KR20110014613A - 치환된 복소환의 제조 방법 - Google Patents

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KR20110014613A
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피오나 루스 켄리
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 원은 암의 치료 및 예방에 유용한 치환된 티오펜의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본원에 개시된 방법으로 제조되는 치환된 티오펜이 개시된다.

Description

치환된 복소환의 제조 방법{METHODS OF PREPARING SUBSTITUTED HETEROCYCLES}
본 원은 암의 치료 및 예방에 유용한 치환된 티오펜의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본원에 개시된 방법으로 제조되는 치환된 티오펜이 개시된다.
화학 요법 및 방사선 노출은 현재 암 치료에서 주요한 옵션이나, 이 두 방법 모두의 유용성은 정상 조직에 대한 극적인 역효과 및 종종 종양 세포 내성 발달 때문에 매우 제한된다. 따라서, 이러한 치료와 관련된 독성을 증가시키지 않는 방식으로 이러한 치료의 효능을 개선시키는 것이 매우 요망된다. 이것을 달성하기 위한 한 방법은 본원에 개시된 바와 같은 특이적 감작제를 사용하는 것에 의한다.
개개의 세포는 정확한 염색체 카피를 만든 다음 별도의 세포들에 이들을 분리시킴으로써 복제된다. 이러한 DNA 복제, 염색체 분리 및 분할의 주기는 단계의 순서를 유지하고 각 단계가 정확하게 실행되도록 보장하는 세포 내의 메카니즘에 의하여 조절된다. 이들 과정의 열쇠는 세포가 DNA 복구 메카니즘을 확보하기 위해 정지하고 주기를 통해 유사분열로 계속 진행하기 전에 조작 시간을 충분히 가질 수 있는 세포 주기 체크 포인트이다(Hartwell 등, Science, Nov 3, 1989, 246(4930):629-34). 세포 주기에는 p53에 의하여 조절되는 G1/S 체크 포인트 및 Ser/Thr 키나제 체크 포인트 키나제 1(CHK1)에 의하여 모니터링되는 G2/M 체크 포인트의 이러한 두 체크 포인트가 존재한다.
이들 체크 포인트에 의하여 유도되는 세포 주기 정지는 세포가 방사선 요법 또는 화학 요법으로부터 발생한 손상을 극복할 수 있는 중요한 메카니즘이므로, 이것을 없애는 것은 DNA를 손상시키는 요법에 대한 종양 세포의 감작성을 증가시킨다. 또한, 대다수의 종양에서 p53 돌연변이에 의한 G1/S 체크 포인트의 종양 특이적 제거를 이용하여 종양 선택적 제제를 제공할 수 있다. G2/M 체크 포인트를 제거하는 화학감작제를 설계하는 한 방법은 주요 G2/M 조절 키나제 CHK1의 억제제를 개발하는 것인데, 이 방법은 다수의 개념 증명 연구에서 효과가 있다고 입증되었다(Koniaras 등, Oncogene, 2001, 20:7453; Luo 등, Neoplasia, 2001, 3:411; Busby 등, Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson 등, Cancer Res., 2000, 60:566).
본 발명의 치환된 티오펜은 CHK1 키나제의 강력한 억제제인 것으로 나타났다(WO 2005/066163). CHK1을 억제함으로써, 현재 개시된 치환된 복소환은 DNA 손상에 대한 반응에서 G2/M 체크 포인트에서 세포 주기 정지를 방지하는 능력을 보유한다. 따라서, 이들 화합물은 (항암과 같은) 항증식 활성에 유용하므로 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용하다. 이러한 방법은 세포 주기 정지 및 암(고형암 및 백혈병), 섬유 증식성 및 분화성 질환, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 아테롬, 아테롬성경화증, 동맥 재협착, 자가 면역증, 급성 및 만성 염증, 골질환 및 망막 혈관 증식을 포함하는 안질환과 같은 세포 증식과 관련된 질병 상태의 치료를 포함한다.
이들 치환된 티오펜에 접근하는 현재의 방법은 몇가지 단점을 가지고 있어, 대규모 제조에 거의 비실제적이다. 과량의 한 출발 물질 및 비교적 다량의 AlMe3를 필요로 하는 아미드 결합 형성 및 브롬화 반응으로 어려움이 있다. AlMe3는 인화성이고 환경 비친화적이다. 현재 공지된 방법에서 중간체의 정제는 크로마토그래피, 여과 및 용매 교환이 많이 필요하다는 점에서 조작이 번거로울 수 있다.
따라서, 이들 귀중한 화합물의 더 양호한 합성 방법이 필요하다. 본 발명은, 금속-촉매된 커플링 또는 브롬화를 이용하지 않으므로 반응 규모를 실질적으로 제한할 수 있는, 크로마토그래피가 불필요한 치환된 티오펜의 제조 방법을 제공한다. 재결정화 절차가 용매 교환을 대체하였고, 이것은 최종 생성물의 분해를 최소화한다. 출발 물질이 훨씬 적게 필요하도록 전체 수율이 증가되었다.
본 발명의 일 실시양태는
(a) 2-티오아세트아미드 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 티오펜 중간체를 생성하는 단계; 및
Figure pct00001
(b) 티오펜 중간체를 더 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식 중,
R1은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 R4 기로 임의로 치환된 아릴 고리이고;
R2는 -NHC(O)NHR5(여기서, R5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에서 선택됨)이며;
R3는 -C(O)NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 시클로알킬 및 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는데, 단 R6 및 R7은 둘다 H는 아님)이다.
본원에서 사용될 때 "중간체"는 화학식 I의 출발 물질 및 최종 화합물 사이에서 중간 생성물로서 형성되는 화합물을 의미한다. 본원에서 사용될 때 "반응 혼합물"은 시약간 화학 반응의 1 이상의 생성물 및 부산물, 예컨대 불순물(입체화학적으로 요망되지 않는 화합물 포함), 용매 및 출발 물질과 같은 임의의 잔존 시약을 포함하는 용액 또는 슬러리를 의미한다. 일 실시양태에서, 반응 혼합물은 슬러리이고, 슬러리는 1 이상의 고체 및 1 이상의 액체(예컨대, 물, 산 또는 용매), 예컨대 고체의 현탁액 또는 분산액을 포함하는 조성물일 수 있다. 일 실시양태에서, 중간체는 다음의 전환을 실시하기 전에 반응 혼합물로부터 분리되지 않는다.
