 고체상을 이용하는 실시양태에서도 시약으로서 유용할 것으로 예상된다. 고체상을 수반하는 실시양태에서는, 시험 DNA (또는 RNA)를 선택된 매트릭스 또는 표면에 흡착시키거나 또는 다른 방식으로 부착시킨다. 그런 다음, 이 고정된 단일 가닥 핵산을 희망하는 조건 하에서 선택된 프로브와의 혼성화에 적용시킨다. 선택되는 조건은 (예를 들어, G+C 함량, 표적 핵산의 유형, 핵산의 원천, 혼성화 프로브의 크기 등에 좌우되는) 특정 상황에 좌우될 것이다. 특정 관심 용도를 위한 혼성화 조건의 최적화는 당업자에 익히 공지되어 있다. 비특이적으로 결합된 프로브 분자를 제거하기 위하여 혼성화 분자를 세척한 후, 결합된 표지의 양을 측정함으로써 혼성화를 검출 및/또는 정량화한다. 대표적인 고체상 혼성화 방법은 미국 특허 제5,843,663호, 제5,900,481호 및 제5,919,626호에 개시되어 있다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 여타의 혼성화 방법은 미국 특허 제5,849,481호, 제5,849,486호 및 제5,851,772호에 개시되어 있다. 이들 및 본 명세서의 본 섹션에서 나타낸 여타의 참조문헌들의 관련 부분은 참조로 본원에 포함된다.
2. 핵산의 증폭
다수의 핵산, 특히 mRNA는 풍부하지 않게 존재하므로, 핵산 증폭은 발현을 평가하는 능력을 크게 증진시킨다. 이의 일반 개념은 관심 영역의 양 측면에 존재하는 쌍을 이룬 프라이머를 사용하여 핵산을 증폭시킬 수 있다는 것이다. 본원에 사용된 "프라이머"라는 용어는, 주형-의존적 방법에서 초기 핵산의 합성을 프라이밍할 수 있는 임의의 핵산을 포괄하는 것으로 의도되었다. 전형적으로, 프라이머는 10 내지 20개 및/또는 30개의 염기쌍 길이의 올리고뉴클레오티드이지만, 더 긴 서열도 이용될 수 있다. 프라이머는 이중 가닥 및/또는 단일 가닥 형태로 제공될 수 있지만, 단일 가닥 형태가 바람직하다.
선택된 유전자에 상응하는 핵산에 선택적으로 혼성화하도록 설계된 프라이머 쌍을 선택적 혼성화를 가능하게 하는 조건 하에서 주형 핵산과 접촉시킨다. 목적하는 용도에 따라, 프라이머에 완전히 상보적인 서열에의 혼성화만을 허용하는 높은 엄격성 혼성화 조건을 선택할 수 있다. 다른 실시양태에서, 혼성화는 프라이머 서열과의 하나 이상의 오결합을 함유하는 핵산의 증폭을 허용하는 감소된 엄격성 하에서 일어날 수 있다. 혼성화가 완료되면, 주형-프라이머 복합체를 주형-의존적 핵산 합성을 촉진하는 하나 이상의 효소와 접촉시킨다. 충분한 양의 증폭 산물이 생성될 때까지 다수 회의 증폭 (또한 "사이클 (cycle)"로도 지칭됨)을 실시한다.
증폭 산물은 검출 또는 정량화될 수 있다. 특정 용도에서, 검출은 시각적 수단으로 수행될 수 있다. 별법으로, 검출은, 화학 발광, 편입시킨 방사성 표지 또는 형광 표지에 대한 방사성 섬광조영술 또는 심지어 전기적 및/또는 열적 충격 신호를 이용하는 시스템을 통하여 증폭 산물을 간접적으로 확인하는 것을 수반할 수도 있다.
주어진 주형 샘플에 존재하는 올리고뉴클레오티드 서열을 증폭시킴에 있어 다수의 주형 의존적 방법이 이용가능하다. 가장 잘 알려진 증폭 방법 중 하나는 중합효소 연쇄 반응 (PCR로 지칭됨)으로서, 이는 미국 특허 제4,683,195호, 제4,683,202호 및 제4,800,159호, 및 문헌 [Innis et al., 1988] (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 상세히 기재되어 있다.
증폭된 mRNA의 양을 정량하기 위해 역전사효소 PCR (RT-PCR) 증폭 절차를 수행할 수 있다. RNA를 cDNA로 역전사하는 방법은 익히 공지되어 있다 (문헌 [Sambrook et al., 1989] (본원에 참조로 포함됨) 참조). 별법적 역전사 방법은 열안정성 DNA 중합효소를 이용한다. 이 방법은 WO 90/07641에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 중합효소 연쇄 반응 방법론은 당업계에 익히 공지되어 있다. 대표적인 RT-PCR 방법은 미국 특허 제5,882,864호에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
표준 PCR은 특정 서열을 증폭시키기 위해 보통 1쌍의 프라이머를 사용하지만, 멀티플렉스-PCR (MPCR)은 다수 쌍의 프라이머를 사용하여 동시에 다수의 서열을 증폭시킨다 (문헌 [Chamberlan et al., 1990]; 본원에 참조로 포함됨). 단일 튜브 내에 다수의 PCR 프라이머가 존재하는 것은, 잘못 프라이밍된 PCR 산물 및 "프라이머 이량체"의 형성 증가, 더 긴 DNA 단편에 대한 증폭 차별 등과 같은 많은 문제를 유발할 수 있다. 보통, MPCR 완충액은 Taq 중합효소 첨가제를 함유하는데, 이는 MPCR 동안 앰플리콘 (amplicon) 간의 경쟁 및 더 긴 DNA 단편에 대한 증폭 차별을 감소시킨다. MPCR 산물을 유전자-특이적인 검증용 프로브와 추가로 혼성화시킬 수 있다. 이론적으로는, 필요한 만큼의 다수의 프라이머를 사용할 수 있다. 그러나, MPCR 동안 유발되는 부 효과 (프라이머 이량체, 잘못 프라이밍된 PCR 산물 등)로 인해, MPCR 반응에 사용가능한 프라이머 수에는 한계 (20개 미만)가 있다. 또한 유럽 출원 제0 364 255호 및 문헌 [Mueller and Wold (1989)] (본원에 참조로 포함됨)을 참조할 수 있다.
또 다른 증폭 방법은 유럽 출원 제320 308호 (이의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 리가제 연쇄 반응 ("LCR")이다. 미국 특허 제4,883,750호 (본원에 참조로 포함됨)에는, 프로브 쌍을 표적 서열에 결합시키는 LCR과 유사한 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,912,148호 (본원에 참조로 포함됨)에 개시된 PCR 및 올리고뉴클레오티드 리가제 분석 (OLA)에 기반한 방법도 또한 이용가능하다.
본 발명의 실시에 사용될 수 있는 별법적인 표적 핵산 서열 증폭 방법은 미국 특허 제5,843,650호, 제5,846,709호, 제5,846,783호, 제5,849,546호, 제5,849,497호, 제5,849,547호, 제5,858,652호, 제5,866,366호, 제5,916,776호, 제5,922,574호, 제5,928,905호, 제5,928,906호, 제5,932,451호, 제5,935,825호, 제5,939,291호 및 제5,942,391호, 영국 출원 제2 202 328호, 및 PCT 출원 제PCT/US89/01025호 (각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
PCT 출원 제PCT/US87/00880호에 기재된 큐베타 (Qbeta) 레플리카제도 또한 본 발명에서 증폭 방법으로서 이용가능하다. 이 방법에서는, 표적의 영역에 상보적인 영역을 가진 RNA의 복제성 서열을 RNA 중합효소의 존재 하에 샘플에 첨가한다. 상기 중합효소는 복제성 서열을 복사하게 되는데, 이어서 상기 서열을 검출할 수 있다.
제한 엔도뉴클레아제 및 리가제를 사용하여 제한 부위의 한쪽 가닥에 뉴클레오티드 5'-[.알파.-티오]-트리포스페이트를 함유한 표적 분자의 증폭을 수행하는 등온 증폭 방법도 또한 본 발명에서의 핵산 증폭에 유용할 수 있다 (문헌 [Walker et al., 1992]). 미국 특허 제5,916,779호에 개시된 사슬 치환 증폭 (SDA)은, 다수 회의 사슬 치환 및 합성, 즉, 틈 번역 (nick translation)을 수반하는, 등온 핵산 증폭을 수행하는 또 다른 방법이다.
여타의 핵산 증폭 절차로는, 핵산 서열 기반 증폭 (NASBA) 및 3SR을 비롯한 전사-기반 증폭 시스템 (TAS)이 있다 (문헌 [Kwoh et al., 1989]; [Gingeras et al.], PCT 출원 WO 88/10315 (이들의 전문은 본원에 참조로 포함됨)). 유럽 출원 제329 822호에는 단일 가닥 RNA ("ssRNA"), ssDNA, 및 이중 가닥 DNA (dsDNA)를 순환적으로 합성하는 것을 수반하는 핵산 증폭 방법이 개시되어 있으며, 이는 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
PCT 출원 WO 89/06700 (이의 전문은 본원에 참조로 포함됨)에는 표적 단일 가닥 DNA ("ssDNA")에 대한 프로모터 영역/프라이머 서열의 혼성화 후 이 서열의 다수의 RNA 사본의 전사를 기반으로 한 핵산 서열 증폭 방식이 개시되어 있다. 이 방식은 순환식이 아닌데, 즉, 생성된 RNA 전사체로부터 새로운 주형이 생성되지 않는다. 여타의 증폭 방법으로는 "race" 및 "단측(one-sided) PCR" (문헌 [Frohiman, 1990]; [Ohara et al., 1989])이 있다.
