KR20110022660A - Ｄｏｐｃ 의 안정한 결정 변형물 - Google Patents
Ｄｏｐｃ 의 안정한 결정 변형물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20110022660A KR20110022660A KR1020117000119A KR20117000119A KR20110022660A KR 20110022660 A KR20110022660 A KR 20110022660A KR 1020117000119 A KR1020117000119 A KR 1020117000119A KR 20117000119 A KR20117000119 A KR 20117000119A KR 20110022660 A KR20110022660 A KR 20110022660A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dopc
- crystalline
- crystal
- acetate
- crystal modifications
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract description 3
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- -1 lipoplexes Substances 0.000 claims description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004018 waxing Methods 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRNWDGJVCQLVOX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-triphenylbutane-1,2,3-triol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(O)C(O)CO)C1=CC=CC=C1 MRNWDGJVCQLVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 239000002479 lipoplex Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003009 skin protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/103—Extraction or purification by physical or chemical treatment of natural phosphatides; Preparation of compositions containing phosphatides of unknown structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
- C30B29/54—Organic compounds
- C30B29/58—Macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
- C30B7/08—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions by cooling of the solution
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 발명은 (R,S)-, (R)- 및 (S)-DOPC 의 안정한 결정 변형물, 이러한 변형물의 제조 방법, 및 약제 제조용 구성 성분으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 DOPC 의 결정 변형물, 이의 제조 방법 및 약학 조성물 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기의 DOPC 는 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린, (R)-2,3-비스(올레오일옥시)프로필-2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트, 1,2-디올레오일-L-α-레시틴 또는 (R)-DOPC로도 나타내어 지는 자연적으로 발생하는 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 비-자연적으로 발생하는 이의 거울상 이성질체 2,3-디올레오일-sn-글리세롤-1-포스포콜린, 라세믹 (R,S)-DOPC, 및 상기 언급된 거울상 이성질체의 기타 혼합물을 나타낸다.
리포솜은 친수성 물질이 수성 내부에 캡슐화될 수 있고 또한 친유성 물질이 지질막의 내부에 도입될 수 있는 양친성 물질, 통상적으로 천연 지질을 포함하는 합성 다층 소낭 (폐쇄 막 내의 구체) 이다.
이는 특히 화장품 및 의약 (특히 피부병) 에 사용된다. 특히 비타민, 코엔자임, 피부-보호제 및 선스크린제가 여기에 포매된다. 일반적으로 리포솜은 국소적으로 적용된다.
그러나, 활성 화합물을 자유 용해된 형태로 사용하는 경우보다 리포솜의 비경구 투여가 더 특정한 기관 분포가 달성될 수 있게 하기 때문에, 리포솜은 약학 기술에서 그 중요성이 더욱 증가하고 있다.
따라서, US 2006/0067998 A1 은 커큐민 (curcumin) 또는 커큐민 유도체를 활성 물질로서 포함하는 콜로이드성 캡슐화 제형을 암 질환의 치료 또는 예방을 위해 투여하는 방법을 개시한다. 적합한 제형은 예를 들어 리포솜, 나노입자, 미세입자 또는 블록 중합체로부터 형성된 공중합체 미셀과 같이 지질-기재 콜로이드 시스템 및 또한 중합체성 콜로이드 시스템 모두를 포함한다.
DNA-, RNA- 또는 단백질이 포함되는 경우, 리포플렉스 (lipoplex) 가 얻어진다.
나노입자 (나노부분) 는 대략 리포솜과 동일한 크기의 입자이지만, 이의 내부에 수상을 갖지 않으며, 대신 유상 또는 고체 코어를 갖는다. 이는 특히 친유성 물질의 캡슐화에 적합하다.
마이크로 에멀젼은 수성, 지질-유사 및 계면활성제-유사 성분을 포함하는 콜로이드성 분산, 단일-상 시스템이다. 이는 1 ~ 500 nm 의 입자 크기를 가지며, 액체에 대해 유사한 방법으로 거동한다.
상기 기재된 적용에서의 가용화 효과는 특히 정상적 저용해도 펩티드-유사 활성 화합물, 뉴클레오티드, 백신 및 기타 생물 의약품과 관련하여 매우 주요한 중요성이다.
