KR20110067054A

KR20110067054A - 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제

Info

Publication number: KR20110067054A
Application number: KR1020117010011A
Authority: KR
Inventors: 류신 모브세시안
Original assignee: 니코메드오스트리아게엠베하
Priority date: 2008-09-29
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2011-06-20
Also published as: EP2340026B1; EA021189B1; EA201170502A1; GEP20135901B; EP2340026A1; WO2010034315A1; CN102264375A

Abstract

본 발명은 당뇨병성 다발성 말초신경병증을 예방 또는 치료하는데 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 적어도 한번 비경구적으로 투여된 다음, 일정 기간 동안 소화관내 투여되는 것이다.
좋기로는, 탈단백 송아지 혈액 제제를 20-36일의 기간 동안 하루 한번씩 20회 정맥내 투여한 다음 140일의 기간 동안 탈단백 송아지 혈액 제제를 경구 투여하는 것이 좋다.
본 발명의 바람직한 실시상태에서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 의약품 악토베긴

Description

당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제{A DEPROTEINISED CALF BLOOD PREPARATION FOR USE IN PREVENTION OR TREATMENT OF DIABETIC PERIPHERAL POLYNEUROPATHY}

본 발명은 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 본 발명의 탈단백 송아지 혈액 제제를 적어도 1회 비경구적으로 투여한 다음, 이러한 비경구 투여로부터 일정기간 후에 장내 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시상태에서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 의약품인 악토베긴

(Actovegin

)이다.

당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN: 당뇨병성 다발성 말초신경병증)은 당뇨병(diabetes mellitus)과 연관된 말초 신경병증의 일 유형이다. 다발성 말초신경병증(DPN)은 말초 운동 뉴런, 말초 감각 뉴런, 말초 자율신경 뉴런의 구조 및 기능의 일탈을 정의하는데 사용되는 의학 용어로서, 뉴런 전체 또는 일부 선택된 수준에서 연관이 있다. 다발성 말초신경병증(DPN)은 주로 발과 다리에 영향을 미치며 실질적인 이환율로 이끈다; 이 질환은 당뇨병 환자의 삼분의 일 이상에서 발병하며 족부 궤양과 같은 당뇨 합병증 및 당뇨병의 위중도와 관련한 사망률 증가에도 연관되어 있다.

DNP는 마치 고문과도 같은 지독한 신경병증적 통증과 족부 궤양을 수반하며 급기야는 발을 절단해야만 할 수도 있다(Boulton AJM 등, Diabetes Care 28, 956-962, 2005). 신경병증적 통증은 당뇨병 환자 집단의 26% 이하에서 발생할 수 있으며(Davies M 등, Diabetes Care 29: 1518-1522, 2006), 삶의 질에 실질적인 영향을 미치는데, 특히 수면 장애와 삶의 즐거움을 감소시키는 결과를 초래한다(Galer BS 등, Diabetes Res Clin Pract 47: 123-128, 2000). 신경병증성 통증을 치료하는데 있어서 몇가지 종류의 진통제가 효과적이지만, 환자의 40-60% 이하만이 단일요법으로 적절한 통증 완화 효과를 경험한다(Dworkin RH 등,Pain 132: 237-251, 2007). 뿐만 아니라, 이 약물들은 종종 중추신경계의 부작용과 연관이 있으며 진행중인 신경병증의 진전 속도를 늦추지는 못한다(Boulton AJM 등, Diabetes Care 28, 956-962, 2005). DPN의 병리학적 메카니즘에 기초하여(Cameron NE 등, Diabetologia 44: 1973-1988, 2001), 몇가지 치료적 접근법이 개발되었다(Boulton AJM 등, Diabetes Care 28, 956-962, 2005, Chalk C 등 Cochrane Database Syst Rev 4: CD004572, 2007, Ziegler D 등, Diabetologia 38: 1425-1433, 1995). 이 약물들은 단순히 통증을 완화시키에 그치는 것이 아니라, 이 질병의 병생리학에도 좋은 영향을 미치도록 고안된 것이다. 그러나, 최근의 괄목할만한 성과에도 불구하고, 만성증상을 나타내는 DPN의 약리학적 치료법은 임상의에게 여전히 풀지못한 숙제로 남아있다(Dworkin RH 등,Pain 132: 237-251, 2007).

당뇨병 환자에 있어서 말초 신경병증의 발병 빈도와 자연적인 역사에 대한 적절한 역학 정보는, 이 질병이 흔하고 임상적으로도 중요한 합병증임에도 불구하고, 여전히 부족한 상태이다(Coppini DV 등 J. Clinical Neuros(2001), 8(6), 520-524). 일반적으로, 혈중 포도당 농도를 거의 정상적인 수준으로 유지시키는 것이 당뇨병성 신경질환을 방지하는데 있어서 가장 중요한 접근법인 것으로 믿어지고 있다(Ziegler D 등, Diabetes Care, Vol 22(8), 1999, p 1296-1301). 당뇨병성 말초 신경병증의 장기간 진행에 대한 12년간의 유망한 연구 결과, 비이상적인(non-ideal) 장기간의 혈중 포도당 농도 조절에 의해 환자의 20%의 환자에서 신경병증이 발병되며 질병 성향이 있는 환자 아집단과 연관이 있는 것으로 밝혀졌다(Coppini DV 등 J. Clinical Neuros(2001), 8(6), 520-524).

악토베긴

은 한외여과에 의해 송아지 혈액으로부터 생산된, 분자량이 5000 달톤 이하인 저분자량 화합물을 함유하는 탈단백 혈액유래 제제이다. 산소 흡수성, 산소 이용성, 및 세포 에너지 대사성이 악토베긴

에 의해 영향을 받는 것으로 설명되어 있다(Kuninaka T 등 J Cell Physiol 146: 148-155, 1991). 또한, 악토베긴

은 포도당 전달 촉진, 피루베이트 탈수소효소(PDH), 및 포도당 산화 촉진과 같은 인슐린과 유사한 활성을 갖는 것으로 설명된 바 있다(Obermaier-Kusser B 등, Biochem J 261: 699-705, 1989, Jacob S 등 Arzneimittelforschung 46: 269-272, 1996). 이러한 특성으로 인해, 악토베긴

은 이전부터 뇌혈관 질환 및 퇴행성 질환을 치료하는데 사용되어왔다(Kanowski S 등, Pharmacopsychiat 28: 125-133, 1995, Herrmann WM 등, Z Geriatrie 5: 46-55, 1992).

악토베긴

600 mg을 24주 동안 매일 하루 세 번씩 경구 투여받은 70명의 당뇨병 환자들을 대상으로 한 연구 결과, 16주일 후에 최적의 효과가 나타난 것으로 밝혀졌다(Jansen W. and Beck E, Die Medizinske Welt, Behandlung der diabetischen Polyneuropathie-eine kontrollierte Doppelblindstudie, medwelt 1986, 37:838-841, 1987).

다양한 실험연구 결과, 당뇨병성 신경병증의 병인을 새롭게 이해할 수 있게 뙤었다. 신경 허혈과 저산소증은 DPN의 발병기전에 있어서도 가장 중요한 역할을 하는 것으로 여겨져 왔다. 실험 DPN에 있어서, 몇몇 질병-변형 약물에 의해, 신경의 혈류 감소가 예방 및 교정될 수 있다(Cameron NE 등, Diabetologia 44: 1973-1988, 2001). 이들 발병기전에 기초하여 몇가지 잠재적인 치료 유형이 개발된 바 있다. 당뇨병성 다발신경증(DPN)에서 산화적 스트레스 실시가 제안된 바 있다. 이에 따라, 항산화제인 α-리포산을 3주일간 정맥 투여하는 것을 포함하는 연구가 실시되었으며, 그 결과 알파-리포산을 600 mg/1일의 투여량으로 3주일간 정맥 투여하는 치료방법이 위약 치료에 비해, 당뇨병성 말초 신경병증의 증상을 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다(Ziegler D 등, Diabetologia, Vol 38(12), 1995, 1425-33).

그러나, 이러한 결과는 509명의 환자에 대하여 행하여진 후속 연구에서는 확인되지 못하였는데, 이 후속 연구는 509명의 환자를 600 mg의 알파-리포산으로 3주일간 하루 한번 정맥 투여한 다음, 600 mg 알파-리포산을 6개월간 하루 세번 경구 투여하는 순차 치료법, 600 mg 알파-리포산을 3주일간 하루 한번 정맥 투여한 후 6개월간 위약을 하루 세 번 경구 투여하는 순차 치료법, 3주일간 위약을 하루 한번 정맥 투여한 다음, 6개월간 위약을 하루 한번 경구 투여하는 순차 치료법으로 무작위적으로 치료하는 방법이었다. 결과 측정치에는 족부의 신경병증 증상에 대한 총증상점수(TSS: 총증상점수e)와 신경병증 손상점수(NIS: Neuropathy Impariment Score)가 포함된다. 데이터 분석은 치료받을 의사(ITT: intention to treat)에 기초한 것이었다. 7개월 후, 기저선으로부터의 TSS 변화 측면에서, 연구된 3개의 그룹 간에 유의적인 차이는 없었다. 저자들은 이 치료법이 신경병증 증상을 치료하는데 있어서 위약과 구별할만한 이렇다할 효과가 없는 것으로 결론지었다(Ziegler D 등, Diabetes Care, Vol 22(8), 1999, 1296-1301).

따라서, 당뇨병성 신경증의 효과적인 치료법이 시급히 필요한 실정이다.

발명의 개요

본 발명의 한가지 목적은 총증상점수(TSS)에 의하여 입증되는 바와 같이 신경병증 증상을 유의적으로 감소시키고, 족부 궤양의 장래 위험성의 예측변수인 진동감각역치(VPT: Vibration Perception Threshold)의 감소로 입증되는 바와 같은 종부 궤양과 같은 합병증의 위험을 유의적으로 감소시킬 수 있는 당뇨병성 신경병증의 치료 방법을 제공하는데 있다.

이 목적은 탈단백 송아지 혈청 제제를 적어도 1회 비경구 투여한 다음 일정 기간 동안 소화관내 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료에 탈단백 송아지 혈청 제제를 사용하는 본 발명의 방법에 의하여 달성된다. 좋기로는, 탈단백 송아지 혈액 제제는 적어도 10일 연속하여 하루 한번 정맥 투여하는 것이 좋다.

탈단백 송아지 혈액 제제는 예컨대 만일 당뇨병에 걸린 환자가 입원할 경우, 매일 연속적으로 투여할 수 있다. 별법으로, 탈단백 송아지 혈액 제제는 비연속적으로, 예컨대 주중에만 투여할 수도 있다. 이 경우, 치료 스케쥴은 환자가 총 20회 투약받을 때까지 계속하는 것이 바람직하다. 그러나, 비경구 투여방식으로 총 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30회 이상 투약하는 실시 상태도 본 발명의 범위에 속한다. 비경구 투여에 이어서, 후술하는 바와 같이 일정 기간 동안 소화관내 투여할 수도 있다.

본 발명은 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN)의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제를 제공하며, 여기서 상기 탈단백 송아지 혈액 제제는 적어도 10일 연속, 11-15일 연속, 16-20일 연속, 21-25일 연속, 26-30일 연속, 31-35일 또는 36-38일 연속, 예컨대 10일 연속, 14일 연속, 20일 연속, 25일 연속, 30일 연속, 36일 연속, 37일 또는 38일 연속하여 매일 정맥내로 투여된 다음, 일정 기간 동안 소화관내, 바람직하게는 경구 투여된다. 바람직한 실시상태에서, 환자는 11-15, 16-20, 21-25, 26-30, 36, 37 또는 38회 소화관내 투여된다.