일 실시양태에서, 반응 단계는 대규모로 실시될 수 있다. 일 실시양태에서, "대규모"는 1 g 이상, 예컨대 2 g 이상, 5 g 이상, 10 g 이상, 25 g 이상, 50 g 이상, 100 g 이상, 500 g 이상, 1 kg 이상, 5 kg 이상, 10 kg 이상, 25 kg 이상, 50 kg 이상 또는 100 kg 이상의 출발 물질, 중간체 또는 시약을 사용함을 의미한다.
일 실시양태에서, 2-티오아세트아미드 화합물은 이하의 화학식 III을 가진다:
Figure pct00003
일 실시양태에서, 2-티오아세트아미드 화합물은 화학식 II의 화합물과 반응되는 반응 혼합물 슬러리 중에 존재할 수 있다. 일 실시양태에서, 2-티오아세트아미드 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응은 친핵 염기의 존재 하에 실시할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 염기는 전구체 티오아세틸 중간체의 탈아세틸화에 의하여 인시츄로 2-티오아세트아미드 화합물을 형성하는 역할을 할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 염기는 나트륨 메톡시드, 수산화나트륨, 나트륨 또는 칼륨 에톡시드, 나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드 및 나트륨 t-아밀레이트에서 선택될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 염기는 나트륨 메톡시드일 수 있다. 염기는 화학식 II의 화합물 전 또는 후에 첨가될 수 있다. 염기는 예를 들어 약 1.1∼3.5 당량, 예컨대 약 1.5 당량으로 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 예를 들어 약 0.9 당량으로 존재할 수 있다. 반응은 당업자가 적합하다고 여기는 임의의 용매 중에서 실시할 수 있다. 일 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란일 수 있다.
반응은 약 0∼40℃에서 실시할 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 생성되는 티오펜 중간체를 결정화에 의하여 정제하는 것을 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 결정화는 약 0∼5℃에서 1∼3일간 실시할 수 있다.
Figure pct00004
화학식 II의 화합물은 아세토페논(IV)을 빌스마이어 시약으로 처리하여 이미늄 화학종(V)을 얻음으로써 형성할 있다. 이미늄 화학종(V)의 가변기 R은 메틸기와 같은 알킬기일 수 있다. 아세토페논은 빌스마이어 시약의 형성 전 또는 후에 첨가될 수 있다. 적당한 빌스마이어 시약은 DMF와 POCl3, DMF와 염화옥살릴, DMF와 PCl5, DMF와 염화티오닐, 및 DMF, POCl3와 PCl5로부터 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, DMF 및 POCl3가 사용될 수 있다. DMF는 벌크 용매일 수 있으나, 추가의 실시양태에서, 톨루엔 또는 아세토니트릴 중 약 2 당량의 DMF가 사용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, DMF 대신, R기가 함께 시클로알킬 및 모르폴린과 같은 환을 형성하는 포름아미드를 포함한 상이한 디알킬 포름아미드 HC(O)NR2가 사용될 수 있다. 이미늄 V의 Cl-에 대한 대체물은 과염소산염 및 PF6 - 염을 포함한다.
이미늄 V를 히드록실아민 염산염, 포스페이트 또는 설페이트로 처리하여 옥심 VI을 형성할 수 있고, 이것은 더 반응하여 화학식 II의 화합물을 제공한다. 히드록실아민염 및 이미늄 V는 어떤 순서로도 첨가될 수 있다. 일 실시양태에서, 옥심 VI은 화학식 II의 화합물로 전환되기 전에 분리될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 옥심 VI은 인시츄로 반응하여 화학식 II의 화합물을 생성할 수 있다. 일 실시양태에서, 결정화에 의한 화학식 II의 화합물의 정제는 형성과 동일한 날에 실시될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는
(a) HNR6R7을 할로아세틸 할로겐화물과 반응시켜 할로아세트아미드 중간체를 형성하는 단계;
(b) 할로아세트아미드 중간체를 티오아세트산 염과 반응시켜 티오아세틸 중간체를 형성하는 단계;
(c) 티오아세틸 중간체를 탈아세틸화하여 2-티오아세트아미드 중간체를 형성하는 단계;
(d) 2-티오아세트아미드 중간체를 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 티오펜 중간체를 형성하는 단계; 및
Figure pct00005
(e) 티오펜 중간체를 더 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식 중,
R1은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 R4 기로 임의로 치환된 아릴 고리이고;
R2는 -NHC(O)NHR5(여기서, R5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에서 선택됨)이며;
R3는 -C(O)NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 시클로알킬 및 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는데, 단 R6 및 R7은 둘다 H는 아님)이다.
일 실시양태에서, 몰과량, 예컨대 약 1.5 당량의 할로아세틸 할로겐화물을 HNR6R7에 첨가한다. 일 실시양태에서, 할로아세틸 할로겐화물은 클로로아세틸 염화물 또는 클로로아세틸 브롬화물일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 염기는 피리딘, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 2,6-루티딘 및 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 할로아세틸 할로겐화물과 함께 첨가될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 염기는 피리딘일 수 있다. 염기는 몰과량, 예컨대 1.2 당량의 HNR6R7에 첨가될 수 있다.
일 실시양태에서, 할로아세트아미드 중간체는 티오아세트산 염의 첨가 전에 분리되지 않는다. 또다른 실시양태에서, 할로아세트아미드 중간체는 티오아세트산 염으로 처리하기 전에 분리된다. 일 실시양태에서, 할로아세트아미드 중간체는 ClCH2C(O)NR6R7일 수 있다. 일 실시양태에서, 티오아세트산 염은 티오아세트산칼륨 또는 티오아세트산테트라메틸암모늄과 같은 알칼리 토류 염일 수 있다. 티오아세트산 염은 할로아세트아미드 중간체의 몰과량으로, 예컨대 약 1.5 당량으로 첨가될 수 있다. 반응은 당업자가 적합하다고 생각하는 임의의 용매 중에서 실시될 수 있다. 일 실시양태에서, 티오아세트산 염의 첨가는 물/2-메틸테트라히드로푸란 2상계에서 실시될 수 있다. 무수 테트라히드로푸란 또는 무수 2-메틸테트라히드로푸란도 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는
(a) 하기 화학식 VII의 티오펜 중간체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이소시아네이트와 반응시켜 우레이도 중간체를 형성하는 단계;
Figure pct00007
(b) 우레이도 중간체를 염기와 반응시켜 우레아 중간체를 형성하는 단계; 및
(c) 우레아 중간체를 더 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00008
상기 식 중,
R1은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 R4 기로 임의로 치환된 아릴 고리이고;
R2는 -NHC(O)NHR5(여기서, R5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에서 선택됨)이며;
R3는 -C(O)NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 시클로알킬 및 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는데, 단 R6 및 R7은 둘다 H는 아님)이다.