3. 핵산의 검출
임의의 증폭 후, 주형 및/또는 과량의 프라이머로부터 증폭 산물을 분리하는 것이 바람직할 수 있다. 일 실시양태에서, 증폭 산물은 표준 방법 (문헌 [Sambrook et al., 1989])을 사용하여 아가로스, 아가로스-아크릴아미드 또는 폴리아크릴아미드 겔 전기영동으로 분리한다. 분리된 증폭 산물을, 추가 조작을 위해 절단하여 겔로부터 용출시킬 수 있다. 저융점 아가로스 겔을 사용하여, 겔을 가열함으로써 분리된 밴드를 꺼낼 수 있고, 이어서 핵산을 추출할 수 있다.
핵산 분리는 또한 당업계에 공지된 크로마토그래피적 기술을 통해 달성할 수 있다. 다수 유형의 크로마토그래피가 본 발명의 실시에 사용될 수 있는데, 여기에는 흡착, 분배, 이온-교환, 히드록실아파타이트, 분자체, 역상, 컬럼, 종이, 박층, 및 기체 크로마토그래피, 이뿐 아니라 HPLC가 포함된다.
특정 실시양태에서는, 증폭 산물을 가시화한다. 전형적인 가시화 방법은 에티디움 브로마이드를 이용한 겔의 염색 및 UV 광 하에서의 밴드의 가시화를 수반한다. 별법으로, 증폭 산물이 방사- 또는 형광정량적-표지된 뉴클레오티드로 통합적으로 표지된 경우, 분리된 증폭 산물을 x-선 필름에 노출시키거나 또는 적절한 흥분성 스펙트럼 하에서 가시화할 수 있다.
일 실시양태에서는, 증폭 산물의 분리 후, 표지된 핵산 프로브를 증폭된 마커 서열과 접촉시킨다. 프로브를 발색단에 접합시키는 것이 바람직하지만, 이를 방사성 표지할 수도 있다. 또 다른 실시양태에서는, 프로브를 항체 또는 비오틴과 같은 결합 파트너, 또는 검출가능한 잔기를 지닌 또 다른 결합 파트너와 접합시킨다.
특정 실시양태에서는, 서던 블로팅 및 표지된 프로브를 이용한 혼성화로 검출을 실시한다. 서던 블로팅에 수반된 기술은 당업자에 익히 공지되어 있다 (문헌 [Sambrook et al., 1989] 참조). 이의 한 가지 예는 미국 특허 제5,279,721호 (본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는데, 이 문헌에는 자동화된 핵산 전기영동 및 전달 장치 및 방법이 개시되어 있다. 이 장치는 겔에 대한 외부적 조작이 없는 전기영동 및 블로팅을 가능하게 하여, 본 발명에 따른 방법을 수행하기에 이상적으로 알맞다.
본 발명의 실시에 사용될 수 있는 여타의 핵산 검출 방법은 미국 특허 제5,840,873호, 제5,843,640호, 제5,843,651호, 제5,846,708호, 제5,846,717호, 제5,846,726호, 제5,846,729호, 제5,849,487호, 제5,853,990호, 제5,853,992호, 제5,853,993호, 제5,856,092호, 제5,861,244호, 제5,863,732호, 제5,863,753호, 제5,866,331호, 제5,905,024호, 제5,910,407호, 제5,912,124호, 제5,912,145호, 제5,919,630호, 제5,925,517호, 제5,928,862호, 제5,928,869호, 제5,929,227호, 제5,932,413호 및 제5,935,791호 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
4. 핵산 어레이
마이크로어레이는 실질적으로 평면인 기질 (예를 들어, 바이오칩)의 표면 상에 공간적으로 전체적으로 분포되어 있으면서 이 표면에 안정적으로 결합되어 있는 다수의 중합체성 분자를 포함한다. 폴리뉴클레오티드의 마이크로어레이가 개발되었는데, 이는 스크리닝 및 DNA 서열분석과 같은 다양한 응용 분야에서 사용된다. 마이크로어레이가 사용되는 특히 한 영역은 유전자 발현 분석에서이다.
마이크로어레이를 이용한 유전자 발현 분석에서, "프로브" 올리고뉴클레오티드의 어레이는 관심 핵산 샘플, 즉, 표적, 예컨대 특정 조직 유형으로부터의 폴리A mRNA 또는 총 RNA와 접촉된다. 접촉은 혼성화 조건 하에서 수행되며, 결합되지 않은 핵산은 그 후 제거된다. 결과적으로 생성된 혼성화 핵산 패턴은 시험된 샘플의 유전자 프로파일에 관한 정보를 제공한다. 마이크로어레이 상에서의 유전자 발현 분석의 방법론은 정성적 및 정량적 정보 둘 모두를 제공할 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 상이한 어레이는 당업계에 공지되어 있다. 표적 핵산과 서열 특이적으로 혼성화할 수 있는 어레이의 프로브 분자는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 혼성화 유사체 또는 모방체일 수 있는데, 여기에는, 포스포디에스테르 연결이 대체물 연결, 예컨대 포스포로티오에이트, 메틸이미노, 메틸포스포네이트, 포스포라미데이트, 구아니딘 등으로 대체된 핵산; 리보스 소단위가, 예를 들어, 6탄당 포스포디에스테르로 치환된 핵산; 펩티드 핵산; 등이 포함된다. 프로브의 길이는 일반적으로 10 내지 1000개 뉴클레오티드 (nt) 범위이며, 여기서, 몇몇 실시양태에서는 프로브가 올리고뉴클레오티드이고 길이가 보통 15 내지 150개 nt, 더욱 일반적으로는 15 내지 100개 nt 범위이며, 다른 실시양태에서는 프로브가 보통 150 내지 1000개 nt 범위의 길이로서 더 길고, 여기서, 폴리뉴클레오티드 프로브는 단일 또는 이중 가닥일 수 있고, 보통은 단일 가닥이며, cDNA로부터 증폭된 PCR 단편일 수 있다.
기판 표면 상의 프로브 분자는 어레이 상에서 공지된 위치에 위치한 분석 대상인 선택된 유전자에 대응하여, 양성 혼성화 사건이 표적 핵산 샘플이 유래한 생리학적 원천에서의 특정 유전자의 발현과 상관될 수 있도록 한다. 프로브 분자가 안정적으로 결합되는 기판은, 플라스틱, 세라믹, 금속, 겔, 막, 유리, 등을 비롯한 다양한 물질로부터 제작될 수 있다. 상기 어레이는, 프로브를 미리 형성한 후 이를 지지체의 표면에 안정적으로 결합시키거나 또는 프로브를 지지체 상에서 직접 성장시키는 등의 임의의 편리한 방법론에 따라 제조될 수 있다. 수많은 상이한 어레이 형태 및 이의 제조 방법이 당업자에 공지되어 있으며, 이는 미국 특허 제5,445,934호, 제5,532,128호, 제5,556,752호, 제5,242,974호, 제5,384,261호, 제5,405,783호, 제5,412,087호, 제5,424,186호, 제5,429,807호, 제5,436,327호, 제5,472,672호, 제5,527,681호, 제5,529,756호, 제5,545,531호, 제5,554,501호, 제5,561,071호, 제5,571,639호, 제5,593,839호, 제5,599,695호, 제5,624,711호, 제5,658,734호, 제5,700,637호, 및 제6,004,755호에 개시되어 있다.
혼성화 후, 혼성화되지 않은 표지된 핵산이 검출 단계 동안 신호를 방출할 수 있는 경우, 혼성화되지 않은 표지된 핵산을 지지체 표면으로부터 제거하는 세척 단계가 이용되는데, 이로써 기판 표면 상에 혼성화된 핵산의 패턴이 생성된다. 다양한 세척 용액 및 이의 사용 프로토콜은 당업자에 공지되어 있으며, 이들을 사용할 수 있다.
표적 핵산 상의 표지가 직접적으로 검출가능한 것이 아니라면, 이번에는 결합된 표적을 포함하는 어레이를, 이용 중인 신호 생성 시스템의 다른 구성원(들)과 접촉시킨다. 예를 들어, 상기 표적 상의 표지가 비오틴이라면, 특정 결합 구성원 쌍 간의 결합이 일어나기에 충분한 조건 하에서 어레이를 스트렙타비딘-형광물질 접합체와 접촉시킨다. 이 접촉 후, 신호 생성 시스템 중의 임의의 결합되지 않은 구성원을 예를 들어, 세척에 의해 제거한다. 이용되는 특정 세척 조건은 필연적으로 이용되는 신호 생성 시스템의 특정 성질에 좌우되며, 이는 이용되는 특정 신호 생성 시스템에 친숙한 당업자에 공지되어 있을 것이다.
결과적으로 생성된 표지된 핵산의 혼성화 패턴(들)은 다양한 방법으로 가시화 또는 검출할 수 있으며 (여기서 특정 검출 방식은 핵산의 특정 표지에 기초하여 선택됨), 대표적인 검출 수단에는 섬광 계수, 자기방사법, 형광 측정, 열량 측정, 발광 측정 등이 있다.
