KR101622544B1 - 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물 및 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법 - Google Patents

광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물 및 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물 및 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법이 개시된다. 본 발명의 일 구현예는 광역학 치료용 나노 이온 복합체 0 초과 및 0.001 wt%; 유화제 0.1 내지 10 wt%; 제1 알콜 0.1 내지 10 wt%; 제2 알콜 0.1 내지 10 wt%; 지방산 0.1 내지 10 wt%; 오일 1 내지 40 wt%; 및 잔량의 정제수;를 포함하고, 상기 광역학 치료용 나노 이온 복합체는 친수성 양이온 고분자와 광감작제가 결합된 공중합체; 및 음이온성 기질 고분자와 소광제가 결합된 결합체;를 포함한다.

Description

광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물 및 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법{ATHLETE'S FOOT TREATMENT COMPOSITION AND METHOD FOR MANUFACTURING ATHLETE'S FOOT TREATMENT PREPARATION USING THE SAME}
본 발명의 일 구현예는 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물 및 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
피부질환은 비록 생명에는 지장을 주지 않으나 그 발생빈도가 높으며 현대인의 경우 다양한 원인과 기후, 스트레스 등으로 점점 더 발생빈도가 높아지는 추세이다.
무좀은 곰팡이에 의한 피부병 중 가장 흔하고 대표적인 형태로서, 무좀균인 트리코피톤(Trichophyton) 균이 피부의 습한 부위, 피부가 겹쳐지는 부위, 각질층 등의 부위에 기생하면서 피부를 손상시킨다. 주로 청, 장년층에 무좀이 많이 발생하며, 협소하고 꼭 맞는 신발이나 운동화, 과다한 땀 등이 질병을 촉진시키는 원인으로 작용한다.
무좀이 발병하는 경우, 대개 발가락 사이가 가렵고 통증이 있는 것이 특징이며, 피부세포에서 영양분을 섭취한 후 배설물(암모니아 화합물)을 배설함으로써, 심한 악취를 발생시킨다. 또한, 작은 부종, 발진 등을 동반하여 신체의 여러 부위(손, 발, 발가락, 발톱, 손톱, 손바닥, 사타구니)로 전염되고, 감염된 부분은 대체로 희고 진득진득하며 악취가 발생하기도 한다.
무좀치료는 최소 2달에서 1년 이상의 장기치료를 요하며, 완치하기 어렵고, 재발하기 쉬우므로 근본적인 치료 효과가 중요한 것으로 알려져 있다. 또한, 무좀의 장기치료로 인한 부작용으로는 간독성 등의 부작용이 많으므로 부작용이 없는 새로운 무좀 치료제의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
한편, 광역학 치료법(photodynamic therapy, PDT)이란, 각종 병변에 대해 선택성 및 광증감성이 있는 광민감성 물질(photosensitizer)을 이용하여 수술 없이 병변을 치료할 수 있는 일종의 화학요법제와 같은 근치법이다. 예컨대, 상기 광민감성 물질을 정맥주사에 의해 대상자에 투여하고, 이에 적절한 광(light)을 조사함으로써, 광민감성 물질이 산소분자를 활성화시켜 단일항(singlet) 상태의 산소로 변환 혹은 새로운 라디칼을 만들어 병변 만을 선택적으로 공격, 궤멸시키는 것이다.