일 실시양태에서, 우레이도 중간체는 하기 화학식 VIII의 화합물이다:
Figure pct00009
일 실시양태에서, 몰과량의, 예컨대 약 2 당량 이하의 이소시아네이트를 화학식 IV의 중간체에 첨가한다. 추가의 실시양태에서, 이소시아네이트는 트리클로로아세틸 이소시아네이트일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 메틸 tert-부틸 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란에서 선택될 수 있다.
일 실시양태에서, 우레이도 중간체는 염기와의 반응 전에 분리될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 우레이도 중간체는 염기가 첨가될 때 반응 혼합물 슬러리에 있을 수 있다. 일 실시양태에서, 염기는 과량, 예컨대 약 2.5 당량으로 우레이도 중간체에 첨가될 수 있다. 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 메틸아민 및 에탄올 마그네슘 염 및 메탄올에서 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민일 수 있다.
일 실시양태에서, 반응은 약 2.5 내지 약 4 시간 동안 실시될 수 있다. 반응은 당업자가 적합하다고 생각하는 임의의 용매 중에서 실시될 수 있다. 일 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 디에틸 에테르, 디옥산, 헥산 및 사염화탄소에서 선택될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란일 수 있다. 일 실시양태에서, 생성되는 우레아 중간체는 물을 일부분씩 첨가함으로써 결정화에 의하여 정제될 수 있다.
대안적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 형성은
(a) 하기 화학식 VII의 티오펜 중간체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 시약과 반응시켜 우레아 중간체를 형성하는 단계; 및
Figure pct00010
(b) 우레아 중간체를 더 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함한다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 시약은 트리메틸실릴 이소시아네이트 후 산성 워크업 처리; 시안산나트륨, 시안산칼륨 또는 시안산은; 이소시안산; 모노클로로아세틸 이소시아네이트 후 NaOMe; 카르보디이미드 후 우레아; 환류 피리딘 중 우레아; 니트로우레아; 벤질 이소시아네이트 후 NaOH; 벤질옥시이소시아네이트 후 수소화분해; 포스겐, 암모니아 및 벤젠; 티오우레아, 트리에틸아민 및 메탄올; 클로로카르보닐 이소시아네이트 후 암모니아; 에틸 클로로포르메이트 후 암모니아; 및 테트라이소시아네이트규소에서 선택될 수 있다.
일 실시양태에서, 우레이도 중간체는 염기와 반응하여 보호 우레아 중간체를 제공하는 산-불안정성 보호기를 보유한다. 이후 이 중간체를 산으로 처리하여 산 불안정성 보호기를 제거하고 화학식 I의 화합물을 얻는다. 일 실시양태에서, 보호된 우레아 중간체는 산과 반응하기 전에 분리될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 산은 보호된 우레아 중간체를 포함하는 반응 혼합물 슬러리에 첨가될 수 있다. 산은 보호된 우레아 중간체에 약 3 당량과 같은 몰과량으로 첨가될 수 있다. 일 실시양태에서, 보호된 우레아 중간체는 t-부틸카르바메이트 보호기와 같은 카르바메이트 보호기를 보유할 수 있다. 다른 적당한 카르바메이트 보호기는 예를 들어 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트, 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트, 알릴 카르바메이트, 벤질 카르바메이트, 2-페닐에틸 카르바메이트 및 2-클로로에틸 카르바메이트를 포함한다. 또한, 다른 유용한 보호기는 예를 들어 포름아미드, 벤즈아미드, 아세트아미드, 펜트-4-엔아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 알릴, N-4-메톡시벤질아민 및 디페닐포스핀아미드를 포함한다.
다양한 산성 조건을 사용하여 보호된 중간체를 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들은 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 아세트산에틸 중 수성 또는 무수 HCl; 메탄올 중 염화아세틸; 설파이드를 포함 또는 불포함하는 트리플루오로아세트산; 톨루엔설폰산; 디옥산 중 황산; 브로모카테콜 보란; 페놀/디클로로메탄 중 염화트리메틸실릴/디클로로메탄; 페놀/디클로로메탄 중 테트라클로로실란; 트리메틸실릴 트리플레이트와 설파이드; tert-부틸디메틸실릴 트리플레이트; 디옥산/디클로로메탄 중 메탄설폰산; 실리카겔; 아세토니트릴 중 질산암모늄세륨; 및 테트라히드로푸란 중 아연을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 산은 메탄올 중 수성 HCl일 수 있다. 산-불안정성 보호기를 제거하는 다른 조건은 팔라듐 촉매 환원, H2와 촉매, 요오드화사마륨 및 테트라히드로푸란 중 요오드를 포함한다. 산 불안정성 보호기의 제거 후, 트리에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 염기를 첨가할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약 30℃의 따듯한 화합물 현탁액을 유리 필터를 통해 여과한 다음 약 10∼15℃로 냉각하고 물을 첨가하여 화학식 I의 화합물의 종결정으로 결정화를 유도함으로써 더 정제할 수 있다. 교반하면서 물을 더 첨가하여 결정화 과정을 완료할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는
(a) HNR6R7을 할로아세틸 할로겐화물과 반응시켜 할로아세트아미드 중간체를 형성하는 단계;
(b) 할로아세트아미드 중간체를 티오아세트산 염과 반응시켜 티오아세틸 중간체를 형성하는 단계;
(c) 티오아세틸 중간체를 탈아세틸화하여 2-티오아세트아미드 중간체를 형성하는 단계;
(d) 2-티오아세트아미드 중간체를 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 티오펜 중간체를 형성하는 단계;
Figure pct00011
Figure pct00012
(e) 화학식 VII의 티오펜 중간체를 이소시아네이트와 반응시켜 우레이도 중간체를 형성하는 단계;
(f) 우레이도 중간체를 염기와 반응시켜 보호된 중간체를 형성하는 단계; 및
(g) 보호된 중간체를 산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00013
상기 식 중,
R1은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 R4 기로 임의로 치환된 아릴 고리이고;
R2는 -NHC(O)NHR5(여기서, R5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에서 선택됨)이며;
R3는 -C(O)NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 시클로알킬 및 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는데, 단 R6 및 R7은 둘다 H는 아님)이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 이하의 단계들
Figure pct00014
및 임의로 화합물 12를 더 반응시켜 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00015
괄호는 추가의 반응 전에 분리되지 않는 중간체를 나타낸다. 화합물 1을 DMF 중 POCl3으로 처리한 다음 히드록실아아민 염산염을 첨가하여 화합물 4를 얻을 수 있다. 화합물 5를 염화클로로아세틸 및 피리딘과 반응시켜 중간체 6을 제공할 수 있고, 이것은 티오아세트산칼륨으로 처리시 중간체 7을 생성한다. 중간체 7에 화합물 4 및 나트륨 메톡시드를 첨가하여 화합물 9를 형성한다. 화합물 9와 트리클로로아세틸 이소시아네이트의 반응은 화합물 10을 생성할 수 있고, 이것은 알콜계 트리에틸아민으로 처리시 화합물 11로 전환될 수 있다. 화합물 11은 메탄올계 HCl과 반응하여 화합물 12를 제공할 수 있다. 화합물 12의 염은 본원에서 이하에 개시되는 방법 또는 업계에 널리 공지된 방법으로 형성될 수 있다.