검출 또는 가시화 전에, 패턴 상에 거짓 양성 신호를 생성하는 오결합 혼성화 사건의 가능성을 감소시키고자 하는 경우, 혼성화 표적/프로브 복합체의 어레이를, 엔도뉴클레아제가 이중 가닥은 제외한 단일 가닥 DNA를 분해하도록 하기에 충분한 조건 하에서 엔도뉴클레아제로 처리할 수 있다. 상이한 다양한 엔도뉴클레아제는 공지되어 있으며, 이들을 사용할 수 있는데, 여기서 그러한 뉴클레아제로는 녹두 뉴클레아제, S1 뉴클레아제, 등이 있다. 표적 핵산이 직접적으로 검출가능한 표지로 표지되지 않은 분석에서, 예를 들면, 비오틴화 표적 핵산을 이용한 분석에서 상기와 같은 처리를 이용하는 경우, 상기 엔도뉴클레아제 처리를 일반적으로는 어레이를 신호 생성 시스템의 다른 구성원(들), 예를 들어, 형광-스트렙타비딘 접합체와 접촉시키기 전에 실시할 것이다. 상기 기재한 바와 같은 엔도뉴클레아제 처리는, 프로브의 3' 말단에서 실질적으로 완전한 혼성화를 가진 말단-표지 표적/프로브 복합체 만이 혼성화 패턴에서 검출되도록 보장한다.
상기 기재한 바와 같은 혼성화 및 임의의 세척 단계(들) 및/또는 후속적인 처리 후, 결과적으로 생성된 혼성화 패턴을 검출한다. 혼성화 패턴의 검출 또는 가시화에 있어서, 표지의 강도 또는 신호 값은 검출될 뿐 아니라 정량화도 되는데, 여기서 정량화란, 각 혼성화 스팟 (spot)으로부터의 신호를 측정하고 공지된 수의 말단-표지 표적 핵산에 의해 방출되는 신호에 상응하는 단위 값과 비교하여 혼성화 패턴에서 어레이 상의 특정 스팟에 혼성화하는 각 말단-표지 표적의 카피수의 카운트 값 또는 절대 값을 수득하는 것을 의미한다.
단백질-기반 진단 분석
본 발명의 또 다른 측면에서는, 단백질 기반의 진단 접근법을 이용할 수 있다. 단백질 동정의 가장 흔한 형태는 항체를 이용하는 것이다. 본원에 사용된 "항체"라는 용어는 넓은 의미로 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 임의의 면역학적 결합제를 지칭하는 것으로 의도되었다. 일반적으로, IgG 및/또는 IgM이 바람직한데, 그 이유는 이들이 생리학적 상황에서 가장 흔한 항체이며 실험실 환경에서도 가장 용이하게 제조되기 때문이다. "항체"라는 용어는 또한 항원 결합 영역을 가진 임의의 항체-유사 분자를 지칭하며, 이들에는 Fab', Fab, F(ab').sub.2, 단일 도메인 항체 (DAB), Fv, scFv (단쇄 Fv), 등과 같은 항체 단편이 포함된다. 다양한 항체-기반 구조물 및 단편을 제조 및 사용하는 기술은 당업계에 익히 공지되어 있다. 폴리클로날 및 모노클로날 항체 둘 모두를 제조 및 특징분석하는 수단도 또한 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988] (본원에 참조로 포함됨) 참조).
본 발명에 따르면, 면역검출 방법이 제공된다. 일부 면역검출 방법으로는, 몇 가지를 언급하자면, 효소 결합 면역흡착 분석 (ELISA), 방사면역분석 (RIA), 면역방사측정 분석, 형광면역분석, 화학발광 분석, 생물발광 분석, 및 웨스턴 블롯이 있다. 다양한 유용한 면역검출 방법의 단계는, 예를 들어, 문헌 [Doolittle and Ben-Zeev 0, 1999]; [Gulbis and Galand, 1993]; [De Jager et al., 1993]; 및 [Nakamura et al., 1987] (각각 본원에 참조로 포함됨)과 같은 과학 문헌에 기재되어 있다.
일반적으로, 면역결합 방법은 관련 폴리펩티드를 함유한 것으로 의심되는 샘플을 수득하는 단계, 및 면역복합체의 형성이 일어나기에 효과적인 조건 하에서 상기 샘플을 제1 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 항원 검출의 측면에서, 분석되는 생물학적 샘플은, 예를 들어, 조직 절편 또는 표본, 균질화된 조직 추출물, 세포, 또는 심지어 생물학적 유체와 같은, 항원을 함유한 것으로 의심되는 임의의 샘플일 수 있다.
선택된 생물학적 샘플을 면역 복합체 (1차 면역 복합체)의 형성이 일어나기에 충분한 유효한 조건 하에 및 충분한 시간 동안 항체와 접촉시키는 것은 일반적으로 단순히 항체 조성물을 샘플에 첨가하고 이 혼합물을 상기 항체가, 존재하는 임의의 항원과 면역 복합체를 형성하기에, 즉, 상기 항원에 결합하기에 충분히 긴 시간 동안 인큐베이션하는 일이다. 이 시간 후에, 일반적으로는 임의의 비특이적으로 결합한 항체 종을 제거하기 위해 상기 샘플-항체 조성물, 예컨대 조직 절편, ELISA 플레이트, 도트 블롯 (dot blot) 또는 웨스턴 블롯을 세척하는데, 이로써 상기 1차 면역 복합체 내에 특이적으로 결합된 항체만이 검출될 수 있게 된다.
일반적으로, 면역복합체 형성의 검출은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 수많은 접근법을 응용하여 실시할 수 있다. 이들 방법은 일반적으로 표지 또는 마커, 예컨대 방사성, 형광, 생물학적 및 효소성 태그 중 임의의 것에 대한 검출을 기반으로 한다. 그러한 표지의 사용에 관한 미국 특허로는 미국 특허 제3,817,837호; 제3,850,752호; 제3,939,350호; 제3,996,345호; 제4,277,437호; 제4,275,149호 및 제4,366,241호 (각각 본원에 참조로 포함됨)가 있다. 물론, 당업계에 공지된 바와 같이, 제2 항체 및/또는 비오틴/아비딘 리간드 결합 배열과 같은 부차적인 결합 리간드의 이용을 통해 추가적인 이점을 발견할 수 있다.
이 검출에 이용되는 항체는 그 자체가 검출가능한 표지에 연결될 수 있는데, 이 경우에는, 그런 다음 단순히 상기 표지를 검출함으로써, 조성물 중의 1차 면역 복합체의 양을 측정할 수 있게 된다. 별법으로, 1차 면역 복합체 내에 결합되는 제1 항체는 상기 항체에 대해 결합 친화력이 있는 제2 결합 리간드를 이용하여 검출가능하다. 이 경우, 제2 결합 리간드는 검출가능한 표지에 연결될 수 있다. 제2 결합 리간드는 종종 그 자체가 항체이고, 따라서 이는 "2차" 항체로 지칭될 수 있다. 1차 면역 복합체를, 2차 면역 복합체의 형성이 일어나기에 충분한 유효한 조건 하에서 충분한 시간 동안 표지된 2차 결합 리간드, 또는 항체와 접촉시킨다. 그런 다음 일반적으로는 상기 2차 면역 복합체를 세척하여 임의의 비특이적으로 결합한 표지된 2차 항체 또는 리간드를 제거하고, 그 후에 2차 면역 복합체 중에 남아있는 표지를 검출한다.
추가적인 방법에는 2 단계 접근법에 의한 1차 면역 복합체의 검출이 포함된다. 상기 항체에 대한 결합 친화력이 있는 제2 결합 리간드, 예컨대 항체를 이용하여 상기 기재한 바와 같이 2차 면역 복합체를 형성시킨다. 세척 후, 2차 면역 복합체를, 다시 면역 복합체 (3차 면역 복합체)의 형성이 일어나기에 충분한 유효한 조건 하에서 충분한 시간 동안 제2 항체에 대한 결합 친화력이 있는 제3 결합 리간드 또는 항체와 접촉시킨다. 상기 제3 리간드 또는 항체를 검출가능한 표지에 연결하여, 상기와 같이 형성된 3차 면역 복합체가 검출될 수 있도록 한다. 이 시스템은 희망되는 경우 신호 증폭을 제공할 수 있다.
찰스 캔터 (Charles Cantor)에 의해 고안된 한 가지 면역검출 방법은 2가지 상이한 항체를 사용한다. 제1 단계 비오틴화, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체를 사용하여 표적 항원(들)을 검출하고, 그런 다음 제2 단계 항체를 사용하여, 복합체를 형성한 비오틴에 부착된 비오틴을 검출한다. 이 방법에서는 먼저 시험되는 샘플을 제1 단계 항체를 함유한 용액 중에서 인큐베이션한다. 표적 항원이 존재하는 경우, 상기 항체 중 일부는 항원에 결합하여 비오틴화 항체/항원 복합체를 형성한다. 이어서, 이 항체/항원 복합체를 스트렙타비딘 (또는 아비딘), 비오틴화 DNA, 및/또는 상보 비오틴화 DNA의 연속적인 용액 중에서 인큐베이션하여 증폭시키는데, 여기서 각 단계는 추가적인 비오틴 부위를 상기 항체/항원 복합체에 추가한다. 이 증폭 단계를 적합한 수준의 증폭이 이루어질 때까지 반복하는데, 그 후 샘플을 비오틴에 대한 제2 단계 항체를 함유한 용액 중에서 인큐베이션한다. 상기 제2 단계 항체를 표지하는데, 예를 들어 색소원 (chromogen) 기질을 이용하여 조직효소학 (histoenzymology)으로 항체/항원 복합체의 존재를 검출하는데 사용될 수 있는 효소를 이용하는 것이 있다. 적합한 증폭을 이용하면, 육안으로 식별되는 접합체를 제조할 수 있다.
