KR20110045790A - 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 제조방법과 이를 이용한 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 제조방법과 이를 이용한 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 제조방법과 이를 이용한 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 여드름 및 피부개선에 효과가 있는 5-아미노레불린산의 피부흡수를 증대시키기 위해 친유성기를 도입한 유도체인 5-아미노레불린산의 유도체인 메틸 5-아미노레불리네이트의 염의 제조방법과, 메틸 5-아미노레불리네이트의 염을 베이스 제제에 함유하여 광역학적 요법에 유용하게 이용할 수 있는 피부 외용 화장료 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 메틸 5-아미노레불리네이트의 염의 제조방법은 5-아미노레불린산 염산염에 메탄올, 치오닐 클로라이드를 반응시킨 후 디에틸 에테르를 첨가한 다음 진공건조시켜 제조한다.
아미노레불린산, 아미노레불리네이트, 염, 염산염, 광역학, 여드름, 피부

Description

메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 제조방법과 이를 이용한 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물 및 이의 제조방법{Manufacturing method of methyl 5-aminolevulinate hydrochloride and cosmetic omposition for skin external application for improvement of pimpled skin, manufacturing method thereof}
본 발명은 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 제조방법과 이를 이용한 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 여드름 및 피부개선에 효과가 있는 5-아미노레불린산의 피부흡수를 증대시키기 위해 친유성기를 도입한 유도체인 5-아미노레불린산의 유도체인 메틸 5-아미노레불리네이트의 염의 제조방법과, 메틸 5-아미노레불리네이트의 염을 베이스 제제에 함유하여 광역학적 요법에 유용하게 이용할 수 있는 피부 외용 화장료 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
피부는 우리 몸의 가장 바깥에 있으면서 외부로부터 모든 자극을 받아들이고 민감하게 반응하는 조직으로 광선, 온도와 습도, 바람, 눈에 보이지 않는 공기 속의 성분과 물리적 화학적 자극 등 외부로부터 부딪혀오는 모든 것에 적절히 대응하 는 것이 피부이다. 이처럼 중요한 기관인 피부는 지질로 구성되어 있고 피부 표면을 피지막으로 덮혀 있어서 친유성의 성질을 가지며 견고한 피부 장벽을 구성하고 있다.
종래부터 다양한 피부 질환의 개선을 목적으로 한 피부외용제가 개발되어 왔다. 최근 5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acid, 이하 5-ALA로 약칭함)을 이용한 광학적 치료는 자외선 각화증, 건선, 사마귀, 피부암등의 여러 가지 피부 질환에 사용되고 있으며 보웬병 및 표재 기저 세포암에 효과가 나타난다는 보고들이 있다. 또한 5-ALA는 광역학요법(photodynamic therapy, PDT)에 사용되는 광민감물질의 전구물질로 사용되고 있다.
5-ALA가 도포나 첩포 등을 통해 피부에 흡수되면, 세포 속으로 이동한 5-ALA가 포피린(porphyrin)의 생합성 과정을 통해 프로토포피린 PpIX(Protoporphyrin IX)라는 광역학요법에 이용되는 실질적인 광민감제로 전환된다.
이때 외부로부터 5-ALA가 많이 투여되면 인체 내 과량의 heme이 생성되어 PpIX을 heme으로 전환시키는 효소를 저해하여 세포에 PpIX가 많이 축척된다. PpIX는 아주 효과적인 광민감제로 특정 파장의 빛과 에너지에 의해 주위의 산소와 반응하여 발생기 산소를 생산한다. 생산된 발생기 산소는 세포막의 상해와 세포의 사멸을 초래하여 위와 질병들을 치료할 수 있다. 또한 5-ALA는 정상세포나 정상조직에서 보다는 비정상 세포나 비정상 조직에서 더 빨리 흡수되어 전환된다.
하지만 5-ALA는 친수성이 강하고 소수성이 약해서 피부의 각질층 및 세포벽과 같은 장벽을 쉽게 통과하지 못하기 때문에, 세포 안에 5-ALA를 축적시키는데 많 은 시간이 요구되거나, 원하는 치료 효과를 나타내지 못하는 단점이 있다.
이러한 점 때문에, 5-ALA를 세포 안으로 효과적으로 전달하는 방법으로　5-ALA를 메틸 에스터(methyl ester)나 부틸 에스터(butyl ester) 등의 유도체로 만들어 사용하는 방법이 있다. 이 방법은 카복실산보다 친수성이 크게 감소 되어 지질층이 존재하는 피부의 각질층과 세포벽 등과 같은 장애물을 통과하는데 매우 효과적이지만, 이 화합물들은 합성하는 데 시간이 많이 걸리고 수율이 낮다는 문제점이 있다.
