WO2020229878A1 - Composición de uso tópico para terapia fotodinámica - Google Patents

Composición de uso tópico para terapia fotodinámica Download PDF

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Carmen Gloria ILI GANGAS
Priscilla Solange BREBI MIEVILLE
Juan Carlos ROA STRAUCH
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Universidad De La Frontera
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Definitions

  • the invention aims at a photosensitizing formulation that can be used topically for use in photodynamic therapy (PDT), in the treatment of skin or mucosa.
  • PDT photodynamic therapy
  • Photodynamic therapy is, in general terms, a type of treatment for hyperproliferative diseases of the skin and internal epithelia, which comprises the administration, topically or systemically, of a photosensitive agent that will ideally be concentrated in the tissues proliferating of the body.
  • the compound itself is inactive, but upon irradiation with light of a specific wavelength, the molecule is chemically activated and stimulated to undergo chemical reactions that directly damage the cell or result in the production of species that, in turn. Once, they are harmful to cells.
  • the chemotherapeutic action is physically limited to an area of interest instead of spreading to the entire body of the patient with unpleasant and harmful side effects.
  • the field of applicability of PDT is naturally limited by the accessibility of the tissue to the light source.
  • hyperproliferative diseases of the skin are cancers, where only one of them, melanoma, is seriously life threatening and is not a candidate for PDT.
  • NSCLC non-melanoma skin cancers
  • basal cell carcinoma 80% of NSCLC cases
  • elatively benign elatively benign
  • squamous cell carcinoma 20% of NSCLC cases
  • Hyperplasias such as actinic keratosis and Bowen's disease, are called precancerous lesions because they can lead to squamous cell carcinoma if left untreated.
  • i formulation that comprises a photosensitizing compound (FS), where this compound, when irradiated or excited to light of a specific wavelength, generates reactive oxygen species (ROS), which are cytotoxic and induce the death of cells in which they are find.
  • FS photosensitizing compound
  • ROS reactive oxygen species
  • the usual procedure is to apply an FS on the skin lesion to be treated, for example, using a cream, then let it incubate and, finally, irradiate the area with light so that ROS is generated in situ and the tissue is eliminated hyperproliferative.
  • the invention corresponds to a composition for use in photodynamic therapy (PDT) on the skin, so one of its uses is in the clinical field, specifically, dermatology.
  • PDT photodynamic therapy
  • This therapy consists of applying the photosensitizing cream on the skin lesions and then irradiating the lesions with a light of a specific wavelength.
  • PDT allows the treatment of non-melanoma skin cancer lesions, specifically, basal cell carcinoma and precursor lesions of squamous carcinoma of the skin. These lesions have a high incidence worldwide, since they occur in regions of the skin exposed to the sun, such as the face. It is estimated that, in the world, there are 2-3 million new cases of this type of cancer each year (see World Health Organization. Ultraviolet radiation and the INTERSUN Program. Http://www.who.int/uv/faq/ skincancer / en / index1 .html (2013)).
  • photodynamic therapy is used in the treatment and prevention of inflammatory and infectious diseases of the skin and mucosa, and also in applications with purely dermo-cosmetic purposes.
  • the present invention relates to the pharmaceutical and dermo-cosmetic industry.
  • it relates to a composition for photodynamic therapy that increases its scope, enhancing the effect of known photosensitizing compounds, such as the compound methyl aminolevulinate (MAL) or aminolevulinic acid (ALA), for example.
  • MAL methyl aminolevulinate
  • ALA aminolevulinic acid
  • PplX protoporphyrin IX
  • MAL methyl aminolevulinate
  • ALA aminolevulinic acid
  • ferric ion sequestering agents could enhance the use of this photosensitizer, since said ion is a necessary substrate for the pathway of conversion of PplX into hemoglobin, which led to the incorporation of ferric ion chelating agents in photosensitizing compositions, in order to improve therapy.
  • An agent used for this purpose is EDTA.
  • Mun (Mun ST, Bae DH, Ahn WS. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2014. Jun; 1 1 (2): 141 -7.) Suggests that PDT combined with EGCG could be useful for an effective treatment against cancer . Because both a decrease in the growth of the TC-1 cell line (derived from hybridoma) and the tumors of this line generated in C57BL / 6 mice was observed, after having treated them with PDT + EGCG, using Radachlorin as a photosensitizer.