본 발명의 한가지 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN)의 예방 또는 치료에 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제를 제공하는데, 여기서 상기 탈단백 송아지 혈액 제제는 적어도 10일 연속으로, 예컨대 14일, 20일 또는 30일 연속된 기간 동안 매일 정맥내로 투여된다. 가장 좋기로는, 탈단백 송아지 혈액 제제를 20일 동안 매일 정맥내 투여하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 실시상태에서, 탈단백 송아지 혈액 제제의 20회 투여분을 정맥내 투여한다. 이것은 하루 1회, 2회 또는 3회 투여하거나 또는 천천히 연속적으로 주입하여 투여할 수 있다.

일반적으로, 약 100 ml, 200 ml, 250 ml, 300 ml, 400 ml 또는 500 ml의 투여량으로 탈단백 송아지 혈액 제제를 투여한다. 바람직한 실시상태에서, 활성물질이 약 4 mg/ml 또는 약 8 mg/ml인 탈단백 송아지 혈액 제제 250 ml를 하루 한번 정맥 투여하며, 즉, 약 1000 mg 또는 2000 mg의 투여량으로 투여한다.

몇몇 실시상태에서, 얻어진 결과를 유지 및 향상시키기 위하여, 일정기간 동안 매일 정맥 투여한 다음 이어서, 일정기간 동안 경구 투여한다. 매일 투여는 약 200 mg, 400 mg 또는 600 mg의 탈단백 송아지 혈액 제제를 하루 한번, 두번 또는 세번 투약하는 것을 포함하여 이루어진다. 한가지 실시상태에서, 약 400 mg의 탈단백 송아지 혈액 제제를 하루 세번, 매일 총 1200 mg 투여한다. 바람직한 실시상태에서, 약 600 mg의 탈단백 송아지 혈액 제제를 하루 세번, 매일 총 1800 mg 투여한다.

탈단백 송아지 혈액 제제를 10-20일, 21-30일, 31-40일, 41-50일, 51-60일, 61-70일, 71-80일, 81-90일, 91-100일, 101-110일, 111-120일, 121-130일, 131-140일, 141-150일, 151-160일 or 161-170일 such as 10일, 14일, 17일, 20일, 30일, 45일, 60일, 90일, 120일, 125일, 130일, 135일, 140일, 144일, 145일, 146일, 150일, 155일, 160일, 169일, 170일, 180일 또는 이보다 긴 기간 동안, 실질적으로 연속 치료법으로서 경구 투여할 수 있다.

현재 바람직한 실시상태에서, 실질적으로 연속적인 치료법으로서, 환자에게 총 10-20회 투여, 21-30회 투여, 31-40회 투여, 41-50회 투여, 51-60회 투여, 61-70회 투여, 71-80회 투여, 81-90회 투여, 91-100회 투여, 101-110회 투여, 111-120회 투여, 121-130회 투여, 131-140회 투여, 141-150회 투여, 151-160회 투여 또는 161-170회 투여하며, 예컨대, 10회, 14회, 17회, 20회, 30회, 45회, 60회, 90회, 120회, 125회, 130회, 135회, 140회, 144회, 145회, 146회, 150회, 155회, 160회, 169회, 170회, 180회 또는 그 이상 투여한다.

다음에 입증되는 바와 같이, 본 발명의 제제는 놀랍게도, 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN)에서 총증상점수를 감소시키는데 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN)에 있어서 총증상점수를 감소시키는데 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

또 다른 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자 그룹에 있어서 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN)의 총증상점수의 평균값을 저하시키는데 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다. 본 발명에 따라 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제는 특히 환자가 비음주자 또는 비흡연자이거나 비음주자이면서 비흡연자인 경우 특히 유용할 수 있다.

본 발명의 한가지 중요한 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자에 있어서 전격통, 작열통, 따끔거림(감각이상) 또는 수면 무감각증과 같은 개개 증상들의 1종 이상의 증상의 강도나 빈도를 감소시키는데 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

본 발명의 또 다른 중요한 구체예는 당뇨병을 앓는 환자에 있어서 진동감각역치를 감소시키기 위하여 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

본 발명의 또 다른 중요한 구체예는 당뇨병을 앓는 환자에 있어서 SF36에 의하여 평가되는 정신건강을 증진시키기 위하여 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

본 발명의 다른 구체예들은 예를 들어 다른 곳에서 상세히 설명된 바와 같은 다양한 증상들을 감소시킴으로써, 신체건강을 증진시키기 위하여 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것이다. 바람직한 실시상태에서, 본 발명은 예를 들어 SF36 건강수준 측정도구(SF36 Health Survey questionaire)에 의하여 평가된 바와 같은, 삶의 질(QoL: Quality of Life) 및/또는 정신건강을 증진시키는데 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN)의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하는데 있어서의 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여하는 것이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 당뇨병을 앓는 환자에 있어서 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN)을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 탈단백 송아지 혈액 제제를 본 발명에 따라 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 적어도 1회 비경구적으로 투여되며, 상기 비경구 투여 후에 일정기간 동안 소화관내 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 본 발명에 따른 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로서 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 적어도 10일 연속한 기간 동안 하루 한번 정맥내로 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 본 발명에 따른 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 탈단백 송아지 혈액 제제는 20일의 기간 동안 하루 한번 정맥내로 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 본 발명에 따른 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 탈단백 송아지 혈액 제제는 20회 투여량으로 정맥내 투여된다.

본 발명은 탈단백 송아지 혈액 제제의 투여량이 약 1000 mg 또는 약 2000 mg인 실시상태를 포함한다. 상기한 투여량을 비경구적으로, 예컨대 정맥내로 투여하는 것이 좋다.

경구 투여시, 본 발명의 바람직한 실시상태는 하루 세번 경구적으로 투여될, 약 600 mg 투여량의 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것이다.

좋기로는, 탈단백 송아지 혈액 제제를 140일 동안 하루 세번 경구 투여하는 것이 좋다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병에 걸린 환자 그룹에서 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 총증상점수의 평균값을 저하시킴으로써 당뇨병성 다발성 말초신경병증을 예방 또는 치료하는데 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자에 있어서 전격통, 작열통, 따끔거림 또는 수면 무감각증과 같은 개개 증상들 중 1종 이상의 증상의 강도나 빈도를 감소시키는데 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

본 발명의 다른 실시상태들은 당뇨병을 앓는 환자에 있어서 진동감각역치를 감소시킴으로써 당뇨병성 다발성 말초신경병증을 예방 또는 치료하는데 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자 그룹에서 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 진동감각역치의 평균값을 저하시킴으로써 당뇨병성 다발성 말초신경병증을 예방 또는 치료하는데 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것이다.

본 발명의 한가지 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 적어도 10일간 연속하여 매일 정맥내로 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 적어도 10일간 연속하여 매일 정맥내로 투여되는 것이다.

본 발명의 바람직한 실시상태에서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료에 사용되며, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제를 정맥내 투여한 다음 일정 기간 동안 경구 투여하는 방식으로 탈단백 송아지 혈액 제제를 사용한다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약을 제조하는데 있어서의 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 정맥내 투여 후 일정기간 경구 투여되는 것이다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 본 발명에 따른 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서 약 250 ml의 제제를 하루 한번 정맥내 투여한다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서 약 250 ml의 제제를 하루 한번 정맥내 투여한다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 본 발명에 따른 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 제제를 20일의 기간 동안 하루 한번 정맥내 투여한다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로, 여기서 본 발명에 따른 탈단백 송아지 혈액 제제를 20일의 기간 동안 하루 한번 정맥내로 투여하는 것이다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 본 발명에 따른 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로, 여기서 600 mg의 탈단백 송아지 혈액 제제를 하루 세번 경구투여한다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명에 따른 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로, 여기서 약 600 mg의 탈단백 송아지 혈액 제제는 하루 세번씩 경구 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명에 따른 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 140일의 기간 동안 하루 세번씩 경구 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 총증상점수를 감소시켜 당뇨병성 다발성 말초신경병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자 그룹에서 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 총증상점수의 평균값을 저하시켜 당뇨병성 다발성 말초신경병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여되는 것이다.

본 발명의 몇몇 실시상태에서 환자는 비음주자이다. 본 발명의 실시상태에서, 환자는 비흡연자이다. 환자가 비음주자이면서 비흡연자인 경우도 포함된다.

본 발명의 한가지 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자에 있어서 전격통, 작열통, 따끔거림 또는 수면 무감각증과 같은 개개 증상들의 1종 이상의 증상의 강도나 빈도를 감소시켜 당뇨병성 다발성 말초신경병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여되는 것이다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자의 진동감각역치를 감소시키는데 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여되는 것이다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자에 있어서 진동감각역치를 감소시킴으로써 당뇨병성 다발성 말초신경병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여되는 것이다.

본 발명의 또 다른 중요한 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자 그룹에서 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 진동감각역치의 평균값을 저하시키는데 사용되는 탈단백 송아지 혈액 제제에 관한 것으로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자 그룹에서 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 진동감각역치의 평균값을 저하시킴으로써 당뇨병성 다발성 말초신경병증를 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 당뇨병을 앓는 환자에 있어서, SF36으로 평가되는 정신건강을 증진시키는데 사용되기 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도에 관한 것으로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 본 발명에 따라 투여된다.

본 발명의 여러가지 구체예 또는 실시상태의 문맥상, 설명된 구체예, 실시상태 및 특성은 본 발명의 다른 구체예나 실시상태에도 해당되는 것으로 이해하여야 한다.

본 발명에 인용된 모든 특허 및 비특허문헌은 그 내용 전체가 본 발명에 참조 병합된다.

발명의 상세한 설명

본 발명을 보다 상세히 설명하기에 앞서, 본 명세서에 사용된 용어를 우선 설명하고 다음과 같이 정의한다:

비경구 투여(parenteral administration): 비경구 투여라는 용어는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여와 같은 적합한 비경구 투여 형태를 모두 포함한다.

소화관내 투여(enteral administration): 소화관내 투여라는 용어는 고체 또는 책체 형태로 경구 투여하거나 예컨대 좌약 형태로 항문관을 통하여 투여하는 것과 같은 적합한 소화관내 투여 형태를 모두 포함한다.

탈단백 송아지 혈액 제제(deproteinised calf blood preparations)는 본 발명이 속한 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 실시예에 개략되어 있다. 바람지간 송아지 혈액 제제는 의약품 악토베긴

으로서 시판되고 있다. 본 발명에서, 악토베긴

은 탈단백 송아지 혈액 제제와 동의어로서 사용된다.

"당뇨병성 다발성 말초신경병증(diabetid peripheral polyneuropathy)"이라는 용어는 본 명세서에서 DPN으로 칭하기도 하는데 본 발명이 속한 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 전술한 배경기술 항목과 상기 항목에 인용된 참고문헌을 통해 구체적으로 설명되어 있다. 이 합병증은 1형 당뇨병 환자와 2형 당뇨병 환자 모두에 영향을 미치는 증상이므로, 본 발명은 두가지 환자 그룹 모두와 연관이 있다. 그러나, 본 발명은 특히, 2형 당뇨병을 앓는 환자에 특히 연관이 있다.

"당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN)의 예방 또는 치료"라는 용어는 본 발명의 문맥상 총증상점수(TSS) 또는 진동감각역치(VPT)에 개략된 증상과 같은 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN)의 1 이상의 증상이 위약 치료와 비교할 때, 치료에 의해 통계적으로 유의적인 방식으로 감소되었음을 의미하는 것이다. 이러한 증상들은 일반적으로 기술 분야에 잘 인식되어 있을 뿐만 아니라(Ziegler D 등, Diabetes Care, vol. 22 (8), p 1296-1301 및 Abbott CA 등. Diabetes Care 1998, vol. 21 (7), 1071-1075) 본 명세서에도 후술되어 있다.