또한, 신체에서의 활성 화합물의 분해가 둔화될 수 있고, 이러한 방법으로 서방형 효과가 달성될 수 있다.
(R)-DOPC 는 자연적으로 발생하는 쯔비터이온성 포스포콜린의 부류에 속한다. 쯔비터이온성 지질을 포함하는 리포솜은 단독으로, 또는 다른 포스포콜린 또는 다른 비하전된 지질-유사 화합물과 조합된 중성 표면을 갖는다.
그러나, DOPC-기재 리포솜 및 리포플렉스가 세포 내로 통과함에 따라, 이에 포함된 활성 화합물을 세포 내부로 수송하는 능력 (트랜스펙션 (transfection)) 이 특히 중요하다. 상기 리포솜은 종종 하전된 지질, 특히 양이온성 지질을 포함한다. 그러나, 리포플렉스가 독점적으로 DOPC 로 이루어지는 적용이 또한 예를 들어 [Sood et al., Journal of National Cancer Institute (2008), 100, 359-372] 에 공개되었다.
이러한 모든 특성은 또한 DOPC 가 암 치료에 매우 중요하도록 만든다. 이러한 특성 때문에, 이는 DOPC 리포솜에 포함된 RNA, DNA 또는 통상적 세포 증식 억제제의 투여 가능성을 제공한다.
의약, 특히 비경구 투여는 사용된 활성 화합물 및 보조제의 품질 및 순도를 극히 높게 요구한다. 따라서, 허가의 일부에서 이러한 화합물의 제조, 제조의 재현성 및 부산물 수준에 관한 매우 엄격한 규정이 있다. 비경구로 투여된 물질의 경우에, 병원성 세균 및 내독소로 인한 미생물학적 불순물은 또한 엄격하게 회피되고 조절되어야 한다.
DOPC 는 실온에서 불안정하므로, 그 자체로 약제 제형의 제조에 사용하기에 적합하도록 허용가능한 순도로 제조하기가 어렵다.
올레산 라디칼을 운반하는 모든 지질, 예를 들어 천연 인지질 POPC 및 DOPE 과 마찬가지로, DOPC 는 매우 산화 민감성이다. 그러나, 불포화 지방산 유도체의 산화 생성물은 일반적으로 높은 독성을 갖는다.
상기에서 적합한 제조 및 정제 방법이 요구된다. DOPC 는 예를 들어 동결 건조화 또는 왁스화 고체의 형태일 수 있으므로, 반드시 산업상 큰 어려움이 있어야만 적절한 품질로 수득될 수 있다.
예를 들어 토코페롤 형태로의 산화방지제 또는 환원 L-글루타티온의 첨가와 같은, 불안정성을 극복하는 통상적인 방법은 포매될 상기 활성 화합물과의 작용이 배제될 수 없으므로 DOPC 의 통상적 유용성을 크게 제한한다. 제조, 저장 및 사용 동안 산소의 완전한 배제는 사실상 불가능하거나 반드시 매우 많은 노력이 있어야만 달성될 수 있다.
따라서, 제조자는 일반적으로 동결 건조화 DOPC 가 -20 ℃ 에서 보호 기체 하에 저장되는 것을 권하고, 단지 약 12 개월의 저장 수명만을 보증한다. 비록 더 긴 저장 수명이 왁스화 DOPC 에 대하여 보증됨에도 불구하고, 산화 보호제가 첨가되고, 저장은 마찬가지로 -20 ℃ 에서 이루어져야 한다.
동결 건조화 및 왁스화 DOPC 모두는 매우 높은 비결정질 함량을 갖는다.
이의 산화 민감성 외에, 이러한 비결정질 DOPC 는 또한 극히 흡습성이고, 정상 대기 습도 수준에서 극히 짧은 시간 이내에 용해하여 매끄러운 필름을 야기한다. 또한, 왁스화 DOPC 는 분쇄하기 어려울 수 있고, 동결 건조화 DOPC 와 마찬가지로 반드시 칭량하기 어려울 수 있다. 이는 이러한 화합물을 다루기 훨씬 더 어렵게 만든다.