  • EGCG is not applied directly with the photosensitizer in in vivo tests as performed in the invention, but rather it was administered by injection into tumors for 20 days after PDT, with which they observed the best results regarding decreasing the size of tumors in mice. Therefore, the results obtained are based on a treatment where EGCG is applied after PDT, not simultaneously with the photosensitizer.
  • a photosensitizer precursor protoporphyrin IX for example, methyl aminolevulinate (MAL) or aminolevulinic acid (ALA), combined with ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and epigallocatechin gallate (EGCG).
  • PplX photosensitizer precursor protoporphyrin IX
  • MAL methyl aminolevulinate
  • ALA aminolevulinic acid
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • EGCG epigallocatechin gallate
  • These new formulations show a potentiating effect of the effect of photosensitizing compounds, MAL or ALA for example, which ensures a greater efficacy of photodynamic therapy, for example in the resolution of long-term preneoplastic or neoplastic dermatological or mucosal lesions, for example , Preneoplastic lesions of the cervix (intraepitalial lesions of the cervix) decreasing the recurrence rate of these lesions.
  • Preneoplastic lesions of the cervix intraepitalial lesions of the cervix
  • any other application of photodynamic therapy such as treatment or prevention of inflammatory diseases, in skin and mucosa, for example, acne, rosacea, cell rejuvenation, or infectious diseases to the skin or mucosa.
  • Figure 1 Effect of EDTA and EGCG in MAL-PDT on the viability of HSC-1 cells resistant to PDT evaluated by MTT.
  • the results represent the mean + SD. The experiments were carried out in technical and biological triplicate. * P ⁇ 0.05.
  • Figure 2 Effect of the formulation of the invention, which combines EDTA and EGCG in MAL-PDT on the viability of HSC-1 cells resistant to PDT evaluated by MTT.
  • the results represent the mean + SD.
  • the experiments were carried out in technical and biological triplicate. * P ⁇ 0.05.
  • Photodynamic therapy consists of the application of a cream on the skin lesion and subsequently irradiated with a specific light.
  • the cream contains a photosensitizer that enters the cell and accumulates in it.
  • the photosensitizer reacts with the 0 2 present in the cell and forms reactive oxygen species that cause cell damage, and consequently cell death.
  • It is an outpatient treatment, which can be applied to large areas of skin, but for, Above all, its greatest advantage is that optimal cosmetic results are obtained, which is important, considering that lesions often develop in areas exposed to the sun.
  • This type of therapy has multiple applications, for example, in neoplastic-non-melanoma or preneoplastic skin or mucosa lesions, additionally this therapy is also used in the treatment or prevention of inflammatory diseases, in skin and mucosa, for example, acne, rosacea , cell rejuvenation, or infectious diseases to the skin or mucous membranes.
  • the invention aims at new photosensitizing pharmaceutical and dermo-cosmetic formulations for topical application for use in photodynamic therapy (PDT), based on PplX precursors, photosensitizers chosen from methyl aminolevulinate (MAL) and / or aminolevulinic acid (ALA), combined with acid ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and epigallocatechin gallate (EGCG).
  • PDT photodynamic therapy
  • MAL methyl aminolevulinate
  • ALA aminolevulinic acid
  • EDTA acid ethylenediaminetetraacetic acid
  • EGCG epigallocatechin gallate
  • the inventors have included EDTA in the composition of the invention, since this compound has a chelating effect that contributes to increasing the cytotoxic effect, allowing the cellular accumulation of PplX (compound synthesized by cells from MAL and ALA), thus increasing the production of reactive oxygen species (ROS) that cause cell damage.
  • PplX compound synthesized by cells from MAL and ALA
  • the inventors have included EGCG, since its presence in the composition enhances and strengthens the efficacy of PDT, has a chelating, pro-oxidant and antiproliferative effect.
  • the composition of the invention allows PDT to improve its efficacy by ensuring the destruction of preneoplastic and neoplastic cells of non-melanoma skin cancer.
  • the composition contains the photosensitizer (MAL or ALA) in a concentration between 100 mg / g - 200 mg / g, EDTA in a concentration between 0.5 mg / g- 10 mg / g and EGCG in a concentration between 0.1 - 500 mg / g, in pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.
  • MAL or ALA photosensitizer
  • MAL or ALA can be in free form or of a pharmacologically acceptable salt, as for example; Methyl aminolevunilate hydrochloride, methyl aminolevunilic acid ester or methyl 5-amino-4-oxopentanoate hydrochloride, among others.