총증상점수(TSS: 총증상점수e)

총증상점수(TSS)는 4가지 개별적인 증상, 즉: 전격통(lancinating pain), 작열통(burning pain), 따끔거림(prickling)(감각이상:parestesia) 또는 수면 무감각증(asleep numbness)을 포함한다. 족부의 신경병적 증상(전격통, 작열통, 따끔거림(감각이상) 또는 수면 무감각증)의 점수는 0점(증상 0개)부터 최대 14.64점(모든 증상들이 심각하고 [거의] 지속됨)의 범위에 있다. 따라서, TSS는 상기 4 가지 주요 신경병적 감각 증상의 빈도와 강도를 이중차원적으로 요약하는 값이다(Ziegler D 등., Diabetologia 38: 1425-1433, 1995). 환자에게 지난 24시간 동안 상기한 증상이 일어났는지 여부를 가리키는 점수 평가표가 실시예에 개략되어 있다. 평가표(도 4)로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 강도는 약함(1), 보통(2) 또는 심함(3)으로 점수 매겨지며 최대 12로 요약된다. 이 점수에 가끔(0), 자주(0.33) 또는 지속됨(0.66)으로 분류되어, 최대 2.64점에 이르는, 개별 증상의 발생 빈도가 더해지게 된다. 따라서, 최대 점수는 14.64점이다.

진동감각역치(VPT: 진동감각역치)

1차 종말점은 진동감각역치(VPT)였다. 진동감각역치(VPT)는 족부 궤양의 장래 위험성을 알려주는 예측인자이다. 진동감각역치(VPT)를, 양쪽발 모두에 대하여, 서로 다른 5개의 위치[med. malleol(내측 복사), med.cap.1. met(첫번째 중족골의 메디칼 헤드), 엄지발가락 수질(엄지발가락의 속질), lat.cap.5.met.(다섯번째 중족골의 장두), 및 tub.oss.5 met.(다섯번재 중족골의 결절)]에서, 진동감각역치 측정 장치(biothesiometer)(Biomedical Instrument Company, Newbury, Ohio, USA)라고도 칭해지는 신경진동감각측정기를 이용하여 두번씩 평가하였다. 5번의 측정 점수를 각각의 발에 대해 평균내었다. 통계 모델에서 두 점수를 반복 측정치로 처리하였다.

다음과 같은 기타 측정법을 임상시험에서 평가하였다:

하지의 신경병증 손상점수(NIS-LL: Neuropathy Impariment Score of the lower limbs)

하지의 신경병증 손상점수(NIS-LL)를 이용하여 탈단백 송아지 혈액 제제가 신경병증성 결핍(손상)에 미치는 영향력을 평가한다. 근육의 표준 그룹(힙, 무릎, 발목, 발끝)을 약함 및 반사 활동(사두건, 발목) 및 예컨대 터치-압력, 따끔거림, 진동 및 관절 위치와 같은 감각 활동에 대해 평가하고 Vera Bril, European Neurology, 1999, 41 (suppl. 1) 8-13에 설명된 바와 같이 분류하였다.

삶의 질(QoL: Quality of Life)

삶의 질(QoL)

삶의 질(QoL)은 SF36 건강측정 조사도에 개략된 바와 같이 측정한다(도 3). SF-36은 2형 당뇨병 집단에 사용되는 단축형 설문이다(Luscombe F.A. Value in Health, vol. 3, suppl. 1, 2000, p. 15-28).

약어 "ITT"는 "치료 의사(intention to treat)"를 의미하며 의료 연구에 노출된 환자 집단(ITT 집단)을 가리키는데 사용된다.

약어 "PP"는 "프로토콜에 따르다(per protocol)"라는 의미이다. 따라서, 예컨대 "PP 분석 세트"는 임상시험 프로토콜에 따른 기간의 치료를 마친 모든 환자를 의미하는 것이다.

본 발명은 멀티 센터(multi-centre), 이중맹, 위약-대조, 무작위화, 병행 그룹 임상시험 결과에 기초하여, 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN) 증상이 있는 2형 당뇨병 환자에 있어서, 탈단백 송아지 혈액 제제인 악토베긴

의 효능과 안정성을 평가하는 것이다. 러시아, 우크라이나, 카자흐스탄의 총 26개 센터가 연구에 참여하였으며 무작위화된 환자의 총 수는 569명이었다.

탈단백 송아지 혈액 제제 250 ml를 20일 동안 하루 한번씩 정맥내 투여한 다음 140일 동안 하루 세번씩 600 mg의 탈단백 송아지 혈액 제제를 경구 투여함으로써 치료하자 다발성 말초신경병증(DPN)을 앓는 당뇨병 환자에서 신경병 증상 및 신호가 호전된 것으로 나타났다. 뿐만 아니라, 삶의 질(정신 건강)도 위약 그룹에 비해 치료 그룹에서 유의적으로 개선된 것으로 나타났다. 안정성 프로파일은 치료 그룹과 위약 그룹에서 동일하였다.

약어 "v"는 임상병원에 방문한 것을 의미하는 것으로, 예컨대 "v21"은 환자가 21회 약물 처리된 후 임상병원에 방문한 것을 의미한다.

더욱 구체적으로, 임상시험 결과 총증상점수(TSS)는 치료 그룹의 경우 스크리닝시 8.3점에서 주입 말기(v21)에 4.4점으로 감소하였고 임상시험 말기(v26)에는 2.8점으로 감소한 반면, 위약 그룹에서는 TSS는 스크리닝시 8.4점에서 v21에 4.9점, 그리고 v26에는 3.7점으로 감소하였다. 따라서, TSS는 치료 그룹에서는 8.3점으로부터 2.8점으로 감소한 것으로 이는 5.5점 또는 66% 감소한 것이다. 스크리닝시점부터 v21 및 v26까지의 평균 변화는 치료 그룹의 경우 -3.8점 및 -5.5점인 반면, 위약 그룹에서는 -3.6점과 -4.7점이었다.

총증상점수(TSS)의 이러한 개선은 위약 그룹에 비해 치료 그룹에서 훨씬 유의적인 것으로 나타났다(p<0.0001). TSS_평균(이하, TSS_AUC라 칭함)은 위약 그룹(4.6점)에 비해 치료 그룹(3.9점)에서 더 낮았으며; 이는 이러한 차이가 유의적임을 다시 보여주는 것이다(p=0.0005). TSS_평균은 임상 시험의 시간 경과에 대한 TSS의 평균값으로서 정의된다. 이것은 곡선하면적(AUC: area under the curve)를 노출 일수로 나누어 구한다. 따라서, 이것은 TSS_AUC로 칭할 수 있으며 TSS_평균과 호환적으로 사용될 수 있다.

VTP_평균은 TSS_평균과 동일하게 정의되지만 로그 변환된 것이다.

NIS-LL_평균은 TSS_평균과 동일하게 정의되며 1차 종말점 TSS_평균과 동일하게 분석되었다.

수학적 약어인 "평균(mean)"은 당업자에게 익히 알려진 바와 같이 어떤 데이터 세트의 중간 측정값을 의미한다. 이 값은 개별적인 모든 데이터 값의 합을 그의 모든 개별 값의 총수(n)으로 나누어서 구한다.

수학적 약어인 "SD"는 표준편차를 의미한다. 표준편차는 어떤 데이터 세트의 분산 변이성의 측정값 또는 확률 분포이다. 표준편차가 낮다는 것은 그 데이터 포인트가 동일한 값(평균)에 매우 근접한 경향이 있음을 가리키는 반면, 표준편차가 높으면 그 데이터는 광범위하게 "퍼져"있는 것임을 가리킨다.

흡연 및 알코올의 이용성은 DPN의 위중도에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 연구 집단의 흡연 습관과 음주 습관은 다음과 같았다: 환자의 13%는 흡연자로서 1주일에 평균 73 개비를 사용하였다. 비흡연자는 전혀 담배를 피우지 않았다. 환자의 44%는 알코올을 전혀 섭취하지 않은 반면, 38%는 많아야 한달에 한번 술을 마셨으며 15%는 한달에 2 내지 4회 마셨다.

시험 결과로부터 탈단백 송아지 혈액 제제는 음주자에 있어서 위약보다 약간 더 효과적인 반면, 비음주자에 있어서는 위약에 비해 훨씬 더 효과적인것으로 나타났다. 또한, 탈단백 송아지 혈액 제제는 흡연자에 있어서는 위약보다 약간 더 효과적인 반먼 비흡연자에 있어서는 훨씬 더 효과적인 것으로 나타났다. 따라서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 비음주자와 비흡연자를 치료하는데 특히 유용한 것으로 나타났지만, 흡연자나 음주자 또는 술도 마시고 담배도 피우는 환자들에 있어서도 효과는 있다.

TSS의 모든 개별적인 증상들이 위약 그룹에 비해 치료 그룹에서 유의적으로 개선되었으며, 즉, 전격통, 작열통, 따끔거림 또는 수면 무감각의 개별적인 증상들 중 하나 이상의 증상의 강도나 빈도가 감소되었다.

진동감각역치(VPT)와 관련한 결과, VPT가 치료 그룹에서는 스크리닝시 19.7점에서 v21(주입 말기)에 17.4점으로, v26(임상시험 말기)에 16.2점으로 감소한 반면, 위약 그룹에서는 VPT가 스크리닝시 20.0점에서 v21에 17.9점으로, v26에서는 17.2점으로 감소하였다. 스크리닝시로부터 v21 및 v26으로의 평균변화는 탈단백 송아지 혈액 제제로 치료한 치료 그룹의 경우 -2.4점과 -3.6점인 반면 위약 그룹에서는 -3.2점(나중에 계산한 결과는 -2.2점)과 -2.9점이었다. VPT의 이러한 개선은 탈단백 송아지 혈액 제제로 치료한 그룹에서 훨씬 더 유의적이었다(p=0.01, 나중에 계산시 p=0.017)).

VPT_평균은 위약 그룹(2.81)에 비해 치료 그룹(2.78)에서 더 낮았으며, 이러한 차이는 유의성 경계에 달하는 것이다(p=0.07).

삶의 품질은 탈단백 송아지 혈액 제제로 치료된 그룹에서 개선되었다. 신체 건강은 스크리닝시 39.8점에서 v21에 42.9점, v26에 44.4점으로 증가하였고 정신 건강은 스크리닝시 39.8점에서 v21에 44.5점, v26에는 45.3점으로 증가하였다.

위약 그룹에서 신체 건강은 스크리닝시 39.9점으로부터 v21에 42.1점으로, v26에서는 43.1점으로 증가하였고, 정신 건강은 스크리닝시 39.9점에서 v21에 43.3점, v26에는 43.6점으로 증가하였다.

정신 건강에 미치는 탈단백 송아지 혈액 제제의 치료 효과는 유의적이었다(p=0.028).

상기 얻은 결과는 종래 기술에서 보고된 결과를 참작할 때 놀라운 것이다.

유해사례(AE: adverse event)는 환자 또는 의약품이 투여된 임상시험 대상자에 있어서 뜻밖의 안 좋은 의학적 사건이 발생한 것으로 정의하나, 반드시 이 치료와 인과관계가 있는 것은 아니다.

다음의 현상은 만일 스크리닝시 기록된 경우라면, AE로 기록되어서는 아니된다:

● 예정된 치료 과정, 그 과정의 목적인 증상이 스크리닝 이래로 악화되지 않은 경우

● 스크리닝 과정의 결과로서 기존의 증상이 밝혀진 경우.

예정된 치료 과정에 대한 합병증은 AE로서 보고되어야 한다.