본 발명은 상술한 문제점을 개선하고자 창출된 것으로서 5-ALA를 피부 세포 안으로 효과적으로 전달하면서도 합성시간을 단축하고 수율을 향상시킬 수 있도록 메틸기를 가진 5-ALA 유도체인 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명의 다른 목적은 점도를 유지할 수 있는 베이스에 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 혼합하여 여드름 및 피부 개선을 위한 광역학적 요법에 이용될 수 있는 크림상의 제형을 갖는 피부 외용 화장료 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 제조방법은 5-아미노레불린산 염산염에 메탄올, 치오닐 클로라이드를 반응시킨 후 디에틸 에테르를 첨가한 다음 진공건조시켜 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염(Methyl 5-aminolevulinate Hydrochloride)을 제조하는 것을 특징으로 한다.
그리고 상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물은 상기 화학식 1의 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 함량은 상기 화장료 조성물 총 중량의 9 내지 15중량%인 것을 특징으로 한다.
상기 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 물과 함께 담체 또는 부형제로 이루어진 베이스에 함유시켜 크림, 연고, 로션 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 형성된 것을 특징으로 한다.
상기 베이스는 제 1물질, 제 2물질, 제 3물질, 제 4물질, 제 5물질, 제 6물질, 제 7물질, 제 8물질을 혼합하여 조성하고, 상기 제 1물질은 물, 알란토인(Allantoin), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerine), PEG/PPG-17/6 코폴리머(Copolymer)이고, 상기 제 2물질은 히아루론산 나트륨(Sodium hyaiuronate)이고, 상기 제 3물질은 PEG-100 스테아레이트(Stearate), 세토스테아릴 알코올(Cetostearyl Alcohol), 스테아린산(Stearic Acid), 글리세릴 스테아레이트 (Glyceryl Stearate), PEG-4 올리베이트(Olivate), 프로필 파라벤(Propyl paraben), 메틸 파라벤(Methyl paraben), 수소첨가 경화 동백오일 (Hydrogenated Camellia Oil), 수소첨가 라놀린(lanoline), 스쿠알렌(Squalane), 부틸렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(Butylen glycol Dicaprylate/Dicaprate), 디메치콘(Dimethicone), 토코페릴 아세테이트(Tocopheryl Acetate)이고, 상기 제 4물질은 폴리아크릴아마이드(Polyacrylamide)이고, 상기 제 5물질은 나토 검(Natto gum), 녹차 추출물, 베타글루칸(β-glucan)이고, 상기 제 6물질은 DMDM 히단토인(Hydantoin), 물이고, 상기 제 7물질은 트리에탄올아민(Triethanolamine), 물이고, 상기 제 8물질은 향료인 것을 특징으로 한다.
그리고 상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물의 제조방법은 5-아미노레불린산 염산염에 메탄올, 치오닐 클로라이드를 반응시킨 후 디에틸 에테르를 첨가한 다음 진공건조시켜 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염(Methyl 5-aminolevulinate Hydrochloride)을 수득하는 제 1단계와;
물, 알란토인(Allantoin), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerine), PEG/PPG-17/6 코폴리머(Copolymer)로 이루어진 제 1물질을 80℃로 가열하여 혼합하는 제 2단계와; 히아루론산 나트륨(Sodium hyaiuronate)의 제 2물질을 상기 제 2단계의 혼합물에 첨가하여 혼합하는 제 3단계와; PEG-100 스테아레이트(Stearate), 세토스테아릴 알코올(Cetostearyl Alcohol), 스테아린산(Stearic Acid), 글리세릴 스테아레이트 (Glyceryl Stearate), PEG-4 올리베이트(Olivate), 프로필 파라벤(Propyl paraben), 메틸 파라벤(Methyl paraben), 수소첨가 경화 동백오일 (Hydrogenated Camellia Oil), 수소첨가 라놀린(lanoline), 스쿠알렌(Squalane), 부틸렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(Butylen glycol Dicaprylate/Dicaprate), 디메치콘(Dimethicone), 토코페릴 아세테이트(Tocopheryl Acetate)로 이루어진 제 3물질을 상기 제3단계의 혼합물에 첨가한 후 75℃에서 혼합하여 유화시키는 제 4단계와; 폴리아크릴아마이드(Polyacrylamide)의 제 4물질을 상기 제 4단계의 혼합물에 첨가한 후 50℃에서 혼합하는 제 5단계와; 나토 검(Natto gum), 녹차 추출물, 베타글루칸(β-glucan)으로 이루어진 제 5물질과, DMDM 히단토인(Hydantoin), 물로 이루어진 제 6물질을 상기 제 5단계의 혼합물에 5분 간격으로 순차적으로 첨가하면서 50℃에서 혼합하는 제 6단계와; 상기 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염 및 물을 상기 제 6단계의 혼합물에 첨가하여 50℃에서 혼합하는 제 7단계와; 트리에탄올아민(Triethanolamine), 물로 이루어진 제 7물질과, 향료인 제 8물질을 상기 제 7단계의 혼합물에 5분 간격으로 순차적으로 첨가하면서 50℃에서 혼합하는 제 8단계와; 상기 제 8단계의 혼합물을 여과한 후 50℃에서 숙성시키는 제 9단계;를 포함하며, 크림상의 제형으로 형성되는 것을 특징으로 한다.