  • the excipients are chosen from water, sodium chloride, lanolin, beeswax, glycerol, petrolatum, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, dimethylsulfoxide, imidazolidinyl urea, olivem 1000, propyl parahydroxybenzoate, Polawax, methyl paraben, almond oil, oil of ricino , cetyl alcohol, butylhydroxytoluene, and any other excipient available in the art.
  • composition of the invention may contain other active compounds or formulation aids.
  • composition of the invention can be used in any photodynamic therapy application that exists in the art, for example, in pharmaceutical or dermocosmetic applications.
  • the composition of the invention can be used to prepare a drug useful for photodynamic therapy, useful in the treatment of preneoplastic and neoplastic cells of non-melanoma skin cancer.
  • the composition of the invention is used in the treatment of cells or lesions resistant to photodynamic therapy.
  • composition of the invention can be used in the treatment or prevention of inflammatory and / or infectious diseases of the skin and mucosa, for example, acne or rosacea, among others.
  • composition of the invention can be used in photodynamic therapy for dermocosmetic purposes, for example, for cell rejuvenation.
  • composition of the invention can be constituted in different pharmaceutical or dermo-cosmetic presentations such as cream, ointment, spray, lotion, foam or any other existing in the art.
  • HSC-1 cells derived from squamous skin carcinoma were used. These cells previously received PDT cycles, to select those resistant to PDT. Therefore, the model used corresponds to HSC-1 cells resistant to MAL-PDT.
  • the conventional in vitro photodynamic treatment consisted of incubating these cells with 150 mg / g MAL (photosensitizer) for 4 hours in the dark and subsequently irradiating them with 630 nm red light, with a fluence of 4 J / cm 2 . Cell viability was assessed 24 hours later by the MTT assay.
  • MAL photosensitizer
  • the cell viability is only 10%, and in the other 2 conditions it is 0% viability of cells resistant to MAL-PDT.
  • protoporphyrin IX PDT-resistant HSC-1 cells when incubated with MAL and EGCG or EDTA
  • the PDT-resistant cells obtained as indicated in example 1, were incubated with MAL 150 mg / g, plus EGCG (0.1 mg / g, 0.2 mg / g, 0.4 mg / g ) or EDTA (1 mg / g, 2 mg / g, 3 mg / g) for 4 hours in the dark. Subsequently, the content of PplX in resistant cells was detected by flow cytometry, because PplX is a fluorescent compound.
  • ROS reactive oxygen species

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Abstract

Composición para terapia fotodinámica que comprende un fotosensibilizador en combinación con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y epigalocatequin galato (EGCG), en portadores y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Los compuestos fotosensibilizadores se escogen entre los precursores de protoporfirina IX (PpIX), tales como metil aminolevulinato (MAL) o el ácido aminolevulínico (ALA). Estas nuevas formulaciones muestran un efecto potenciador del efecto de los compuestos fotosensibilizadores, MAL o ALA por ejemplo, lo que asegura una mayor eficacia de terapia fotodinámica, en el tratamiento de piel o mucosas. En una aplicación la invención es útil en la resolución de lesiones dermatológicas preneoplásicas o neoplásicas a largo plazo, disminuyendo la tasa de recurrencia de estas lesiones.

Description

COMPOSICIÓN DE USO TÓPICO PARA TERAPIA FOTODINÁMICA
MEMORIA DESCRIPTIVA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención apunta a una formulación fotosensibilizadora que puede utilizarse en aplicación tópica para su uso en terapia fotodinámica (TFD), en el tratamiento de piel o mucosas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La terapia fotodinámica (TFD) es, en términos generales, un tipo de tratamiento para las enfermedades hiperproliferativas de la piel y los epitelios internos, que comprende la administración, por vía tópica o sistémica, de un agente fotosensible que idealmente se concentrará en los tejidos proliferantes del cuerpo. El propio compuesto está inactivo, pero tras la irradiación con una luz de una longitud de onda específica, la molécula se activa químicamente y se estimula para que sufra reacciones químicas que dañan la célula directamente o dan como resultado la producción de especies que, a su vez, son nocivas para las células. De esta manera, la acción quimioterapéutica se limita físicamente a un área de interés en lugar de extenderse a todo el cuerpo del paciente con efectos secundarios desagradables y dañinos. El campo de aplicabilidad de la TFD está naturalmente limitado por la accesibilidad del tejido a la fuente de luz.