문헌은 오직 비결정질 DOPC 제조의 다양한 합성 경로만을 개시한다:
[Ichihara et al., Chemistry and Physics of Lipids (2005), 137 (1-2), 94-99] 는 SN-글리세로-3-포스포콜린 (GPC) 로부터의 DOPC 의 합성을 약술하였다.
[Roodsari et al., Journal of Organic Chemistry (1999), 64(21), 7727-7737] 은 트리틸 글리세롤로부터 출발하여 DOPC 의 총 합성을 기재하였다.
DOPC 의 합성 및 용도에 있어서 많은 기타 발행물이 발행되었지만, 어떠한 것도 결정질 물질이 아니다.
[Lewis et al., Biochemistry (1988), 27(3), 880-7] 및 [Biochemistry (1989), 28(2), 541-8] 은 동결 건조화 DOPC 에 대해 보고하였다.
[Baer and Kindler, Biochemistry (1962), 1(3), 518-21] 은 왁스화 DOPC 를 나타냈다.
[Lekim, Biedermann and Ghyczy, DE 2647395] 는 결정화에 의한 GPC 에스테르의 정제를 일반적으로 기재하였으나, DOPC 의 명백한 결정화는 기재하지 않았다.
라세믹 DOPC 는 거울상 이성질체에 대해 기재된 방법과 유사하게 라세믹 출발 물질로부터 수득될 수 있다.
또한, 많은 발행물 중 어떠한 것도 DOPC 의 용융점을 제공하지 않았다.
따라서, 본 발명의 목적은 가능하다면 결정질 형태로 고순도의 DOPC 를 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 약학 제형의 제조에 사용될 수 있도록 긴 저장 수명 및 양호한 취급 특성을 갖는 상기 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 산업적 규모에서 수행될 수 있는 DOPC 의 안정한 형태의 재현 가능한 제조 방법에 대한 강한 필요성이 존재한다.
놀랍게도, 이제 실험을 통해 화학적 고순도 및 우수한 안정성을 갖는 라세믹 및 또한 거울상 이성질체적으로 순수한 결정질 DOPC 가 모두 간단한 방식으로 수득될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 방식으로 수득된 결정질 생성물은 사실상 보호 기체 하의 실온에서 비제한적인 시간 동안 안정하다.
결정질 DOPC 는 또한 개선된 흡습성을 갖는 쉽게 취급되는 재료로서 제조될 수 있다.
따라서 이는 약제 형태의 구성 성분 또는 제조용 출발 물질로서 적합하다.
따라서 본 발명은 DOPC 거울상 이성질체의 안정한 결정 변형물 및 동일한 결정 형태를 갖는 거울상 이성질체의 혼합물에 관한 것이다.
안정한 결정 변형물은 결정질 및 일부 결정질 형태일 수 있다. 이는 40 ℃ 및 75 % 의 대기 상대 습도에서 공기를 배제시키고 12 개월 동안 저장 이후, 및 25 ℃ 및 60 % 의 대기 상대 습도에서 18 개월 이후 (산화 보조제를 첨가하지 않음, 이와 관련해서는 표 1 참조) 에, 초기 값을 기준으로 이전에 전혀 달성된 적 없는 98 % 초과의 순도와 함께 이전에 전혀 달성된 적 없는 99 % 초과의 안정성을 갖는다. DOPC 결정 변형물은 DOPC 의 당량 당 1 당량 미만의 물 또는 결정화 용매의 함량을 갖는다.
거울상 이성질체적으로 순수한 DOPC 는 예를 들어 유형 1 결정 변형물이고, X 선 분말 회절 측정시 중간-세기 밴드를 나타낸다 (이와 관련해서는 도 1 및 표 2 참조). Cu Kα 방사로 측정되는, 다양한 결정 변형물에 대해 선택된 2 세타 값은 3.6, 5.3, 18.3, 19.3 및 21.7 (유형 1) 이다. 상이한 기기, 또는 반사 또는 전도와 같은 기록 방법, 또는 모세관 또는 창이 선택되거나, 대기 습도 또는 온도 보급과 관련한 상이한 기록 조건이 선택되는 경우에, 이러한 값으로부터의 개별적 밴드의 약간의 상이함이 발생할 수 있다.