상기 화장료 조성물 총중량에 대하여 상기 제 1물질은 31.490중량%이고, 상기 제 2물질은 2.000중량%이고, 상기 제 3물질은 14.750중량%이고, 상기 제 4물질은 1.050중량%이고, 상기 제 5물질은 5.010중량%이고, 상기 제 6물질은 1.700중량%이고, 상기 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염은 13.000중량%이고, 물은 27.000중량%이고, 상기 제 7물질은 3.800중량%이고, 상기 제 8물질은 0.200중량%인 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이 본 발명은 5-아미노레불린산 염산염에 메탄올, 치오닐 클로라이드를 반응시킨 후 디에틸 에테르를 첨가한 다음 진공건조시켜 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 제조하므로 합성시간을 단축하고 수율을 향상시킬 수 있다.
또한, 메틸기를 가진 ALA 유도체로 제조하므로 MAL의 피부 투과율이 높아 피부 개선에 효과적임을 알 수 있다. 특히 광역학적 요법에 있어 본 발명은 피부 투과율에 있어 종래에 사용된 5-ALA보다 월등하며 이로 인해 생성되는 광감각제 PpIX의 효과적인 생성으로 여드름 및 피부개선에 효과가 있다.
이하, 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명의 바람직한 실시 예에 따른 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 제조방법과 이를 이용한 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물 및 이의 제조방법에 대해서 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염(Methyl 5-aminolevulinate Hydrochloride)의 제조방법은 5-아미노레불린산 염산염(5-aminolevulinic acid Hydrochloride, HCl·H2N-CH2-CO-CH2-CH2-COOH)에 메탄올(methanol), 치오닐 클로라이드(thionyl chloride)를 첨가한 후 교반하여 에스터화 반응을 시킨다. 에스터화 반응을 확인한 후 반응물의 재결정화를 위해 디에틸 에테르(diethyl ether)를 첨가하여 과량의 메탄올과 디에틸 에테르를 제거하고 생성물을 진공 건조시켜 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 제조한다.
제조된 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염은 화학식이 HCl·H2N-CH2-CO-CH2-CH2-COOCH3로 나타낼 수 있다. 또는 하기의 화학식으로 나타낼 수 있다.
Figure 112009065907112-PAT00001
상술한 발명의 제조방법에 의하면 기존의 합성방법에 비해 합성 시간을 단축하였고 높은 수득률을 얻을 수 있다. 이는 에스터화 반응시 치오닐 클로라이드를 촉매로 이용함으로 인해 에스터화 반응을 유도시 알코올기의 친핵성 공격에 좋은 이탈기가 붙은 형태로 변환시켜 반응이 진행되므로 합성 시간을 단축시킬 수 있고 또한 수율을 높일 수 있다.
그리고 본 발명의 피부 외용 화장료 조성물의 제조방법은 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 제조한 후 물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제로 이루어진 베이스에 함유시켜 크림, 연고, 로션 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 형성된다.
화장료 조성물 전체 중량에 대해 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염은 9 내지 15중량% 함유하고, 바람직하게는 11 내지 13중량% 함유한다. 함량이 9중량% 미만으로 첨가되는 경우 피부에 도포 되었을 때 PpIX(Protoporphyrin IX)의 축척이 다소 부족하여 개선효과에 있어 부족하며, 함량이 15중량% 이상 첨가 시 독성의 증가로 광역동 치료에 사용되었을 때 홍반, 썬 번 등의 부작용이 발생할 수 있다.