이러한 광민감성 물질로는 포르피린(porphyrin) 류의 화합물이 대표적인데, 잠분이나 뽕잎, 녹조류 등에서 추출되는 포르피린계 화합물은 광민감성 물질로 사용하기에 적합한 분광학적 특성을 갖고 있고, 비교적 세포투과력이 큰 적색광(700-900nm)에 의해 전자 전이를 일으키는 성질과 그에 따른 여기상태를 효율적으로 생성할 수 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 일 구현예는 인체에 무해하며 부작용을 야기하지 않는 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물 및 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명의 일 구현예는 광학 특성과 질병 표적 특성을 갖는 광민감성 물질을 포함하는 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물 및 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 구현예는, 광역학 치료용 나노 이온 복합체 0 초과 및 0.001 wt%; 유화제 0.1 내지 10 wt%; 제1 알콜 0.1 내지 10 wt%; 제2 알콜 0.1 내지 10 wt%; 지방산 0.1 내지 10 wt%; 오일 1 내지 40 wt%; 및 잔량의 정제수;를 포함하고, 상기 광역학 치료용 나노 이온 복합체는 친수성 양이온 고분자와 광감작제가 결합된 공중합체; 및 음이온성 기질 고분자와 소광제가 결합된 결합체;를 포함하는 것인 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 친수성 양이온 고분자는 글라이콜 키토산(GC), 키토산, 폴리-L-리신(PLL), 폴리-베타-아미노 에스터 고분자, 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리에틸렌글리콜, 폴리(아미도아민)(PAMAM) 덴드리머, 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
상기 광감작제는 포르피린계(phorphyrins) 화합물, 클로린계(chlorins) 화합물, 박테리오클로린계(bacteriochlorins) 화합물, 프탈로시아닌계(phtalocyanine) 화합물, 나프탈로시아닌계(naphthalocyanines) 화합물, 및 5-아미노레불린 에스테르계(5-aminoevuline esters) 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
상기 음이온성 기질 고분자는 에스테라제 효소 및 암세포에 특이적이고, 음이온성 기질 고분자가 콘드로이틴-6-설페이트(C6S), 헤파란 설페이트(HS), 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(HSPG), 헤파린, 콘드로이틴-4-설페이트(C4S), 콘드로이틴-6-설페이트(C6S), 더마탄 설페이트(DS), 케라탄 설페이트(KS), 및 히알루론산(HA)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
상기 소광제는 블랙홀 소광제(blackhole quencher, BHQ) 또는 블랙베리 소광제(blackberry quencher, BBQ) 일 수 있다.
상기 공중합체는 폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민-피오포바이드(pheophorbide) A이고, 상기 결합체는 콘드로이틴 설페이트-블랙홀 소광제(blackhole quencher, BHQ) 일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는, 전술한 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조 방법으로서, 유화제, 제1 알콜, 및 정제수를 가열하여 수상 원료물질을 제조하는 단계; 제1 알콜, 지방산, 및 오일을 가열하여 유상 원료물질을 제조하는 단계; 가열된 상기 수상 원료물질 및 상기 유상 원료물질을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 중화한 후, 냉각하는 단계; 및 상기 냉각된 혼합물을 광역학 치료용 나노 이온 복합체와 균질화하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 인체에 무해하며 부작용을 야기하지 않는 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물 및 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 광학 특성과 질병 표적 특성을 갖는 광민감성 물질을 포함하여 광역학 치료(Photodynamic therapy, PDT)에 활용 가능한 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물 및 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 구현예를 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명의 일 구현예는, 광역학 치료용 나노 이온 복합체 0 초과 및 0.001 wt%; 유화제 0.1 내지 10 wt%; 제1 알콜 0.1 내지 10 wt%; 제2 알콜 0.1 내지 10 wt%; 지방산 0.1 내지 10 wt%; 오일 1 내지 40 wt%; 및 잔량의 정제수;를 포함하는 것인 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로, 상기 광역학 치료용 나노 이온 복합체는 친수성 양이온 고분자와 광감작제가 결합된 공중합체; 및 음이온성 기질 고분자와 소광제가 결합된 결합체;를 포함한다.
이에 따라, 본 발명에서는 양이온성 고분자, 즉, 친수성 양이온 고분자를 이용하여 소수성을 갖는 광감작제에 친수성을 부여함으로써 광학 치료 시 용액 또는 물에 잘 용해되어 침전물이 생기지 않는 특징이 있다.
이 때, 상기 공중합체는 예컨대, 폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민-피오포바이드(pheophorbide) A 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이에 따라, 상기 공중합체의 형성을 위한 상기 친수성 양이온 고분자와 광감작제는 다양하게 변형하여 사용될 수 있다.
상기 친수성 양이온 고분자는 글라이콜 키토산, 키토산, 폴리-L-리신(PLL), 폴리-베타-아미노 에스터 고분자, 폴리 에틸렌이민(PEI), 폴리(아미도아민) (PAMAM)덴드리머 및 이들의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 사용할 수 있으며, 상기 친수성 양이온 고분자는 후술되는 음이온성 기질 고분자와 정전기적 인력에 의해 이온 복합체 나노 입자를 형성할 수 있다.
