KR20110023190A - 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 신규 펩티드 데포르밀라제 (PDF, peptide deformylase) 저해제 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
펩티드 데포르밀라제 (PDF, peptide deformylase), 항균활성, N-포르밀 히드록실아민

Description

신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 {New peptide deformylase inhibitor compounds and the manufacturing process thereof}
매년 수백만 명의 사망 원인이 되고 있는 세균에 의한 감염 질환의 치료를 목적으로 다양한 항생제들이 개발되어 왔다. 주요 계열로는 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴을 포함한 β-락탐 계열, 아미노글리코시드 계열, 테트라사이클린 계열, 설폰아미드 계열, 에리트로마이신과 같은 마크롤리드 계열, 퀴놀론 계열, 반코마이신과 같은 글리코펩티드 계열, 옥사졸리디논 계열 등이 있다 (Leonard Katz et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3853-3874.; Karen Bush et al., Curr. Opin. Microbiol., 2004, 7, 466-476.).
하지만 이러한 항생제의 개발에도 불구하고 끊임없이 내성균이 등장하고 있다. 이를 해결하기 위해 기존 항생제들과는 전혀 다른 새로운 표적의 선정 및 사람을 비롯한 포유동물 및 박테리아 각각에 대해 다르게 작용하는 경로(pathway)의 선정이 필요하다.
단백질 생합성에 관계된 유전자는 항생제의 주요 표적이었다. 포유동물과 박테리아의 단백질 생합성 과정 중 박테리아에만 존재하는 합성경로를 차단할 수 있다면 보다 높은 선택적 항생효과를 얻을 수 있는데, 박테리아에만 존재하는 단백질 합성 효소로는 PDF를 예로 들 수 있다 (Mazel et al., J. Mol. Biol., 1997, 266, 939; Mazel et al., EMBO J., 1994, 13, 914.).
펩티드 데포르밀라제 (PDF, peptide deformylase)는 철 (Fe2+) 이온을 갖는 금속함유효소 (metalloenzyme)로서, 박테리아와 같은 원핵 생물이 생존하기 위한 단백질 생합성 과정에서 N-포르밀 메티오닌 (fMet, N-formylmethionine)을 탈포르밀화 (deformylation) 시키는 효소이다. 리보솜을 매개로 하는 단백질 합성은 메티오닌 잔기로부터 시작된다. 원핵 생물에 있어 이 메티오닌 기는 tRNA에 의해 운반되고, 포르밀 트랜스퍼라제 (formyl transferase)에 의해 포르밀화된다. 그 후 펩티드 데포르밀라제 (PDF)에 의해 포르밀기가 제거된 후 메티오닌 아미노 펩티다제 (MAP, methionine aminopeptidase)에 의해 메티오닌 잔기와 폴리 펩티드가 형성되는 일련의 순환 과정을 거친다. 그러나 진핵 생물에서의 단백질 합성과정은 N-포르밀 메티오닌 (fMet, N-formylmethionine)의 탈포르밀화 (deformylation)에 의존하지 않기 때문에 항생제의 개발 측면에서 볼 때 박테리아의 단백질 합성에 있어서 이러한 PDF의 역할은 선택적이고도 중요한 표적이 될 수 있다.
PDF 저해제와 관련된 선행기술은 다음과 같다.
히드록사믹 산 유도체: WO 99/59568, WO 00/44373, WO 01/44178, WO 01/44179, WO 02/28829, WO 02/081426
N-포르밀 히드록실 아민 유도체: WO 01/85160, WO 01/85170, WO 02/070540, WO 02/070541, WO 02/070653, WO 02/070654, WO 02/098901, WO 03/101442, WO 00/35440, WO 99/39704, WO 00/35440, WO 00/58294, WO 00/61134, WO 01/10834, WO 01/10835, WO 03/089412
이상에서 살펴본 바와 같이, PDF는 박테리아 생존에 필수적인 효소이며 대부분의 박테리아에 보존적으로 존재하여 훌륭한 항생제 표적 물질이 될 수 있으므로, 우수한 항균 효과를 갖는 새로운 PDF 억제제는 기존 항생제들의 여러 가지 단점들을 극복할 수 있는 항생제로서 매우 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 화합물, 특히 신규의 히드록사믹 산 또는 N-포르밀 히드록실아민을 함유하는 펩티드 데포르밀라제 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법, 이들 제조에 유용한 중간체 및 이들을 함유하는 약리학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009053183294-PAT00001
상기 화학식 Ⅰ에서,
R1은 수소, C1-3 알킬, C4-6 시클로알킬, 할로겐 또는 히드록시이고;
R2는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2-6 알케닐, C4-6 시클로 알킬, N 또는 O 원자를 포함하는 C4-6 헤테로시클, 벤질이고;
R3은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2-6 알케닐, C4-6 시클로알킬, 페닐, 벤질이고;
A는 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb로 선택되고;
Figure 112009053183294-PAT00002
상기 화학식에서,
W는 탄소 또는 질소 또는 카르보닐이고;
G, L, Q, X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소 또는 산소이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-3 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C1-3 알킬아민, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클, C1-3 알콕시, C1-3 아실, C1-3 아실옥시, 히드록시, 아미드, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도), 할로겐이 치환된 C1-3 알킬, 시아노, 니트로, 모르폴린일, 또는 알킬로 치환된 접합 페닐, 시클로알킬, 시클로알킬로 치환될 수 있는 접합 페닐, 헤테로시클일, 아릴, 헤테로아릴 이고;
여기서, 접합 페닐 또는 R7은 서로 독립적으로 R8으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R8은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클일 이고;
m, n, p 및 q 는 각각 독립적으로 0 또는 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물들은 부재탄소를 함유함으로써, 라세믹체 또는 광학이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태일 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물들은 이러한 라세믹체, 광학이성질체 및 부분입체 이성질체 모두를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물에 적용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 인산염, 초산염, 피루브산염, 시트르산염, 석신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 스테아르산염, 살리실산염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염 등이 포함된다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
즉, 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳa (또는 화학식 Ⅳb)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
Figure 112009053183294-PAT00003
화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅳa (또는 화학식 Ⅳb)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계는 통상의 펩티드 합성방법, 예를 들면 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 펩티드 결합 시약의 존재 하에서 수행할 수 있으며, 사용 가능한 용매는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 벤질과 같은 보호기는 수소화 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매를 아미드 생성물에 첨가하여 수소 분위기 하에서 약 2 내지 24 시간 동안 교반하여 제거할 수 있다.
tert-부틸과 같은 보호기는 염산 또는 트리플루오로아세트산을 아미드 생성물에 첨가하여 약 2 내지 24 시간 교반하여 제거할 수 있다.