상기 공정을 이용하여 시중에서 입수할 수 있거나 본원에 개시된 유사한 방법 또는 업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있는 적절한 출발 물질을 사용하여 화학식 I의 다른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있음은 당업자에게 명백하다.
일 실시양태는 본원에 개시된 임의의 공정으로 제조된 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00016
상기 식 중,
R1은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 R4 기로 임의로 치환된 아릴 고리이고;
R2는 -NHC(O)NHR5(여기서, R5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에서 선택됨)이며;
R3는 -C(O)NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 시클로알킬 및 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는데, 단 R6 및 R7은 둘다 H는 아님)이다.
또다른 실시양태는 본원에 개시된 임의의 공정으로 제조된 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
화학식 I-VIII에 함유된 가변기에 대한 이하의 치환기는 본 발명의 추가의 실시양태이다. 이러한 특정 치환기는 적절할 경우 이상 또는 이하에 정의된 임의의 정의, 청구범위 또는 실시양태와 함께 사용할 수 있다.
일 실시양태에서, R4는 플루오로와 같은 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, R1은 플루오로기로 일치환된 아릴 고리이다. 또다른 실시양태에서, R5는 H이다. 또다른 실시양태에서, R5는 C1-6알콕시카르보닐이다.
일 실시양태에서, R6은 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릴 고리이고 R7은 H이다. 또다른 실시양태에서, R6은 하나의 이상의 질소 원자를 6-원 포화 헤테로시클릴이다. 추가의 실시양태에서, 질소 원자는 t-부톡시카르보닐기와 같은 카르바메이트 보호기로 보호된다.
모든 실시양태는 예시 및 설명만을 위한 것이지 청구되는 바와 같이 본 발명을 제한하지 않음을 이해하여야 한다.
본 명세서 및 청구의 범위에서 단수는 내용상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수를 포함하는 것임에 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"을 함유하는 방법에 대한 언급은 2 이상의 화합물의 화합물을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 내용상 명백히 달리 나타내지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다. 달리 언급하지 않는 한, 화학적 기는 비치환 및 치환 형태를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "화합물"은 중성 화합물(예컨대, 유리 염기) 및 이의 염 형태(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염)을 의미한다. 화합물은 무수 형태로 또는 수화물로서 또는 용매화물로서 존재할 수 있다. 화합물은 입체 이성질체(예컨대, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체)로서 존재할 수 있고 거울상 이성질체, 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체 및 이들의 혼합물로서 분리될 수 있다. 고체 형태의 화합물은 다양한 결정형 및 무정형으로 존재할 수 있다.
단독으로 또는 접두어로서 사용되는 용어"Cm-n" 또는 "Cm-n 기"는 m 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "알케닐"은 본원에서 각각 C2-C12알케닐, C2-C10알케닐 및 C2-C6알케닐로 언급되는 탄소수 2∼12, 2∼10 또는 2∼6의 직쇄기 또는 분지쇄기와 같은 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 예시적인 알케닐기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때 용어 "알콕시"는 산소에 결합된 알킬기(-O-알킬-)를 의미한다. 예시적인 알콕시기는 본원에서 각각 C1-C12알콕시, C1-C8알콕시 및 C1-C6알콕시로 언급되는 탄소수 1∼12, 1∼8 또는 1∼6의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 기를 포함한다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 예시적인 "알케녹시" 기는 비닐옥시, 알릴옥시, 부테녹시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때 용어 "알킬"은 본원에서 각각 C1-C12알킬, C1-C10알킬, 및 C1-C6알킬로서 언급되는 탄소수 1∼12, 1∼10 또는 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄 기와 같은 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
알킬기는 임의로 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 설파이드, 설폰아미드 및 설포닐에서 선택된 1 이상의 기로 치환되거나 이것이 개재될 수 있다.
본원에서 사용될 때 용어 "알키닐"은 본원에서 각각 C2-C12알키닐, C2-C8알키닐 및 C2-C6알키닐로서 언급되는 탄소수 2∼12, 2∼8 또는 2∼6의 직쇄 또는 분지쇄 기와 같은 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분재쇄 탄화수소를 의미한다. 예시적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때 용어 "아미드" 또는 "아미도"는 -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc- 또는 -C(O)NRbRc(여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤 및 니트로에서 선택됨) 형태의 라디칼을 의미한다. 아미드는 탄소, 질소, Rb, Rc 또는 Ra에 의하여 또다른 기에 결합될 수 있다. 아미드는 또한 환식일 수 있고, 예컨대 Rb 및 Rc, Ra 및 Rb 또는 Ra 및 Rc는 함께 3원 내지 12원 고리, 예컨대 3원 내지 10원 고리 또는 5원 내지 6원 고리를 형성할 수 있다. 용어 "카르복스아미도"는 구조 -C(O)NRbRc를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "아민" 또는 "아미노"는 -NRdRe, -N(Rd)Re- 또는 -ReN(Rd)Rf-(여기서, Rd, Re 및 Rf는 독립적으로 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 수소, 히드록실, 케톤 및 니트로에서 선택됨) 형태의 라디칼을 의미한다. 아미노는 질소, Rd, Re 또는 Rf를 통해 모분자기에 결합될 수 있다. 아미노기는 또한 환식일 수 있고, 예컨대 임의의 두 Rd, Re 또는 Rf가 서로 또는 N과 결합하여 3원 내지 12원 고리, 예컨대 모르폴리노 또는 피페리디닐을 형성할 수 있다. 용어 아미노는 또한 임의의 아미노기의 해당 4급 암모늄염, 예컨대 -[N(Rd)(Re)(Rf)]+를 포함한다. 예시적인 아미노기는 Rd, Re 또는 Rf 중 하나 이상이 알킬기인 아미노알킬기를 포함한다.