심각한 유해사례(SAE: serious adverse event)는 어떤 투여량으로든

● 사망에 이르게 하거나

● 생명을 위협하는

결과를 초래하는, 뜻 밖의 안 좋은 의학적 사건이 발생한 것으로서 정의한다. SAE의 정의에서 생명을 위협한다는 것은 대상자가 그 사건시 사망의 위험에 직면하는 것을 의미한다. 이것은 만일 보다 위중했더라면

● 입원을 필요로 하거나 입원 기간을 연장시킬 필요가 있거나

● 지속적 또는 심각한 장애/불능을 결과시키거나

● 선천적인 비정상/선천적 결손이거나

● 즉각적으로 생명을 위협하거나 사망에 이르게 하거나 또는 입원을 요하지는 않으나 대상자를 위험에 빠뜨리거나 또는 상기 정의목록에 수록된 다른 결과들 중 하나가 일어나는 것을 예방하기 위해 개재를 필요로 하는, 의학적으로 중요한 AE인

경우를 포함하는, 가상적으로 사망에 이르게 하였을 수 있는 사건을 가리키는 것은 아니다.

심각하지 않은 AE는 SAE의 기준을 만족하지 않는 모든 AE를 가리킨다.

안전성 분석 결과 그룹들 간에 응급처치 AE(TEAE: treatment-emergent AE) 또는 심각한 유해사례(SAE)에 이렇다할 차이는 나타나지 않았다.

이하에 비제한적인 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 한정한다.

도 1: 환자의 의료처치.
도 2: SF36 건강수준 조사
도 3: TSS(족부)
도 4: 악토베긴

(n=281) 또는 위약(n=286)을 이용한 치료시 총증상점수(TSS)
도 5: TSS의 감소가 X% 이상 달성된 환자의 비율
도 6: TSS의 감소가 X 유닛 이상 달성된 환자의 비율
도 7: VPT 평가 계획
도 8: 악토베긴

(n=281) 또는 위약(n=286)을 이용한 치료시 진동감각역치(VPT: Vibration perception threshold)
도 9: VPT의 감소가 X% 이상 달성된 환자의 비율
도 10: VPT의 감소가 X 유닛 이상 달성된 환자의 비율
도 11: NIS - LL 평가 계획
도 12: 치료, ITT에 의한 평균 NIS-LL 프로파일
도 13: NIS-LL 감소가 X% 이상 달성된 환자의 비율
도 14: NIS-LL 감소가 X 유닛 이상 달성된 환자의 비율
이하에 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

실시예

다음의 실시예들은 여러가지 탈단백 송아지 혈액 제제의 조제에 관한 실시예들로 나뉜다: 1) 정맥내 투여용 용액의 제조, 2) 과립제, 3) 고체 투여 제형의 제조를 위한 과립제의 용도, 및 4) 탈단백 송아지 혈액 제제인 악토베긴

을 이용한 임상시험으로부터 얻어진 결과.

실시예 1

1) 정맥내 투여용 용액의 제조

탈단백 송아지 혈액으로부터의 추출물질을 함유하는 약학적 제제로는 호르몬케미사(뮌헨 소재, Hormonchemie, Munich)가 판매하는 "악토베긴

"이라는 제품 또는, 솔코사(바젤 소재, Solko, Basel)가 판매하는 "악티헤밀(Actihaemyl)"이라는 제품을 들 수 있다.

탈단백 송아지 혈액 제제의 제조방법은 여러가지가 기술 분야에 알려져 있다. 독일특허제 1,076,888호에는 상기 추출물질의 용액을 농축시킴으로써 용액 1 ml 당 건조물질 30 내지 60 mg의 농도를 갖는 주사용 제제의 제조 방법이 설명되어 있다. 건조 물질 제조시 가벼운 건조 방법을 생각할 수 있으며, 추출물질은 열에 매우 불안정하기 때문에 고형 의약 제형을 생산하는 것도 고려할 수 있다. 오스트리아 특허 제 330,953호는 송아지 혈액 추출물로부터 건조한 제제를 제조하는 방법이 설명되어 있는데, 이 방법에서는 추출물질을 흡착제, 예컨대 고도로 분산된 실리카롸 혼합한 후, 얻어진 요변성 젤을 진공 건조시킨다.

일반적으로, 악토베긴

과 같은 탈단백 송아지 혈액 제제는 송아지 혈액을 당업자에게 잘 알려진 표준법으로 처리하여 얻는다. 이를 위한 적절한 방법의 비제한적인 예로는 희석법, 예컨대 한외여과와 같은 여과법, 침전법, pH 조정법, 예컨대 활성탄 상에서 흡착시키는 것과 같은 정제단계 및/또는 열처리법을 들 수 있다. 이와 같은 방법으로 만들어진 원료 탈단백 송아지 혈액 제제(벌크 용액)를 이어서, 정맥내 투여에 적합한 액상 포뮬레이션 및 경구 투여에 유용한 포뮬레이션과 같은 추가 포뮬레이션의 베이스로서 사용할 수 있다.

정맥내로 투여하는데 적합한 포뮬레이션을 제조하기 위해, 벌크 용액을 추가로 희석하고, pH와 등장성을 조정한 다음(NaCl), 멸균여과시켜 무균 병입충전한 다음 필요하다면 열처리한다.

다음에, 정맥내 투여용의 2 종의 용액의 제조예를 설명한다.

A)

정맥내 투여하기에 적합한 10% NaCl 주입용 생성물, (4 mg/ml), 250 ml 들이 보틀을 제조하기 위해, 적당량의 벌크 용액을 주사용수와 혼합한 다음 NaCl, 염산, 인산염 완충액 및 염을 이용하여 pH와 등장성을 조절한다.

얻어진 용액을 포어 크기 0.45 μM를 이용하여 여과한 다음, 포어 크기 0.2 μM를 이용하여 멸균여과한다. 이어서, 상기 용액을 250 ml 들이 주사용 보틀에 무균 충전한 다음, 살균 고무 마개로 봉입하고 112℃에서 30분간 가열처리한다. 이렇게 얻은 보틀을 불순물이 있는지 육안 검사한 다음 라벨링하여 포장한다.

B)

20% NaCl 주입용 생성물(8 mg/ml), 정맥 투여에 적합한 250 ml들이 보틀을 제조하기 위하여, 적당량의 벌크 용액을 주사용수와 혼합한 다음 NaCl, 염산, 인산염 완충액 및 염을 이용하여 pH와 등장성을 조절한다. 이어서, 상기 용액을 250 ml 들이 주사용 보틀에 무균 충전한 다음, 살균 고무 마개로 봉입하고 112℃에서 30분간 가열처리한다. 이렇게 얻은 보틀을 불순물이 있는지 육안 검사한 다음 라벨링하여 포장한다.

실시예 2:

2) 과립

고체 포뮬레이션을 제조하기 위하여, 유동층법을 사용할 수 있다. 탈단백 송아지 혈액으로부터의 추출물질의 수용액으로부터 건조 물질을 얻고 이와 동시에 고체 의약 제형으로 압착될 수 있고, 과립 총중량에 대하여, 추출물질을 50 중량% 이상 함유하는 과립을 생산할 수 있는 바람직한 방법, 및 탈단백 송아지 혈액으로부터의 추출물질을 활성성분으로서 함유하는 의약 제제를 제조하는데 있어서, 이 방법으로 얻은 과립의 용도.

호주특허 제330,953호에 따라, 고체 물질 상에 혈액 추출물로부터의 활성 물질을 흡착시키기 위한 개선된 또 다른 방법은 상기 추출물질의 약 5 내지 10% 수용액을 동결건조(냉동건조)시킴으로써 건조 물질을 얻기 위한 것이다. 비교적 대량의 수용액을 동결건조시키는데는 많은 시간과 에너지가 소요된다는 사실은 차치하고라도, 동결건조는 얻어진 동결건조품이 매우 미세하고 흡습성이 높은 분말임으로 해서 직접 타정 또는 건조 과립화 및 후속적인 압착에 의하여 고체 의약 제형을 생산하는데는 부적합하다는 단점이 있다.

타정하기에 적합한 과립은 이제까지 동결건조품을 바인더로서 폴리비닐피롤리돈과 충전제로서 카르복시메틸전분을 사용하여 습식 과립화시켜 제조하여 왔으나, 물은 과립와 유체로서 사용할 수 없으며, 그 대신 이소프로판올과 같은 유기 용매를 사용하여야만 한다. 그러나 이러한 유기 용매는 그 독성으로 인하여, 경구 투여될 수 있는 의약 제형을 생산하는데 어쩔수 없이 사용될 뿐이다. 뿐만 아니라, 흡습성이 있는 동결건조품은 과립화 공정이 일어나는 동안 주변 대기로부터 습기를 빨아들이기 때문에, 비교적 낮은 대기 습도에서 에어콘을 켜면서 작업하거나 또는 완성된 과립을 약 40℃에서 수시간 동안 건조시킨 다음, 추출물을 부가적으로 온도 스트레스를 받게 노출시키는 공정을 실시하는데, 이러한 공정은 품질을 저하시켜서 완성된 제제를 보관할 경우 변색이 일어나게 된다.

추출물질 분리시 일어나는 수용액으로부터 건조 물질을 제조하여 고체 제형의 의약으로서 압축될 수 있는 과립을 생성하면서, 전술한 문제점을 회피하는 한편, 경제적으로 유리한 장점에 더하여 필수적인 요구사항인 균질하고 개선된 제품 품질을 확보하기 위한 방법을 개발하였다. 특히, 건조 물질은 전체 생산 공정 동안 온화한 조건 하에서 수득되어야 하며 압착이 용이한 과립은 추출물의 중량 분율이 높도록 제조되어야 한다. 이들 과립은 높은 안정성을 갖는 고체 의약 제형을 얻을 수 있도록 가공성이 좋고 주변 온도에서 장기간 보관시에도 변색을 일으킴이 없이 보다 일정한 품질 파라미터를 갖는 것이 좋다.

이러한 목적은 탈단백 송아지 혈액으로부터의 추출물질의 수용액으로부터 건조 물질을 수득하는 것과 이와 동시에 고체 의약 제형으로 압착될 수 있으면서, 과립의 총 건조 중량에 대하여, 적어도 50 중량%의 추출물질과, 바인더 및 약학적으로 허용가능한 충전제 및 담체를 함유하는 고체 의약 제형을 동시에 연속식으로 제조하는 방법에 의하여 달성되는데, 이 연속식 제조 방법은 다음의 단계, 즉:

(a) 유동층 과립기에 충전제와 담체를 소정량 넣고 유동가스 플로우를 도입함으로써 균질한 유동층을 수립하는 단계,

(b) 추출물질을 원하는 양으로 함유하고, 이에 더하여 추출물질 10 중량부 당 바인더 0.2 내지 2 중량부를 용해된 상태로 함유하는, 추출물질의 농축 수용액 일정 부피를 유동층 중의 충전제와 담체 상에 분무하고, 이 때 총 용액 부피의 분무 기간 또는 적어도 그의 주요 시간대의 기간 동안, 유입되는 유동가스의 온도와 분무 속도를 유동층 온도는 25℃ 내지 30℃로, 유동층 중 수분 함량은 15 내지 20 중량%으로 조정하여, 분무되는 물의 양과 증발되는 물의 양이 대략 서로 상응하도록 조정하여, 어떤 형상도 형성되지 않도록 하고 유동층 물질을 분쇄 상태로 유지하는 단계 및

(c) 유동층의 수분 함량을 35 내지 45 중량%까지 증가시키면서, 추출물질의 용액을 계속 분무하거나, 분무 종료 후 원하는 크기의 과립이 얻어질 때까지 상기 얻어진 혼합 물질을 응집 및 과립화시킨 다음, 유입되는 유동가스의 온도를 상승시킴으로써 유동층 온도를 30℃ 내지 45℃ 이하로 유지하여, 얻어진 과립을 간단히 건조시키는 단계

를 포함하여 이루어진다.