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, G, L, Q, W, X, Y, m, n, p 및 q는 상기에서 정의한 바와 같고, R9는 벤질과 같은 히드록시 보호기이다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 유기화학 분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 Ⅳa (또는 화학식 Ⅳb)의 화합물 또는 그의 염은 화학식 Ⅴ의 화합물과 화학식 Ⅵa (또는 화학식 Ⅳb)의 화합물 또는 그의 염을 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 하에서 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 펩티드 결합 시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure 112009053183294-PAT00004
상기 식에서 R3, R4, R5, R6, R7, G, L, Q, W, X, Y, m, n, p 및 q는 상기에서 정의한 바와 같고, R10은 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리페닐메틸이다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 유기화학 분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
W가 카르보닐이고 L과 Y가 질소 원자이고 Q가 탄소 원자이고 m과 n이 0인 화학식 VIa의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 포타슘 시아니드, 암모늄 클로리드 존재하에서 16 시간 동안 교반한 후 황산, 포름아미드, 소듐 보로히드리드 및 수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
W가 카르보닐이고 L과 Q가 탄소 원자이고 Y가 질소 원자이고 m과 n이 0인 화학식 VIa의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 아세트산, 트리메틸실릴 시아니드를 12 시간 동안 교반한 후 트리부틸틴 히드리드와 2, 2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 18 시간 동안 환류 교반한 후 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
L, Q 및 W가 탄소 원자이고 X가 질소 원자이고 Y가 산소 원자이고 m과 n이 1인 화학식 VIa의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 피롤리딘을 환류 교반, 히드록실아민 히드로클로리드와 피리딘을 첨가하여 환류 교반한 후 디이소부틸알루미늄 히드리드 용액과 반응시켜 제조할 수 있다.
L이 질소 원자이고 Q, W 및 Y가 탄소 원자이고 m과 n이 0인 화학식 VIa의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 플루오로가 치환된 시아니드와 소듐 히드리드를 첨가하여 12 시간 동안 교반한 후 산과 리튬 알루미늄 히드리드를 반응시켜 제조할 수 있다.
G가 질소 원자이고 X와 Y가 탄소 원자이고 m이 2이고 n이 1이고 p와 q가 0인 화학식 VIb의 화합물은 a가 1인 화학식 IX의 화합물에 메타 클로로옥시벤조산을 첨가하여 4 시간 동안 교반하고, 소듐 아지드와 암모늄 클로리드를 첨가하여 18 시간 동안 환류 교반하여 얻은 화합물과 트리페닐포스핀과 환류 교반한 후 포타슘 카르보네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
G, X 및 Y가 탄소 원자이고 m과 n이 1이고 p와 q가 0인 화학식 VIb의 화합물은 a가 1인 화학식 IX의 화합물과 에틸아조 아세테이트를 120 시간 동안 교반하여 가열 분해한 후 리튬 알루미늄 히드리드를 이용해 환원시키고 메탄설포닐 클로리드와 반응시킨 후 소듐 아지드, 트리페닐포스핀 및 포타슘 카르보네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009053183294-PAT00005
*상기 화학식에서 R11, R12 및 R14는 수소, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐이고 R13은 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도), 할로메틸, 할로에틸이고 R15 와 R16은 각각 독립적으로 수소, 아미드, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도), 할로겐이 치환된 C1-3 알킬, 카르보닐이고 a는 0 또는 1이다.
화학식 VIa (또는 화학식 VIb)의 화합물은 유기화학 분야에서 공지된 방법에 따라서 또는 하기 실시예에 기재된 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이나, 이 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
일반절차 Ⅰ : 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온의 합성 (반응식 1)
Figure 112009053183294-PAT00006
단계 1 : 4-아미노-1-벤질-피페리딘-4-카르보니트릴 (1-b, R6=수소)
에탄올 (22 mL) 중의 화합물 1-a (R11= tert-부톡시카르보닐, 30.00 mL, 160.00 mmol) 용액에 물 (49 mL) 중의 포타슘 시아니드 (12.53 g, 192.00 mmol, 1.20 eq.)와 암모늄 클로리드 (10.29 g, 192.00 mmol, 1.20 eq.) 용액을 첨가하여 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 갈색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (21.30 g, 62%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29-7.32 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 2.82 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H).
단계 2 : 4-아미노-1-벤질-피페리딘-4-카르복스아미드 (1-c)
화합물 1-b (21.30 g, 98.90 mmol)에 황산 (400 mL)을 천천히 적가한 후 70 ℃로 30 분 동안 가열하여 교반하였다. 반응 혼합액을 암모니아 수 (1350 mL)로 희석한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 포화 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액과 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (3.67 g, 16%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29-7.35 (m, 5H), 3.49 (s, 2H), 2.73-2.80 (m, 2H), 2.16-2.33 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 2H), 1.38-1.42 (m, 2H).
단계 3 : 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (1-d, L=Y=질소, Q=탄소, W=카르보닐, R4=R5=R6=수소, m=n=0)
화합물 1-c (5.30 g, 22.70 mmol)에 포름아미드 (21.00 mL, 529.00 mmol, 23.30 eq.)와 황산 (3.25 mL, 59.10 mmol, 2.60 eq.)을 첨가한 후 160 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상온으로 내리고 물층을 암모니아 수로 pH 10~11로 적정한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 포화 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액과 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 나서 메탄올 (80 mL)에 녹였다. 소듐 보로히드리드 (1.33 g, 34.50 mmol, 1.50 eq.)를 20 분 동안 천천히 적가한 후 1 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석한 후 디클로로메탄으로 추출하고 포화 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 화합물 8-벤질-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (2.57 g, 46%)을 얻었다.
메탄올 (10 mL) 중의 화합물 8-벤질-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 용액에 10 wt.% Pd/C (0.82 g)을 첨가하여 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 주황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.63 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.43 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H).