본원에서 사용될 때 용어 "아릴"은 단환, 이환 또는 다른 다환의 탄소환식 방향족 고리계를 의미한다. 아릴기는 임의로 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에서 선택되는 하나 이상의 고리에 융합될 수 있다. 본 발명의 아릴기는 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 설파이드, 설폰아미드 및 설포닐에서 선택되는 기로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴기는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸과, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸과 같은 벤조-융합 탄소환 부분을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때 용어 "아릴알킬"은 1 이상의 알킬 치환기를 갖는 아릴기, 예컨대 아릴-알킬을 의미한다. 예시적인 아릴알킬기는 고리가 6 개의 탄소 원자를 포함하는 단환 방향족 고리계를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, "페닐알킬"은 페닐C4알킬, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 등을 포함한다.
본원에서 사용될 때 용어 "카르바메이트"는 -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri- 또는 OC(O)NRhRi(여기서, Rg, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 설파이드, 설포닐 및 설폰아미드에서 선택됨) 형태의 라디칼을 의미한다. 예시적인 카르바메이트는 Rg, Rh 및 Ri 중 하나 이상이 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 페닐 및 피리디닐에서 선택되는 아릴카르바메이트 또는 헤테로아릴 카르바메이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때 용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(O)-를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "카르복스아미도"는 라디칼 -C(O)NRR'(여기서, R 및 R'은 동일하거나 상이할 수 있음)을 의미한다. R 및 R'은 예를 들어, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택될 수 있다.
본원에서 사용될 때 용어 "카르복시"는 라디칼 -COOH 또는 이의 해당 염, 예컨대 -COONa 등을 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "시아노" 또는 "니트릴"은 라디칼 -CN을 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "시클로알콕시"는 산소에 결합된 시클로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "시클로알킬"은 시클로알칸에서 유도되는 예컨대 "C4-8시클로알킬"과 같은 탄소수 3∼12, 3∼8, 4∼8 또는 4∼6의 1가 포화 또는 불포화 환식, 이환식 또는 가교 이환식 탄화수소 기를 의미한다. 예시적인 시클로알킬기는 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로부탄 및 시클로프로판을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 시클로알킬기는 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 설파이드, 설폰아미드 및 설포닐로 치환될 수 있다. 시클로알킬기는 다른 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기에 융합될 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로 2 개의 원자를 공유하는 2 이상의 고리를 의미한다.
용어 "에테르"는 구조 -Rl-O-Rm-(여기서, Rl 및 Rm은 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 에테르일 수 있음)를 갖는 라디칼을 의미한다. 에테르는 Rl 또는 Rm을 통하여 모분자기에 결합될 수 있다. 예시적인 에테르는 알콕시알킬 및 알콕시아릴 기를 포함하나 이에 한정되지 않느다. 에테르는 또한 예컨대 Rl 및 Rm 중 하나 또는 둘다가 에테르인 폴리에테르를 포함한다.
본원에서 사용될 때 용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "Hal"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 1∼4 개의 헤테로원자를 함유하는 단환식, 이환식 또는 다른 다환식 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴은 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 설파이드, 설폰아미드 및 설포닐을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 비방향족 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3,)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 페닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 헤테로아릴기는 고리가 2∼5 개의 탄소 원자 및 1∼3 개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 방향족 고리계를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때, 용어 "복소환", "헤테로시클릴," 또는 "헤테로시클릭"은 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 4-12원 고리를 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로원자는 연결된 탄소 또는 질소일 수 있으며, -CH2-기는 임의로 -C(O)-로 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 설피닐 또는 설포닐 기를 형성할 수 있다. 복소환은 방향족(헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있다. 복소환은 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 설파이드, 설폰아미드 및 설포닐을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
복소환은 또한 상기 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 독립적으로 아릴, 시클로알킬 및 복소환에서 선택되는 1 또는 2 개의 고리에 융합된 이환식, 삼환식 및 사환식 군을 포함한다. 예시적인 복소환은 1H-인다졸릴, 2-피롤리도닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸릴, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸릴, 벤조티오푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤즈티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디티아졸릴, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디옥솔라닐, 푸릴, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 호모피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 푸리닐, 피라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, N-옥시드-피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 티오파닐, 티오테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 티오피라닐, 티이라닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "히드록시알킬"은 알킬기에 부착된 히드록시 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "니트로"는 라디칼 -NO2를 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "페닐"은 6-원 탄소환식 방향족 고리를 의미한다. 페닐기는 또한 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리에 융합될 수 있다. 페닐은 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 설파이드, 설폰아미드 및 설포닐을 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "설폰아미드"는 구조 -N(Rr)-S(O)2-Rs- 또는 -S(O)2-N(Rr)Rs(여기서, Rr 및 Rs는 예를 들어, 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴일 수 있음)를 갖는 라디칼을 의미한다. 예시적인 설폰아미드는 알킬설폰아미드(예컨대, Rs가 알킬), 아릴설폰아미드(예컨대, Rs가 아릴), 시클로알킬 설폰아미드(예컨대, Rs가 시클로알킬) 및 헤테로시클릴 설폰아미드(예컨대, Rs가 헤테로시클릴) 등을 갖는 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "설포닐"은 구조 RuSO2-(여기서, Ru는 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴, 예컨대, 알킬설포닐일 수 있음)를 갖는 라디칼을 의미한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "알킬설포닐"은 설포닐기에 부착된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "설파이드"는 구조 RzS-(여기서, Rz는 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 케톤일 수 있음)를 갖는 라디칼을 의미한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "알킬설파이드"는 황 원자에 부착된 알킬기를 의미한다. 예시적인 설파이드는 티오를 포함하며, 이것은 본원에서 사용될 때 -SH 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학적 투여와 양립할 수 있는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장제 및 흡수 지연제 등을 의미한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 업계에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충적, 부가적 또는 증강적 치료 작용을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "약학적 조성물"은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본원에 개시된 바와 같은 1 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용가능한 염(들)"은 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 의미한다. 염기성인 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 제조에 사용될 수 있는 산은 말레이트, 옥살레이트 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토페네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 한정되지 않는, 비독성 산부가염, 즉 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 예를 들어, 2 개의 산성 기를 갖는 산은 1:1 또는 1:2 산:염기 화합물의 비로 염기성 화합물과 염을 형성할 수 있다. 일 실시양태에서, 염은 푸마레이트 염이다. 또다른 실시양태에서, 염은 헤미-푸마레이트 염이다.