결정 변형물의 일부는 48 J/g 초과의 용융 엔탈피에서 명백한 매우 높은 결정질 함량을 갖는다. 결정 변형물의 용융점은 일반적으로 60 ℃ 초과이다 (도 9).
또한, 본 발명에 따른 결정 변형물은 쉽게 취급되는 재료로서 제조된다 (도 4). 결정질 특성은 편광 현미경 하에 분명해진다 (도 6).
결정질 DOPC 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 결정질 라세믹 화합물은 또한 동일한 XRD 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 DOPC 가 비양성자성 매질로부터 결정화 되는 것을 특징으로 하는 DOPC 결정 변형물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 목적에 사용될 수 있는 비양성자성 매질은 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물이다. 비양성자성 용매는 또한 적은 비율의 양성자성 용매, 예를 들어 물을 포함할 수 있다. 예외적인 경우에서, 25 중량% 의 양성자성 용매가 적합한 조건 하에 또한 존재할 수 있다. 여기서의 DOPC 의 결정화는 선행 정제 없이 반응 용액으로부터 직접적으로 수행될 수 있다. 결정질 DOPC 는 마찬가지로 비결정질, 일부 결정질 또는 결정질 물질의 재결정화에 의해 수득될 수 있다.
적합한 비양성자성 용매는, 특히 에테르 예를 들어 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 및 디옥산, 에스테르, 예를 들어 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 및 1,3-디옥솔리딘-2-온, 케톤 예를 들어 아세톤, 2-부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 및 니트릴 예를 들어 아세토니트릴이다.
양성자성 용매 첨가물은 전형적으로, 알코올 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 에틸렌 글리콜, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 물 또는 이의 혼합물로 이루어진다.
DOPC 변형물의 결정화는 일반적으로 제조된 용액의 30 ℃ 미만의 온도로의 느린 냉각에 의해 명확하게 수행된다. 자발적으로, 또는 상응하는 DOPC 결정 변형물의 주입을 통해 결정이 형성된다.
다양한 DOPC 결정 변형물은 서로 전환될 수 있다. 전환은 상승된 온도에서의 단리된 결정 변형물의 온도 처리, 또는 결정화조건 하에서 이의 현탁액의 장기 교반에 의해 달성될 수 있다.
기재된 방법에서의 재결정화용 출발 물질로서 비결정질 또는 일부 결정질 DOPC 의 사용은 이전에 전혀 달성된 적 없는 순도와 함께 이전에 전혀 달성된 적 없는 안정성을 갖는 본질적인 결정질 DOPC 를 야기한다.
본 발명은 또한 약제 제형의 제조를 위한 결정질 DOPC 의 용도에 관한 것인데, 이는 결정질 DOPC 가 주어진 조건 하에서 고체 형태로 우수한 안정성을 갖고, 사실상 비제한적인 기간에 걸쳐 일정하고 매우 양호한 품질을 갖기 때문이다.
그 결과, 본 발명은 또한 청구된 DOPC 형태의 사용으로부터 야기하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이는 예를 들어 리포솜, 리포플렉스, 마이크로 에멀젼 및 나노입자의 형태일 수 있고, 예를 들어 펩티드, 뉴클레오티드, 백신 및 세포 증식 억제제의 군으로부터의 활성 화합물을 포함한다.
본 상세한 설명은 당업자가 이의 전체 범주에서 본 발명을 사용할 수 있게 한다. 따라서 심지어 추가적 조언 없이도, 당업자가 폭넓은 범주에서 상기 상세한 설명을 활용할 수 있음이 가정된다. 따라서 본 상세한 설명은 당업자가 이의 전체 범주에서 본 발명을 사용하고 수행할 수 있게 한다.
명백함이 결여된 어떠한 경우에서도, 인용된 출판물 및 특허 문헌이 활용되어야 한다는 것은 당연한 것이다. 따라서, 이러한 문헌은 본 상세한 설명의 개시 내용의 일부로 여겨진다.
더 나은 이해를 위해서 및 본 발명을 설명하기 위해서, 본 발명의 보호 범주 이내인 실시예가 하기에 주어진다. 이러한 실시예는 또한 가능한 변형을 설명하는 역할을 한다. 그러나, 기재된 발명 원리의 일반적 타당성으로 인해, 실시예는 이에 대해서만 본 출원의 보호 범주를 감소시키는 것에는 적합하지 않다.