일반절차 Ⅱ : 스피로[4,5-디히드로-3H-1,5-벤즈옥사제핀-2,4'-피페리딘]의 합성 (반응식 2)
Figure 112009053183294-PAT00007
단계 1 : 1'-벤질스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온 (2-c)
메탄올 (156 mL) 중의 화합물 2-a (R4=R5=접합 페닐, L=Q=탄소, Y=산소, 19.00 mL, 156.00 mmol) 용액에 화합물 2-b (R11= tert-부톡시카르보닐, 35.10 mL, 187.00 mmol, 1.20 eq.)와 피롤리딘 (6.53 mL, 78.20 mmol, 0.50 eq.)을 첨가하여 18 시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 내린 후 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고 1 M 소듐 카르보네이트 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (39.60 g, 83%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.84-7.85 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 5H), 6.96-7.00 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H).
단계 2 : 1'-벤질스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온 옥심 (2-d)
에탄올 (120 mL) 중의 화합물 2-c (39.60 g, 129.00 mmol) 용액에 히드록실아민 히드로클로리드 (18.27 g, 258.00 mmol, 2.00 eq.)와 피리딘 (21.00 mL, 260.00 mmol, 2.00 eq.)을 넣고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각한 후 증류수와 헥산으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (17.36 g, 100%)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(DMSO-d 6): δ11.44 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.45 (s, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 4.35-4.43 (m, 2H), 3.06-3.19 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 1.91-2.09 (m, 4H).
단계 3 : 1'-벤질스피로[4,5-디히드로-3H-1,5-벤즈옥사제핀-2,4'-피페리딘] (2-e, W=X=탄소, m=n=1)
디클로로메탄 (40 mL) 중의 화합물 2-d (6.00 g, 18.60 mmol) 용액에 디이소부틸알루미늄 히드리드 1 M 디클로로메탄 용액 (108.00 mL, 108.00 mmol, 5.80 eq.)을 적가한 후 0 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 메탄올 (18 mL)을 적가하고 증류수 (18 mL)와 20% 황산 (100 mL)을 첨가한 후 20 분 동안 교반하였다. 30% 소듐 히드록시드 수용액으로 pH 9로 적정한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 갈색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (3.70 g, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.23-7.36 (m, 5H), 6.94-6.96 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.61-6.64 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 4H), 1.59-1.67 (m, 2H).
단계 4 : 스피로[4,5-디히드로-3H-1,5-벤즈옥사제핀-2,4'-피페리딘] (2-f)
메탄올 (30 mL) 중의 화합물 2-e (1.70 g, 5.51 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (0.17 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.20 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d 6): δ 6.91-6.95 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 3.23-3.25 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 4H), 1.99 (d, J=14.4 Hz, 2H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H).
일반절차 Ⅲ : 스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-3-온의 합성 (반응식 3)
Figure 112009053183294-PAT00008
단계 1 : 1-벤질-4-[(2-브로모페닐)아미노]피페리딘-4-카르보니트릴 (3-c)
아세트산 (45 mL) 중의 화합물 3-a (R4=R5=접합 페닐, L=Q=탄소, 6.05 mL, 53.50 mmol) 용액에 화합물 3-b (R11= tert-부톡시카르보닐, 10.00 mL, 53.40 mmol)를 적가하여 상온에서 10 분 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 시아니드 (7.65 mL, 56.20 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 암모니아 수로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증류수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (12.58 g, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.47-7.49 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 6H), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.03-2.05 (m, 2H).
단계 2 : 1'-벤질스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-3-이민 (3-d, R6=수소, Y=질소, m=n=0)
톨루엔 (500 mL) 중의 화합물 3-c (12.55 g, 33.90 mmol) 용액에 2, 2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (0.54 g, 3.22 mmol, 0.10 eq.)과 트리부틸틴 히드리드 (10.30 mL, 37.10 mmol, 1.10 eq.)를 40 분 동안 적가하고 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 내리고 포화 포타슘 플로리드 수용액 (150 mL)으로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 증류수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (0.19 g, 2%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.55 (d, J=7.60 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 6H), 6.80-6.84 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.03 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.24-2.27 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.57-1.60 (m, 2H).
단계 3 : 1'-벤질스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-3-온 (3-e, W=카보닐)
화합물 3-d (0.19 g, 0.66 mmol)에 1 N 염산 (1.32 mL, 1.34 mmol, 2.03 eq.)을 적가하고 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합액을 상온으로 내리고 포화 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액으로 pH 8로 적정한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 마그네 슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.15 g, 76%)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.62 (d, J=7.60 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H), 6.81-6.89 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.00 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.05-2.24 (m, 4H), 1.43 (d, J=14.0 Hz, 2H).
단계 4 : 스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-3-온 (3-f)
메탄올 (4 mL)과 이소프로필알콜 (0.4 mL) 중의 화합물 3-e (0.14 g, 0.46 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (0.08 g)과 염산 (0.04 mL, 0.46 mmol)을 적가하고 수소 분위기 하에서 40 ℃로 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축하여 표제 화합물 (0.09 g, 100%)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.60-7.62 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.04-2.24 (m, 4H), 1.40-1.44 (m, 2H).
일반절차 Ⅳ : 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]의 합성 (반응식 4)
Figure 112009053183294-PAT00009
단계 1 : tert-부틸 4-시아노-4-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (4-b, R5= R6=접합 페닐, Q=Y=탄소)
디클로로메탄 (130 mL) 중의 4-a (R13=클로리드, 17.35 g, 95.30 mmol) 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (R12=tert-부톡시카르보닐, 25.77 g, 115.00 mmol, 1.20 eq.)를 첨가한 후 트리에틸아민을 10 분 동안 적가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 증류수로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 무색의 액체 화합물 tert-부틸 N,N-비스(2-클로로에틸)카르바메이트 (23.07 g, 100%)를 얻었다.
테트라히드로퓨란 (70 mL) 중의 소듐 히드리드 (13.60 g, 340.00 mmol, 9.50 eq.)와 2-플루오로벤질 시아니드 (6.40 g, 52.40 mmol, 1.50 eq.)를 적가한 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 tert-부틸 N,N-비스(2-클로로에틸)카르바메이트 (8.67 g, 35.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합액을 상온으로 올리고 4 시간 동안 환류 교반한 후 물로 희석하여 디에틸 에테르로 추출하였다. 증류수로 세척하고 마 그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 무색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (7.20 g, 66%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.43-7.48 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.20 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2 : 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (4-c, R4=수소, L=질소, W=탄소)
1,4-디옥산 (7 mL) 중의 화합물 4-b (6.00 g, 19.70 mmol) 용액에 진한 염산 (13.3 mL)을 적가한 후 30 분 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석한 후 디에틸 에테르로 세척하였다. 반응 혼합액을 소듐 히드록시드 수용액으로 pH 9로 적정한 후 디에틸 에테르로 추출하였다. 증류수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 연한 황색의 액체 화합물로서 4-(2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴(3.05 g, 76%)을 얻었다.