공지된 또 다른 면역검출 방법은 면역-PCR (중합효소 연쇄 반응) 방법론을 이용한다. 이 PCR 방법은 비오틴화 DNA와 함께 인큐베이션하는 것까지는 상기 캔터 방법과 유사하지만, 다수 회의 스트렙타비딘 및 비오틴화 DNA 인큐베이션을 이용하는 대신에, 항체를 방출시키는 낮은 pH 또는 고염 완충액을 이용하여 DNA/비오틴/스트렙타비딘/항체 복합체를 세척한다. 그런 다음 결과적으로 생성된 세척 용액을 사용하여 적합한 프라이머를 이용하여 적절한 제어 하에 PCR 반응을 수행한다. 적어도 이론상으로는, PCR의 막대한 증폭 능력 및 특이성을 이용하여 단일 항원 분자를 검출할 수 있다.
상기에서 상세히 나타낸 바와 같이, 면역분석은 본질적으로 결합 분석이다. 특정 면역분석은 당업계에 공지된 다양한 유형의 효소 결합 면역흡착 분석 (ELISA) 및 방사면역분석 (RIA)이다. 그러나, 검출이 그러한 기술에만 한정되는 것이 아니며, 웨스턴 블로팅, 도트 블로팅, FACS 분석, 등도 또한 이용될 수 있다는 것은 용이하게 인식될 것이다.
한 가지 예시적인 ELISA에서는, 본 발명의 항체를 폴리스티렌 미량역가 플레이트 중의 웰과 같은 단백질 친화성을 나타내는 선택된 표면 상에 고정화한다. 그런 다음, 상기 항원을 함유한 것으로 의심되는 시험 조성물, 예컨대 임상 샘플을 상기 웰에 첨가한다. 결합 및 비특이적으로 결합한 면역 복합체를 제거하기 위한 세척 후, 결합된 항원을 검출할 수 있다. 검출은 일반적으로는 검출가능한 표지에 연결된 또 다른 항체를 첨가하여 수행한다. 이러한 유형의 ELISA는 단순 "샌드위치 ELISA"이다. 검출은 또한 제2 항체를 첨가한 후, 제2 항체에 대해 결합 친화력이 있으며 검출가능한 표지에 연결되어 있는 제3 항체를 첨가하여 실시할 수도 있다.
또 다른 예시적인 ELISA에서는, 항원을 함유한 것으로 의심되는 샘플을 웰 표면 상에 고정화한 후, 본 발명의 항-ORF 메세지 및 항-ORF 변역된 생성물 항체와 접촉시킨다. 결합 및 비특이적으로 결합된 면역 복합체를 제거하기 위한 세척 후, 결합된 항-ORF 메세지 및 항-ORF 번역된 생성물 항체를 검출한다. 초기의 항-ORF 메세지 및 항-ORF 번역된 생성물 항체가 검출가능한 표지에 연결된 경우, 면역 복합체는 직접 검출가능하다. 다시, 이 면역 복합체에 대한 검출을, 제1 항-ORF 메세지 및 항-ORF 번역된 생성물 항체에 대한 결합 친화력이 있으며 검출가능한 표지에 결합되어 있는 제2 항체를 이용하여 실시할 수 있다.
항원을 고정화하는 또 다른 ELISA는 항체 경쟁을 검출에 이용하는 것을 수반한다. 이 ELISA에서는, 항원에 대한 표지된 항체를 웰에 첨가하여 결합되게 하고, 그의 표지를 이용하여 검출한다. 그런 다음 코팅된 웰을 이용한 인큐베이션 동안 상기 샘플을 상기 항원에 대한 상기 표지된 항체와 혼합함으로써 미지의 샘플 중의 항원의 양을 측정한다. 샘플 중의 항원의 존재는 웰에 결합하는데 이용가능한 이 항원에 대한 항체의 양을 감소시키는 작용을 하여, 최종적인 신호를 감소시킨다. 이는 또한 미지의 샘플 중에서 항원에 대한 항체를 검출하는 데에 적절한데, 여기서 표지되지 않은 항체는 항원-코팅된 웰에 결합하여, 표지된 항체에 결합하는데 이용가능한 항원의 양을 또한 감소시킨다. "면역 복합체 (항원/항체)의 형성이 일어나기에 유효한 조건 하에서"란, 상기 조건이 바람직하게는 BSA, 소 글로불린 (BGG) 또는 인산염 완충 식염수 (PBS)/트윈(Tween)과 같은 용액을 이용하여 상기 항원 및/또는 항체를 희석하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 이들 첨가되는 작용제는 또한 비특이적 배경의 감소에 도움이 되는 경향이 있다. "적합한" 조건이란 또한, 인큐베이션이 유효한 결합이 일어나기에 충분한 온도에서 또는 충분한 시간 동안 진행된다는 것을 의미한다. 인큐베이션 단계는 전형적으로 약 1 내지 2 내지 4시간 정도로, 바람직하게는 대략 25℃ 내지 27℃의 온도에서 수행되거나, 또는 약 4℃에서 밤새 또는 그 정도일 수 있다.
본 발명의 항체는 또한 면역조직화학 (IHC)에 의한 연구용으로 제조된 새로이 동결된 및/또는 포르말린-고정된, 파라핀-포매 조직 블럭과 함께 사용될 수 있다. 이들 특정 표본으로부터 조직 블럭을 제조하는 방법은 다양한 예후 인자에 대한 이전의 IHC 연구에서 성공적으로 사용되었고/거나 당업자에 익히 공지되어 있다 (문헌 [Brown et al., 1990]; [Abbondanzo et al., 1999]; [Allred et al., 1990]).
또한 면역조직화학을 이용하는 것도 본 발명에서 고려된다. 이 접근법은 항체를 사용하여 온전한 조직 샘플 중에서 항원을 검출하고 정량한다. 일반적으로, 동결된 절편은 동결 "분쇄된" 조직을 소형 플라스틱 캡슐 중에서 인산염 완충 식염수 (PBS) 중에서 실온에서 재수화하고; 입자를 원심분리에 의해 펠렛화하고; 이들을 점성의 포매 매질 (OCT) 중에 재현탁하고; 캡슐을 뒤집어 다시 원심분리하여 펠렛화하고; -70℃ 이소펜탄 중에서 급속-냉동(snap-freezing)하고; 플라스틱 캡슐을 절단하여, 동결된 조직 실린더를 꺼내고; 조직 실린더를 크라이오스탯 마이크로톰 척 (cryostat microtome chuck) 상에 고정시키고; 25 내지 50개의 연속 절편을 절단하여 제조한다.
영구 절편은, 플라스틱 마이크로퓨지 튜브에서 50 mg 샘플을 재수화하고; 펠렛화하고; 10％ 포르말린 중에 재현탁하여 4시간 고정하고; 세척/펠렛화하고; 가온된 2.5％ 한천 중에 재현탁하고; 펠렛화하고; 얼음 물 중에서 냉각시켜 한천을 경화시키고; 상기 튜브로부터 조직/한천 블럭을 꺼내고; 상기 블럭을 파라핀 중에 침투 및/또는 포매시키고; 50개 이하의 연속 영구 절편을 절단하는 것을 수반하는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 예시로서 제공되는 것으로 제한하는 것이 아니며, 특허청구범위에 개시된 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다른 실시예가 사용될 수 있다는 것은 당업자에 자명할 것이다.
실시예 1. IRIS 유전자 발현 분석
서열 검출 장치를 위해 고안된 응용 소프트웨어 (예컨대, SDS2.1)를 이용한 서열 검출 시스템 (예컨대, 에이비아이 프리즘 (ABI Prism) 7900HT)을 이용하여 상대적 유전자 발현을 측정하였다. 각 IRIS 유전자에 있어서의 발현 수준은 방정식 2-δδCT (여기서, δδCT는 교정용 (calibrator) 샘플 (예컨대, 비자극 대조군)에서의 표준화된 신호 수준에 대한 샘플 "A" (예컨대 IFNβ 자극된 샘플)에서의 표준화된 신호 수준임)을 사용한 비교 CT 방법으로 계산하였다. 샘플은 GAPDH 또는 HPRT1 하우스키핑 (housekeeping) 유전자를 사용하여 표준화할 수 있었다. 별법으로는 샘플은 환자 PBMC 샘플에서의 반응을 관찰할 때 T 세포 (CD3), B 세포 (CD19), 단핵구 (CD14), 수지상 세포 (ITGAX), 호중구 (NCAM) 또는 NK 세포 (CD16)에 대한 세포 계통 마커를 사용하여 표준화할 수 있었다. NAb 분석에 있어서, 10 LU/mL IFNβ와 함께 일정 농도의 환자 혈청을 함유한 샘플 및 10 LU/mL IFNβ만을 함유한 교정용 샘플 간에 IRIS 유전자 발현을 비교하였으며, TRU 중화 역가는 기재된 바와 같은 카와데 방법을 사용하여 계산하였다 (도 5 참조). 환자 반응성을 나타내는 지문 발현 패턴은, 이들에 제한되는 것은 아니나 집단 비교 T-검정, 랜덤 포레스트 분류 및 조건부 추론 트리 모델링을 비롯한 적절한 통계적 방법을 적용하여 결정하였다.