실시예 및 상세한 설명 및 청구항에 주어진 온도는 항상 ℃ 이다. 달리 나타내지 않는 한, 함량 데이터는 중량% 로 주어진다.
또한, 주어진 실시예 및 또한 상세한 설명의 나머지에서, 조성물 내에 존재하는 구성 성분의 양은 항상 전체 조성물을 기준으로 100 중량% 또는 100 mol% 이하로만 첨가하며, 나타낸 백분율 범위로부터 더 높은 값이 발생할 수 있는 경우일 지라도 이를 초과할 수 없다는 것은 당업자에게 당연한 것이다. 달리 나타내지 않는 한, % 데이터는 부피 데이터로 나타낸 비율을 제외한 중량% 이다.
본 발명의 설명을 위한
실시예
실시예
1
(R)-DOPC 의 결정화
200 g 의 비결정질 (R)-DOPC 를 1700 ㎖ 의 아세토니트릴에 25 ℃ 에서 용해시켰다. 용액을 0.1 ℃/분으로 -10 ℃ 까지 냉각시켰다. 결정화를 10 ℃ 에서 개시하였다. 결정화가 완료되었을 때, 생성물을 여과함에 의해 단리하고 진공 하에 건조하였다. 결정질 (R)-DOPC 의 수율은 180 g 이었다 (90%).
결정 변형물 (R,S)- 및 (S)-DOPC 를 동일한 방법으로 수득하였다.
실시예
1a
에틸 아세테이트로부터의 DOPC 의 재결정화
20.0 g 의 DOPC 를 100 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 35 ℃ 에서 용해시켰다. 결정화를 개시하는 동안 용액을 급속하게 20 ℃ 로 냉각시킨 후 0.01 ℃/분 으로 -10 ℃ 까지 냉각시켰다. 결정질을 여과하고, 진공 하의 실온에서 건조하였다. 결정질 DOPC 의 수율은 19.6 g 이었다 (이론의 98.1 %). 5 ℃/분 의 가열 속도에서, 생성물은 71 ℃ 의 용융점 및 49.4 J/g 의 용융 엔탈피를 나타냈다.
실시예
2
안정성
결정질 DOPC 의 안정성을 결정하기 위해서, 물질을 비교 샘플과 함께 25 ℃ 및 60 % 상대 습도, 및 40 ℃ 및 75 % 상대 습도에서 공기를 배제시키고 저장하였다. DOPC 의 잔류 함량을 주기적 간격으로 측정하고 초기 값과 비교하여 나타냈다.
순도 및 DOPC 함량을 HPLC 로 측정하였다.
유형 1 결정 변형물의 경우에서, 하기의 값을 발견하였다:
| 저장 시간 (개월) |
유형 1 결정질 (R)-DOPC 의 안정성 | |||
| 25 ℃/60 % 상대 습도 | 40 ℃/75 % 상대 습도 | |||
| 중량% | 면적-% | 중량% | 면적-% | |
| 0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| 3 | 100.9 | 100.0 | 100.0 | 99.9 |
| 6 | 99.3 | 100.0 | 98.4 | 99.8 |
| 9 | 100.8 | 100.0 | 99.8 | 99.8 |
| 12 | 100.4 | 99.7 | 99.5 | 99.7 |
| 18 | 100.6 | 99.8 | - | - |
실시예
3
X-선 분말
회절
패턴
DOPC 결정 변형물을 분석하기 위해서, 상기 물질의 X-선 분말 회절 패턴 (XRD 회절 스펙트럼) 을 기록하였다. 비교 목적을 위해, 동결 건조화 및 왁스화 DOPC 변형물의 X-선 분말 회절 패턴 (XRD 회절 스펙트럼) 을 또한 기록하였다.
유형 1 DOPC 결정 변형물의 경우, 중간-세기의 밴드를 갖는 비교적 고-분해능의 스펙트럼을 지질에 대해 수득하였다. 스펙트럼은 높은 결정질 함량을 나타냈다. 비결정질 성분은 편광 현미경 하에서 보이지 않았다.