1,2-디메톡시에탄 (43 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드리드(1.87 g, 46.80 mmol, 4.80 eq.) 용액에 에탄올 (4.3 mL)을 15 분 동안 적가하고 1,2-디메톡시에탄 (30 mL) 중의 화합물 4-(2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴 (2.00 g, 9.79 mmol) 용액을 적가하여 18 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 내리고 증류수로 희석하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.80 g, 98%)을 얻었고, 별도의 정제 과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.02-7.10 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.65 (d, J=7.60 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.04-3.09 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 4H).
일반절차 Ⅴ : tert-부틸 (1S,6R)-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복실레이트의 합성 (반응식 5)
Figure 112009053183294-PAT00010
단계 1 : 벤질 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (5-b)
디클로로메탄 (100 mL) 중의 화합물 5-a (R15=R16=수소, a=1, 6.65 g, 80.00 mmol)에 트리에틸아민 (16.72 mL, 120.00 mmol, 1.50 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각한 후 벤질 클로로포르메이트 (R14=벤질옥시카르보닐, 13.70 mL, 95.99 mmol, 1.20 eq.)를 천천히 적가하여 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 1 N 염산 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (17.36 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.28-7.38 (m, 5H), 5.82 (s, 1H), 5.63-5.67 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 2.15 (s, 2H).
단계 2 : 벤질 (1S,6R)-7-옥사-3-아자비시클로[4,1,0]헵탄-3-카르복실레이트 (5-c)
디클로로메탄 (250 mL) 중의 화합물 5-b (17.36 g, 79.90 mmol)를 0 ℃로 냉각한 후 메타 클로로옥시벤조산 (24.63 g, 99.88 mmol, 1.25 eq)을 천천히 적가하여 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 포화 소듐 설파이트 수용액, 포화 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (18.63 g, 100%)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.29-7.38 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.19-3.24 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.94 (s, 1H).
단계 3 : 벤질 (3S,4S)-4-아지도-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트 (5-d)
메탄올 (300 mL)과 물 (50 mL) 중의 화합물 5-c (18.63 g, 79.87 mmol)에 소듐 아지드 (10.38 g, 159.74 mmol, 2.00 eq)와 암모늄 클로리드(4.27 g, 79.87 mmol)를 첨가한 후 18 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 내리고 디클로로메탄으로 희석하여 0.5 N 소듐 히드록시드 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (21.40 g, 97%)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.30-7.39 (m, 5H), 5.12-5.15 (m, 2H), 3.92-4.18 (m, 2H), 3.40-3.58 (m, 2H), 2.75-3.00 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 1.53 (s, 1H).
단계 4 : 벤질 (1S,6R)-4,7-비시클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실레이트 (5-e)
아세트니트릴 (500 mL) 중의 화합물 5-d (21.40 g, 77.45 mmol)에 트리페닐포스핀 (20.32 g, 77.45 mmol)을 첨가한 후 18 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 내린 후 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (16.71 g, 93%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.28-7.36 (m, 5H), 5.11-5.16 (m, 2H), 3.20-3.87 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 1.88 (s, 2H).
단계 5 : 벤질 (1S,6R)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-4-카복실레이트 (5-f)
아세토니트릴 (400 mL) 중의 화합물 5-e (16.71 g, 71.94 mmol)에 포타슘 카르보네이트 (14.91 g, 107.91 mmol, 1.50 eq.)와 4-플루오로벤질 클로리드 (R7=4-플루오로벤질, 10.34 g, 86.33 mmol, 1.20 eq.)를 첨가한 후 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 내리고 농축한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (21.50 g, 88%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.32-7.35 (m, 5H), 7.29-7.31 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 5.08-5.15 (m, 2H), 3.81-4.13 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 1H), 3.36-3.52 (m, 3H), 3.20-3.29 (m, 1H), 1.70-1.99 (m, 4H).
일반절차 Ⅵ : tert-부틸 6-[[(2,4,5-트리플루오로페닐)메틸아미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 합성 (반응식 6)
Figure 112009053183294-PAT00011
단계 1 : 에틸 5-벤질-4,6-디옥소-3a,6a-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-3-카르복실레이트 (6-b)
디에틸 에테르 (200 mL) 중의 화합물 6-a (R14=벤질, R15=R16=카르보닐, a=0, 30.00 g, 160.26 mmol) 용액에 에틸 디아조아세테이트 (20.00 g, 175.28 mmol, 1.10 eq.)를 첨가하고 상온에서 120 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후 건조하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (43.20 g, 89%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.31-7.35 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 4.68-4.91 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.54-4.57 (d, 1H), 4.32-4.40 (m, 2H), 1.35-1.38 (t, 3H).
단계 2 : (3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄올 (6-c)
화합물 6-b (43.00 g, 142.71 mmol)를 190 ℃로 가열하였다. 질소 기체 발생이 멈추면 30분 동안 교반하고 상온으로 내린 후 디에틸 에테르 (500 mL)를 첨가하였다. -78 ℃로 냉각한 후 생성된 고체를 여과하여 백색의 고체 화합물로서 에틸 3-벤질-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (9.60 g, 25%)를 얻었다.
테트라히드로퓨란 (616 mL) 중의 화합물 에틸 3-벤질-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (9.60 g, 35.13 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각한 후 리튬 알루미늄 히드리드 (5.30 g, 140.52 mmol, 4.00 eq.)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합액을 18 시간 동안 환류 교반한 후 0 ℃로 내리고 증류수 (5 mL)를 적가하였다. 10% 소듐 히드록시드 수용액 (10 mL)과 증류수 (15 mL)로 희석한 후 디에틸 에테르를 첨가하여 30 분 동안 교반한 후 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (6.75 g, 95%)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.20-7.33 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 3.42-3.44 (d, 2H), 2.97-2.99 (d, 2H), 2.34-2.37 (d, 2H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.28 (s, 2H).