실시예 2. NAb 분석 환자 데이타
상기 기재한 IRIS 유전자 발현 분석을 이용하여, 본 발명자들은 IFNβ 유도의 중화 정도가 분석된 각 IRIS 유전자마다 독특한 것으로 보이는 것을 발견하였다. 예를 들어 표준 IFNβ 반응 유전자인 MxA 유전자는 중화에 매우 민감한 반면, 여타의 IRIS 유전자는 중화를 위해 더 높은 혈청 농도가 필요하였다 (도 6 참조). 이는 바이러스 억제 분석에 의해 강력한 NAb 활성을 갖는 것으로 이전에 특징분석된 환자 혈청에 대한 분석에서 나타났다. 나아가, 유전자에 있어서 TRU 역가로 지시되는 바, 중화에 대한 민감성은 특정 유전자의 반응의 크기와 연관성이 있지 않았다 (도 7 참조).
상기 명세서에 언급된 모든 공개물 및 특허는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 범주 및 취지를 벗어나지 않으면서 기재된 본 발명의 방법에 대한 다양한 변경 및 변화는 당업자에 자명할 것이다. 본 발명이 특정 실시양태와 관련하여 기재되었지만, 청구된 본 발명이 그러한 특정 실시양태에만 과도하게 제한되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 실제로, 당업자에 명백한, 상기 기재된 본 발명의 실시 방식에 대한 다양한 변경이 이하의 특허청구범위의 범주 내에 속하도록 의도하였다. 당업자는 일상적인 범위를 초과하지 않는 실험을 이용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물도 이하의 특허청구범위에 포함되는 것을 의도하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> Croze, Ed
Paz, Pedro
Velichko, Sharlene
Yamaguchi, Ken
Wagner, Charis
<120> Interferon Response In Clinical Samples
<130> MSB-7343
<160> 46
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2787
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
agagcggagg ccgcactcca gcactgcgca gggaccgcct tggaccgcag ttgccggcca 60
ggaatcccag tgtcacggtg gacacgcctc cctcgcgccc ttgccgccca cctgctcacc 120
cagctcaggg gctttggaat tctgtggcca cactgcgagg agatcggttc tgggtcggag 180
gctacaggaa gactcccact ccctgaaatc tggagtgaag aacgccgcca tccagccacc 240
attccaagga ggtgcaggag aacagctctg tgataccatt taacttgttg acattacttt 300
tatttgaagg aacgtatatt agagcttact ttgcaaagaa ggaagatggt tgtttccgaa 360
gtggacatcg caaaagctga tccagctgct gcatcccacc ctctattact gaatggagat 420
gctactgtgg cccagaaaaa tccaggctcg gtggctgaga acaacctgtg cagccagtat 480
gaggagaagg tgcgcccctg catcgacctc attgactccc tgcgggctct aggtgtggag 540
caggacctgg ccctgccagc catcgccgtc atcggggacc agagctcggg caagagctcc 600
gtgttggagg cactgtcagg agttgccctt cccagaggca gcgggatcgt gaccagatgc 660
ccgctggtgc tgaaactgaa gaaacttgtg aacgaagata agtggagagg caaggtcagt 720
taccaggact acgagattga gatttcggat gcttcagagg tagaaaagga aattaataaa 780
gcccagaatg ccatcgccgg ggaaggaatg ggaatcagtc atgagctaat caccctggag 840
atcagctccc gagatgtccc ggatctgact ctaatagacc ttcctggcat aaccagagtg 900
gctgtgggca atcagcctgc tgacattggg tataagatca agacactcat caagaagtac 960
atccagaggc aggagacaat cagcctggtg gtggtcccca gtaatgtgga catcgccacc 1020
acagaggctc tcagcatggc ccaggaggtg gaccccgagg gagacaggac catcggaatc 1080
ttgacgaagc ctgatctggt ggacaaagga actgaagaca aggttgtgga cgtggtgcgg 1140
aacctcgtgt tccacctgaa gaagggttac atgattgtca agtgccgggg ccagcaggag 1200
atccaggacc agctgagcct gtccgaagcc ctgcagagag agaagatctt ctttgagaac 1260
cacccatatt tcagggatct gctggaggaa ggaaaggcca cggttccctg cctggcagaa 1320
aaacttacca gcgagctcat cacacatatc tgtaaatctc tgcccctgtt agaaaatcaa 1380
atcaaggaga ctcaccagag aataacagag gagctacaaa agtatggtgt cgacataccg 1440
gaagacgaaa atgaaaaaat gttcttcctg atagataaaa ttaatgcctt taatcaggac 1500
atcactgctc tcatgcaagg agaggaaact gtaggggagg aagacattcg gctgtttacc 1560
agactccgac acgagttcca caaatggagt acaataattg aaaacaattt tcaagaaggc 1620
cataaaattt tgagtagaaa aatccagaaa tttgaaaatc agtatcgtgg tagagagctg 1680
ccaggctttg tgaattacag gacatttgag acaatcgtga aacagcaaat caaggcactg 1740
gaagagccgg ctgtggatat gctacacacc gtgacggata tggtccggct tgctttcaca 1800
gatgtttcga taaaaaattt tgaagagttt tttaacctcc acagaaccgc caagtccaaa 1860
attgaagaca ttagagcaga acaagagaga gaaggtgaga agctgatccg cctccacttc 1920
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tccagctcgg caacagactc ttccatggag gagatctttc agcacctgat ggcctatcac 2100
caggaggcca gcaagcgcat ctccagccac atccctttga tcatccagtt cttcatgctc 2160
cagacgtacg gccagcagct tcagaaggcc atgctgcagc tcctgcagga caaggacacc 2220
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cggcttgcac ggctgacgca ggctcggcgc cggcttgccc agttccccgg ttaaccacac 2340
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cccagtgttt taggagcatg agtgccgtgt gtgtgcgtcc tgtcggagcc ctgtctcctc 2760
tctctgtaat aaactcattt ctagcag 2787
<210> 2
<211> 2941
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
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ctccggccac agcccattgt ccgcggccac cggcggagtt tagccgcaga cctcgaagcg 120
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acctccctaa cctggcagcc gcctactcgt ccatcctgag ctcgctgggc gagaaccccc 420
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ctttattcct tgtcactaat tatatttaaa attatttcta ggaagtcaaa taaatataat 1080
aaagggttga gccctctact ttcttcttgc cacctttttg tggcaatatt aaagtgaact 1140
gctaatagtg taagtacgtg cacaaaacca ctgccagata accagagggg cctgggaagg 1200
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gtgagttaaa aaggcacatt tctaccttct attgttttta aattcaagaa tagggaatta 1560
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tttataggtt tattgagttt cctttgtgtg atccatgtag atgcctcaaa atgtttcttc 1800
ttcttctttt ttttaatctt ataagatatt tttctaagta tttccagaaa catttgagag 1860
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gaactgacgg tggaagacat tatgagctgt gtccaacgtt ttaaccaaag cgtatcgtac 1980
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caaacaaaac cgcaactcct ccacagaaac acaaacacag ttattccatg aagtttagta 2220
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a 2941
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 1973
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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aagctcaaac ctggttgact tctcccaacc tggataatga gttacctgca ccatcttgga 1140
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<213> Homo sapiens
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ggttgcctgt tcccttttct acctgcagag cacggttccc ataagggcgg cgagatcagc 120
ctcctgtctc atctggaaga ccaccactct ggggtctcag aggaatgatg gaagccttgg 180
ggtttctaaa attggaagtg aatggcccca tggtgacggt ggccctgtca gtggctctct 240
tggccctcct gaaatggtac tccacatcag cattctcaag actggagaag ttaggcctca 300
gacatcccaa gccttctcct ttcattggaa acttgacatt tttccgccag ggtttttggg 360
aaagccaaat ggagctcaga aagctgtatg gacctctgtg tgggtactat cttggtcgtc 420
ggatgtttat tgttatttct gagccagaca tgatcaagca ggtgttggtt gagaacttca 480
gtaactttac caacagaatg gcgtcgggtt tggagttcaa gtcggtagcc gacagcgttc 540
tgtttttacg tgacaaaaga tgggaagagg tcagaggtgc cctgatgtct gctttcagtc 600
ctgaaaagct gaacgagatg gttcccctca tcagccaagc ctgcgacctt ctcctggctc 660
atttaaaacg ctatgcggaa tctggggacg catttgacat ccagaggtgc tactgcaatt 720
acaccacaga tgtggttgcc agcgtcgcct ttggcacccc ggtggactcc tggcaggccc 780
ctgaggatcc ctttgtgaaa cactgcaagc gtttcttcga attctgcatc cccagaccta 840
tcctggtttt actcttatca tttccatcca taatggtccc actggcccgg attttgccca 900
ataagaaccg agacgaactg aatggctttt ttaacaaact cattaggaat gtgattgcct 960
tgcgggacca gcaagctgcc gaagagaggc ggagagactt cctccaaatg gtcctggatg 1020
cccgacattc tgcaagtccc atgggcgtgc aagactttga catcgtcaga gacgttttct 1080
cctctactgg gtgcaagccg aacccttccc ggcaacacca gcccagccct atggccaggc 1140
ctttgactgt ggatgagatt gtgggccagg ccttcatctt cctcatcgct ggctatgaaa 1200