본 발명의 방법의 장점은 한편으로는 수득된 과립의 제품 품질이 향상된다는 것인데, 즉, 이 과립은 유동층 과립기로부터 방출된 후 직접 압착될 수도 있고, 또는 약학적으로 허용되는 보조제를 더 첨가한 후에 압착되어, 완벽하게 일정한 중량과 탁월한 생약(galenic) 특성을 가지면서 높은 안정성을 갖는 보관성이 우수한 고체 의약 제형으로 만들 수 있다. 다른 한편으로는, 본 발명의 방법은 탈단백 송아지 혈액으로부터 얻은 대량의 추출물질의 수용액으로부터 온화한 조건 하에서 건조 물질을 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 종래 공지 방법에 비해 실질적으로 더 간편하고 더 경제적인 방식으로 단일의 연속식 공정으로 압착용 과립을 쉽게 만들 수 있다는 장점이 있다.

시중에서 구입할 수 있는 유동층 과립기는 본 발명의 방법을 실시하는데 적합하다. 이러한 유동층 과립기는 본질적으로 측부 또는 하부로부터 유입되는 유동 가스 플로우가 들어가게 되는 재료 용기로 이루어지는데, 유동가스 흐름의 온도와 유동속도 두가지 모두를 조절할 수 있는 것이다. 이 장치는 또한 싱글-컴퍼넌트 또는 투-컴퍼넌트 노즐 형태인 스프레이헤드를 하나 이상 갖는데, 이 헤드를 통해 순수한 액체와 고체가 재료 용기 내로 분무되는데 펌프 수단에 의해 분무속도를 조절할 수 있으며, 분무된 액체 또는 용액이 유동층 내로 직접 유입되도록 배치된 것이다. 진탕 장치 또는 용기 플로어 상의 진탕 또는 기계적 교반 장치는 필요시 부가적인 혼합 효과를 제공하도록 장착된 것이다.

본 발명의 방법을 실시하기 위하여, 일정량의 충전제와 담체(최종 과립 중에 이들 첨가제들을 어떤 중량비율로 함유시킬 것인지에 따라 그 양을 정하는데, 모든 경우에 있어서 그 양은 최종 과립의 총 건조 중량에 대하여 40 중량% 미만, 좋기로는 25 내지 45 중량% 미만이다)를 재료 용기에 넣고 유동가스를 용기 내료 흘려 보내서 균일한 유동층을 형성시킨다. 입자 크기가 작은 공지의 생약 충전제와 담체들이 무엇보다도 특히 과립 생산에 적합한데 이들은 표면적이 크면서도 동시에 물에는 불용성이거나 녹는다 해도 아주 조금만 녹을 뿐이다. 상기한 특성을 갖는 적절한 충전제와 담체의 예로는 미정질 셀룰로스(예컨대, 아비셀 PH 101이라는 제품명으로 시판중임), 가교형 소듐 카르복시메틸셀룰로스(예컨대, Ac-Di-Sol이라는 제품명으로 시판중임), 가교형 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 폴리플라스돈이라는 제품명으로 시판중임) 또는 이들 물질들의 혼합물을 들 수 있으며, 혼합 비율은 광범위한 비율 범위 내에서 선택할 수 있는데, 이들 물질들을 동일 비율로 함유하느 sghsgkqanf이 바람직하다. 미정질 셀룰로스 또는가교형 소듐 카르복시메틸셀룰로스는 이 목적에 매우 특히 적합한 것으로 입증된 바 있다.

유동가스로는, 건조한 공기를 매우 간단한 방법으로 사용할 수 있는데, 추출물질의 품질과 안정성과 관련하여 어떠한 단점도 일으키지 않는다.

그러나, 추출물질에 대해 불활성인, 예컨대 질소와 같은 다른 가스 역시도 물론, 유동층을 형성하는데 적합하다. 유동가스의 시간 당 총 통과량은 60 리터의 재료 용기의 명목 부피에 대해 예컨대, 500-3000 m³/h이다. 플로우 압력으로 인해 균일한 유동층이 형성되는 즉시, 추출물질의 수용액의 분무를 개시할 수 있다. 이 목적을 위하여, 추출물질을 50 중량% 이하로, 좋기로는 15 내지 25 중량% 함유하는 농축된 수용액을 사용하는 것이 바람직하며, 그 부피는 분무되는 추출물질의 총량이, 최종 과립의 총 건조 중량에 대해 적어도 50 중량%, 좋기로는 55-70 중량%이 되도록 계산된다.

이 용액들은 또한 부가적으로 수용성 바인더를 추출물질 10 중량부에 대하여 0.2 내지 2 중량부, 좋기로는 0.5 내지 1 중량부의 양으로 함유한다. 최종 과립 중의 바인더의 중량비율은 따라서, 예컨대 과립의 총 건조 중량에 대해 1 내지 10 중량%, 좋기로는 2 내지 6 중량%이다.

과립을 생산하는데 적합한 바인더로는 공지의 수용성 생약 바인더, 예컨대, 전젤라틴화 전분, 수용성 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 기타의 수용성 고분자 화합물, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 콜리돈 K 25 또는 콜리돈 90이라는 제품명으로 시중에서 구입할 수 있는 1-비닐-2-피롤리돈의 폴리머를 사용하는 것이 특히 좋다.

분무 공정 중 유입되는 유동가스의 온도와 추출물질의 수용액이 바인더와 함께 유동화 충전제와 담체 상에 분무되는 분무율/분무속도는 최초 도입되는 보조제의 양과 유동층 과립기의 재료 용기의 명목 용량에 따라 달라진다. 이 단계에서, 온도와 분무속도는 유동층 온도 25℃ 내지 30℃에서, 총중량에 대해 일정한 수분 함량 15 내지 20%가 유동층 물질 중에 수립되어, 분무되는 물의 양과 증발되는 물의 양이 서로 대략 상응하도록 하는 방식으로 맷칭된다.

이 목적을 위해, 유동가스 온도는 도입되는 충전제와 담체의 양 및 재료 용기의 크기에 따라 약 30℃ 내지 80℃일 것이 요구된다.

전술한 조건 하에서, 성형(shaping)은 아직 일어나지 않는다. 충전제와 담체는 추출물질을 흡수할 수 있는 상태로 유지되는데 이들은 대부분의 물이 제거되는 동안 유동층에서 유의적인 온도 스트레스를 겪지 않는 것이 바람직하며

대부분의 물이 제거되고 미세한 유동성 혼합물질이 얻어지는데 이들 미세한 유동성 혼합물질은 이 방법의 제1 페이즈에서 분쇄된 채로 유지되어 잘 응집되지 않는다.

과립을 원하는 크기로 키우기 위하여 분쇄된 물질을 응집시키는 것은 유동층의 수분 함량을 35 내지 45 중량%, 좋기로는 38 내지 40 중량%로 증가시킴으로써 수행한다. 이 목적을 위해, 수분 함량은 원하는 양의 추출물질 대부분이 이미 분무된 때인, 분무 공정 자체 도중에, 또는, 추출물질의 분무가 이미 완료된 때에 증가시킬 수 있다. 이 방법의 특히 바람직한 실시상태에서, 추출물질의 농축물에 따라, 추출물질과 바인더를 함유하며, 용액의 대부분, 예컨대 분무될 용액의 총부피의 75 내지 85 부피%를 함유하는 용액의 대부분은 전술한 조건 하에서, 그리고 혼합 물질의 응집이 일어나지 않도록 하는 조건 하에서 분무되는 한편, 나머지 부피의 용액은, 유입되는 유동가스의 온도가 저하되고/저하되거나 분무 속도가 증가되어, 동시에 증발될 수 있는 것 보다 더 많은 양의 수분이 분무됨으로 해서, 결과적으로, 유동층의 수분 함량이 응집과 과립에 필요한 값으로 증가되도록 하는 방식으로 분무된다.

그러나, 응집이 일어나지 않도록 하는 조건 하에서 총 용액 부피를 모두 분무한 다음, 유동층 중의 수분 함량을, 순수한 물에서 분무함으로써 과립화시키는데 필요한 값으로 증가시키는 것도 가능하다.

유동층 중의 수분 함량이 약 35 중량%를 초과하는 즉시, 응집이 개시되어 보다 균질한 과립이 생산된다.

과립화의 전 공정 동안, 상기한 한도 내에서 수분 함량이 유동층 물질 중에서 유지된다. 수분 함량 조절에 따라, 직경이 0.03 내지 2 mm, 좋기로는 0.05 내지 1 mm인 과립을 이 방법에 의해 재생가능하게 얻을 수 있다.

목적하는 크기의 과립이 형성되면, 건조 페이즈는 유동가스의 온도를 상승시킴으로써 개시된다. 이 때 유동가스의 온도는 추출물질의 온화한 처리를 위해, 유동층 중의 과립 온도가 30℃ 내지 32℃를 초과하지 않도록 선택하는 것이 유리하다. 잔류 수분을 제거하기 위해, 추출물질의 안정성과 과립의 품질에 악영향을 미침이 없이, 과립의 온도를 단기간, 예컨대 5분 내지 15분 동안 40℃ 내지 45℃로, 유리하게는 40℃ 내지 43℃로 승온시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 총중량에 대해 약 1.5 내지 3 중량%의 최대 수분 함량을 갖는 과립이 얻어진다.

이 방법은 효과적이면서도 간편하고 쉽게 재현가능하다. 탈단백 송아지 혈액으로부터의 추출물질의 수용액으로부터 쉽게 압착되는 건조 과립 58 kg을 생산하는데는 연속 작업방식으로 단지 약 7 시간만 소요되는 반면, 동일한 양을 종래기술에 따라 동결건조 방식으로 제조할 경우에는, 약 7 내지 9일이 걸린다.

다음의 실시예는 과립 제조를 설명한 것이다.

A)

아비셀 PH 101(미정질 셀룰로스)와 폴리플라스돈(가교형 폴리피롤리돈)을 동일 중량부로 혼합한 혼합물 3,000 g을 명목 용량이 7 리터인 유동층 과립기의 재료 용기에 넣고, 80℃의 온도에서 시간 당 500 m³의 유속으로 건조 공기 플로우를 도입함으로써 균일한 유동층을 형성한다.

추출물질 20% 수용액 20 리터를 20% 콜리돈 수용액 1 리터와 혼합하고, 연동 펌프를 이용하여 투-컴퍼넌트 노즐에 주입하고 유동층 내로 분무한다. 28℃ 내지 30℃의 유동층 온도와, 약 15 중량%의 유동층 물질의 일정한 수분 함량이 유동층 과립기 내에서 수립되도록 하고, 분무되는 물의 양과 증발되는 물의 양이 균형을 이루도록 하면서, 응집이 관찰되지 않게끔 분무 속도를 조정한다.

이러한 조건을 유지하는데 필요한 평균 분무 속도는 분 당 70 g 용액이다. 총 용액 부피의 약 3/4가 분무된 후, 인렛 공기 온도를 30℃로 저하시키고, 나머지 부피의 용액을 동일한 분무 속도로 분무한다. 그러면 유동층 내의 일정한 수분 함량이 상승되며 분말의 응집화가 수분 함량 38 내지 40 중량%에서 개시된다. 총 분말량으로부터 직경이 0.06 mm 내지 0.8 mm인 과립이 형성될 때까지 이 수분함량에서 과립화를 계속한다. 분무 종료 후, 인렛 공기 온도를 다시 60℃ 내지 80℃로 상승시켜서, 건조 페이즈를 이렇게 개시한다. 건조 공정 중의 과립의 온도는 30℃ 내지 32℃이다. 과립의 온도가 상승하면 건조가 완료된다. 잔류하는 수분을 제거하기 위하여, 과립의 온도를 43℃에서 15분간 유지시킨다. 이에 의하여 다음 특성을 갖는 과립 7350 g이 수득된다:

B)

실험, 실시예 1 A)를 반복한다. 3000 g의 미정질 셀룰로스(아비셀 PH 101)를 충전제 또는 담체로서 사용하고 1-비닐-2-피롤리돈 폴리머인 콜리돈 90의 20% 수용액 1 리터를 추출물질 용액용 바인더로서 첨가한다.