단계 3 : tert-부틸 6-(아지도메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (6-d)
메탄올 (100 mL) 중의 화합물 6-c (5.70 g, 28.04 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (2.00 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축하여 3-아지도메틸[3.1.0]헥산-6-일메탄올 (3.00 g, 100%)을 얻 었다.
1,4-디옥산 (140 mL) 중의 화합물 3-아지도메틸[3.1.0]헥산-6-일메탄올 (4.80 g, 42.42 mmol) 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.19 g, 8.63 mmol, 1.10 eq.)와 증류수 (140 mL) 중의 소듐 히드록시드 (2.00 g, 50.90 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 화합물 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (7.79 g, 86%)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
디클로로메탄 (10 mL) 중의 화합물 tert-부틸 6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.78 g, 8.76 mmol) 용액에 메탄설포닐 클로리드 (1.00 mL, 13.13 mmol, 1.50 eq.)와 트리에틸아민 (2.40 mL, 17.51 mmol, 2.00 eq.)을 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 증류수 (10 mL)로 희석한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 황색의 액체 화합물로서 tert-부틸 6-(메틸설포닐옥시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (2.84 g, 100%)를 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
디메틸포름아미드 (34 mL) 중의 화합물 tert-부틸 6-(메틸설포닐옥시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (2.84 g, 10.09 mmol) 용액에 소듐 아지드(2.60 g, 40.36 mmol, 4.00 eq.)를 첨가하고 65 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하여 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물 (1.97 g, 86%)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 3.55-3.66 (dd, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.08-3.27 (m, 2H), 1.43-1.60 (m, 11H), 0.95-1.02 (m, 1H).
단계 4 : tert-부틸 6-[[(2,4,5-트리플루오로페닐)메틸아미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (6-e)
테트라히드로퓨란 (9 mL) 중의 6-d (2.00 g, 8.63 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 (2.70 g, 10.35 mmol, 1.20 eq.)을 첨가한 후 상온에서 90 분 동안 교반하였다. 증류수 (4.5 mL)를 첨가하고 65 ℃로 8 시간 동안 교반하였다. 1 N 염산으로 pH 2로 적정하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 물층을 소듐 히드록시드 수용액으로 pH 9~10으로 적정하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 연한 황색의 고체화합물로서 tert-부틸 6-(아미노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.39 g, 80%)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
에탄올 (46 mL) 중의 tert-부틸 6-(아미노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.50 g, 6.87 mmol) 용액에 2,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 (R8=2,4,5-트리플루오로벤질아민, 0.78 mL, 6.87 mmol)를 적가하고 16 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 내리고 소듐 보로히드리드 (0.31 g, 8.24 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하여 상온에서 12 시간 동안 교반한 뒤 디클로로메탄으로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (2.22 g, 91%)을 얻었고, 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.62-7.67 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 6.87-6.93 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.59-3.61 (d, 1H), 3.49-3.52 (d, 1H), 3.30-3.35 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (s, 2H), 0.80-0.83 (m, 1H).
일반절차 Ⅶ : (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(1-옥소-2,4,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드의 합성 (반응식 7)
Figure 112009053183294-PAT00012
단계 1 : tert-부틸 N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(1-옥소-2,4,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)프로필]카바메이트 (7-c)
디클로로메탄 (20 mL) 중의 화합물 7-a (R4=R5=R6=수소, L=Y=질소, Q=탄소, W=카르보닐, m=n=0, 0.86 g, 5.54 mmol, 1.05 eq.) 용액에 화합물 7-b (R3=tert-부틸, R10=tert-부톡시카르보닐, 1.22 g, 5.27 mmol)와 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.76 g, 5.51 mmol, 1.05 eq.), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (EDCI, 1.08 g, 5.52 mmol, 1.05 eq.), 트리에틸아민 (1.62 mL, 11.60 mmol, 2.20 eq.)을 첨가하고 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 포화 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.61 g, 83%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 5.35 (d, J=9.60 Hz, 1H), 4.87-4.91 (m, 2H), 4.47-4.64 (m, 2H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.18-2.21 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.00-1.03 (m, 9H).
단계 2 : (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(1-옥소-2,4,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)프로필]프로판아미드 (7-e)
에틸 아세테이트 (25 mL) 중의 화합물 7-c (1.59 g, 4.32 mmol)를 염산가스로 처리하여 염산염의 백색의 고체 화합물로서 화합물 8-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-2,4,8-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 염산염 (1.20 g, 81%)을 얻었다.
디클로로메탄 (25 mL) 중의 화합물 8-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-2,4,8-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 염산염 (0.82 g, 2.40 mmol, 1.05 eq.) 용액에 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질, 0.70 g, 2.29 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.33 g, 2.39 mmol, 1.05 eq.)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (EDCI, 0.47 g, 2.40 mmol, 1.05 eq.), 트리에틸아민 (0.70 mL, 5.02 mmol, 2.20 eq.)을 첨가하고 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 포화 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액으로 희석하고 디클로로 메탄으로 추출하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (1.06 g, 83%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.33 (s, 0.2H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 0.6H), 7.38-7.43 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.43 (d, J=8.80 Hz, 1H), 4.78-4.89 (m, 5H), 4.42-4.61 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.52-3.79 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.05-2.18 (m, 2H), 1.44-1.76 (m, 11H), 0.95-1.07 (m, 11H).
단계 3 : (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(1-옥소-2,4,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드 (7-f)
에탄올 (25mL) 중의 화합물 7-e (1.04 g, 1.87 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (0.44 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 주황색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (0.42 g, 48%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.43 (s, 0.2H), 8.30 (s, 0.6H), 4.81-4.96 (m, 3H), 4.10-4.52 (m, 2H), 3.93-3.95 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.31-3.46 (m, 2H), 2.88-3.12 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.39-1.93 (m, 11H), 0.99-1.13 (m, 11H).
일반절차 Ⅷ : (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-1-[(1R,7S)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드의 합성 (반응식 8)
Figure 112009053183294-PAT00013
단계 1 : 벤질 N-[1-[(7S)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]카바메이트 (8-b)
에탄올 (500 mL) 중의 화합물 8-a (R7=4-플루오로벤질, R14=벤질옥시카르보닐, G=질소, X=Y=탄소, m=1, n=2, p=q=0, 21.50 g, 63.07 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (2.60 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축하여 (7S)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄 (12.56 g, 96%)을 얻었다.