예컨대, 상기 친수성 양이온 고분자는 폴리에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌이민을 포함할 수 있다.
이 때, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 HO-(CH2CH2O)n-H로 표현되는 구조식을 가지며, 이 경우 반복 연결되는 에틸렌 옥사이드((CH2CH2O)-)를 가지는 구조적 특성으로 인해 강한 친수성을 나타낸다. 또한, 이러한 특성이 단백질 또는 화합물과 결합하는 경우에 생체친화성을 부여하게 되는 특징을 가진다.
또한, 폴리에틸렌글리콜은 한쪽 말단이 메톡시기(CH3O-)로 치환된 메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG)의 형태로도 존재하는데, 그 구조식은 CH3O-(CH2CH2O)n-H로 표현된다. 특히, 폴리에틸렌글리콜-단백질의 형태를 가지는 제제의 경우, 폴리에틸렌글리콜로 대부분 메톡시폴리에틸렌글리콜 유도체들이 사용되고 있다. 이는, 폴리에틸렌글리콜의 말단이 메톡시기로 보호되어 있어 구조의 안정성을 유지할 수 있기 때문이다.
본 발명의 일 구현예에서, 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 300 내지 50,000인 말단에 카르복실기를 갖는 폴리에틸렌글리콜 일 수 있다. 또한, 폴리에틸렌글리콜은 한쪽 말단이 메톡시기로 치환된 메톡시 폴리에틸렌글리콜일 수 있다.
한편, 상기 폴리에틸렌이민은 이미 오래 전부터 제지분야에서 활용되고 있는 양이온성 고분자 전해질이다. 일반적으로 폴리에틸렌이민은 그 구조에 따라 선형과 가지형으로 나뉘는데, 이 둘의 합성 방법은 서로 다르다. 일반적으로 사용되고 있는 폴리에틸렌이민은 가지형으로, 여기에는 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민의 수가 1:2:1의 비율로 존재한다. 가지형 폴리에틸렌이민의 가지사슬은 주사슬 질소 원자의 3-3.5 개당 하나 정도 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 폴리에틸렌이민은 물, 알코올, 글리콜, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 에스테르류 등에 용해되는 한편, 고분자량의 탄화수소류, 올릭산(oleic acid), 디에틸에테르에는 용해되지 않는 것으로 알려져 있다.
예컨대, 상기 폴리에틸렌이민은 독성이 없는 가지형 폴리에틸렌이민을 사용할 수 있으며, 폴리에틸렌이민의 분자량이 100 미만일 경우에는 본 발명에 따라 생성된 공중합체가 유용한 생리활성물질과 잘 결합할 수 없으며, 분자량이 25,000 이상일 경우에는 체내에서 신장을 통해 몸 밖으로 배출되기 어려운 문제점이 있다. 따라서, 폴리에틸렌이민은 분자량이 100 내지 25,000 일 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 2000 인 것을 사용할 수 있다.
상기 광감작제는 포르피린계(phorphyrins) 화합물, 클로린계(chlorins) 화합물, 박테리오클로린계(bacteriochlorins) 화합물, 프탈로시아닌계(phtalocyanine) 화합물, 나프탈로시아닌계(naphthalocyanines) 화합물 및 5-아미노레불린 에스테르계(5-aminoevuline esters) 화합물로 이루어진 군 중 에서 선택된 것을 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 광감작제는 클로린 e6(Chlorin e6), 프탈로시아닌(Zinc Phthalocyanine) 또는 피오포바이드(pheophorbide) A 일 수 있다.
상기 결합체는 예컨대, 콘드로이틴 설페이트-블랙홀 소광제(blackhole quencher, BHQ) 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
앞서 언급된 바와 같이, 상기 결합체는 음이온성 기질 고분자에 소광제가 결합된 형태로 구성된다. 상기 결합체의 형성을 위한 상기 음이온성 기질 고분자와 소광제는 다양하게 변형하여 사용될 수 있다.