아미노 부분을 갖는 화합물은 상기 언급된 산 외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 산성인 화합물은 여러 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알카리 토금속 염 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다.
본원의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 가질 수 있으므로 기하학 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체와 같은 입체 이성질체로서 존재한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "입체 이성질체"는 모든 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체 탄소 원자 주위의 치환기의 배열에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 나타낼 수 있다. 본 발명은 이들 화합물 및 이들의 혼합물의 각종 입체 이성질체를 포함한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표시될 수 있으나 당업자라면 암시적으로 구조가 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 개개의 입체 이성질체는 비대칭 중심 또는 입체 중심을 포함하는 시판 출발 물질로부터 합성하여 또는 라세미 혼합물의 제조 및 이후 당업자에게 널리 공지된 분리 방법에 의하여 제조할 수 있다. 이들 분리 방법의 예는 (1) 키랄 보조제에 거울상 이성질체 혼합물의 부착, 생성되는 부분 입체 이성질체 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 해리, (2) 광학 활성 분리제를 사용하는 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼에서 광학 거울상 이성질체 혼합물의 직접 분리이다. 입체 이성질체 혼합물은 또한 키랄상 가스 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄염 착물과 같은 화합물의 결정화 또는 키랄 용매 중에서 화합물의 결정화와 같은 널리 공지된 방법으로 그 성분 입체 이성질체로 분해될 수 있다. 입체 이성질체는 또한 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의하여 입체 이성질체 순수 중간체, 시약 및 촉매로부터 수득될 수 있다.
기하학적 이성질체도 본 발명 화합물 중에 존재할 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위에 치환기의 배열 또는 탄소환식 고리 주위에 치환기의 배열로부터 생성되는 다양한 기하학적 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배열로 존재하는 것으로 표시되는데, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 언급하지 않는 한, 이중 결합을 나타내는 구조체는 "E" 및 "Z" 이성질체를 모두 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "시스" 또는 "트랜스"라 일컬을 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일 측의 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대측의 치환기를 나타낸다. 탄소환 주위의 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 나타낸다. 용어 "시스"는 고리 평면의 동일 측의 치환기를 나타내고 용어 "트랜스"는 고리 평면의 반대 측의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 동일 및 반대 측에 있는 화합물은 "시스/트랜스"로 나타낸다.
실시예
본 발명 화합물은 유기 합성 업계의 당업자에게 널리 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 더 구체적으로, 본 발명 화합물은 본원에 개시된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 이하에 개시되는 합성 방법의 설명에서, 용매 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 및 워크업 절차의 지속 시간을 비롯한 모든 제안된 반응 조건은, 달리 언급되지 않는 한, 그 반응의 표준 조건이도록 선택될 수 있다. 유기 합성 업계의 당업자라면 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 제안된 반응 및 시약과 양립할 수 있어야 함을 이해한다. 반응 조건과 양립할 수 없는 치환기는 당업자에게 명백할 것이므로 대체 방법이 제시된다.
실시예의 출발 물질은 시중에서 입수할 수 있거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의하여 용이하게 제조된다. 이하의 실시예에서, 달리 설명하지 않는 한, 조건은 다음과 같다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제공되며; 달리 언급하지 않는 한, 조작은 실온 또는 상온, 즉 약 18 내지 25℃에서 수행한다.
(ii) 일반적으로, 반응의 경과 후, TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 분석(LC/MS)를 수행하였으며, 반응 시간은 단지 예시를 위해 제공된다.
(iii) 최종 생성물은 양성자 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 사용하여 분석하였다.
(iv) 수율은 단지 예시를 위해 제공되며, 반드시 공들인 프로세스 전개에 의해 얻을 수 있는 것은 아니고, 더 많은 물질이 요구되는 경우 제법을 반복할 수 있다.
(v) 핵자기 공명(NMR) 데이터가 제공되는 경우, d6-DMSO 또는 d4-MeOD에서 300 또는 400 MHz에서 측정한, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대하여 백만분율(ppm)로 제공되는, 주요 진단 양성자에 대한 델타(δ) 값 형태로 제공된다.
(vi) 화학 기호는 업계 통상의 의미를 가진다.
(vii) 용매 비율은 부피:부피(v/v) 방식으로 제공된다.
실시예 1:
3'-플루오로아세토페논으로부터 (Z)-3-클로로-3-(3-플루오로페닐)-아크릴로니트릴의 합성
Figure pct00017
약 40℃에서 N,N-디메틸 포름아미드(560 ml) 중 3'-플루오로아세토페논(80.0 g, 0.579 mol)의 용액에 염화포스포릴(92.50 ml, 1.01 mol)을 첨가 동안 약 39∼41℃로 온도를 유지하면서 한방울씩 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 밤새 약 40℃에서 교반한 후 샘플을 채취하여 HPLC에 의하여 2로 전환하였다.
첨가 동안 온도를 약 39∼45℃로 유지하면서 생성되는 반응 혼합물에 N,N-디메틸 포름아미드(240 ml) 중 히드록실아민 염산염(45.17 g, 0.637 mol)의 용액을 한방울씩 첨가한 다음 N,N-디메틸 포름아미드(40 ml)로 라인 세정하였다. 약 40℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 샘플을 채취하여 4로 전환시킨 다음 약 15∼20℃로 냉각시키고 온도를 약 17℃ 내지 약 21℃로 유지하면서 물(800 ml)을 한방울씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각하고 이 온도에서 추가로 20분 동안 유지한 다음 고체를 여과하고, 두 별도 분량의 물(2 x 240 ml)로 배수 세정하고 약 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체(74.24 g, 71% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.72-7.65 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.03 (s, 1H).
13C NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 162.0 (d, J = 245 Hz), 149.3 (d, J = 3 Hz), 135.6 (d, J= 8 Hz), 131.1 (d, J = 9 Hz), 123.3 (d, J = 3 Hz), 118.8 (d, J = 21 Hz), 115.8, 113.8 (d, J = 24 Hz), 89.3.