상기 베이스는 제 1물질, 제 2물질, 제 3물질, 제 4물질, 제 5물질, 제 6물질, 제 7물질, 제 8물질을 혼합하여 조성한다. 상기 제 1물질은 물, 알란토인(Allantoin), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerine), PEG/PPG-17/6 코폴리머(Copolymer)로 이루어지고, 상기 제 2물질은 히아루론산 나트륨(Sodium hyaiuronate)이다. 제 1 및 제 2물질은 상처치유효과, 염증완화 및 진정효과, 보습제의 역할을 한다.
상기 제 3물질은 PEG-100 스테아레이트(Stearate), 세토스테아릴 알코올(Cetostearyl Alcohol), 스테아린산(Stearic Acid), 글리세릴 스테아레이트 (Glyceryl Stearate), PEG-4 올리베이트(Olivate), 프로필 파라벤(Propyl paraben), 메틸 파라벤(Methyl paraben), 수소첨가 경화 동백오일 (Hydrogenated Camellia Oil), 수소첨가 라놀린(lanoline), 스쿠알렌(Squalane), 부틸렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(Butylen glycol Dicaprylate/Dicaprate), 디메치콘(Dimethicone), 토코페릴 아세테이트(Tocopheryl Acetate)로 이루어진다. 제 3물질은 유화제 및 방부제, 안정화제, 유연효과, 수분 보호막 형성, 피부건조 및 가려움 및 아토피 피부 개선, 항산화, 보습 역할을 한다.
상기 제 4물질은 폴리아크릴아마이드(Polyacrylamide)이고, 상기 제 5물질은 나토 검(Natto gum), 녹차 추출물, 베타글루칸(β-glucan)이고, 상기 제 6물질은 DMDM 히단토인(Hydantoin), 물이고, 상기 제 7물질은 트리에탄올아민(Triethanolamine), 물이고, 상기 제 8물질은 향료이다. 상기 제 4 내지 제 8물질들은 피부탄력강화, 유해산소활성 억제, 면역력 강화, PH조절 등의 역할을 한다.
본 발명의 화장료 조성물의 조성비는 조성물 총중량에 대하여 제 1물질은 31.490 내지 38.96중량%이고, 제 2물질은 2.000중량%이고, 제 3물질은 14.750중량%이고, 제 4물질은 0.680 내지 1.050중량%이고, 제 5물질은 5.010중량%이고, 제 6물질은 1.700중량%이고, 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염은 9.000내지 15.000중량%이고, 물은 22.000 내지 27.000중량%이고, 제 7물질은 3.700 내지 3.800중량%이고, 제 8물질은 0.200중량%이다.
본 발명의 화장료 조성물은 일 예로 베이스로 점도를 4,000±500CPS로 조절한 크림상의 제형을 갖는다.
이하, 실시 예를 통하여 본 발명에 대해 설명하고자 한다. 다만, 하기의 실시 예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 하기의 실 시 예로 한정하는 것은 아니다.
(실시예1)
실온 조건(25℃)에서 수분이 완전히 제거된 플라스크에 5-아미노레불린산 염산염을 1g(5.96mmol) 넣고 methanol을 피펫을 이용해 10ml(과량) 교반을 하였다. methanol을 취한 후 thionyl chloride를 0.4ml 적하였다. thionyl chloride의 적하 시 발열하기 때문에 thionyl chloride를 한 방울씩 적하하였다. 이때 온도의 변화를 관찰하여 0℃를 유지시켜 주었다. thionyl chloride를 첨가한 후 온도를 70℃까지 올려주어 3시간 동안 교반하였다. 교반이 끝난 후 에스테르화 진행을 H-NMR 및 TLC로 확인하였다. 에스테르 반응물의 재결정화를 위해 diethyl ether를 25ml를 넣은 후 －20℃에서 6시간 이상 넣어 둔 후 과량의 methanol과 diethyl ether 를 제거하고 난 생성물을 25 내지 30℃에서 진공 건조시켜 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염(이하 m-ALA이라 함)을 제조하였다. DMSO에서 H-NMR로 구조를 확인하였고, 그 결과를 도 1에서 확인할 수 있다. (1H-NMR in DMSO ; δ8.4 s 2H, NH2 ; δ3.9 s 2H,-NCH2 ; δ3.6 s 3H,OCH3 ; δ2.8 t 2H,OCCH2 ; δ2.5 t 2H, CH2CO2 )
(실시예2)
제 1물질 31.490중량%를 80℃ 까지 온도를 올려주어 5분 동안 20rpm의 저속으로 교반하여 각 원료들을 용해시켜 혼합하였다. 그리고 제 2물질 2.000중량%를 첨가한 5분 동안 20rpm의 저속으로 교반하여 혼합하였다.