tcatcaccaa cacactttct tttgccacct acctactggc caccaaccct gactgccaag 1260
agaagcttct gagagaggta gacgttttta aggagaaaca catggcccct gagttctgca 1320
gcctcgagga aggcctgccc tatctggaca tggtgattgc agagacgctg aggatgtacc 1380
cgccagcttt cagattcaca cgggaggcag ctcaggactg cgaggtgctg gggcagcgca 1440
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ggccaagccc ggagaccttc aaccctgaaa ggtaccgctg cagctagaat ccaaatctgc 1560
cctaggtcca aaaaatggtg tctatatcaa gatcgtatcc cgctgacaca gaaggctgcc 1620
gggtgggggg agggcacccc caaattcaaa gaaaacccta agtgtggatg ttcagaattt 1680
tggaaaaatg tcactgaagt gattgaaaga gtgcctggca tgcaaggata agaggttctt 1740
tacataacat ttcctaaatg cttaataaac gtttgttgca cttggttttg acattgccaa 1800
tggggtttga accagtgctc tctctaaatg aaaaaaaaaa aaaaaaaa 1848
<210> 14
<211> 760
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 14
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctcagccaga tgcaatcaat gccccagtca cctgctgtta 180
taacttcacc aataggaaga tctcagtgca gaggctcgcg agctatagaa gaatcaccag 240
cagcaagtgt cccaaagaag ctgtgatctt caagaccatt gtggccaagg agatctgtgc 300
tgaccccaag cagaagtggg ttcaggattc catggaccac ctggacaagc aaacccaaac 360
tccgaagact tgaacactca ctccacaacc caagaatctg cagctaactt attttcccct 420
agctttcccc agacaccctg ttttatttta ttataatgaa ttttgtttgt tgatgtgaaa 480
cattatgcct taagtaatgt taattcttat ttaagttatt gatgttttaa gtttatcttt 540
catggtacta gtgtttttta gatacagaga cttggggaaa ttgcttttcc tcttgaacca 600
cagttctacc cctgggatgt tttgagggtc tttgcaagaa tcattaatac aaagaatttt 660
ttttaacatt ccaatgcatt gctaaaatat tattgtggaa atgaatattt tgtaactatt 720
acaccaaata aatatatttt tgtacaaaaa aaaaaaaaaa 760
<210> 15
<211> 3525
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
tcagtagctg aggctgcggt tccccgacgc cacgcagctg cgcgcagctg gttcccgctc 60
tgcagcgcaa cgcctgaggc agtgggcgcg ctcagtcccg ggaccaggcg ttctctcctc 120
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ggcgcacagc tctggctctt tcccagcgcc gcgggcctcc accgcgcgct gctccggagg 300
gtggaggtga cgcgccaact ctgctgctcg ccggggcgcc tcgcggtctt ggaacgcggc 360
ggggcgggcg tccaggttca ccagctgctc gccgggagcg gcggcgcccg gacgccgaaa 420
tgcattaaat taggaaaaaa catgaagata cattccgtgg accaaggagc agagcacatg 480
ctgattctct catcagatgg aaaaccattt gagtatgaca actatagcat gaaacatcta 540
aggtttgaaa gcattttaca agaaaaaaaa ataattcaga tcacatgtgg agattaccat 600
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cttggagttg gaaggaaatt tccctcaacc accacaccac agattgtgga gcacctcgca 720
ggagtaccct tggctcagat ttctgccgga gaagcccaca gcatggcctt atccatgtct 780
ggcaacattt attcatgggg aaaaaatgaa tgtggacaac taggcctggg ccacactgag 840
agtaaagatg atccatccct tattgaagga ctagacaatc agaaagttga atttgtcgct 900
tgtggtggct ctcacagtgc cctactcaca caggatgggc tgctgtttac tttcggtgct 960
ggaaaacatg ggcaacttgg tcataattca acacagaatg agctaagacc ctgtttggtg 1020
gctgagcttg ttgggtatag agtgactcag atagcatgtg gaaggtggca cacacttgcc 1080
tatgtttctg atttgggaaa ggtcttttcc tttggttctg gaaaagatgg acaactggga 1140
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agcattttgc tctggataaa gaaagagaat tcatatgtta atctgaagag gacaattcct 1320
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gttccatttg caaaggttgt ttgtaaaatg agtgaccagt cttcactggt tctggaagag 1740
tattgggcaa ctctgcaaga atccactttc agcaaactgg tccagatgtt taaaacagcc 1800
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ctggcactgt ttaagaaact tttggaccaa atgccatcat tggaagactt gaaagaactc 2580
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gttggaaata cagattatga ttggaaaaca tttgaaaaga atgcacgtta tgaaccagga 2940
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gaagaaaaga aaaaattcct tgtatttctt acaggaactg acagactaca aatgaaagat 3060
ttaaataata tgaaaataac attttgctgt cctgaaagtt ggaatgaaag agaccctata 3120
agagcactga catgtttcag tgtcctcttc ctccctaaat attctacaat ggaaacagtt 3180
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tccaacagcc ttattttgtt gttgttatcg ttgttgttgt tgttgttgtt gttgtttctc 3300
tactttgttt tgttttaggc ttttagcagc ctgaagccat ggtttttcat ttctgtctct 3360
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<210> 16
<211> 2552
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 16
attttcctcc tcccaacgat tttaaattag tttcactttc cagtttcctc ttccttcccc 60
taaaagcaat tactcaaaaa cggagaaaac atcagctgat gcgtgcccta ctctcccacc 120
cctttatata gttccttcag tatttacttg aggcagacag gaagacttct gaagaacaaa 180
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caccaagaat tccctggaga aaatccttcc acagctgaaa tgccatttca cctggaactt 300
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<210> 17
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gaactctgtg agacaaggtc cttaggcacc cagatatcag ccactttcac atttcatttc 1620
attttatgct aacatttact aatcatcttt tctgcttact gttttcagaa acattataat 1680
tcactgtaat gatgtaattc ttgaataata aatctgacaa aatattagtt gtgttcaaca 1740
attagtgaaa cagaatgtgt gtatgcatgt aagaaagaga aatcatttgt atgagtgcta 1800
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<213> Homo sapiens
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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa a 1351
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tgcagttaca ctaaaaggtg accaatgatg gtcaccaaat cagctgctac tactcctgta 540
ggaaggttaa tgttcatcat cctaagctat tcagtaataa ctctaccctg gcactataat 600
gtaagctcta ctgaggtgct atgttcttag tggatgttct gaccctgctt caaatatttc 660
cctcaccttt cccatcttcc aagggtacta aggaatcttt ctgctttggg gtttatcaga 720
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ctttacttca tggacttcca ctgccatcct cccaaggggc ccaaattctt tcagtggcta 840
cctacataca attccaaaca catacaggaa ggtagaaata tctgaaaatg tatgtgtaag 900
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ccttttctcc tgccgggtag tttcgctttc ctgcgcagag tctgcggagg ggctcggctg 120
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gagaggctgc accgccgcgc ccccgcctag cccttccgga tcctgcgcgc agaaaagttt 240
catttgctgt atgccatcct cgagagctgt ctaggttaac gttcgcactc tgtgtatata 300
acctcgacag tcttggcacc taacgtgctg tgcgtagctg ctcctttggt tgaatcccca 360
ggcccttgtt ggggcacaag gtggcaggat gtctcagtgg tacgaacttc agcagcttga 420
ctcaaaattc ctggagcagg ttcaccagct ttatgatgac agttttccca tggaaatcag 480
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gagcacagtg atgttagaca aacagaaaga gcttgacagt aaagtcagaa atgtgaagga 840
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gtatttatgt ggactgctga actagaaaat atagccactc tctgctttaa ggctttggaa 780
aactcaaatt atggggtacg agtggcagtg tctaaacttt taggaacagt catggccaca 840
gcattaatgc caaaacaggc aacagtaatg cgtcagaatg tgaagcgagc aacatttgat 900
gaagtcttag aactcatggc cacaggattt ctgcgtggag ggtcaggttt cttaaagagc 960
ggtggagaaa tgttaaaagt tggagggtcc gttaatcgtg aagtgagagt tggagttacg 1020
caggcgtatg ttgtttttgt gacaacattg ggtggtcagt ggttggagcg cagctttgcc 1080
acgttcctgt cccatgtact tgatctggtt tcccatcctc gggcaacaca aacacatgtg 1140
gaggctgtgt actccagacg atgtgtttcc tttatcctaa gagctactgt gggcagtttg 1200