디클로로메탄 (600 mL) 중의 화합물 7-b (R3=tert-부틸, R10=벤질옥시카르보닐, 13.26 g, 50.75 mmol), (7S)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄 (12.56 g, 60.89 mmol, 1.20 eq.), 디메틸아미노피리딘 (15.50 g, 126.86 mmol, 2.50 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (EDCI, 11.67 g, 60.89 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 포화 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (18.72 g, 81%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.25-7.36 (m, 7H), 6.98-7.03 (m, 2H), 5.58-5.60 (m, 1H), 5.03-5.13 (m, 2H), 4.53-4.56 (m, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 3.58-3.78 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 3H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 3H), 0.95-1.00 (m, 9H).
단계 2 : (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-N-[1-[(7S)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]프로판아미드 (8-c)
에탄올 (500 mL) 중의 화합물 8-b (18.72 g, 63.07 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (2.63 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축하여 2-아미노-1-[(7S)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일]-3,3-디메틸-부탄-1-온 (12.50 g, 95%)을 얻었다.
디클로로메탄 (500 mL) 중의 화합물 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질, 9.96 g, 32.61 mmol), 2-아미노-1-[(7S)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일]-3,3-디메틸-부탄-1-온 (12.50 g, 39.13 mmol, 1.20 eq.), 디메틸아미노피리딘 (9.96 g, 81.53 mmol, 2.50 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (EDCI, 7.50 g, 39.13 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 포화 소듐 히드로겐카르보네이트 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 백색의 고체 화합물로서 표제 화합물 (14.52 g, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.12 (s, 0.4H), 7.86 (s, 0.3H), 7.37 (s, 5H), 7.26-7.30 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 6.24-6.35 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 2H), 3.28-3.92 (m, 7H), 2.55 (s, 1H), 1.26-2.06 (m, 14H), 0.85-1.01 (m, 11H).
단계 3 : (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-1-[(1R,7S)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드 (8-d)
에탄올 (500 mL) 중의 화합물 8-c (14.52 g, 23.93 mmol) 용액에 10 wt.% Pd/C (2.47 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미색의 고체 화 합물로서 표제 화합물 (9.80 g, 79%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41 (s, 0.3H), 7.80-7.83 (m, 0.5H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.61-6.84 (m, 1H), 4.80-4.94 (m, 1H), 3.25-3.94 (m, 6H), 2.62-2.75 (m, 1H), 1.36-1.79 (m, 14H), 0.89-1.06 (m, 11H).
본 발명의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 그 라세믹체, 광학이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는, 그 약리학적으로 허용되는 염은 안전성이 뛰어나고, 폐렴 구균에 효과적이어서 호흡기 질환 치료제로서 유용하며 기존의 항생제에 내성을 갖는 세균에 활성을 보임으로써 향후 개발을 통해 내성균 치료제로서 사용 가능하다.
실시예
실시예 1. (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(1-옥소-2,4,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00014
일반절차 Ⅶ에 따라 tert-부틸 N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(1-옥소-2,4,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)프로필]카르바메이트 7-c 염산염 (R3=tert-부틸, R4=R5=R6=수소, L=Y=질소, Q=탄소, W=카르보닐, m=n=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.43 (s, 0.2H), 8.30 (s, 0.6H), 4.81-4.96 (m, 3H), 4.10-4.52 (m, 2H), 3.93-3.95 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.31-3.46 (m, 2H), 2.88-3.12 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.39-1.93 (m, 11H), 0.99-1.13 (m, 11H).
실시예 2. (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(4-메틸-1-옥소-2,4,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00015
*일반절차 Ⅶ에 따라 tert-부틸 N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(1-메틸-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)프로필]카르바메이트 7-c 염산염 (R3=tert-부틸, R4=R5=수소, R6=메틸, L=Y=질소, Q=탄소, W=카르보닐, m=n=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.90 (s, 0.7H), 7.82 (s, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 3H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.90-3.09 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.34-1.84 (m, 14H), 0.99-1.08 (m, 11H).
실시예 3. (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00016
일반절차 Ⅶ에 따라 tert-부틸 N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(1-옥소-4-페닐-2,4,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)프로필]카르바메이트 7-c 염산염 (R3=tert-부틸, R4=R5=수소, R6=페닐, L=Y=질소, Q=탄소, W=카르보닐, m=n=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.24 (s, 0.3H), 7.86 (s, 0.7H), 6.82-7.11 (m, 5H), 4.83-5.01 (m, 3H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.48-4.04 (m, 4H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.93-3.10 (m, 1H), 1.34-1.82 (m, 14H), 0.98-1.09 (m, 11H).
실시예 4. (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(스피로[4,5-디히드로-3H-1,5-벤즈옥사제핀-2,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)프로필]-3-포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00017
일반절차 Ⅶ에 따라 tert-부틸 N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(스피로[4,5-디히드로-3H-1,5-벤조사제핀-2,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)프로필]카르바메이트 7-c 염산염 (R3=tert-부틸, R4=R5=접합 페닐, L=Q=W=탄소, X=질소, Y=산소, m=n=1) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.25 (s, 0.3H), 7.81 (s, 0.6H), 6.84-6.97 (m, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 4.95-5.00(m, 1H), 3.90-4.38 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.52-3.67 (m, 1H), 2.89-3.42 (m, 5H), 1.84-1.97 (m, 5H), 1.38-1.68 (m, 10H), 0.99-1.12 (m, 11H).
실시예 5. (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(3-옥소스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00018
일반절차 Ⅶ에 따라 tert-butyl N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(3- 옥소스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)프로필]카르바메이트 7-c 염산염 (R3=tert-부틸, R4=R5=접합 페닐, R6=수소, L=Q=탄소, W=카르보닐, Y=질소, m=n=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.41 (s, 0.3H), 7.82 (s, 0.6H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.58-6.74 (m, 3H), 4.92-4.97 (m, 1H), 4.17-4.18 (m, 1H), 3.74-3.93 (m, 3H), 3.43-3.65 (m, 3H), 2.87-2.92 (m, 2H), 1.41-1.79 (m, 11H), 0.96-1.09 (m, 11H).