그리고 제 1물질과 제 2물질의 혼합 후 토코페릴 아세테이트를 제외한 나머지 제3물질 14.45중량%를 첨가하여 온도를 75℃까지 올려주어 5분 동안 혼합하여 유화시켰다. 이때 교반조건으로 초기에 2500rpm의 고속으로, 후기에 20rpm의 저속으로 교반하였다. 교반시 온도는 75℃로 유지하였고, 토코페릴 아세테이트 0.300중량%는 유화 직전 혼합하였다.
상기 제 3물질의 혼합 후 제 4물질을 첨가한 후 10분 동안 2000rpm의 고속으로 교반하였다. 그리고 교반을 계속하면서 5분 간격으로 제 5물질과, 6물질과, 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염 및 물과, 제 7물질과, 제 8물질을 순차적으로 첨가하여 혼합하였다. 제 5물질과, 6물질과, 상기 실시예 1의 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염 및 물과, 제 7물질과, 제 8물질의 혼합은 냉각을 위해 50℃를 유지하면서 수행하였다.혼합이 끝난 후 혼합물을 여과한 후 30℃에서 24시간 동안 숙성하여 보관하였다. 그리고 최종적으로 점도 4,000±500CPS의 크림상 제형을 갖는 연한 담황색의 화장료 조성물을 제작하였다.
상기 화장료 조성물의 조성과 함량을 하기 표 1에 정리하였다.
구분 원료명 성분 함량(중량%)

제1물질(31.49중량%)


 Water 22.480
Allantoin 침엽수나무껍질,쌀,밀배아유 등에 존재하는 알란토인 0.010
1.3-B.G 부틸렌글리콜 4.000
Glycerine 글리세린 3.000
KONLUP DR-701C PEG/PPG-17/6 코폴리머 2.000
제 2물질(2중량%) Na Hyaluronate 1% 히아루론산 나트륨 2.000






제3물질(14.75중량%)





 Arlacel #165 PEG-100 스테아레이트 1.000
FA68/50F
(Lanett-o)		 세토스테아릴 알코올 1.600
Stearic Acid 스테아린산 0.500
GMS-105 글리세릴 스테아레이트 1.100
Olivem 700 PEG-4 올리베이트 2.200
Danisol P 프로필 파라벤 0.050
Danisol M 메틸 파라벤 0.200
Phytodown HS 수소첨가 경화 동백오일 0.500
Crodalan SWL 수소첨가 라놀린 0.500
Dermofell BGC 부틸렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 2.000
Squalane 스쿠알렌 4.500
Silicone #200f(100cs) 디메치콘 0.300
V-E Acetate 토코페릴 아세테이트 0.300
제 4물질(1.05중량%) Sepigel 305 폴리아크릴아마이드 1.050

제 5물질(5.01중량%)
 Soypol 추출물 나토 검 4.000
녹차추출물 녹차 추출물 0.010
Yeast Beta-Glucan 베타글루칸 1.000
제 6물질(1.7중량%)
 Glydant-2000 DMDM 히단토인 0.200
Water 1.500
제 7물질(3.8중량%)
 T.E.A 트리에탄올아민 0.800
Water 3.000
제 8물질(0.2중량%) PF(TUNW410121) 향료 0.200
m-ALA(13중량%) 13.000
물(27중량%) 27.000
<제 1실험예>
상기 제 1실시 예에서 제조된 m-ALA를 기존의 5-ALA와 비교하여 광민감 물질인 PpIX의 생성의 정도를 세포에서 확인하였다.
정상 세포와 비정상 세포는 minimum essential medium(MEM) 배지에 10% FBS(getal bovin serum)와 1% antibiotics(penicillin/streptomycin)를 첨가하여 37℃의 5% CO2 incuvator에서 2~3일에 한 번씩 계대 배양하면서 사용하였다.