예시적 스펙트럼을 도 1 (유형 1) 에서 볼 수 있다. 비교를 위해, 시판되는 비결정질 샘플의 스펙트럼을 유사한 조건 하에서 마찬가지로 기록하고 도 2 (동결 건조화) 및 도 3 (왁스화) 에 나타냈다.
표 2 는 유형 1 DOPC 결정 변형물에 대하여 선택된 2 세타 값을 열거한다:
| 유형 |
선택된 2 세타 값 | |
| 유형 1 | (R)-DOPC | 3.6, 5.3, 7.1, 8.8, 11.0, 12.3, 15.3, 17.6, 18.3, 19.3, 20.4, 21.1, 21.7, 22.8 및 26.4 |
실시예
4
변형물
유형 1 DOPC 결정 변형물을 세립상 재료 (granular loose) (도 4) 로 제조하는 반면, 통상적 DOPC 샘플을 동결 건조화 또는 왁스화 덩어리 (도 5) 로 수득하였다.
편광 현미경 하에서, 유형 1 DOPC 결정 변형물은 결정질 물질 (도 6) 로서 명백한 반면, 동결 건조화 (도 7) 및 왁스화 비교 물질 (도 8) 은 비결정질을 나타냈다.
실시예
5
용융 거동
시차 주사 열량계 (DSC) 측정은 유형 1 DOPC 결정 변형물 (도 9) 및 동결 건조화 (도 10) 및 왁스화 비교 물질 (도 11) 에 대하여 마찬가지로 명백한 상이함을 나타냈다.
Claims (21)
- 결정질 (R,S)-, (R)- 및 (S)-DOPC.
- 결정질 (R)- 및 (S)-DOPC.
- 결정질 (R)- 및 결정질 (S)-DOPC 의 혼합물.
- 결정질 (R)-DOPC.
- 제 2 항에 있어서, 3.6, 5.3, 7.1, 8.8, 11.0, 12.3, 15.3, 17.6, 18.3, 19.3, 20.4, 21.1, 21.7, 22.8 및 26.4 의 2 세타 값 중 다섯 개의 값을 갖는 결정질 (R)- 및 (S)-DOPC.
- 제 2 항에 있어서, 3.6, 5.3, 18.3, 19.3 및 21.7 의 2 세타 값을 갖는 결정질 (R)- 및 (S)-DOPC.
- 제 2 항에 있어서, 3.6, 5.3, 7.1, 12.3, 17.6, 18.3, 19.3, 21.1, 21.7 및 22.8 의 2 세타 값을 갖는 결정질 (R)- 및 (S)-DOPC.
- 제 2 항에 있어서, 도 1 에 따른 스펙트럼을 갖는 결정질 (R)- 및 (S)-DOPC (유형 1).
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 60 ℃ 초과의 용융점 및 48 J/g 초과의 용융 엔탈피를 갖는 결정질 (R)- 및 (S)-DOPC.
- 결정화가 하나 이상의 비양성자성 용매로부터 수행되는 것을 특징으로 하는 (R,S)-, (R)- 및 (S)-DOPC 의 결정 변형물의 제조 방법.
- 제 10 항에 있어서, 사용되는 비양성자성 용매가 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산인 것을 특징으로 하는 (R,S)-, (R)- 및 (S)-DOPC 의 결정 변형물의 제조 방법.
- 제 10 항에 있어서, 사용되는 비양성자성 용매가 케톤, 바람직하게는 아세톤, 2-부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 메틸 이소프로필 케톤인 것을 특징으로 하는 (R,S)-, (R)- 및 (S)-DOPC 의 결정 변형물의 제조 방법.
- 제 10 항에 있어서, 사용되는 비양성자성 용매가 니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 (R,S)-, (R)- 및 (S)-DOPC 의 결정 변형물의 제조 방법.
- 제 10 항에 있어서, 사용되는 극성 용매가 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 및 1,3-디옥솔리딘-2-온 또는 이의 혼합물의 군으로부터 선택되는 에스테르인 것을 특징으로 하는 (R,S)-, (R)- 및 (S)-DOPC 의 결정 변형물의 제조 방법.