Dentro de las enfermedades hiperproliferativas de la piel se encuentran los cánceres, dónde sólo uno de ellos, el melanoma, amenaza seriamente la vida, y no es candidato para la TFD. Dentro de los cánceres a la piel no melanoma (CPNM), se encuentran carcinoma de células básales (80% de los casos de CPNM), elativamente benigno, y el carcinoma de células escamosas (20% de los casos de CPNM) que tiene un peligro intermedio porque ocasionalmente pueden hacer metástasis (ver World Health Organization. Ultraviolet radiation and the INTERSUN Programme. http://www.who.int/uv/faq/skincancer/en/index1 .html (2013)). Las hiperplasias, como la queratosis actínica y la enfermedad de Bowen, se denominan lesiones precancerosas porque pueden provocar carcinoma de células escamosas si no se tratan.
Para este tipo de lesiones o enfermedades, es útil la terapia fotodinámica. En términos prácticos, para realizar esta terapia dermatológica se aplica, de manera tópica, una
i formulación que comprende un compuesto fotosensibilizador (FS), donde este compuesto al ser irradiado o excitado a una luz de longitud de onda específica genera especies reactivas al oxígeno (ROS), las que son citotóxicas e inducen la muerte de las células en las que se encuentran. En dermatología, el procedimiento habitual es aplicar un FS sobre la lesión de la piel a tratar, por ejemplo, mediante una crema, luego dejar incubar y, finalmente, irradiar con luz la zona para que se genere ROS in situ y se elimine el tejido hiperproliferativo.
La invención corresponde a una composición para usar en terapia fotodinámica (TFD) en la piel, por lo que uno de sus usos es en el campo clínico, específicamente, dermatológico. Esta terapia consiste en aplicar la crema fotosensibilizadora sobre las lesiones de piel y luego irradiar las lesiones con una luz de longitud de onda específica. TFD permite tratar lesiones de cáncer de piel no melanoma, específicamente, carcinoma basocelular y lesiones precursoras de carcinoma escamoso de piel. Estas lesiones tienen una alta incidencia a nivel mundial, ya que se producen en regiones de la piel expuestas al sol como, por ejemplo, el rostro. Se estima que, en el mundo, cada año hay 2-3 millones de nuevos casos de este tipo de cáncer (ver World Health Organization. Ultraviolet radiation and the INTERSUN Programme. http://www.who.int/uv/faq/skincancer/en/index1 .html (2013)).
No obstante, algunos tejidos resultan resistentes a este tipo de terapias (TFD), o el tratamiento no alcanza adecuadamente todo el tejido enfermo. Por esta razón se hace necesario el desarrollo de nuevas composiciones que potencien el efecto de los FS, para mejorar los resultados de la TFD.
Adicionalmente, existen otras aplicaciones para este tipo de terapia, donde la terapia foto dinámica se emplea en el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias e infecciosas de piel y mucosas, y también en aplicaciones con fines netamente dermocosméticos.
De este modo la presente invención se relaciona con la industria farmacéutica y dermocosmética. En particular, se relaciona con una composición para terapia fotodinámica que aumenta su alcance, potenciando el efecto de compuestos fotosensibilizadores conocidos, tales como el compuesto metil aminolevulinato (MAL) o el ácido aminolevulínico (ALA), por ejemplo.
ESTADO DEL ARTE
En el estado del arte existen distintos fotosensibilizadores para terapias fotodinámicas, donde un grupo de ellos son precursores de protoporfirina IX (PplX), tales como metil aminolevulinato (MAL) o el ácido aminolevulínico (ALA), los cuales son ampliamente usados para lesiones dermatológicas, como a las que se apunta en la presente invención.
En el año 2015 Yang et al. (Yang, X., Palasuberniam, P., Kraus, D., & Chen, B. (2015) International Journal of Molecular Sciences, 16(10), 25865-25880) publicaron que, agentes secuestradores del ion férrico podrían potenciar el uso de este fotosensibilizador, ya que dicho ion es un sustrato necesario para la vía de conversión de PplX en hemoglobina, lo que indujo a incorporar agentes quelantes de ion férrico en composiciones fotosensibilizadoras, de modo de mejorar la terapia. Un agente usado con este fin es EDTA.