실시예 2:
(S)-1-Boc-3-아미노피페리딘 및 화합물 4로부터 tert-부틸 (3S)-3-({[3-아미노-5-(3-플루오로페닐)티오펜-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00018
1-Boc-3-(S)-아미노피페리딘(120.0 g, 0.599 mol)을 2-메틸테트라히드로푸란(540 ml)에 용해시켰다. 피리딘(58.14 ml, 0.719 mol)을 첨가한 다음 2-메틸테트라히드로푸란(60 ml)의 라인 세정을 실시하였다. 온도를 약 21∼25℃로 유지하면서 염화클로로아세틸(55.32 ml, 0.689 mol)을 한방울씩 첨가한 다음 2-메틸테트라히드로푸란(60 ml)으로 라인 세정하였다. 상온에서 2.5 시간 후, 반응 혼합물의 샘플을 채취하여 HPLC에 의하여 6으로 전환한 다음 16% w/w의 염화나트륨 수용액(360 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 수성 상을 분리하였다.
상기 유기 상에 수(204 ml) 중 티오아세트산칼륨(102.65 g, 0.899 mol)의 여과 용액을 첨가하고 온도를 약 19∼26℃로 유지하면서 물(36 ml)로 라인 세정하였다. 상온에서 밤새 교반한 다음, 유기 상의 샘플을 취하여 HPLC에 의하여 7로 전환한 다음 수성상을 분리하였다.
온도를 약 21∼24℃에서 유지하면서, 유기상에 4 (97.93 g, 0.539 mol)를 첨가한 다음 메탄올(202 ml @ 25% w/w, 0.899 mol) 중 나트륨 메톡시드 용액을 한방울씩 첨가하였다. 이 후 메탄올(36 ml)로 라인 세정하였다. 상온에서 1시간 50분 동안 교반한 후, 9로 전환하기 위해 반응 혼합물의 샘플을 HPLC로 취한 다음 약 33℃로 가열한 후 물(600 ml)을 한방울씩 첨가하였다. 10분 동안 교반한 다음, 수성상을 분리하였다.
유기상에 이소헥산(960 ml)을 한방울씩 첨가한 다음 반응 혼합물의 샘플을 소량 제거하여, 냉각시키고 벌크 혼합물에 되돌려 종결정화하였다. 제2 부분의 이소헥산(480 ml)을 한방울씩 첨가한 다음 1시간에 걸쳐 약 3℃로 점차 냉각하고 이 온도에서 밤새 유지하여 생성물의 결정화를 야기하였다. 여과하고, 빙냉 tert-부틸 아세테이트(240 ml) 및 tert-부틸 아세테이트 및 이소헥산(1:1, 2 x 240 ml)의 2 x 빙냉 혼합 용매계로 고형분을 배수 세정하고 약 40℃에서 3일에 걸쳐 건조하여 9를 담황색 고체(192.69 g, 1-Boc-3-(S)-아미노피페리딘계 77% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 80°C) δ: 7.49-7.32 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.29 (br, s, 1H), 3.91-3.64 (m, 3H), 2.96-2.77 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.74-1.30 (m, 12H).
질량 스펙트럼: 420 [MH]+ 및 364 [M-tBu]+.
실시예 3:
화합물 9 및 트리클로로아세틸 이소시아네이트로부터 tert-부틸 (3S)-3-({[5-(3-플루오로페닐)-3-{[(트리클로로아세틸)카르바모일]아미노}티오펜-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00019
첨가 동안 온도를 약 20∼30℃로 유지하면서 테트라히드로푸란(800 ml) 중 용액 9(73.12 g, 0.174 mol)에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(23.23 ml, 0.196 mol)를 첨가하였다. 상온에서 2.5 시간 후, 혼합물의 샘플을 채취하여 10으로 전환시킨 다음 1 시간에 걸쳐 이소헥산(1120 ml)을 한방울씩 첨가하였다. 추가로 1 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 고형분을 이소헥산(160 ml)으로 세정하고 약 40℃에서 건조하여 10을 옅은 복숭아색 고체(103.54 g, 98% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 70℃) δ: 11.70 (s, 1H), 11.49 (br. s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57-7.40 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 1H), 3.97-3.67 (m, 3H), 2.95-2.78 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.78-1.53 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 10H).
13C NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 162.3 (d, J = 245 Hz), 161.7, 160.3, 153.7, 148.5, 141.9 (d, J = 3 Hz), 140.5, 134.6 (d, J = 8 Hz), 131.1 (d, J = 9), 121.4 (d, J = 3 Hz), 119.5, 115.3 (d, J = 21 Hz), 114.7, 112.0 (d, J = 23 Hz), 91.8, 78.4, 47.4, 45.7, 43.2, 29.2, 27.7, 23.2.
실시예 4:
화합물 10의 탈보호에 의한 tert-부틸 (3S)-3-({[3-(우레이도)-5-(3-플루오로페닐)티오펜-2일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00020
메탄올(516 ml) 중 10(101.45 g, 0.169 mol)의 현탁액에 트리에틸아민(58.15 ml, 0.417 mol)을 첨가하였다. 상온에서 추가로 2.5 시간 후, 혼합물의 샘플을 채취하여 11로 전환시킨 다음 10분에 걸쳐 물(206 ml)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 15분 동안 약 45℃로 가열한 다음 2 시간에 걸쳐 두번째 분량의 물(1083 ml)을 첨가하였다. 약 45℃에서 추가로 1 시간 후, 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각하고 이 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고형분을 물(206 ml)로 세정한 다음 약 40℃에서 밤새 건조하여 10을 백색 고체(77.10 g, 99% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 9.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60-7.41 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.36 (br, s, 2H), 3.94-3.68 (m, 3H), 2.97-2.79 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 10H)
질량 스펙트럼: 486 [MNa]+.