또한 5-ALA와 m-ALA는 phosphate buffer solution(PBS)에 녹여 5mg/ml의 stock solution을 만들어 사용하였다. 5-ALA의 처리는 먼저 배양된 cell에 MEM 배지를 첨가하고 잘 혼합하여 세포수를 1.5×106 cells/well로 조정한 다음, 6-well microtiter plate에 준비된 cell을 3ml 씩 첨가하고, 준비된 5-ALA와 m-ALA는 0, 50, 10, 200, 400, 800μm/ml 씩의 농도로 첨가한 후 24시간 동안 37℃, 5% CO2 하에서 배양하였다.
정상 세포와 비정상 세포에 5-ALA와 m-ALA를 처리하여 세포 내외에서 생성된 PpIX의 검출은 다음과 같이 수행하였다. 먼저 세포 외에서 축적된 PpIX는 세포에 5-ALA와 m-ALA를 처리하여 24시간 동안 배양한 후 각 well의 상등액인 배지를 모아 tube로 옮기고 이를 형광광도계로 측정하여 세포 외에서 축적된 PpIX를 관찰하였다. 세포 내에 축척된 PpIX는 배지를 제거하고 남은 세포에 대하여 PBS로 2~3차례 세척한 다음, 각 well에 trypsin/EDTA를 2ml 씩 첨가하여 37℃에서 1시간 동안 방치하였다. 세포가 완전히 깨어지면 nethanol과 0.9M perchloric acid가 1:1 혼합된 용액을 2ml 첨가하였다. 이 용액을 모아 2000rpm에서 10분간 원심 분리하여 상등액을 취하였다.
형광광도계에서 측정된 5-ALA과 m-ALA에 의해 생성된 세포 내외에서의 PpIX 생성 형광 세기의 분석은 Mathematica 5program을 이용하여 그 결과를 도 2 내지 도 5에 나타내었다.
도 2는 정상 세포(Chang) 및 비정상 세포(HepG2)에서 m-ALA의 농도에 따른 PpIX의 생성의 정도를 세포 외부와 세포 내부의 축척 정도를 나타내는 그래프이고, 도 3은 정상 세포(Chang) 및 비정상 세포(HepG2)에서 5-ALA의 농도에 따른 PpIX의 생성의 정도를 세포 외부와 세포 내부의 축척 정도를 나타내는 그래프이다.
도 2 및 도 3을 참조하면, m-ALA와 5-ALA 모두 PpIX의 생성은 세포 외에서보다 세포 내에서 더 많이 축적되었다.
그리고 도 4는 정상 세포(Chang)에서 5-ALA 및 m-ALA의 농도에 따른 PpIX의 생성의 정도를 세포 외부와 세포 내부의 축척 정도를 나타내는 그래프이고, 도 5는 비정상 세포(HepG2)에서 5-ALA 및 m-ALA의 농도에 따른 PpIX의 생성의 정도를 세포 외부와 세포 내부의 축척 정도를 나타내는 그래프이다.
도 4 및 도 5를 참조하면, 정상 세포 및 비정상 세포 모두에서 m-ALA가 5-ALA보다 세포 내에서 PpIX의 생산이 더 많은 것으로 나타났다. 이는 5-ALA 가 친수성 물질이기 때문에 세포막을 통해 침투하는데 있어서 효율성의 문제를 가지고 있는 반면에 m-ALA는 친유성을 높여 세포막으로의 침투가 보다 용이한 것 때문으로 추정된다.
상기의 결과들을 보았을 때 기존에 사용되었던 5-ALA 보다 m-ALA를 사용함으로 인해 피부의 흡수력을 증대시키고 피부 표면과 피지선에 효과적으로 광민감물질이 축척됨을 확인할 수 있었다. 따라서 여드름 및 피부 개선에 있어 기존에 사용했던 5-ALA 보다 m-ALA를 사용하였을 때 더 좋은 효과를 가질 것으로 기대된다. 또한 베이스에 들어가 있는 여러 가지 성분에 의한 피부 보호 및 염증의 완화 등의 효과를 가질 것으로 예상된다.
<제 2실험예>
여드름 균인 P.acnes균을 BBLTMAcinomyBroth(BD,MD,USA)배양액에서 배양시킨 후 배양된 P.acnes균을 원심분리한 다음, 배양액을 제거하였다. 부피가 1:1인 메탄올-물 혼합용액에 1M HCl이 녹아 있는 용액을 이용하여 침전물을 추출하고 일정시간 방치한 후, 이 용액을 다시 원심분리하여 용액층의 샘플용 용액을 제조하였다. 제조된 샘플을 이용하여 자외선 흡수 스펙트럼과 형광스펙트럼을 측정하여 도 6에 나내었다.