- 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 매질이 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 에틸렌 글리콜, 메톡시에탄올 및 에톡시에탄올 또는 이의 혼합물의 군으로부터 선택되는 알코올과의 혼합물로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 결정화가 선행 정제 없이 반응 용액으로부터 직접적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 비결정질 또는 결정질 (R,S)-, (R)- 또는 (S)-DOPC 의 재결정화가 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 약제의 제조용 구성 성분으로서의, 단독 또는 임의로는 기타 지질과의 혼합물인 (R,S)-, (R)- 또는 (S)-DOPC 의 결정 변형물의 용도.
- 단독 또는 혼합물로, 또는 임의로는 약학적 활성 화합물, 보조제 또는 용매와 함께 (R,S)-, (R)- 및 (S)-DOPC 의 결정 변형물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서, 사용되는 약학적 활성 화합물이 펩티드, 뉴클레오티드, 백신 및 세포 증식 억제제의 군으로부터 선택되는 활성 화합물인 것을 특징으로 하는 (R,S)-, (R)- 및 (S)-DOPC 의 결정 변형물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 19 항에 있어서, 리포솜, 리포플렉스, 나노입자 또는 마이크로 에멀젼을 포함하는 것을 특징으로 하는 (R,S)-, (R)- 및 (S)-DOPC 의 결정 변형물을 포함하는 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08010331 | 2008-06-06 | ||
| EP08010331.0 | 2008-06-06 | ||
| PCT/EP2009/003398 WO2009146779A1 (de) | 2008-06-06 | 2009-05-13 | Stabile kristallmodifikationen von dopc |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167010434A Division KR20160047597A (ko) | 2008-06-06 | 2009-05-13 | Ｄｏｐｃ 의 안정한 결정 변형물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20110022660A true KR20110022660A (ko) | 2011-03-07 |
| KR101820967B1 KR101820967B1 (ko) | 2018-01-22 |
Family
ID=40227929
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020117000119A KR101820967B1 (ko) | 2008-06-06 | 2009-05-13 | Ｄｏｐｃ 의 안정한 결정 변형물 |
| KR1020167010434A KR20160047597A (ko) | 2008-06-06 | 2009-05-13 | Ｄｏｐｃ 의 안정한 결정 변형물 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167010434A KR20160047597A (ko) | 2008-06-06 | 2009-05-13 | Ｄｏｐｃ 의 안정한 결정 변형물 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8513446B2 (ko) |
| EP (1) | EP2280691B1 (ko) |
| JP (2) | JP5947541B2 (ko) |
| KR (2) | KR101820967B1 (ko) |
| CN (1) | CN102056592B (ko) |
| AU (1) | AU2009254310B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0913347B1 (ko) |
| CA (1) | CA2726871C (ko) |
| CL (1) | CL2009001370A1 (ko) |
| DK (1) | DK2280691T3 (ko) |
| ES (1) | ES2933098T3 (ko) |
| IL (1) | IL209476A (ko) |
| MX (1) | MX2010013246A (ko) |
| NZ (1) | NZ590274A (ko) |
| PT (1) | PT2280691T (ko) |
| RU (1) | RU2543046C2 (ko) |
| TW (1) | TWI458501B (ko) |
| WO (1) | WO2009146779A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201100141B (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0913347B1 (pt) * | 2008-06-06 | 2023-11-21 | Merck Patent Gmbh | Modificações estáveis de cristais de dopc, seu uso, seu processo de preparação e suas misturas, e composição farmacêutica |
| US10584761B2 (en) | 2017-01-03 | 2020-03-10 | Beijingwest Industries Co., Ltd. | Vertical decoupler for a hydraulic mount |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2647395C2 (de) * | 1976-10-20 | 1984-03-29 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins |
| RU2295954C2 (ru) * | 2000-09-28 | 2007-03-27 | Чирон Корпорейшн | Микрочастицы для доставки гетерологичных нуклеиновых кислот |
| US7968115B2 (en) * | 2004-03-05 | 2011-06-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
| WO2006050327A2 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Alza Corporation | Lyophilized liposome formulations and method |
| GB0803969D0 (en) * | 2008-03-04 | 2008-04-09 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improved phospholipid and method for its production |