Por otra parte, Mun (Mun ST, Bae DH, Ahn WS. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2014. Jun;1 1 (2): 141 -7.) sugiere que TFD combinada con EGCG podría ser útil para un tratamiento efectivo contra el cáncer. Debido a que se observó tanto una disminución del crecimiento de la línea celular TC-1 (derivada de hibridoma) como de los tumores de esta línea generados en ratones C57BL/6, luego de haberlos tratados con TFD + EGCG, usando como fotosensibilizador Radachlorin. En este trabajo, EGCG no se aplica directamente con el fotosensibilizador en los ensayos in vivo como se realiza en la invención, si no que fue administrado mediante inyección en los tumores por 20 días posterior a TFD, con lo cual observaron los mejores resultados respecto a la disminución del tamaño de los tumores en ratones. Por lo tanto, los resultados obtenidos son en base a un tratamiento donde se aplica EGCG posterior a TFD, no de forma simultánea con el fotosensibilizador.
Si bien estas terapias ya tienen varios años de desarrollo se han reportado tasas de respuesta completa al tratamiento que varían de un 37% a un 89%, según el tipo de lesión tratada y el tiempo de seguimiento a la terapia. Por consiguiente, existe un porcentaje importante de recurrencias o resistencia al tratamiento mediante TFD en este tipo de lesiones, aún con estos conocimientos disponibles.
SOLUCIÓN AL PROBLEMA TÉCNICO
Para subsanar el problema planteado, los inventores han desarrollado una nueva composición farmacéutica y dermocosmética de uso tópico preparada en base a un precursor de fotosensibilizador protoporfirina IX (PplX), por ejemplo, metil aminolevulinato (MAL) o ácido aminolevulínico (ALA), combinado con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y epigalocatequin galato (EGCG). Estas nuevas formulaciones muestran un efecto potenciador del efecto de los compuestos fotosensibilizadores, MAL o ALA por ejemplo, lo que asegura una mayor eficacia de terapia fotodinámica, por ejemplo en la resolución de lesiones dermatológicas o de mucosas preneoplásicas o neoplásicas a largo plazo, por ejemplo, lesiones preneoplásicas del cuello uterino (lesiones intraepitaliales del cervix) disminuyendo la tasa de recurrencia de estas lesiones. O en cualquier otra aplicación de terapia fotodinámica, tales como tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, en piel y mucosas, por ejemplo, acné, rosácea, rejuvenecimiento celular, o enfermedades infecciosas a la piel o mucosas.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Figura 1. Efecto de EDTA y EGCG en MAL- TFD sobre la viabilidad de células HSC-1 resistentes a TFD evaluado por MTT. A) Efecto de EGCG asociado a TFD. B) Efecto de EDTA asociado a TFD. C) y D) Controles sin luz de EGCG y EDTA, respectivamente. Los resultados representan el promedio + DS. Los experimentos se realizaron en triplicado técnico y biológico. *P < 0,05.
Figura 2. Efecto de la formulación de la invención, que combina EDTA y EGCG en MAL-TFD sobre la viabilidad de células HSC-1 resistentes a TFD evaluado por MTT.
Los resultados representan el promedio + DS. Los experimentos se realizaron en triplicado técnico y biológico. *P < 0.05.
Figura 3. Detección de protoporfirina IX (PplX) en células HSC-1 resistentes a TFD por citometría de flujo. A) Efecto de EGCG en la síntesis de PplX. B) Efecto de EDTA en la síntesis de PplX. Los experimentos se realizaron en triplicado técnico y biológico. **P < 0,005.
Figura 4. Detección de especies reactivas de oxígeno (ROS) en células HSC-1 resistentes a TFD por citometría de flujo. A) Efecto de EGCG en la generación de ROS. Los experimentos se realizaron en triplicado técnico y biológico. **P < 0.005.
DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN
La terapia fotodinámica, como ya se ha indicado, consiste en la aplicación de una crema sobre la lesión de la piel y posteriormente se irradia con una luz específica. La crema contiene un fotosensibilizador que ingresa a la célula y se acumula en ella. Cuando la lesión es expuesta a la luz específica, el fotosensibilizador reacciona con el 02 presente en la célula y forma especies reactivas del oxígeno que causan daño celular, y por consecuencia muerte celular. Es un tratamiento ambulatorio, que puede ser aplicado en extensas áreas de piel, pero por, sobre todo, su mayor ventaja es que se obtienen óptimos resultados cosméticos, lo que es importante, considerando que muchas veces las lesiones se desarrollan en zonas expuestas al sol. Este tipo de terapias tiene múltiples aplicaciones, por ejemplo, en lesiones de la piel o mucosas neoplásicas-no melanoma o preneoplásicas, adicionalmente también se emplea esta terapia en tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, en piel y mucosas, por ejemplo, acné, rosácea, rejuvenecimiento celular, o enfermedades infecciosas a la piel o mucosas.
Sin embargo, esta terapia no siempre es efectiva, por ejemplo, en lesiones neoplásicas-no melanoma o preneoplásicas, existe un porcentaje importante de recurrencias o resistencia al tratamiento mediante TFD en este tipo de lesiones.
La invención apunta a nuevas formulaciones farmacéuticas y dermocosméticas fotosensibilizadoras de aplicación tópica para su uso en terapia fotodinámica (TFD), en base a precursores de PplX, fotosensibilizadores escogidos entre metil aminolevulinato (MAL) y/o ácido aminolevulínico (ALA), combinado con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y epigalocatequin galato (EGCG). Esta nueva combinación asegurara una mayor eficacia de terapia fotodinámica, en especial en el tratamiento de cáncer de piel no melanoma, en la resolución de lesiones dermatológicas preneoplásicas o neoplásicas a largo plazo, disminuyendo la tasa de recurrencia de estas lesiones.
Los inventores han incluido en la composición de la invención, EDTA, ya que este compuesto tiene un efecto quelante que contribuye a aumentar el efecto citotóxico permitiendo la acumulación celular de PplX (compuesto sintetizado por las células a partir de MAL y ALA), aumentando así la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) que causan daño celular.
Por otro lado, los inventores han incluido EGCG, ya que su presencia en la composición potencia y fortalece la eficacia de TFD, tiene un efecto quelante, prooxidante y antiproliferativo. De esta manera, la composición de la invención permite que TFD mejore su eficacia asegurando la destrucción de las células preneoplásicas y neoplásicas de cáncer de piel no melanoma.
Sorprendentemente, estas nuevas combinaciones tienen un efecto altamente superior al producido por el fotosensibilizador (ALA o MAL) sin los potenciadores, lo que permite mejorar la eficacia de la terapia y la disminución de recurrencia de las lesiones ya tratadas.
En una realización preferida, la composición contiene el fotosensibilizador (MAL o ALA) en una concentración entre 100 mg/g - 200 mg/g, EDTA en una concentración entre 0,5 mg/g- 10 mg/g y EGCG en una concentración entre 0,1 - 500 mg/g, en portadores y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
Donde los fotosensibilizadores, MAL o ALA puede encontrarse en forma libre o de una sal farmacológicamente aceptable, como por ejemplo; clohidrato de metil aminolevunilato, metil éster de ácido aminolevunilíco o clorhidrato de metil 5-amino-4-oxopentanoato, entre otros.
Los excipientes se escogen entre agua, cloruro de sodio, lanolina, cera de abeja, glicerol, vaselina, propilenglicol, lauril sulfato de sodio, dimetilsulfóxido, imidazolidinil urea, olivem 1000, propil parahidroxibenzoato, Polawax, metilparaben, aceite de almendra, aceite de ricino, alcohol cetílico, butilhidroxitolueno, y cualquier otro excipiente disponible en la técnica.
Adicionalmente, la composición de la invención puede contener otros compuestos activos o auxiliares de formulación.
La composición de la invención puede emplearse en cualquier aplicación de terapia foto dinámica que exista en la técnica, por ejemplo, en aplicaciones farmacéuticas o dermocosméticas.
En una realización la composición de la invención puede emplearse para preparar un medicamento útil para terapia foto dinámica, útil en el tratamiento de células preneoplásicas y neoplásicas de cáncer de piel no melanoma. En una realización preferida la composición de la invención se emplea en el tratamiento de células o lesiones resistentes a terapia foto dinámica.
Adicionalmente, la composición de la invención puede emplearse en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias y/o infeccionas en piel y mucosas, por ejemplo, acné o rosácea, entre otras.
En otra realización, la composición de la invención puede emplearse en terapia fotodinámica con fines dermocosméticos, por ejemplo, para el rejuvenecimiento celular.