도 6에서 A는 400~405nm에서의 흥분 지수를 나타내는 그래프이고, B는 405~420nm의 흥분 지수를 나타내는 그래프이다. 도 6을 참조하면, 400 내지 420nm의 범위에서 가장 효과적인 발현을 나타냄을 확인할 수 있다.
<제 3실험예>
상기 제 3실험 예에서 배양한 P.acne 균에 420nm파장의 빛을 조사하여 P.acne 균의 파괴 정도를 도 8 및 도 9의 사진에 나타내었다.
도 7은 빛을 조사하지 않은 대조구의 사진이고, 도 8은 1.2J/cm2세기의 빛을 조사한 사진이고, 도 9는 2.5J/cm2 세기의 빛을 조사한 사진이다.
도 7 내지 도 9를 참조하면, 도 7에서 균주수는 8×109CFU/ml이고, 도 8은 3.69×109CFU/ml이고, 도 9는 2.55×109CFU/ml로 나타났다. 이로부터 420nm파장의 빛을 조사하는 경우 여드름균의 사멸 정도가 대조구에 비해 확연한 차이가 있음을 확인할 수 있다. 따라서 본 발명의 화장료 조성물을 피부에 도포한 후 400 내지 420nm의 파장을 갖는 빛을 조사하는 경우 그 효과가 더욱 증대될 수 있을 것으로 기대된다.
이상, 본 발명은 일 실시 예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 실시 예가 가능하다는 점을 이해할 것이다.
따라서 본 발명의 진정한 보호 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 정해져야 할 것이다.
도 1은 실시 예 1에서 제조한 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 확인한 H-NMR의 결과를 나타내는 그래프이고,
도 2는 정상 세포(Chang) 및 비정상 세포(HepG2)에서 m-ALA의 농도에 따른 PpIX의 생성의 정도를 세포 외부와 세포 내부의 축척 정도를 나타내는 그래프이고,
도 3은 정상 세포(Chang) 및 비정상 세포(HepG2)에서 5-ALA의 농도에 따른 PpIX의 생성의 정도를 세포 외부와 세포 내부의 축척 정도를 나타내는 그래프이고,
도 4는 정상 세포(Chang)에서 5-ALA 및 m-ALA의 농도에 따른 PpIX의 생성의 정도를 세포 외부와 세포 내부의 축척 정도를 나타내는 그래프이고,
도 5는 비정상 세포(HepG2)에서 5-ALA 및 m-ALA의 농도에 따른 PpIX의 생성의 정도를 세포 외부와 세포 내부의 축척 정도를 나타내는 그래프이고,
도 6은 여드름 균에 빛을 조사하였을 때 흥분 지수를 나타내는 그래프이고,
도 7은 여드름 균에 빛을 조사하지 않은 대조구를 나타내는 사진이고,
도 8은 1.2J/cm2세기의 빛을 조사한 사진이고,
도 9는 2.5J/cm2 세기의 빛을 조사한 사진이다.

Claims (7)

  1. 5-아미노레불린산 염산염에 메탄올, 치오닐 클로라이드를 반응시킨 후 디에틸 에테르를 첨가한 다음 진공건조시켜 하기 화학식 1로 표시되는 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염(Methyl 5-aminolevulinate Hydrochloride)을 제조하는 것을 특징으로 하는 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 제조방법.