| BRPI0913347B1 (pt) * | 2008-06-06 | 2023-11-21 | Merck Patent Gmbh | Modificações estáveis de cristais de dopc, seu uso, seu processo de preparação e suas misturas, e composição farmacêutica |
-
2009
- 2009-05-13 BR BRPI0913347-0A patent/BRPI0913347B1/pt active IP Right Grant
- 2009-05-13 ES ES09757163T patent/ES2933098T3/es active Active
- 2009-05-13 RU RU2010154508/04A patent/RU2543046C2/ru active
- 2009-05-13 WO PCT/EP2009/003398 patent/WO2009146779A1/de active Application Filing
- 2009-05-13 KR KR1020117000119A patent/KR101820967B1/ko active IP Right Grant
- 2009-05-13 CN CN200980120687XA patent/CN102056592B/zh active Active
- 2009-05-13 AU AU2009254310A patent/AU2009254310B2/en active Active
- 2009-05-13 JP JP2011511994A patent/JP5947541B2/ja active Active
- 2009-05-13 DK DK09757163.2T patent/DK2280691T3/da active
- 2009-05-13 NZ NZ590274A patent/NZ590274A/en unknown
- 2009-05-13 US US12/995,991 patent/US8513446B2/en active Active
- 2009-05-13 MX MX2010013246A patent/MX2010013246A/es active IP Right Grant
- 2009-05-13 KR KR1020167010434A patent/KR20160047597A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-05-13 EP EP09757163.2A patent/EP2280691B1/de active Active
- 2009-05-13 PT PT97571632T patent/PT2280691T/pt unknown
- 2009-05-13 CA CA2726871A patent/CA2726871C/en active Active
- 2009-06-05 CL CL2009001370A patent/CL2009001370A1/es unknown
- 2009-06-05 TW TW098118813A patent/TWI458501B/zh active
-
2010
- 2010-11-21 IL IL209476A patent/IL209476A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-05 ZA ZA2011/00141A patent/ZA201100141B/en unknown
-
2014
- 2014-08-08 JP JP2014162796A patent/JP5972323B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CL2009001370A1 (es) | 2010-06-25 |
| JP2011523951A (ja) | 2011-08-25 |
| TW201012485A (en) | 2010-04-01 |
| DK2280691T3 (da) | 2022-10-31 |
| CA2726871C (en) | 2016-10-11 |
| NZ590274A (en) | 2012-07-27 |
| EP2280691A1 (de) | 2011-02-09 |
| EP2280691B1 (de) | 2022-08-03 |
| AU2009254310B2 (en) | 2014-05-22 |
| RU2543046C2 (ru) | 2015-02-27 |
| WO2009146779A1 (de) | 2009-12-10 |
| TWI458501B (zh) | 2014-11-01 |
| BRPI0913347A2 (pt) | 2015-11-24 |
| IL209476A (en) | 2016-08-31 |
| JP2015013867A (ja) | 2015-01-22 |
| JP5972323B2 (ja) | 2016-08-17 |
| ES2933098T3 (es) | 2023-02-01 |
| IL209476A0 (en) | 2011-01-31 |
| KR20160047597A (ko) | 2016-05-02 |
| PT2280691T (pt) | 2022-10-28 |
| AU2009254310A1 (en) | 2009-12-10 |
| CA2726871A1 (en) | 2009-12-10 |
| CN102056592B (zh) | 2013-03-27 |
| RU2010154508A (ru) | 2012-07-20 |
| US20110086091A1 (en) | 2011-04-14 |
| US8513446B2 (en) | 2013-08-20 |
| KR101820967B1 (ko) | 2018-01-22 |
| BRPI0913347B1 (pt) | 2023-11-21 |
| CN102056592A (zh) | 2011-05-11 |
| MX2010013246A (es) | 2010-12-21 |
| ZA201100141B (en) | 2011-10-26 |
| JP5947541B2 (ja) | 2016-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2463291C2 (ru) | Устойчивые кристаллические модификации хлорида dotap | |
| JP5972323B2 (ja) | Ｄｏｐｃの安定した結晶変態 | |
| JP2018203776A (ja) | Ｄｏｔａｐ塩化物の安定な結晶改質物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| B601 | Maintenance of original decision after re-examination before a trial | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2016101002321; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20160420 Effective date: 20170725 |
|
| S901 | Examination by remand of revocation | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| GRNO | Decision to grant (after opposition) | ||
| GRNT | Written decision to grant |