이 공정에 의하여 다음 특성을 갖는 과립들이 얻어진다:

C)

15,000 g의 아비셀 PH 101(미정질 셀룰로스)와 10,000 g AC-DI-Sol (가교형 소듐 카르복시메틸셀룰로스)를 명목 부피가 60 리터인 유동층 과립기의 재료 용기에 넣는다. 80℃에서 시간 당 800 m³의 유속으로 공기를 도입함으로써 균일한 유동층을 유지시킨다. 추출물질의 20% 수용액 166.6 리터를 물 16.6 리터 중 1660 g의 콜리돈 K 25의 용액과 혼합하여, 연동 펌프(노즐 구경이 1.2 mm인 노즐 3개)를 이용하여 주입하고, 유동층 내로 분무한다. 분 당 약 600 g의 악토베긴

/콜리돈 용액의 분무 속도에서, 약 15%의 일정한 수분 함량과 30℃ 내지 32℃의 온도가 유동층에서 수립된다.

이 조건 하에서 140 리터 분무 후, 인렛 공기 온도가 실온으로 하강되면 수분 함량이 증가되어 응집 페이즈가 개시된다. 분무 종료 후, 유동층 과립기에서 형성된 과립들을 인렛 공기 온도 80℃에서 건조시킨다.

건조된 과립은 다음 특성을 갖는다.

22,000 g의 미정질 셀룰로스(아비셀 PH 101)를 명목 부피가 60 리터인 유동층 과립기의 재료 용기에 넣는다. 70℃에서 시간 당 800 m³의 유속으로 공기를 도입시킴으로써 균일한 유동층이 유지된다. 악토베긴

의 20% 수용액 166.6 리터를 물 16.6 리터 중 1660 g의 콜리돈 90(1-비닐-2-피롤리돈의 폴리머)의 용액과 혼합하여, 연동 펌프(노즐 구경이 1.2 mm인 노즐 3개)를 이용하여 주입하고, 유동층 내로 분무한다. 분 당 약 600 g의 악토베긴

/콜리돈 90 용액의 초기 분무 속도에서, 약 15%의 일정한 수분 함량과 30℃ 내지 32℃의 온도가 유동층에서 수립된다.

동일한 인렛 공기 온도에서 2.5 시간 후, 분무 속도를 900 g/분으로 증가시키고 응집 페이즈를 강화시킨다. 분무 공정 종료 후, 형성된 과립을 인렛 공기 온도 70℃에서 유동층 과립기 중에서 건조시킨다..

건조된 과립은 다음 특성을 갖는다.

실시예 3:

3) 고체 투약 제형을 제조하는데 있어서의 과립의 용도

생성된 과립은 추출물질의 중량 비율이 높으며, 균일한 입자 크기에서, 탁월한 유동성 거동을 나타내는데, 이 때문에 이들은 완벽한 중량 및 높은 안정성으로 고형 의약 제형으로 가공될 수 있다. 이 과립들은 활성 물질로서 탈단백 송아지 혈액으로부터의 추출물질을 함유하는 고체 의약 제형을 제조하는데 사용될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 정제 코어 또는 기타 압착형 제품과 같은, 원하는 크기와 모양을 갖는 압착 제품을 제조한다. 과립은 직접 압착시킬 수도 있고 또는 정제용 바인더, 충전제, 보존제, 정제-붕해제 등과 같은 생약 분야에서 알려진 추가 보조제들과 혼합한 후에 압착시킬 수도 있다. 이들 보조제의 특징과 양은 목적하는 기계 강도 및 압착된 제품의 용해 속도에 따라 달라진다.

압착 전에 혼합되는 이러한 보조물질들의 적절한 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트와 같은 스테아레이트, 또는 타정 분야에 널리 사용되는 다른 윤활제, 예컨대, 탈크 또는 자연발생적인 포화지방산의 글리세롤 에스테르, 예컨대 프레시롤(Precirol)이라는 제품명으로 시중에서 판매되는 것들을 들 수 있으며, 최종 제제의 총 중량에 대해 1 내지 10 중량%의 양으로 함유된다.

최종 제제는 예컨대, 1회 투약 단위 당 150 내지 600 mg의 추출물질을 함유한다.

과립을 이용하여 제조된 고체 의약 제형은 실온에서 장기간 보관시에도 전혀 변색되지 않을 뿐만 아니라 보다 일정한 품질 파라미터를 갖는다.

다음에 고체 투여 제형을 제조하는데 있어서의 과립의 용도를 설명한다.

A)

정제 코어.

실시예 1, A)에 따라 얻은 7200 g의 과립을 40 g의 탈크 및 60 g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 78.5-150 N/mm²의 압착력 하의 강도로 운전되는 회전식 펠렛팅 기기를 이용하여 압착시켜 365 mg 중량의 정제 코어를 얻는다. 이에 따라 다음 특성을 갖는 정제 코어가 얻어진다:

이들 정제 코어는 추출물질의 함량이 일정하며 실온에서 24 개월간 보관시에도 품질의 저하나 변색을 일으키지 않는다.

B)

정제.

실시예 1, A)에 따라 얻은 7200 g의 과립을 40 g의 탈크 및 60 g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 98.1-196.2 N/mm²의 압착력 하의 강도로 운전되는 회전식 펠렛팅 기기를 이용하여 압착시켜 730 mg 중량의 정제를 얻는다. 이에 따라 다음 특성을 갖는 정제가 얻어진다:

실시예 4:

4) 탈단백 송아지 혈액 제제 악토베긴

을 이용한 임상 시험으로부터 결과를 얻었다.

당뇨병성 다발성신경병증(DPN)을 앓는 환자에 있어서 악토베긴

(2000 mg)을 20일에 걸쳐 하루 한번 정맥내(IV) 주입한 다음 140일 동안 경구 투여(1800 mg/일)하는 순차 치료법의 효능과 안정성을 평가하기 위하여 대상자들을 무작위화시켜 조절적으로 임상시험으로 평가하였다.

임상시험 연구의 전반적인 결과

임상 연구의 전반적인 결과로부터, 160일에 걸쳐 악토베긴

을 IV 투여 한다음 이어서 경구 투여하는 순차적인 치료법이, 당뇨병성 신경병증(DPN)을 앓는 2형 당뇨병 환자에 있어서, 신경병증적 증상, VPT, 감각 기능 및 삶의 품질을 개선시키는 것으로 나타났다.

임상시험 연구의 전반적인 프로토콜

다음의 예들은 임상시험을 위한 다음의 연구 프로토콜을 갖는 연구 결과에 기반한 것이다. 연구 프로토콜은 멀티 센터(multi-centre), 이중맹, 위약-대조, 무작위화, 병행 그룹 임상시험 결과에 기초하여, 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN) 증상이 있는 2형 당뇨병 환자에 있어서, 탈단백 송아지 혈액 제제인 악토베긴

이러한 멀티 센터, 무작위화, 이중맹 시험에서, 2형 당뇨병을 앓는 총 567명의 환자들에게 악토베긴

(2000 mg/일)(n=281) 또는 위약(n=286)을 20일에 걸쳐 하루 한번 IV 주입한 다음 140일에 걸쳐서 하루 세번씩 악토베긴

(1800 mg/일) 3정 또는 위약을 투약하였다. 하지의 총증상점수(TSS)와 진동감각역치(VPT)를 공동-1차 결과 척도로서 사용하여, 반복하여 얻은 점수로부터 구한 곡선하면적(AUC)으로서 입력한 다음 노출 기간으로 나누었다. 2차 종말점에는 개별적인 TSS 증상, 하지의 신경병증 손상점수(NIS-LL) 및 삶의 품질(SF-36)이 포함되었다.

전반적인 결과는 다음과 같다: AUC (-0.56점, 95% CI: -0.85, -0.27; p=0.0003) 및 베이스라인으로부터 160일 (-0.86점, 95% CI: -1.22, -0.50; p<0.0001)까지의 평가 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 위약에 비해, 악토베긴

치료군의 경우 TSS가 유의적으로 개선되었다. VPT(족부의 5개 부위)는 AUC (95% CI: 0%, 6%; p=0.084)에 의해 평가되는 바와 같이, 위약보다 악토베긴

의 경우 3% 더 감소하였고, 160일 후에는 5% 더 감소하였다(95% CI: 1%, 9%; p=0.017). NIS-LL 감각 기능은 AUC에 의해 평가되는 바와 같이, 160일 후 위약에 비해 악토베긴

에서 유의적으로 향상되었으며(-0.25, 95% CI: 0.46, -0.04; p=0.021), SF-36 정신 건강 분야에서도 마찬가지로 더 향상되었다. 그룹들 간에 상태 악화(adverse events) 측면에서는 차이가 없었다.

구체적인 임상시험 연구 프로토콜

스크리닝을 위한 방문시점으로부터 스크리닝의 효능 평가와 함께 경구 치료 기간 말기까지의 약 6개월간 환자들은 매 5번째 주사를 위한 방문 및 경구 치료 기간동안 매 4주일마다 방문하는 프로토콜에 따랐다. 상태 악화(AE)를 모든 방문시에 평가하였다. 해당지역의 윤리위원회로부터 승인을 얻었으며 모든 환자들은 서면 동의서를 제출하였다. 5일 간의 최대 스크리닝 기간 후에, 증상이 있는 당뇨병성 다발성 말초신경병증(DPN)을 앓는 총 569명의 2형 당뇨병 환자들을 상호반응식 음성응답 서비스(IVRS)에 따라 악토베긴

(Nycomed Austria GmbH) 치료군 또는 위약 치료군으로 무작위적으로 배정하였다. 연구 집단을 균등화시키기 위하여, 무작위 공정을 인슐린 치료의 존재 또는 부재와 장소에 따라 분류하였다. 치료는 20회 하루 한번 IV 주사(악토베긴

20% with 8 mg/ml 또는 위약, 250 ml 염화나트륨 0.9% 중, 주입 속도: 2 ml/분)를 20-36일간 한 다음, 140일간 하루 세번씩 3개의 정제(코팅 정제 1개 당 200 mg 악토베긴

또는 위약)을 투약하였으며, 125-155일의 치료일수 차이는 허용하였다. 치료의사가 있는 (ITT) 집단에 있어서, IV와 경구 치료의 평균(범위) 기간은 악토베긴

의 경우 25(1-38)일과 146(17-169)일이었고, 위약의 경우 25(1-37)일이었다. 주입용 용액 (활성물질과 위약)을 함유하는 모든 보틀의 모양은 동일하였으며 불투명 플라스틱 커버가 씌우저 있었던 반면, 주사용 튜브는 유색의 플라스틱 물질이었다. 블라인딩에 앞서서, 즉 플라스틱 커버를 씌우기 전에, 보틀을 3 ≥개월간 보관하고, 이물질이 있는지 여부에 대하여 용액을 육안으로 검사하였다. 코팅된 정제(활성물질 및 위약)의 크기와 외관은 서로 동일하였다. 포함 기준은 다음과 같았다: 연령 18세 내지 65세; 미국당뇨병학회 기준(American Diabetes Association, Care 32, Suppl 1: S62-S67, 2009)에 따른 2형 당뇨병; 증상이 있는 DPN의 증거, 즉, 총증상점수(TSS) ≥ 6 및 하지의 신경병증 손상점수(NIS-LL) ≥2; 진동감각역치(VPT) ≤ 30 볼트; 족부의 후경골동맥과 발등 동맥의 촉진가능한 맥박; HbA1c<10%; 환자들은 임상기간을 통해 센터에 방문할 수 있음; 트리시클릭 항우울제, 항경련제, 멕실레틴 또는 신경이완제의 안정한 투여량을 지난 마지막 달에 신경병증 통증 치료를 위해 환자에게 투여함; 임신가능한 여성 환자에 있어서는 허용되는 피임법(호르몬 알약, 팻치, 임플란트, 주사 또는 자궁내 장치); 및 임상 의약을 처음 투여하기전에 음성 임신 테스트하는 것. 제외 기준에는 악토베긴

또는 유사한 제제에 대한 공지 알러지; 몸통 또는 근위 하지의 비대칭적 신경병증; 족부 궤양 또는 감염; 심각한 심부전, 폐부종, 감뇨증, 무뇨증 또는 일반화된 부종; 다른 당뇨병에 기인하는 다발성신경병증; 지난달에 DPN으로 인한 입원; 이소니아지드, 니트로퓨란토인, 빈크리스틴 및 페니토인과 같은 의약의 사용 경력이 있는 경우; 지난 달에 세레브로리신, 알파-리포산, 아편제, 경피 전기적 신경자극 또는 침구 시술 받은 경우; 데이터 수집값과 임상연구에서 주어지는 서면 및 구두 정보의 이해에 영향을 미칠 수 있는 정신적, 심리적 또는 기타 조건 및 ; 현재 및/또는 과거의 만성 알코올 중독; 및 혈청 크레아티닌 > 120 μmol/l.