상기 음이온성 기질 고분자는 콘드로이틴-6-설페이트(C6S), 헤파란 설페이트(HS), 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(HSPG), 헤파린, 콘드로이틴-4-설페이트(C4S), 콘드로이틴-6-설페이트(C6S), 더마탄 설페이트(DS), 케라탄 설페이트(KS), 및 히알루론산(HA)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용할 수 있다.
상기 소광제로는 블랙홀 소광제(blackhole quencher, BHQ), 블랙베리 소광제(blackberry quencher, BBQ), 및 이들의 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있다.
한편, 상기 유화제는 분자 중에 수산기(-OH), 에테르기(-O-), 아미드기(-CONH), 에스테르기(-COO-)의 구조를 가진 비이온성 계면활성제; 폴리옥시에틸렌형, 다가알콜에스테르형, 에틸렌옥사이드 및 프로필렌옥사이드 블록 공중합체, 아크릴산알킬공중합체의 폴리머릭 계면활성제; 레시틴, 라놀린, 콜레스테롤, 사포닌의 천연 계면활성제;로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
상기 제1 알콜은 다가 알콜로서, 글리세린, 프로필렌글라이콜, 부틸렌글라이콜, 디프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글리콜, 솔비톨, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
상기 제2 알코올은 라우릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세테아릴 알콜, 올레일 알콜, 베헤닐 알콜, 리놀레일 알콜, 운데실레닐 알콜, 팔미톨레일 알콜, 리놀레닐 알콜, 아라키도닐 알콜, 에루실 알코올, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
상기 지방산은 스테아린산, 라우린산, 미리스틴산, 베헤닌산, 이소스테아린산, 올레인산, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
상기 오일은 시클로디메치콘, 디메치콘, 디에틸헥실카보네이트, 하이드로게네이티드폴리데신, 미리스테아린산 이소프로필, 리퀴드파라핀, 식물성 스쿠알란, 마카다미아넛오일, 호호바오일, 아보카도오일, 올리브오일, 동백유, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 유화제, 제1 및 제2 알코올, 지방산, 오일, 및 정제수의 함량이 상기 범위와 같은 경우, 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 효과가 보다 더 향상될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는, 전술한 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법으로서, 유화제, 제1 알콜, 및 정제수를 가열하여 수상 원료물질을 제조하는 단계; 제1 알콜, 지방산, 및 오일을 가열하여 유상 원료물질을 제조하는 단계; 가열된 상기 수상 원료물질 및 상기 유상 원료물질을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 중화한 후, 냉각하는 단계; 및 상기 냉각된 혼합물을 광역학 치료용 나노 이온 복합체와 균질화하는 단계;를 포함하는 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 또 다른 구현예는, 전술한 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법에 따라 제조되는 치료제로서, 에멀젼형, 젤(gel)형, 액상형, 또는 분말형인 치료제를 제공한다.
이하 본 발명의 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명의 일 실시예 일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 치료제의 제조
1. 나노 이온 복합체의 제조
1-1. 공중합체(폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민-광감각제)의 합성
환류 응축기 설치 후 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG-COOH)(시그마, 5000Da) 10g을 250ml의 플라스크를 이용하여 메틸렌클로라이드(CHCl2) 50ml에 용해시켰다. 이후, 0.52 g의 N-하이드록시숙시닐이미드와 0.74 g의 다이사이클로카보다이이미드를 첨가한 후 20시간 동안 상온에서 반응시켰다. 다이사이클로헥실우레아를 필터 과정을 통해서 제거한 후 디에틸에테르(diethylether)에 침전시킴으로써 활성화 형태의 폴리에틸렌글리콜 (mPEG-NHS)을 수득하였다.
상기 수득한 폴리에틸렌글리콜 2g을 200ml의 클로로포름에 녹였다. 이후, 0.5g의 폴리에틸렌이민(Alfa Aesar, 1800da)을 50ml의 클로로포름에 녹인 다음, 여기에 상기 폴리에틸렌글리콜을 녹인 용액을 한 방울씩 떨어뜨림으로써 폴리에틸렌글리콜과 폴리에틸렌이민의 공유결합 반응을 수행하였다.
이 때, 상기 반응은 24시간 동안 수행하였으며, 반응 완료 후 진공농축 장치를 이용하여 총 부피가 30ml이 되도록 농축한 다음, 디에틸에테르(diethyl ether)에 침전시킴으로써 폴리에틸렌글리콜과 폴리에틸렌이민의 공유결합체를 수득하였다.