실시예 6. (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(스피로[인돌린-2,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00019
일반절차 Ⅶ에 따라 tert-butyl N-[(1S)-2,2-디메틸-1-(스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)프로필]카르바메이트 7-c 염산염 (R3=tert-부틸, R4=수소, R5=R6=접합 페닐, L=질소, Q=W=Y=탄소, m=n=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.28 (s, 0.3H), 7.84 (s, 0.7H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 6.65-6.71 (m, 2H), 4.87-5.06 (m, 3H), 4.11-4.53 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.28-3.61 (m, 3H), 2.78-3.09 (m, 2H), 1.40-1.90 (m, 12H), 0.98-1.14 (m, 11H).
실시예 7. (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-1-(6-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00020
일반절차 Ⅶ에 따라 tert-butyl N-[(1S)-1-(6-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필]카르바메이트 7-c 염산염 (R3=tert-부틸, R4=수소, R5=R6=3-플루오로 접합 페닐, L=질소, Q=W=Y=탄소, m=n=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.29 (s, 0.3H), 7.85 (s, 0.7H), 6.79-7.00 (m, 1H), 6.28-6.35 (m, 2H), 5.00-5.07 (m, 1H), 4.11-4.52 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.43-3.60 (m, 3H), 3.01-3.12 (m, 1H), 2.80-2.96 (m, 1H), 1.54-1.81 (m, 14H), 1.02-1.18 (m, 11H).
실시예 8 (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-[6-[[(2,4,5- 트리플루오로페닐)메틸아미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00021
일반절차 Ⅷ에 따라 tert-butyl N-[(1S)-2,2- 디메틸-1-[6-[[(2,4,5- 트리플루오로페닐)메틸아미노]메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]프로필]카르바메이트 8-b 염산염 (R3=tert-부틸, R7=메틸-(2,4,5-트리플루오로벤질)-아민, G=X=Y=탄소, m=n=1, p=q=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.40 (s, 0.3H), 8.25 (s, 0.6H), 7.26-7.12 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.61-6.17 (m, 1H), 4.65-4.41(m, 1H), 3.90-4.18 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 3H), 3.52-3.77 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.21-3.41 (m, 1H), 2.66-2.98 (m, 1H), 2.44-2.6 (m, 2H), 1.38-1.88 (m, 11H), 0.99-1.12 (m, 2H), 0.87-1.00 (m, 9H) 0.53-0.81 (m, 1H).
실시예 9. (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-[(1R,5S)-6-[(2,4,5-트리플루오로페닐)메틸]-3,6-디아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]프로필]-3-(포르 밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00022
일반절차 Ⅷ에 따라 tert-부틸 N-[(1S)-2,2-디메틸-1-[(1R,5S)-6-[(2,4,5-트리플루오로페닐)메틸]-3,6-디아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐]프로필]카르바메이트 8-b 염산염 (R3=tert-부틸, R7=2,4,5-트리플루오로벤질, G=질소, X=Y=탄소, m=n=1, p=q=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41 (s, 0.2H), 7.81-7.83 (m, 0.8H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 6.65-6.80 (m, 1H), 5.21-5.31 (m, 1H), 4.16-4.19 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.30-3.59 (m, 3H), 1.37-2.05 (m, 14H), 0.97-1.00 (m, 11H).
실시예 10. (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-1-[(1R,7S)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00023
일반절차 Ⅷ에 따라 tert-butyl N-[(1S)-1-[(1R,7S)-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]카르바메이트 8-b 염산염 (R3=tert-부틸, R7=2,4,5-트리플루오로벤질, G=질소, X=Y=탄소, m=1, n=2, p=q=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41 (s, 0.3H), 7.80-7.83 (m, 0.5H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.61-6.84 (m, 1H), 4.80-4.94 (m, 1H), 3.25-3.94 (m, 6H), 2.62-2.75 (m, 1H), 1.36-1.79 (m, 14H), 0.89-1.06 (m, 11H).
실시예 11. (2R)-N-[(1S)-1-[(1R,6S)-7-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]-2-(시클로펜틸메틸)-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00024
일반절차 Ⅷ에 따라 tert-부틸 N-[(1S)-1-[(1R,6S)-7-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필]카르바메이트 8-b 염산염 (R3=tert-부틸, R7=5-에틸-1,3-벤조디옥솔, G=질소, X=Y=탄소, m=1, n=2, p=q=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.15 (s, 0.4H), 7.86 (s, 0.3H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.93-5.95 (m, 2H), 5.30-5.35 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 3.24-4.13 (m, 7H), 1.39-1.96 (m, 14H), 0.97-0.94 (m, 11H).
실시예 12. (2R)-2-(시클로펜틸메틸)-N-[(1S)-2,2-디메틸-1-[(1R,6S)-7-[(2,4,5-트리플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐]프로필]-3-(포르밀(히드록시)아미노)프로판아미드
Figure 112009053183294-PAT00025
일반절차 Ⅷ에 따라 tert-부틸 N-[(1S)-2,2-디메틸-1-[(1R,6S)-7-[(2,4,5-트리플루오로페닐)메틸]-3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르보닐]프로필]카르바메이트 8-b 염산염 (R3=tert-부틸, R7=2,4,5-트리플루오로벤질, G=질소, X=Y=탄소, m=1, n=2, p=q=0) 및 (2R)-2-[(벤질옥시(포르밀)아미노)메틸]-3-시클로펜틸-프로판산 7-d (R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R9=벤질)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.26 (s, 0.3H), 7.70-7.85 (m, 1.7H), 7.12-7.19 (m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.10-4.28 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 2H), 3.31-3.45 (m, 1H), 3.06-3.07 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 1.84-2.08 (m, 3H), 1.28-1.73 (m, 11H), 0.98-1.09 (m, 11H).
제제실시예
다음의 것들은 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 대표적인 약학적 제제이다.
제제실시예 1: 정제 제제
하기의 성분을 잘 혼합하여 정제를 만들었다.
성분 함량
본 발명의 화합물 400 mg
옥수수 전분 40 mg
미결정 셀룰로오즈 NF 10 mg
크로스카르멜로스 나트륨 25 mg
락토스 110 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
제제실시예 2: 캡슐 제제
하기의 성분을 잘 혼합하여 캡슐에 넣었다.
성분 함량
본 발명의 화합물 250 mg
락토스, 분무-건조 148 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
제제실시예 3: 주사용 제제
하기의 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성하였다.