구체적인 임상시험 연구 결과:

다음의 설명에서, 환자의 의료 처치, 이들의 데모그라프, 이들의 질환과 관련된 베이스라인 특성 등에 관하여 설명한다. 총 661명의 환자들을 스크리닝하여 569명의 환자르 무작위화시키고, 이 중 567명에게 연구 의약 (ITT 집단)을 스크리닝한 반면, 513명은 (PP)는 모든 평가를 완료하였다. 탈락률은 9.8%였다. 퍼 프로토콜(PP: per protocol) 집단은 506명의 환자로 구성되었다. 임상 연구를 통한 환자의 의료 처치 플로우를 도 1에 나타내었다. 환자들의 전반적인 데모그라프 특성과 임상 특성을 표 1에 나타내었으며 기타의 추가적인 환자들의 데모그라프 상세와 임상 특성들 역시 다른 표에 나타내었다.

안전성 파라미터는 다음과 같았다:

바이탈 사인과 안전성 실험실 파라미터의 신체시험 및 평가를 스크리닝시 및 IV 및경구 치료기간 후에 실시하였다. 공복시 혈당을 TSS로서 동일 시간 간격을 두고 측정하였다. HbA1c는 스크리닝시, 주사 기간 후 및 경구 투여 2개월 후와 5개월 후에 측정하였다.

[표 1]

동종성의 표시로서, 그룹들 간에 임상적으로 유의적인 베이스라인 차이는 기록된 어떤 파라미터에서도 나타나지 않았다. 시험 기간에 걸쳐 평균화된 TSS는 위약 그룹에 비하여, 악토베긴

그룹에서 0.56점 더 낮았다(p=0.0003, 95% CI: 0.27; 0.85). 베이스라인부터 160일까지를 분석하자, TSS는 위약과 비교할 때 악토베긴

의 경우 0.86점 더 개선되었다(p<0.001; 95% CI: 0.50;1.22,). 시험 기간에 걸쳐 평균화된 VPT는 위약 그룹에 비해 악토베긴

그룹에서 3% 더 감소되었으며(p=0.08, 95% CI: 0%, 6%), 160일 후에는 5% 더 감소되었다(p=0.017, 95% CI: 1%, 9%).

TSS 점수에 있어서 악토베긴

의 평균 효과는 센터마다 달랐는데, -2.93점 (95% CI: -4.27, -1.60) 내지 1.19 점(95% CI: -0.67, 3.04)이었고, 이는 센터별 치료의 상호반응을 입증하는 것이다(p<0.001). VPT에 대한 악토베긴

의 효과도, 센터별로 달랐는데, 21% 감소(95% CI: 9%; 31%) 내지 11% 증가 (95% CI: -9%; 35%)로 달랐으며, 센터별 상호반응을 입증하는 것이다. (p=0.02). 1차 종말점에 있어서인슐린 치료를 받는 환자들과 받지 않는 환자들 간에 아무런 차이도 인식되지 않았다. 또한, 흡연 습관과 음주 습관도 치료 효과에 통계적으로 유의적인 상호반응을 하지 않았다 (데이터 표시하지 않음).

IV 및경구 치료 페이즈에 있어서 TSS 및 VPT의 평균값을 도 4 및 도 8에 도시하였다. TSS의 경우비교적 높은 위약 효과가 관찰되었다. 160일 후 반응율은, ≥ 50%인 것을 임상적으로 유의적인 TSS 감소라고 정의할 경우, 악토베긴

그룹에서는 73%, 위약 그룹에서는 61%였다. ITT 집단에 있어서 베이스라인으로부터 치료 종점까지의 개별적인 결과 측정값의 변화를 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2]

위약 치료군에 비해 악토베긴

치료 그룹의 경우 TSS와 그의 개별적인 ㅅ시신경병증상이 160일 이후에 훨씬 유의적으로 감소되었다(모두 p<0.05). NIS-LL은 160일 후, 위약에 비해 악토베긴

에서 개선되는 경향이 있었는데(p=0.08), 이는 근육 강도(p=0.731) 또는 근육 리플렉스(p=0.571) 때문이 아니라 유의적으로 개선된 감각 신경기능(p=0.005) 때문이었다. SF-36의 정신건강 측면은 위약에 비해 악토베긴

으로 160일 치료 후 유의적으로 개선된 반면(p=0.027), 신체 건강 측면은 두 그룹 간에 유의적인 차이는 없었다(p=0.101). 160일 후, HbA1c는 악토베긴

그룹에서 -0.15 ± 1.48% 만큼 감소하였고 위약 그룹에서는 0.10 ± 1.65% 만큼 증가하였다(그룹 간 p=0.04). 공복시 혈당은 베이스라인부터 시험 말기까지 악토베긴

그룹에서는 -0.40 ± 2.66 mmol/L, 위약 그룹에서는 -0.18 ± 2.51 mmol/L 이었다(p=0.19 그룹 간).

안전성 분석은 그룹 간에 응급처치 AE(TEAEs) 또는 심각한 AEs(SAEs) 사이에 이렇다할 차이를 나타내지 않았다. 악토베긴

그룹에서는 92명 환자에서 186 TEAE인 반면, 위약 그룹에서는 100명의 환자가 TEAE였다. 이들 TEAE 중, 41명(22%)과 35명(18%)은 각각 악토베긴

및 위약에 가능하게 또는 아마도 연관된 것으로 고려되었다. 악토베긴

치료시 7명의 환자들 중에서 10회의 SAE가 보고된 반면, 위약 치료 환자에서는 10명의 환자들 중 11회의 SAE가 보고되었다. 가장 빈번한 SAE는 심혈관질환(6명의 환자 중 7회 발생)과 감염(5명의 환자에서 5회 발생)이었다. 연구 중 사망자는 없었다.

구체적인 임상시험 연구 결과 주입

이 멀티센터, 무작위화, 조절된 임상 연구 결과는 악토베긴

(2000 mg)을 20일간 하루 한번씩 IV 주입한 다음 140일 간 경구 투여(1800 mg/일)하여 치료한 경우 DPN의 증상이 양쪽 족부의 TSS, VPT 점수와, NIS-LL의 감각 신경 기능 요소 및 SF-36의 정신 건강 측면에 의해 입증되는 바와 같이, 전반적으로 호전되었음을 보여준다. 이 연구는 또한 이전의 제어된 임상 시험과 거의 50년에 걸친 마케팅 경험으로부터 입증된 바와 같이, 악토베긴의 우수한 안정성 프로파일을 다시금 확인해주는 것이다.

이 시험에서 관찰된 치료 효과의 강도는 주목할만하다. 이전의 컨센서스 패널은 활성 약물 치료군과 위약 치료군 간의 베이스라인으로부터 양성 감각 증상의 임상적으로 유의적인 변화의 차이는 10점 스케일에서 0.834점으로 제안한 바 있으며 여러개의 증상 설명자의 평균이 사용된 경우, TSS와 유사한 스케일에서는 1점인 것으로 제안되었다 (Apfel SC 등, J Neurol Sci 189: 3-5, 2001). 160일 후 악토베긴

과 위약 사이의 TSS 변화의 평균 차이는 0.86 점이었으며, 본 발명자들은 약물이 주요 신경병증 증상에 대해 임상적으로 의미있는 효과를 발휘하였다고 믿는다. 그러나, 질병을 변형시키는 약물 치료가 효과적이기 위한 본질적인 선결요건은, 일차적으로 증상보다는 감각적인 신경병증 결함(결손)에 의해 진행되는 DPN의 자연발생적인 진행에 대하여 이로운 효과를 미쳐야 한다는 것이다. 이 시험에서, 신경병증상(TSS 증상) 및 감각 결손(VPT), NIS-LL 감각 컴포넌트 양자 모두가 개선된 것으로 관찰되었다. 1년의 예상 멀티센터 스터디에서, 첫번째 족부 궤양의 위해성은 베이스라인의 VPT에 대해 각각의 볼트 증가와 함께 5.6% 증가하였다(Abbott CA 등, Diabetes Care 21: 1071-1075, 1998). 본 시험에서는 베이스라인으로부터 연구 말기까지의 VPT의 개선은 위약 그룹에 비해 악토베긴

그룹에서 유의적으로 훨씬 더 컸다 (그룹간 차이: 5%, 95% CI: 1%, 9%, p=0.017). 약 20 볼트의 베이스라인 평균에서, 위약 그룹에 비해 악토베긴

그룹에서 1 볼트 만큼 VPT가 더 개선된 것으로 나타났다. 따라서 VPT에 미치는 악토베긴

의 관찰된 효과는 임상적으로 의미있는 개선을 반영하는 것으로 보인다.

이 연구에는 몇 가지 제약사항이 있다. 우선, 3개국의 총 26개 센터가 이 연구에 참여한 것이 놀랍지는 않다고 해도, 센터-치료 상호반응 효과가 인지되었다. 관련된 모든 공정을 표준화하기 위하여 집중적인 트레이닝이 실시되었지만, 센터간 차이가 예상되었다. 그러나, 관찰된 치료 효과가 센터마다 적절한 조정 후에 지속되었다는 것도 재확인되었다. 둘째로, 악토베긴

을 이용한 치료에 의하여 HbA1c 수준이 약간 개선되었으며, 이는 위약에 대한 평균 0.25% 차이를 결과시켰다. HbA1c의 변화를 조정할 때, TSS에 대한 치료 효과는 0.86점에서 0.83점으로 감소하였다. 따라서, HbA1c에 대한 악토베긴

의 효과가 비록 통계적으로 유의적일 뿐만아니라, 잠재적으로 유익하기는 하여도, 본 발명자들은 그 효과의 크기가 TSS에 미치는 악토베긴

의 관찰된 유익한 효과에 대한 편견을 심을 정도는 아니라고 생각한다. 세번째, 신경 유도 연구와 같은 객관적인 말초신경 기능 테스트가 이용되지 않았는데 이러한 연구가 행하여졌을 경우, 생리적 수단으로서 VPT보다 악토베긴

의 치료 효과를 더 민감하게 반영하였을 것으로 여겨진다. 네번째로, TSS에 대하여 비교적 높은 위약 효과가 감지되었다. 위약 그룹에서, TSS 감소가 ≥ 50%인 경우 임상적으로 유의적인 감소라고 정의할 경우, 반응율은 61%에 달하였다. 이러한 높은 위약 효과에도 불구하고, 악토베긴

그룹의 경우 대응하는 반응율은 73%에 달하여 임상적으로 의미있는 것으로 여겨졌다. 이러한 악토베긴

대 위약의 반응율의 차이는 약 20%에 달하는 것이었다. 최근의 메타분석 결과, 위약 효과는 심지어 치료 19주일 후에도 안정기에 도달하지 못한 채로 계속 되는 것으로 나타났다(Quessy SN and Rowbotham MC, Pain 138: 479-483, 2008). 따라서, 시험 기간이 증가함에 따라, 위약 그룹에서 통증과 같은 증상이 지속적인 개선될 경우, 위약에 대한 활성 약물의 우수성을 나타내기가 어려워진다.