상기 수득한 폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민(mPEG-PEI) 1g을 피오포바이드(pheophorbide) A (e.q., 0.07 mmol), 디사이클로 헥실카보디미드(dicyclohexyl carbodiimide, DCC) (1.2*pheophorbide A in moles) 그리고 N-하이드록시석시닐이미드(HOSu; 1.2*pheophorbide A in moles)을 20ml 인 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)에 각각 녹인 후 3시간 동안 교반시켰다. 이후, 각각 두 용액을 섞은 후에 상온에서 24시간 반응시켰다. 또한, 투석막 (Spectra/Por; mol. wt. cutoff size, 1,000)을 이용하여 2일 동안 1차 증류수를 이용하여 투석한 다음, 최종 반응물을 동결건조를 통해 건조하여 폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민-피오포바이드(pheophorbide) A 공중합체를 수득하였다.
1-2. 결합체(소광제 접합 콘드로이틴 설페이트)의 합성
콘드로이친 설페이트 0.1g을 20ml의 증류수에 녹였다. 건조된 DMSO에 BHQ3를 녹인 후 N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이민 하이드로클로라이드(EDC), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 각각 BHQ의 몰비에 대해 1.5배로 첨가하였다. 이후, 두 용액을 각각 상온에서 3시간 동안 교반한 후 섞고 24시간 동안 반응시켰다. 미반응된 소광제(BHQ3)의 제거는 투석막(Spectra/Por; mol. wt. cutoff size, 1,000)을 이용하여 2일 동안 1차 증류수를 이용하여 투석함으로써 제거하였고, 투석 후 최종 반응물을 동결건조를 통해 건조시켜 소광제 접합 콘드로이틴 설페이트 결합체를 수득하였다.
1-3. 공중합체 및 결합체의 합성
전술한 1-1. 1-2.에서 제조된 폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민-피오포바이드(pheophorbide) A 공중합체와, 소광제 접합 콘드로이틴 설페이트 결합체를 3차 증류수에 각각 녹인 후, 질량비를 기준으로 각각 1.0:0.0, 1.0:0.3, 1.0:0.6, 1.0:1.2, 1.0:2.5, 및 1.0:5.0의 비율로 혼합하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 0.8㎛ 주사기 필터를 이용하여 필터링하여 나노 이온 복합체를 제조하였다.
2. 원료물질의 혼합
아래 [표 1]의 조성에 따라 정제수, 글리세린, 원료물질을 수상으로 하고, 유화제, 다가 알콜, 고급 지방산, 오일을 유상으로 하여, 각각의 상을 80℃까지 가열하여 용해하였다. 상기 유상에 수상을 또는 수상에 유상을 천천히 첨가하면서 믹서로 균일하게 혼합하여 80℃에서 10분간 유화하였다. 상기 유화액을 70℃ 이하에서 pH 조절제로 중화한 다음 45℃로 냉각하여 원료물질의 혼합물을 수득하였다.
3. 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 치료제의 제조
45℃로 냉각하여 수득한 상기 원료물질의 혼합물에 전술한 과정으로 제조된 나노 이온 복합체를 아래 [표 1]에 나타난 바와 같이 투입한 후, 균질화하여 에멀전형 치료제를 제조하였다.
성분 함량(wt%)
수상 원료물질 정제수 잔량
글리세린(다가 알콜) 10
산탄검 10
유상 원료물질 폴리솔베이트80(유화제) 2
세틸알콜(고급알콜) 1
스테아린산(고급지방산) 1
디메치콘(오일) 0.5
마카다미아넛오일(오일) 1
시클로디메치콘(오일) 3
리퀴드파라핀(오일) 2
하이드로게네이티드폴리데신(오일) 10
첨가제 트리에탄올아민(pH 조절제) 적량
나노 이온 복합체 1mg/100gr이하
방부제 미량
실시예 2: 젤(gel)형 광역학 치료용 나오 이온 복합체를 포함하는 치료제의 제조
아래 [표 2]의 조성에 따라 정제수, 글리세린, 친수성 고분자 화합물, 에탄올을 수상으로 40℃까지 가열하여 분산하여 원료물질의 혼합물을 제조한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 젤형 치료제를 제조하였다.