    Figure 112009065907112-PAT00002
  2. 제 1항의 제조방법에 의해 제조된 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염의 함량은 상기 화장료 조성물 총 중량의 9 내지 15중량%인 것을 특징으로 하는 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염을 물과 함께 담체 또는 부형제로 이루어진 베이스에 함유시켜 크림, 연고, 로션 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 형성된 것을 특징으로 하는 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 베이스는 제 1물질, 제 2물질, 제 3물질, 제 4물질, 제 5물질, 제 6물질, 제 7물질, 제 8물질을 혼합하여 조성하고,
    상기 제 1물질은 물, 알란토인(Allantoin), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerine), PEG/PPG-17/6 코폴리머(Copolymer)이고,
    상기 제 2물질은 히아루론산 나트륨(Sodium hyaiuronate)이고,
    상기 제 3물질은 PEG-100 스테아레이트(Stearate), 세토스테아릴 알코올(Cetostearyl Alcohol), 스테아린산(Stearic Acid), 글리세릴 스테아레이트 (Glyceryl Stearate), PEG-4 올리베이트(Olivate), 프로필 파라벤(Propyl paraben), 메틸 파라벤(Methyl paraben), 수소첨가 경화 동백오일 (Hydrogenated Camellia Oil), 수소첨가 라놀린(lanoline), 스쿠알렌(Squalane), 부틸렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(Butylen glycol Dicaprylate/Dicaprate), 디메치콘(Dimethicone), 토코페릴 아세테이트(Tocopheryl Acetate)이고,
    상기 제 4물질은 폴리아크릴아마이드(Polyacrylamide)이고,
    상기 제 5물질은 나토 검(Natto gum), 녹차 추출물, 베타글루칸(β-glucan)이고,
    상기 제 6물질은 DMDM 히단토인(Hydantoin), 물이고,
    상기 제 7물질은 트리에탄올아민(Triethanolamine), 물이고,
    상기 제 8물질은 향료인 것을 특징으로 하는 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물.
  6. 5-아미노레불린산 염산염에 메탄올, 치오닐 클로라이드를 반응시킨 후 디에틸 에테르를 첨가한 다음 진공건조시켜 하기 화학식 2로 표시되는 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염(Methyl 5-aminolevulinate Hydrochloride)을 수득하는 제 1단계와;
    Figure 112009065907112-PAT00003
    물, 알란토인(Allantoin), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerine), PEG/PPG-17/6 코폴리머(Copolymer)로 이루어진 제 1물질을 80℃로 가열하여 혼합하는 제 2단계와;
    히아루론산 나트륨(Sodium hyaiuronate)의 제 2물질을 상기 제 2단계의 혼합물에 첨가하여 혼합하는 제 3단계와;
    PEG-100 스테아레이트(Stearate), 세토스테아릴 알코올(Cetostearyl Alcohol), 스테아린산(Stearic Acid), 글리세릴 스테아레이트 (Glyceryl Stearate), PEG-4 올리베이트(Olivate), 프로필 파라벤(Propyl paraben), 메틸 파라벤(Methyl paraben), 수소첨가 경화 동백오일 (Hydrogenated Camellia Oil), 수소첨가 라놀린(lanoline), 스쿠알렌(Squalane), 부틸렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(Butylen glycol Dicaprylate/Dicaprate), 디메치콘(Dimethicone), 토코페릴 아세테이트(Tocopheryl Acetate)로 이루어진 제 3물질을 상기 제3단계의 혼합물에 첨가한 후 75℃에서 혼합하여 유화시키는 제 4단계와;
    폴리아크릴아마이드(Polyacrylamide)의 제 4물질을 상기 제 4단계의 혼합물에 첨가한 후 50℃에서 혼합하는 제 5단계와;
    나토 검(Natto gum), 녹차 추출물, 베타글루칸(β-glucan)으로 이루어진 제 5물질과, DMDM 히단토인(Hydantoin), 물로 이루어진 제 6물질을 상기 제 5단계의 혼합물에 5분 간격으로 순차적으로 첨가하면서 50℃에서 혼합하는 제 6단계와;
    상기 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염 및 물을 상기 제 6단계의 혼합물에 첨가하여 50℃에서 혼합하는 제 7단계와;
    트리에탄올아민(Triethanolamine), 물로 이루어진 제 7물질과, 향료인 제 8물질을 상기 제 7단계의 혼합물에 5분 간격으로 순차적으로 첨가하면서 50℃에서 혼합하는 제 8단계와;
    상기 제 8단계의 혼합물을 여과한 후 50℃에서 숙성시키는 제 9단계;를 포함하며, 크림상의 제형으로 형성되는 것을 특징으로 하는 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 화장료 조성물 총중량에 대하여 상기 제 1물질은 31.490중량%이고, 상기 제 2물질은 2.000중량%이고, 상기 제 3물질은 14.750중량%이고, 상기 제 4물질은 1.050중량%이고, 상기 제 5물질은 5.010중량%이고, 상기 제 6물질은 1.700중량%이고, 상기 메틸 5-아미노레불리네이트 염산염은 13.000중량%이고, 물은 27.000중량%이고, 상기 제 7물질은 3.800중량%이고, 상기 제 8물질은 0.200중량%인 것을 특징으로 하는 여드름 및 피부 개선을 위한 피부 외용 화장료 조성물의 제조방법.
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