La composición de la invención puede constituirse en distintas presentaciones farmacéuticas o dermocosméticas tales como como crema, ungüento, spray, loción, espuma o cualquier otra existente en la técnica.
El alcance de la invención quedará más claro a la luz de los ejemplos adjuntos, los que deben considerarse como ilustrativos, y en ningún caso limitativos de la presente invención. EJEMPLOS DE APLICACIÓN
EJEMPLO 1 .
Efecto in vitro de EGCG y EDTA por separado como adyuvantes de MAL-TFD
Se evaluó el efecto in vitro de EGCG y EDTA como adyuvantes de MAL-TFD. Se utilizaron células HSC-1 derivadas de carcinoma de piel escamoso. Previamente, estas células recibieron ciclos de TFD, para seleccionar aquellas resistentes a TFD. Por lo tanto, el modelo utilizado corresponde a células HSC-1 resistentes a MAL- TFD.
El tratamiento convencional fotodinámico in vitro consistió en incubar estas células con MAL 150 mg/g (fotosensibilizador) por 4 horas en oscuridad y posteriormente irradiarlas con luz roja de 630 nm, con fluencia de 4 J/cm2. La viabilidad celular se evaluó 24 horas después mediante el ensayo de MTT.
En estas condiciones de MAL-TFD, que es la condición control, como resultado se obtuvo que un 50% aproximadamente de las células HSC-1 resistentes sobrevivieron a TFD. Posteriormente, este protocolo se realizó de la misma manera en estas células, sólo con la siguiente modificación: al momento de adicionar MAL, se agregó en distintas concentraciones EDTA (0,5 mg/g, 1 mg/g, 1 ,5 mg/g y 2 mg/g) o EGCG (0,2 mg/g, 0,4 mg/g, 0,6 mg/g, 0,8 mg/g). Se conservó la concentración de MAL de 150 mg/g en todas las pruebas y se realizaron experimentos con fluencia de irradiación (luz) al igual que en el control a 4 J/cm2, o sin irradiación.
El efecto de EGCG en MAL- TFD se observa en la Figura 1 .A (luz) y 1 .C (controles sin luz). En todas las concentraciones de EGCG probadas, en condiciones de luz la viabilidad de las células resistentes disminuyó significativamente, incluso desde 0,4 mg/g el porcentaje de sobrevida fue 0. En cambio, el efecto de EDTA sólo con la concentración de 2 mg/g en MAL- TFD, fue significativo, los resultados se grafican en la Figura 1 B (luz) y 1 D (controles sin luz).
EJEMPLO 2
Efecto in vitro de EGCG y EDTA en conjunto como adyuvantes de MAL-TFD
El efecto sinérgico de la combinación de la invención EGCG + EDTA en MAL TFD, se evaluó de forma similar a lo expuesto en el ejemplo 1 , pero con concentraciones más bajas de EGCG. En la Figura 2, se muestra el efecto de EDTA 0,5 mg/g, 1 mg/g y 1 ,5 mg/g, en presencia de EGCG 0,1 mg/g, como potenciadores de MAL TFD, en células HSC-1 resistentes. Los resultados muestran que todas las composiciones de la invención tuvieron una reducción muy significativa respecto al control. En la concentración más bajas evaluada (EGCG 10 mg/g, EDTA 0,5 mg/g, MAL 150 mg/g) la viabilidad celular es de sólo un 10%, y en las otras 2 condiciones es de un 0% de viabilidad de células resistentes a MAL- TFD.
EJEMPLO 3
Detección de protoporfirina IX (PplX) en células HSC-1 resistentes a TFD al incubarse con MAL y EGCG o EDTA
De modo de entender los mecanismos de acción de las composiciones de la invención y, debido a que EGCG y EDTA tienen capacidad quelante, se evaluó si la presencia de estos compuestos aumentaría el contenido de PplX en las células. Para esto, las células resistentes a TFD, obtenidas como se indica en el ejemplo 1 , fueron incubadas con MAL 150 mg/g, más EGCG (0,1 mg/g, 0,2 mg/g, 0,4 mg/g) o EDTA (1 mg/g, 2 mg/g, 3 mg/g) por 4 horas en oscuridad. Posteriormente, el contenido de PplX en las células resistentes fue detectado por citometría de flujo, debido a que PplX es un compuesto fluorescente. Los resultados indican que ambos compuestos aumentan de manera significativa la producción de PplX. Como se observa claramente en la Figura 3, al incubar las células resistentes a TFD con MAL sólo un 5% de la población contenía PplX, mientras que en presencia de EDTA (Figura 3.B) o EGCG (Figura 3. A) este porcentaje aumenta hasta un 13 ó 18%, respectivamente.