악토베긴

이 신경병증 증상에 그의 효과를 어떻게 발휘하는지에 대한 메카니즘은 명확치 않으나, 다음의 참고문헌에 설명되어 있기는 하다: Kuninaka T 등 J Cell Physiol 146: 148-155, 1991; Obermaier-Kusser B 등, Biochem J 261: 699-705, 1989; Jacob S 등 Arzneimittelforschung 46: 269-272, 1996; Kuninaka T 등 J Cell Physiol 146: 148-155, 1991; De Groot 등, Res Comm Chem Path Pharm 68: 125-128, 1990; Cameron NE 등, Diabetologia 44: 1973-1988, 2001; Machicao F 등, Biochem J 266: 909-916, 1990; Gottschalk WK and Jarret L, Arch Biochem Biophys 261: 175-185, 1988; Fox JA 등, Proc Natl Acad Sci USA 84: 2663-2667, 1987. 특정 이론에 구애됨이 없이, 악토베긴

은 인슐린과 유사한 효과를 발휘하여 세포 대사 및 상이한 세포계 중에서 에너지 균형에 직접적인 영향을 미치는 포도당 이용성의 개선을 가져오는 것으로 여겨진다.

악토베긴

을 이용하여 20일간 IV로 , 이어서 140일간 경구로 치료하는 것은 다발성신경병증(DPN) 증상이 있는 2형 당뇨병 환자를 치료하는데 있어서 안전할 뿐만 아니라 신경병증 증상, VPT, 감각신경 기능 및 정신 건강을 호전시킨 것으로 결론지어졌다. 악토베긴

이 신경 기능에 이러한 유리한 효과를 어떻게 발휘하는지는 아직도 밝혀내야 할 과제이다.

2 개의 공통적인 1차 종말점은 TSS와 VPT였다. TSS는 스크리닝시, 그리고 5회, 10회, 15회 20회 주사 후, 그리고 경구 치료기간 동안 매 4주일마다 (±5일) 평가하였다.

다음에, 총증상점수(TSS)의 보다 구체적인 상세 내용을 제공하였으며 TSS의 평가표 역시 도 3에 개략하였다.

평균 TSS 프로파일을 도 4에 나타내었다.

도 5는 TSS 감소가 X% 이상인 환자들의 비율을 나타내는 반면 도 6은 TSS 감소가 X 유닛 이상인 환자들의 비율을 나타낸다.

개별적인 TSS의 사전 분석을 노출 기간에 대해 평균내었다(N=556). 따라서, 이 표에서 데이터는 TSS_AUC에 상응한다. 표 2에 제시된 값은 평균 TSS 결과에 해당한다.

다음의 실시예에서 진동감각역치(VPT) 결과를 더욱 상세히 제공한다. VTP의 평가표를 도 7에 나타내었다. VPT를 스크리닝시, 5, 10, 15, 및 20회 주사 후, 그리고 상기 경구 치료 기간 동안 매 4주일마다(±5일) 평가하였다.

평균 VPT 프로파일을 도 8에 되하였다.

도 9는 VPT 감소가 X% 이상인 환자의 비율을, 도 10은 VPT 감소가 X 유닛 이상인 환자의 비율을 나타낸다.

이현아변리사

이하에 이차 결과 측정을 기재한다:

일차 종말점과 동일한 날에 NIS-LL를 산정하고, 엄지발가락의 근육 강도(0 = 정상 내지 4 = 무력), 반사작용(0 = 정상 내지 2 = 반응 없음), 촉각압력, 진동, 관절 위치 및 동작, 그리고 핀찌름에 대한 감각(0 = 정상 내지 2 = 개별 양상 없음)을 시험하는 표준 그룹의 합계 점수로서 컴퓨터 처리하고, 몸의 양면에 대하여 계산하였다(Dyck PJ et al., Neurology 42:1164-1170, 1992). 이와 같이 상기 구강 치료 기간 동안 매 4주마다(±5일), 5, 10, 15 및 20회의 주사 후에, 스크리닝에서 NIS-LL를 산정하였다. NIS-LL를 적절하게 수행하도록 선임 신경학자(IS)가 모든 참가 센터를 훈련시켰다. 삶의 질은 지역언어로 비준된 SF-36 설문지 제2차 버전에 의하여 산정하였고(McHorney CA et al., Med Care 32: 40-66, 1994), IV 및 구강 치료 기간 후의 임의의 환자에 의해 완성되었다. 추가적인 시험 분석은 4개의 개별적 TSS 증상 및 3개의 개별적 NIS-LL 요소의 점수를 포함하였다. 또한, 알코올 이용(전혀 안함, 한달마다 또는 그보다 적게, 한달에 2 내지 4회, 일주에 2 내지 3회, 및 일주에 4회 이상으로 분류함) 및 흡연 습관이 치료에 미치는 영향을 산정하였다.

이하에서, NIS-LL 평가 도식과 함께 NIS-LL(Neuropathy Impairment Score of the lower limbs)를 측정하여 얻어진 결과를 보다 자세하게 나타내었다. 도 11은 NIS-LL 평가 도식을 나타낸다.

도 13은 X % 또는 그 이상의 NIS-LL 감소를 달성한 환자의 비율을 보여주는 반면, 도 14는 X 단위 또는 그 이상의 NIS-LL 감소를 달성한 환자의 비율을 보여준다.

다음에, 삶의 질(QoL)을 측정하여 얻은 결과를 나타내었다.

다음에, 부작용(AE) 및 임상적 안전성을 나타내었다.

AEs/임상적 안전성

192명의 환자로부터 총 384건의 AEs가 보고되었다(악토베긴

:186, 위약 198).

가장 빈번한 것은 두통(41; 악토베긴

: 22, 위약: 19) 이었다, 저혈당(40; 21, 19), 긴장 항진(23; 10, 13), 고혈당(22; 6, 16), 혈압상승(18; 7, 11) 및 호흡관 감염(13; 8, 5), 21건의 SAEs가 보고되었다: 7 악토베긴

환자 중 10명 및 10 위약 환자 중 11명.

피해는 한건의 SAE(악토베긴

심부전)에 대해 그 가능성이 있다고 여겨졌으며, 한건(위약: 과민반응)에 대해 있을 수도 있다고 여겨졌다.

사망한 환자는 없었다.

이하에서는 통계 분석을 나타내었다.

두개의 일차 결과 측정(TSS 및 VPT)를 노출 시간 동안에 평균화한 AUC로서 컴퓨터 처리하였다. AUC 계산은 사다리꼴 방법으로 수행하였다. 중간 분실 값은 계산에서 선형적으로 삽입하였다. VPT는 로그 변형시켰다. 환자가 조기에 낙오한 경우 평균값은 노출된 기간에 대하여 계산하였다. 일차 분석은 ITT(intention-to-treat) 개체수를 포함하였다. 일차 분석을 뒷받침하기 위하여, 두개의 처리 그룹 내 베이스라인으로부터 시험 말기까지의 개별적 결과 측정에 대한 평균 변화의 비교를 분석하였다. 고정된 효과(연령에 대해 추가적으로 조절한 VPT)로서 처리한 ANCOVA, 센터 및 인슐린 처리 층을, 그리고 공변수로서 베이스라인 결과 측정을 사용하였다. 선형 모델에 근거하여, 치료의 효과를 시험하기 위한 F-테스트를 사용하였다. 치료간 평균 차이는 상기 모델에 근거하여 95% CI(confidence interval)으로 평가하였다. 두개의 일차 종말점이 존재하기 때문에, 5% 레벨의 총체적인 중요성을 확실히 하면서, 다중도 조절을 위하여 호치베르그(Hochberg) 절차를 적용하였다(Hochberg Y, Biometrika 75: 800-802, 1988). 다중도 조절의 결과로서, 일차 종말점들 각각에 대한 현저한 결과(조절 후)는 주어진 종말점에 대한 양성적인 연구 결과를 나타내었다. 민감성 분석으로서의 ANCOVA 모델 내 상호작용 텀을 포함하는 것에 의하여 가능한 센터 상호작용을 탐구하였다. 추가적으로 뒷받침하는 분석은 ANCOVA 내의 개별적인 공변수로서 흡연 및 알코올 사용을 포함하였다. 시험의 힘은 90%일 것이 요구되었다. 샘플 사이즈 고려는 치료 사이에 평균 차이가 없다는 가설의 2개-샘플 t-테스트에 근거하였다. 샘플 사이즈 계산은 TSS에 기초하였는데, 여기에서 일점의 평균값은 임상적으로 의미있는 최소의 치료 차이로서 고려된다(Apfel SC et al., J Neurol Sci 189: 3-5, 2001). TSS에 근거한 샘플 사이즈는 추정적 표준 편차 3.1을 가지고 480명의 환자에 대하여 설정되었다. 가능한 누락을 보상하기 위하여, 요구되는 최종 샘플 사이즈는 550명의 환자였다. 통계적 분석 전체에 걸쳐 α=0.05의 중요도 레벨에서 양면 테스트를 사용하였다.

Claims

당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도로서, 여기서, 상기 탈단백 송아지 혈액 제제는 적어도 한번 비경구적으로 투여된 다음 상기 비경구 투여 후 일정 기간 동안 소화관내 투는 것인 용도.
제1항에 있어서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 적어도 10일 연속하여 하루 한번 정맥내 투여되는 것인, 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 20일의 기간 동안 하루 한번 정맥내 투여되는 것인 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탈단백 송아지 혈액 제제 20회 투여분이 정맥내로 투여되는 것인 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탈단백 송아지 혈액 제제의 투여량은 약 1000 mg인 것인 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탈단백 송아지 혈액 제제의 투여량은 약 2000 mg인 것인 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 600 mg의 탈단백 송아지 혈액 제제를 하루 세번 경구 투여하는 것인 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도.
제7항에 있어서, 탈단백 송아지 혈액 제제를 하루 세번씩 140일 동안 경구 투여하는 것인 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도.
총증상점수(Total Symptoms Score)를 감소시킴으로써 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같이 투여되는 것인 용도.
당뇨병을 앓는 환자 그룹에 있어서 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 총증상점수의 평균을 저하시킴으로써 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같이 투여되는 것인 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환자는 비음주자인 것인 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환자는 비흡연자인 것인 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도.
당뇨병을 앓는 환자에 있어서 전격통, 작열통, 따끔거림 또는 수면 무감각의 개별 증상들 중 한 가지 이상의 증상의 강도 또는 빈도를 감소시킴으로써, 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도로서, 여기서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같이 투여되는 것인 용도.
당뇨병을 앓는 환자에 있어서 진동감각역치를 감소시킴으로써, 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도로서, 여기서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같이 투여되는 것인 용도.
당뇨병을 앓는 환자 그룹에 있어서 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 진동감각역치의 평균값을 감소시킴으로써, 당뇨병성 다발성 말초신경병증의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도로서, 여기서, 탈단백 송아지 혈액 제제는 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같이 투여되는 것인 용도.
당뇨병을 앓는 환자에 있어서 당뇨병성 다발성 말초신경병증을 예방 또는 치료하고 그에 따라 SF36에 의해 평가되는 정신 건강을 개선시키기 위한 의약의 제조를 위한 탈단백 송아지 혈액 제제의 용도로서, 여기서 탈단백 송아지 혈액 제제는 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같이 투여되는 것인 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 바와 같이 탈단백 송아지 혈액 제제를 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 당뇨병을 앓는 환자에 있어서, 당뇨병성 다발성 말초신경병증을 예방 또는 치료하는 방법.