성분 함량(wt%)
수상 원료물질 정제수 잔량
글리세린(다가 알콜) 10
친수성 고분자 2
에탄올 30
첨가제 　나노 이온 복합체 　1mg/100gr이하
방부제 미량
실시예 3: 액상형 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 치료제의 제조
아래 [표 3]의 조성에 따라 정제수, 다가 알콜, 에탄올을 수상으로 하여 원료물질의 혼합물을 제조한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 액상형 치료제를 제조하였다.
성분 함량(wt%)
수상 원료물질 정제수 잔량
에탄올 50
다가 알콜 10
첨가제 나노 이온 복합체 1mg/100gr이하
실시예 4: 분말형 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 치료제의 제조
아래 [표 4]의 조성에 따라 스타치 또는 덱스트린, 글루코스를 부형제로 하고, 여기에 다가 알콜과 나노 이온 복합체를 함침시켜 균질화한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 분말형 치료제를 제조하였다.
성분 함량(wt%)
부형제 스타치 또는 덱스트린 또는 글루코스 잔량　
수상 원료물질 다가 알콜 10
첨가제 나노 이온 복합체 1mg/100gr이하
본 발명은 상기 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 제조될 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (7)

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  7. 나노 이온 복합체의 제조 단계; 및
    원료물질의 혼합 단계를 포함하되,
    상기 나노 이온 복합체의 제조 단계는,
    환류 응축기 설치 후 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG-COOH)(시그마, 5000Da) 10g을 250ml의 플라스크를 이용하여 메틸렌클로라이드(CHCl2) 50ml에 용해시키고, 0.52 g의 N-하이드록시숙시닐이미드와 0.74 g의 다이사이클로카보다이이미드를 첨가한 후 20시간 동안 상온에서 반응시키며, 다이사이클로헥실우레아를 필터 과정을 통해서 제거한 후 디에틸에테르(diethylether)에 침전시킴으로써 폴리에틸렌글리콜 (mPEG-NHS)을 수득하고, 상기 수득한 폴리에틸렌글리콜 2g을 200ml의 클로로포름에 녹이며, 0.5g의 폴리에틸렌이민(Alfa Aesar, 1800da)을 50ml의 클로로포름에 녹인 다음, 여기에 상기 폴리에틸렌글리콜을 녹인 용액을 혼합함으로써 폴리에틸렌글리콜과 폴리에틸렌이민의 공유결합 반응을 수행하되, 상기 반응은 24시간 동안 수행하고, 반응 완료 후 진공농축 장치를 이용하여 총 부피가 30ml이 되도록 농축한 다음, 디에틸에테르(diethyl ether)에 침전시킴으로써 폴리에틸렌글리콜과 폴리에틸렌이민의 공유결합체를 수득하며, 상기 수득한 폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민(mPEG-PEI) 1g을 피오포바이드(pheophorbide) A (e.q., 0.07 mmol), 디사이클로 헥실카보디미드(dicyclohexyl carbodiimide, DCC) (1.2*pheophorbide A in moles) 그리고 N-하이드록시석시닐이미드(HOSu; 1.2*pheophorbide A in moles)을 20ml인 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)에 각각 녹인 후 3시간 동안 교반시키며, 각각 두 용액을 섞은 후에 상온에서 24시간 반응시키고, 투석막 (Spectra/Por; mol. wt. cutoff size, 1,000)을 이용하여 2일 동안 1차 증류수를 이용하여 투석한 다음, 최종 반응물을 동결건조를 통해 건조하여 폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민-피오포바이드(pheophorbide) A 공중합체를 수득하는 공중합체(폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민-광감각제)의 합성 단계;
    콘드로이친 설페이트 0.1g을 20ml의 증류수에 녹이고, 건조된 DMSO에 BHQ3를 녹인 후 N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이민 하이드로클로라이드(EDC), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 각각 BHQ의 몰비에 대해 1.5배로 첨가하며, 두 용액을 각각 상온에서 3시간 동안 교반한 후 섞고 24시간 동안 반응시키고, 미반응된 소광제(BHQ3)의 제거는 투석막(Spectra/Por; mol. wt. cutoff size, 1,000)을 이용하여 2일 동안 1차 증류수를 이용하여 투석함으로써 제거하고, 투석 후 최종 반응물을 동결건조를 통해 건조시켜 소광제 접합 콘드로이틴 설페이트 결합체를 수득하는 결합체(소광제 접합 콘드로이틴 설페이트)의 합성 단계; 및