EJEMPLO 4
Detección de especies reactivas de oxígeno (ROS) en células HSC-1 resistentes a TFD al incubarse con MAL y EGCG
Debido a que en la TFD, son finalmente las sustancias reactivas al oxígeno las que causan el daño y la muerte celular, se evaluaron directamente la producción de estos compuestos. Para esto se usó el mismo modelo que en el ejemplo 3, a las mismas concentraciones de EGCG indicada en la Figura 3. A, para evaluar la producción de ROS generada en MAL-TFD. Siguiendo la metodología anterior, luego de incubar las células por 4 horas, estas recibieron irradiación con luz roja. Para la detección de ROS se incubaron con una sonda (Muse™ Oxidative Stress Kit | MCH1001 1 1 - Merck Millipore) por 30 minutos y se evaluó en un analizador celular. Los resultados obtenidos indican que la presencia de EGCG en MAL-TFD estimula la producción de ROS en las células, ya que este compuesto tiene un efecto prooxidante (Figura 4). En todas las concentraciones de EGCG evaluadas la concentración de ROS duplicó o hasta triplicó la concentración obtenida en el control. Por lo tanto, en base a los resultados descritos en los ejemplos precedentes, se demuestra que las composiciones de la invención que contienen EGCG y EDTA potencian el efecto citotóxico de MAL-TFD en células HSC-1 resistentes al tratamiento. Por otro lado, el efecto sinérgico de ambos compuestos se puede observar incluso usando concentraciones muy bajas de EGCG, debido a que el efecto de EGCG es mayor que el de EDTA.
Análisis estadísticos: los datos fueron presentados como el promedio ± DS y la significancia fue analizada con el test Mann Whitney usando GraphPad Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Todos los ensayos fueron realizados usando triplicado técnico y biológico. La significancia estadística se estableció con un valor P < 0,05.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Composición para terapia fotodinámica, CARACTERIZADA porque comprende un fotosensibilizador en una concentración entre 100 mg/g - 200 mg/g en combinación con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) en una concentración entre 0,5 mg/g - 10 mg/g y epigalocatequin galato (EGCG) en una concentración entre 0,1 mg/g - 500 mg/g, en portadores y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
2. Composición, de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque el fotosensibilizador se escoge entre precursores de protoporfirina (Pp (IX).
3. Composición, de acuerdo con la reivindicación 2, CARACTERIZADA porque el fotosensibilizador precursor de protoporfirina se escoge entre metil aminolevulinato (MAL) y/o ácido aminolevulínico (ALA) y sus sales farmacológicamente aceptables.
4. Composición, de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque, los portadores y/o excipientes farmacológicamente aceptables son para aplicación tópica y se escogen entre agua, cloruro de sodio, lanolina, cera de abeja, glicerol, vaselina, propilenglicol, lauril sulfato de sodio, dimetilsulfóxido, imidazolidinil urea, olivem 1000, propil parahidroxibenzoato, Polawax, metilparaben, aceite de almendra, aceite de ricino, alcohol cetílico, butilhidroxitolueno.
5. Composición, de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADA porque puede constituirse en distintas presentaciones farmacéuticas o dermocosméticas como como crema, ungüento, spray, loción, espuma.
6. Uso de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADA porque sirve para preparar un medicamento útil para terapia foto dinámica.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADA porque el medicamento es útil en el tratamiento de células preneoplásicas y neoplásicas de cáncer de piel no melanoma.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, CARACTERIZADA porque el medicamento es útil en el tratamiento de células o lesiones resistentes a terapia foto dinámica.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADA porque el medicamento es útil en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias en piel y mucosas.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, CARACTERIZADA porque las enfermedades inflamatorias incluyen acné, rosácea.
1 1. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADA porque el medicamento es útil en el tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas a la piel o mucosas 12. Uso de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
CARACTERIZADA porque sirve para preparar composiciones para terapia fotodinámica con fines dermocosméticos.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, CARACTERIZADA porque la composición dermocosmética es útil para el rejuvenecimiento celular.
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