ctaggtgaaa aagcccagat tgcagctgcc aaagaaatct gccaagctat tggaaaacaa 1260
atgaaagccg tagaagcagt agtgaatgac acaagtggag aaaacaaatc tggcgcagca 1320
gacattgcag caagccagca tgtgatggtc tgtgccctcc aggaactcgg gagcctggtg 1380
cagagcttga atgccaccgc atcccctctt attcaagaag catctatagg gcttttggag 1440
attgtgactt cagtgctgct tcatccaagc atggctgccc gacttgctgc tgcatggtgt 1500
ttgcgctgtg tggctgtggc attacctttc cagctgacac catttctaga caggtgtgca 1560
gaacggctca acaacttgaa gacctcacca gaagctgtca gtggatatag ttttgcaatg 1620
gctgctttgt taggtggagt acatcagtgt cctttgggca ttcctcatgc caaaggaaag 1680
atggtagtta gtattgctga agatctttta cgaactgctg cccaaaatag caggctatct 1740
ttacagcgca cccaagctgg ctggctttta cttggagcac ttatgacttt aggaccatct 1800
gtcgttcgtt accatctgcc caagatgttg ttattgtggc gaaatgtttt cccacgttcc 1860
ttaaaggaat tggaagctga gaaggcccga ggcgattctt ttacctggca ggtaactttg 1920
gaaggtcgtg ctggagctct atgtgccatg aggagcttcg ttgcacattg tcctgagcta 1980
ctaactgaag atgtgattcg aaaattgatg acccctattg aatgtgccat gactatgatg 2040
tcacacattc catctgtaat gaaagcccat ggagctcatc tgaaagctag tgctgcaatg 2100
gtccgtttaa gactttatga tatcttggct ttgttacctc caaaaactta tgaaggatct 2160
tttaatgcac ttcttagaga actggtagcg gaattcactt tgactgacaa ctcagccaac 2220
acaactactt ccctcctcag atccctctgc cattatgatg atagtgttct tcttggttct 2280
tggcttcagg aaactgatca taaatcaatt gaagaccagc tccagccaaa cagtgcctct 2340
ggaagtgggg ctctggagca tgatccttcc tctatttatt tacgcatacc tgctggagaa 2400
gcagtacctg gtcccctccc tctcggagtc tcagtcattg atgcttctgt ggcccttttt 2460
ggtgtagtgt ttcctcatgt ttcttataaa caccgattac aaatgttgga tcactttgct 2520
gaatgtgtta aacaagctaa aggtgtccgc cagcaggctg tgcagcttaa catatttact 2580
gctgttctta gtgcactaaa gggcttagct gaaaacaaaa gtactttagg acctgaggaa 2640
gttcgtaaat ctgccctgac actggttatg ggtcctctgg acaacccaaa ccccatctta 2700
cgttgtgcag cgggggaagc tcttggaaga atggctcagg tggttggaga agcaactttt 2760
attgctagaa tggcccaata tagctttgac aagttgaaat cggctcgaga tgttgtatct 2820
aggactggtc attcattggc tcttggttgt ttgcatcgtt atgttggtgg aataggctca 2880
ggacaacatc tgaagaccag tgtcagcatt ttattggctc tagcacaaga tgggacatcc 2940
cctgaagtcc agacttggtc tcttcattca cttgctttga tagtggattc tagtggtccg 3000
atgtatcgtg gctatgtgga accaacatta tctctagttc ttaccttgct gttgacagtt 3060
ccgccttcac atacagaagt tcatcagtgt ttgggtcgat gcttgggtgc tataataact 3120
actgttggcc ctgaactaca agggaatgga gcaacaactt ctacaattcg ttcctcttgt 3180
ttggtgggtt gtgcaataac acaagaccat tcagattctc ttgttcaggc agctgccata 3240
tcttgccttc agcagcttca catgtttgca ccacgacatg tcaatctatc tagccttgtt 3300
cctagccttt gtgttcactt atgtagttcc catttgttac ttcgacgagc agctgtggca 3360
tgtcttcggc aacttgcaca aagagaagca gcggaagtat gtgaatatgc catgagcctg 3420
gcaaaaaata caggggacaa agagagcagt agtgccaatg tcagtccttt tgcccctggg 3480
gttagttctc gaactgatat ccattgccgg caccaaggtg ttaatataac agaaactggt 3540
cttgagggac ttctttttgg aatgctagac cgggagacag atcgaaaatt atgttctgat 3600
attcatgaca ctttgggaca tatgctttct tcgctggcag tagaaaaact ttctcattgg 3660
ctaatgcttt gtaaagatgt cctggcagct tctagtgata tgagtactgc aactctctta 3720
agtagtggaa aagatgaaga agctgaaaag aaagatgaga tggatgatga taccatgttt 3780
accacgttag gtgaagaaga taaatcaaag ccctttgtgg cccctcgctg ggccactcga 3840
gtatttgctg ccgattgcct gtgtcgaatc atcaatttgt gtgagaatgc agaccaggct 3900
cactttgatc ttgccttggc acgttctgct aaacttcgaa accctacaaa tgacctcttg 3960
gtacttcatc tctctgacct cattcgcatg gcattcatgg ctgcaactga tcatagcaac 4020
cagctgcgaa tggctgggct ccaggcgctt gaagacatta tcaagaagtt tgcgtctgtg 4080
cctgagccag aatttccagg tcatgtgata ctggagcagt atcaggctaa tgtgggagct 4140
gctctaagac cagccttttc acaagataca ccatcagata taatagcgaa agcttgccag 4200
gtatgtagta catggatagg aagtggagtt gtcagtgatc tcaatgatct ccgtcgagta 4260
cacaatcttc ttgtttcttc tctggacaaa gttcaggctg gaaaaggatc ttccagccag 4320
ctgtaccgag agagtgccac gaccatggaa aaactggctg ttctcaaagc ttgggcagag 4380
gtatatgtgg tcgctatgaa tattaaaaag gaagcagagt caaaaccaaa aagagcaatt 4440
aaaaatactg acgatgatga tgacgactgt ggtaccatcg atgaactgcc accagatagt 4500
ttaataacac tggtacaacc tgaactacca acactcagtc gcctgtggtt agcagcatta 4560
aaagattatg cactcttgac tttaccagcc gaattttcta gtcagcttcc tccagatggt 4620
ggagcatttt atacccctga aactattgat acagctagac ttcactatcg gaattcctgg 4680
gccccaattc tccatgcggt ggcactttgg ttaaatagca caggatttac gtgctcagag 4740
tctacagaag cagcagcaat atctggttta caaaaacgtt ctacatctgt caatttaaac 4800
caggcatcag gagcagtggg tagtgctaaa tctttgccag aaattaacaa agacagaatg 4860
catctgattt taggtgtgag tatacagttt ctttgttccc ctagacctga ggagcccatt 4920
gaacatgtta cagcatgcct gcaggcctta cataccttgc tagactcccc ttatgctcga 4980
gtccatattg cagaagatca gctgataggt gttgagttgc tgagtgtttt gcaccgcctt 5040
ctattgacct ggaatccatc atctgtccag ctgttggtta ctggagttgt acaacagata 5100
gtaagagctg ctcaggatta tttgcaagag aaaagaaaca ctctaaatga agatgatatg 5160
gaaaaagagg cctgtaccgt attgggagaa ggaggtgaca gcggtggtct cattcctgga 5220
aaatctcttg tgtttgcaac tatggagctg ctgatgttca ttttagtacg gcatatgcca 5280
catctcagta ccaaggtgtc agactctcca agtcacatag ccactaaaac tcgactatca 5340
gaagaaagtg ctcgtttggt ggcagccaca gttaccatac tctctgattt accatccctt 5400
tgttcacccg ctggatgtat gacaatcctg cccacaattc tgttcttaat tgcaagaata 5460
ttgaaagaca cagcaataaa gtctgcagat aatcaggttc ctccaccagt cagtgcagct 5520
cttcaaggga ttaaaagtat tgtgacactt tcaatggcca aaactgaggc tggcgttcaa 5580
aaacagtgga cagctctgat tcgtagcacg cttgcttgca tcctggaata ttctcaacca 5640
gaagactctg tacctacacc tgatgaagta agcatgctaa cagcaattgc actcttcctg 5700
tggtctgcta gtaatgaaat aataggagtc cagtcattac agaatggctg catgaacaga 5760
tttaaaaatg cattaaattc atgcgaccca tgggttcaag ccaaatgtta ccagcttctc 5820
ctctcagtct tccagcattc caatcgtgcc ctttcaactc cttatattca ttcattagct 5880
ccaatagtgg ttgaaaagct aaaagctgtt gaaagaaaca gaccagccag taacatagag 5940
cttttagcgg ttcaagaagg aataaaagtt cttgaaacac tggttgctct tggtgaagaa 6000
caaaacagag tccagctact tgctctttta gttcccactt tgatatctta cctgctggat 6060
gaaaattctt ttgcctcagc aagttcagct tccaaagatc ttcatgagtt tgcactccag 6120
aatttaatgc atattggacc tctgtatcca catgctttca agacagtaat gggggctgct 6180
cctgagttga aagtgcgtct agaaactgcc gttcgagcaa gccaagcgag caaagctaaa 6240
gcggctgcca gacaaccagc ccccgccata cattctgcac caacaattaa gctaaaaaca 6300
agtttttttt aatttgtaat ttcatttatt tgtatttatg ttgtcaacta gcccctaatt 6360
agtgatggcc actgtatcat tccaggctac ctatgggttc tgttttattt gtatattggt 6420
attatagtgc ttccaagtag gttaagtgaa ataatgctca caccacttat tgatttttaa 6480
ggagtgattt tttttatcat gtggtgaata tgttttcatt ttcctcctaa taatgtttct 6540
cttttgttaa cttatttatt tttcaaacac tgagccatag tcttaaattt aaatgctaaa 6600
aacaattgta tcatgtagtc gggcagccta ttgatactgt caggggaaaa aaatgggtca 6660
gaactcagca tctgtcatga aaaaaatcaa ttgaaaaaca agcagatttt aaattttgaa 6720
gtaatcaaaa taatggaaag tgtctgtttt gtggtgtata tactatgaat aaaatcacag 6780
cattttctaa gc 6792
<210> 46
<211> 6029
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
gctgggtcct aggccaggtc tggggtaacc tggaacttcc acctgggctc tgcgctaggt 60