    상기 공중합체(폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민-광감각제)의 합성 단계와 결합체(소광제 접합 콘드로이틴 설페이트)의 합성 단계에서 제조된 폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌이민-피오포바이드(pheophorbide) A 공중합체와, 소광제 접합 콘드로이틴 설페이트 결합체를 3차 증류수에 각각 녹인 후 혼합하고, 2시간 후, 상기 혼합물을 0.8㎛ 주사기 필터를 이용하여 필터링하여 나노 이온 복합체를 제조하는 공중합체 및 결합체의 합성 단계를 포함하고,
    상기 원료물질의 혼합 단계는,
    상기 나노 이온 복합체 0 초과 및 0.001 wt%; 유화제 0.1 내지 10 wt%; 제1 알콜 0.1 내지 10 wt%; 제2 알콜 0.1 내지 10 wt%; 지방산 0.1 내지 10 wt%; 오일 1 내지 40 wt%; 및 잔량의 정제수;를 혼합하는 단계이되,
    상기 광역학 치료용 나노 이온 복합체는 친수성 양이온 고분자와 광감작제가 결합된 공중합체; 및 음이온성 기질 고분자와 소광제가 결합된 결합체;를 포함하되,
    상기 친수성 양이온 고분자는 글라이콜 키토산(GC), 키토산, 폴리-L-리신(PLL), 폴리-베타-아미노 에스터 고분자, 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리(아미도아민)(PAMAM) 덴드리머로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나이고,
    상기 광감작제는 클로린 e6(Chlorin e6), 프탈로시아닌(Zinc Phthalocyanine) 또는 피오포바이드(pheophorbide) A 중 어느 하나이며,
    상기 음이온성 기질 고분자는 콘드로이틴-6-설페이트(C6S), 헤파란 설페이트(HS), 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(HSPG), 헤파린, 콘드로이틴-4-설페이트(C4S), 콘드로이틴-6-설페이트(C6S), 더마탄 설페이트(DS), 케라탄 설페이트(KS), 및 히알루론산(HA)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고,
    상기 소광제는 블랙홀 소광제(blackhole quencher, BHQ) 또는 블랙베리 소광제(blackberry quencher, BBQ) 중 어느 하나이며,
    상기 유화제는 분자 중에 수산기(-OH), 에테르기(-O-), 아미드기(-CONH), 에스테르기(-COO-)의 구조를 가진 비이온성 계면활성제; 폴리옥시에틸렌형, 다가알콜에스테르형, 에틸렌옥사이드 및 프로필렌옥사이드 블록 공중합체, 아크릴산알킬공중합체의 폴리머릭 계면활성제; 레시틴, 라놀린, 콜레스테롤, 사포닌의 천연 계면활성제;로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이고,
    상기 제1 알콜은 글리세린, 프로필렌글라이콜, 부틸렌글라이콜, 디프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글리콜, 솔비톨, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이며,
    상기 제2 알코올은 라우릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세테아릴 알콜, 올레일 알콜, 베헤닐 알콜, 리놀레일 알콜, 운데실레닐 알콜, 팔미톨레일 알콜, 리놀레닐 알콜, 아라키도닐 알콜, 에루실 알코올, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이고,
    상기 지방산은 스테아린산, 라우린산, 미리스틴산, 베헤닌산, 이소스테아린산, 올레인산, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이며,
    상기 오일은 시클로디메치콘, 디메치콘, 디에틸헥실카보네이트, 하이드로게네이티드폴리데신, 미리스테아린산 이소프로필, 리퀴드파라핀, 식물성 스쿠알란, 마카다미아넛오일, 호호바오일, 아보카도오일, 올리브오일, 동백유, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 광역학 치료용 나노 이온 복합체를 포함하는 조성물의 제조방법.
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