성분 함량
본 발명의 화합물 0.2-20 mg
아세트산 나트륨 완충액, 0.4 M 2 mL
HCl(1 N) 또는 NaOH(1 N) 적당한 pH를 만드는 충분량
물(증류수, 살균) 총 20 mL를 만드는 충분량
실험예
실험예 1. 효소활성시험
E. coli와 S. aureus의 PDF 효소에 대한 화합물의 활성도를 측정하기 위해 PDF/FDH coupled assay 방법을 이용하였다. PDF/FDH coupled assay에서는 PDF의 기질 (substrate)인 formyl-Methionine-Alanine-Serine (fMAS)을 PDF와 반응한 후 생성된 formate를 다시 formate dehydrogenase (FDH) 효소와 NAD+로 반응시키면 formate가 formaldehyde로 산화되면서 NADH가 생성된다. 부산물로 생성되는 NADH의 양은 340 nm에서의 흡광도를 측정하여 NADH 양을 정량함으로써 간접적으로 PDF의 활성 정도를 측정하였다.
표 1은 상기 assay 방법을 이용해 얻은 대표 화합물들의 IC50 값으로 단위는 nM이다.
표 1.
화합물 Escherichia coli Streptococcus Pneumoniae Streptococcus pyogenes
실시예 1 150 65 70
실시예 3 102 42 84
실시예 5 122 55 83
실시예 6 133 46 88
실시예 10 113 25 42
실시예 12 117 42 63
실험예 2. 항균활성시험
최저억제농도 (MIC)는 96-웰 형태의 판에서 미세희석 방법을 사용하여 결정하였다.
실시예에서 제조한 화합물과 표준항생물질인 리네졸리드, 반코마이신을 디메틸설폭사이드에 용해시켜 2 mg/mL의 농도로 제조하여 사용 때까지 4 ℃에서 보관하였다. 이를 밀러-힌톤 배지 (Mueller-Hinton Broth (MHB))로 희석하고 MIC 결정에 사용하였다. 시험된 농도의 범위는 2배 희석 시스템을 사용한 64-0.0625 μg/mL 최종 농도였다. Mueller-Hinton Agar plate에 접종하고, 이를 37도 배양기에 넣었다. 최소 발육 저지농도는 균을 접종한 24 시간이 지난 후 Agar 위에 육안으로 균 성장이 억제된 가장 낮은 항생제 농도로 결정하였다.
MIC는 배양 후에 가시적인 성장을 일으키지 않는 본 발명의 화합물의 최소 농도로 정의된다.
본 발명의 화합물에 대한 최소억제농도는 다음 표 2와 같다.
표 2.
화합물 MIC (μg/mL)
Vancomycin-resistant
Enterococcus faecalis 		Vancomycin-resistant
Enterococcus faecium 		Streptococcus
Pneumoniae
Pen NS 		Streptococcus
Pneumoniae
Pen S 		Streptococcus
pyogenes
실시예 2 12.5 >50 6.3 3.1 1.6
실시예 3 1.6 3.1 0.4 0.2 0.1
실시예 5 3.1 0.8 0.4 0.2 0.05
실시예 7 3.1 0.8 1.6 0.2 0.4
실시예 9 6.3 0.8 0.8 0.2 0.1
실시예 11 6.3 1.6 0.4 0.2 0.1
실시예 12 1.6 1.6 0.2 0.2 0.1
Linezolid 0.8 1.6 0.8 0.8 0.8
Vancomycin >50 >50 0.4 0.2 0.4
실험예 3. 급성독성시험
본 발명에 의한 상기 화합물들의 약품으로서의 유용성을 보다 명백하게 하기 위해 마우스를 이용한 급성독성시험을 실시하였다.
본 발명의 화합물들을 50 % PEG에 용해시키고 경구투여하여 2 주간 관찰하였으며, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3.
화합물 LD50 (mg/kg)
실시예 5 >2,000
실시예 7 >2,000
실시예 10 >2,000

Claims (5)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009053183294-PAT00026
    상기 화학식 Ⅰ에서,
    R1은 수소, C1-3 알킬, C4-6 시클로알킬, 할로겐 또는 히드록시이고;
    R2는 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2-6 알케닐, C4-6 시클로알킬, N 또는 O 원자를 포함하는 C4-6 헤테로시클, 벤질이고;
    R3은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2-6 알케닐, C4-6 시클로알킬, 페닐, 벤질이고;
    A는 화학식 Ⅱa 또는 화학식 Ⅱb로 선택되고;
    Figure 112009053183294-PAT00027
    상기 화학식에서,
    W는 탄소 또는 질소 또는 카르보닐이고;
    G, L, Q, X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소 또는 산소이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-3 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C1-3 알킬 아민, C3-6 시클로알킬, C4-6 헤테로시클, C1-3 알콕시, C1-3 아실, C1-3 아실옥시, 히드록시, 아미드, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도), 할로겐이 치환된 C1-3 알킬, 시아노, 니트로, 모르폴린일, 또는 알킬로 치환된 접합 페닐, 시클로알킬, 시클로알킬로 치환될 수 있는 접합 페닐, 헤테로시클일, 아릴, 헤테로아릴 이고;
    여기서, 접합 페닐 또는 R7은 서로 독립적으로 R8으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R8은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아 릴, 또는 헤테로시클일 이고;
    m, n, p 및 q 는 각각 독립적으로 0 또는 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 수소이고, R2는 이소부틸, n-부틸, n-펜틸, 벤질 또는 시클로펜틸메틸 R3은 tert-부틸, iso-프로필, 페닐 또는 벤질이고, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 할로알킬로 치환된 접합 페닐이고;
    여기서, 접합 페닐 또는 R7은 서로 독립적으로 R8로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R8은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클일이고, W는 탄소 또는 질소 또는 카르보닐이고, L, Q, X 및 Y는 탄소 또는 산소 또는 질소이고, n, m, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1 또는 2인 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅳa 또는 화학식 Ⅳb의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure 112009053183294-PAT00028
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, A, G, L, Q, W, X, Y, m, n, p 및 q는 상기에서 정의한 바와 같다.
  4. 화학식 Ⅳa 또는 화학식 Ⅳb의 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체 또는 그의 약 리학적으로 허용되는 염.
    Figure 112009053183294-PAT00029
    상기 식에서 R3, R4, R5, R6, R7, G, L, Q, W, X, Y, m, n, p 및 q는 상기에서 정의한 바와 같다.
  5. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항균성 조성물.
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