ctctgtttca ctccctcccc gcggggcgcg cagctcgcgg gtctttggac accaccggtc 120
ctgagtccgc ggactgccat tttcattaag aactgccact tagaggtacc aaaataaagg 180
gtatttgcta cctttaatac ttgccagttc aggttggagg cacaggcagc agcaagaatg 240
gaaagaaatg ttcttacaac attttcacag gaaatgtccc agttaatttt gaatgaaatg 300
ccaaaagctg aatattccag tttattcaat gattttgttg aatctgaatt ttttttgatt 360
gatggggatt cattacttat cacatgtatc tgtgagatat catttaagcc tgggcagaac 420
ctccatttct tctatctggt tgaacgctat cttgtggatc ttattagcaa aggaggacaa 480
ttcaccatag ttttcttcaa ggatgccgag tatgcgtatt tcaacttccc tgaacttctt 540
tctttgagaa ctgctttaat tcttcatctt cagaagaata ccaccattga tgttcgaaca 600
acattttcga gatgcttatc aaaagagtgg ggaagtttct tggaagagag ttacccatat 660
ttcctgatag ttgcagacga aggcctgaac gatctacaaa cacagctttt caacttttta 720
atcattcatt cttgggcaag gaaggtcaac gttgtacttt cctcagggca agaatctgat 780
gttctttgcc tttatgcata ccttcttcca agcatgtaca gacaccagat tttttcctgg 840
aagaataagc agaacattaa agatgcttat acaaccctgc ttaaccagtt ggaaagattt 900
aagctttcag cattagcacc tctttttgga agtttaaaat ggaataatat tacggaagag 960
gcacacaaga ctgtatctct gcttacacaa gtctggccag aaggatctga cattcggcgt 1020
gtcttttgtg ttacttcatg ctcattatct ttgagaatgt accatcgctt tttaggaaac 1080
agagagccct cctctggtca ggaaactgag atccaacagg tgaacagtaa ttgcttaacc 1140
ctgcaggaga tggaagattt gtgtaaactg cattgtctca ctgtggtttt tctactccat 1200
ctgcctcttt ctcaaagagc ttgtgctaga gtcatcactt cacattgggc tgaggacatg 1260
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gataccatta tgaaagatta tgaatatctc tggaataccg tatcaaagtt ggtcagagac 1500
tttgaggttg gacagccatt tcctctgaga acaacaaaag tttgttttct tggaaagaaa 1560
ccatcaccaa tcaaagacag ctccaatgaa atggtgccca atttgggttt tattccaacg 1620
tcatcttttg tggttgataa atttgctgga gatattttga aagatttgcc ttttctaaag 1680
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aaatactcag aacttttaca agaagatgat cggcaactca tagccagatg ccttaagtat 2340
ttaggatttg atgagttggc aagttcttta catccagccc aggatgcaga aaatgatgta 2400
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gtgattgttg ccccaacgtc ctcaggcaaa acatatgcct cctactactg tatggagaaa 2640
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ctctgtggtg ttttcaccag ggagtatcgt catgatgcct taaactgtca ggtacttatt 2820
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aggaaaatgg agaagttacc tgcactattt tttttattca agttaggagc tgtagaaaac 3660
gcagctgaaa gtgtgagcac tttcctaaag aaaaagcagg agacaaaaag gcctcccaaa 3720
gctgataaag aagcccatgt catggctaac aaacttcgaa aagttaaaaa atccatagag 3780
aaacaaaaga tcatagatga aaagagccag aaaaaaacca gaaatgtgga tcaaagccta 3840
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caggactgca catatgctga tcaaaaagca gtggacactg agactttgca gaaggtattt 3960
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attccattcc ccaaaatagg aaaactcata aaatccaatg ttcctgagct gagaggacac 4320
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ccagaggata ccaaggcaaa ggtgctatca gtgctaaagc attcattgct gtccttcaag 4440
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atcaaacaga gttgcaatca aacctgcaat gttctgtcat gaatactcac aaattattta 5580
gtatacctga atcttggttt ctttttataa ctgagtaata atggttacat ctcaggtagt 5640
ttgaggattg actaaaaaaa tgcgagaatg ttgtatgtga ctgaataaca atttttactc 5700
tgcgaagcca aagtaaatat aatattatca gtaactttat ccccagtgtc agtatttata 5760
aaatgtttat taaggctaga aaaaatgaat acaatatcct gaaggtgaaa tatattctct 5820
tcaattagca taaatatgat ttacataagt tagctataca gctattgaga tagtactttc 5880
tagtaaactt aaactacttt ttaaacatac attttgtgat gatttaacaa aaatatagag 5940
aatgatttgc tttattgtaa ttgtatataa gtgactggaa aagcacaaag aaataaagtg 6000
ggttcgatct gttaaataaa aaaaaaaaa 6029
Claims (19)
- 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자에 대해 특이적인 다수의 프로브를 포함하며,
상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자가 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄에 따라, 다발성 경화증(MS)의 치료 이전의 유전자 발현과 비교시, 상기 치료 후에 상기 조절이상 또는 역조절 유전자의 유전자 발현에서 나타난 변화에 따라 효능을 평가하는 것인, 대상체에서 다발성 경화증의 치료 효능을 평가하는 데 유용한 어레이 (array). - 제1항에 있어서, 하나 이상의 조절이상 유전자가 간격비 (gap ratio) 분석에 의해 선별된 것인 어레이.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 조절이상 유전자가 표 3에 열거된 것들로부터 선택된 것인 어레이.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 조절이상 유전자가 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 것인 어레이.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1에 열거된 것들로부터 선택된 표준 인터페론 마커를 추가로 포함하는 어레이.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 분석 대조군 마커를 추가로 포함하는 어레이.
- 제6항에 있어서, 분석 대조군 마커가 내인성 유전자 및 세포 계통 유전자를 포함하는 것인 어레이.
- 제7항에 있어서, 내인성 유전자가 GAPDH 및 HPRT1로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 어레이.
- 제7항에 있어서, 세포 계통 유전자가 CD3e, CD14, CD19, ITGAX, NCAM 및 CD16으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 어레이.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 저밀도 마이크로유동 분석 플레이트인 어레이.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 어레이를 사용하여, 대상체에서 다발성 경화증의 치료 효능을 평가하는 방법.
- (a) 항-다발성 경화증(MS) 작용제로 처리하기 전에 환자로부터 채취한 제1 생물학적 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄);
(b) 항-MS 작용제로 최초 처리한 후에 환자로부터 채취한 적어도 제2 생물학적 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고;
(c) 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준과 비교하는 것을 포함하며,
제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 또는 역조절 유전자의 발현 수준과 비교시, 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 또는 역조절 유전자의 발현 수준에서 나타난 변화가 치료 효능을 나타내는 것인, 다발성 경화증의 치료 효능을 평가하는 방법. - 제12항에 있어서, 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준의 변화가 MRI, 재발률, 질환 진행 및 장애 점수 (EDSS)와 같은 측정가능한 임상 반응과 상호관련된 패턴을 생성하고, 이 패턴은 통계적 방법을 이용하여 측정하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 조절이상 유전자가 표 3에 열거된 것들로부터 선택된 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 역조절 유전자가 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 혈액, 소변, 골수 및 생검 샘플로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- (a) 화합물로 처리하기 전에 세포 또는 조직 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 분석하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄);
(b) 화합물로 처리한 후에 세포 또는 조직 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 분석하는 것을 포함하며,
조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준의 변화가 약물 효능을 나타내는 것인, 다발성 경화증의 치료에 유용한 화합물을 확인하는 방법. - (a) 항-다발성 경화증(MS) 작용제로 처리하기 전에 환자로부터 채취한 제1 생물학적 샘플에서 하나 이상의 조절이상 유전자 및 하나 이상의 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고 (여기서, 상기 조절이상 유전자 및 역조절 유전자는 인터페론β-1B의 도입에 대한 반응을 나타냄);
(b) 항-MS 작용제로 최초 처리한 후에 환자로부터 채취한 적어도 제2 생물학적 샘플에서 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 측정하고;
(c) 제2 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준을 제1 생물학적 샘플에서의 조절이상 유전자 및 역조절 유전자의 발현 수준과 비교하는 것을 포함하며,
중화 항체 활성이 인터페론β-1B 효능을 감소시켰거나 약물 효능에 대한 영향이 전혀 없었는지 여부를 결정할 수 있는 것인, 인터페론β-1B의 도입에 대한 환자 반응에서 중화 항체를 검출하는 방법. - 인터페론β-1B의 도입시에 차등적으로 발현되는 특정 유전자 세트의 발현 프로파일을 포함하며,
MRI, 재발률, 질환 진행 및 장애 점수 (EDSS)와 같은 환자의 측정가능한 임상 반응의 상호관련화에 유용한 유전자 발현 지문.
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