실시예 5:
화합물 11의 탈보호에 의한 5-(3-플루오로페닐)-3-우레이도티오펜-2-카르복실산(S)-피페리딘-3-일아미드의 합성
Figure pct00021
온도를 약 20∼30℃에서 유지하면서 메탄올(383 ml) 중 11(75.3 g, 0.163 mol)의 현탁액에 염산 수용액(40.78 ml @ 수중 37% w/w, 0.488 mol)을 한방울씩 첨가하였다. 이어서 생성되는 반응 혼합물을 약 50℃에서 4 시간 동안 가열한 다음 샘플을 채취하여 12로 전환시켰다. 트리에틸아민(85.10 ml, 0.610 mol)을 한방울씩 첨가한 다음 물(345 ml)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물의 샘플을 소량 분리하여 냉각시킨 후 벌크 혼합물에 되돌려 30분 동안 교반하면서 종결정을 형성하였다. 추가의 물(613 ml)을 1.5 시간에 걸쳐 첨가한 후 추가로 30분 동안 약 50℃에서 유지하고 밤새 교반하면서 약 20℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고형분을 물(153 ml)로 세정한 다음 약 40℃에서 밤새 건조하여 12를 백색의 고체(57.26 g, 97% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 80℃) δ: 9.88 (br. s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52-7.36 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 6.35 (br. s, 2H), 3.81 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.67-1.34 (m, 3H).
질량 스펙트럼: 363 [MH]+.
실시예 6:
5-(3-플루오로페닐)-3-우레이도티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드(화합물 12)의 정제
메탄올(650 ml) 중 12(50.0 g, 0.138 mol)의 현탁액을 30분 동안 약 30℃로가열한 다음 생성되는 혼탁한 현탁액을 1.6 미크론 유리 마이크로섬유 필터 페이퍼를 통해 제2 용기로 여과한 다음 메탄올(100 ml)로 라인 세정하고, 고체 잔류물을 버렸다. 생성되는 용액을 약 10℃로 냉각한 다음 온도를 약 10∼15℃에서 유지하면서 물(250 ml)을 20분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 종결정화를 위하여, 정제된 12의 샘플을 첨가하고(150 mg, 0.3% wt/wt), 용기의 내용물을 약 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 약 10∼13℃에서 유지하면서 1시간 30분에 걸쳐 제2 부분의 물(500 ml)을 첨가한 다음, 약 10℃에서 20 시간 동안 교반하여 완전히 결정화하였다. 여과하고, 고형분을 물(2 x 100 ml)로 세정하고, 30분 동안 흡인 건조한 다음 약 40℃에서 밤새 진공 건조하여 정제된 12를 백색 고체(46.91 g, 92% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 ? 7.42 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.67 (br. s, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.65 ? 1.34 (m, 3H).
질량 스펙트럼: 363 [MH]+.
실시예 7:
5-(3-플루오로페닐)-3-우레이도티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드 푸마레이트 염(화합물 12 푸마레이트 염)의 합성
Figure pct00022
12(1.00 g, 2.8 mmol) 및 푸마르산(160 mg, 1.4 mmol)의 혼합물에 아세톤(3.0 ml) 및 물(1.9 ml)을 첨가하였다. 생성되는 혼탁한 용액을 주사기 필터로 여과한 다음 아세톤(18.5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 푸마르산(160 mg, 1.4 mmol)의 용액 및 12 푸마레이트 염의 종결정을 함유하는 제2 용기에 한방울씩 첨가하였다. 용액 첨가는 1 시간에 걸쳐 상온에서 실시하였고 이후 아세톤(1.0 ml) 및 물(0.1 ml)로 라인 세정하였다. 생성물이 점차로 결정화되었고, 생성되는 슬러리를 상온에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 고형분을 여과하고 아세톤(2 x 2.0 ml)으로 세정하고, 30분 동안 흡인 건조한 후 약 40℃에서 밤새 진공 건조하여 12 푸마레이트 염을 백색 고체(0.96 g, 96% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.54 ? 7.42 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.67 (br. s, 2H), 6.52 (s, 2H [2 H 푸마르산]), 4.16 (br. m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
질량 스펙트럼: 363 [MH]+.
실시예 8:
5-(3-플루오로페닐)-3-우레이도티오펜-2-카르복실산 (S)-피페리딘-3-일아미드 푸마레이트 염(화합물 12 헤미-푸마레이트 염)의 합성
Figure pct00023
메탄올(33.7 ml) 중 12(2.0 g, 5.6 mmol)의 용액에 푸마르산(327 mg, 2.8 mmol)을 첨가하고 생성되는 용액을 약 18℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 12 헤미-푸마레이트 염(5 mg, 0.006 mmol)으로 핵형성하고 약 18∼19℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각하고, 교반을 중지하고 반응물을 이 온도에서 밤새 유지하였다. 생성되는 고체를 여과하고, 메탄올(1 x 2 ml)로 세정하고 필터 상에서 흡인 건조하여 12 헤미-푸마레이트 염을 백색 고체(1.90 g, 80%)로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54 ? 7.42 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.66 (br s., 2H), 6.47 (s, 1H [2 H Fumaric acid]), 4.02 (br. m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.96 (m,1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.58 (m, 2H).
질량 스펙트럼: 363 [MH]+.
본 발명의 다른 실시양태는 본원에 개시된 본 발명의 설명 및 실시를 숙고하면 당업자에게 명백할 것이다. 설명 및 실시예는 예시적으로만 고려되며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 이하의 청구 범위에 의하여 나타난다.

Claims (11)

  1. (a) 2-티오아세트아미드 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 중간체를 생성하는 단계; 및
    Figure pct00024

    (b) 상기 중간체를 더 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00025

    상기 식 중,
    R1은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 R4 기로 임의로 치환된 아릴 고리이고;
    R2는 -NHC(O)NHR5(여기서, R5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에서 선택됨)이며;
    R3는 -C(O)NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 시클로알킬 및 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는데, 단 R6 및 R7은 둘다 H는 아님)이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    Figure pct00026

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물이
    Figure pct00027

    인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-티오아세트아미드 화합물과 화학식 II의 화합물의 반응이 친핵성 염기의 존재 하에 실시되는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-티오아세트아미드 화합물이 전구체의 탈아세틸화에 의하여 인시츄로 형성되는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서, 친핵성 염기가 나트륨 메톡시드, 수산화나트륨, 나트륨 또는 칼륨 에톡시드, 나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드 및 나트륨 t-아밀레이트에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.　　　
  7. 제2항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 푸마레이트 또는 헤미-푸마레이트 염인 것인 방법.
  8. (a) 하기 화학식 VII의 티오펜 중간체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이소시아네이트와 반응시켜 우레이도 중간체를 형성하는 단계;
    Figure pct00028

    (b) 우레이도 중간체를 염기와 반응시켜 우레아 중간체를 형성하는 단계; 및
    (c) 우레아 중간체를 더 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00029

    상기 식 중,
    R1은 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아미도, 아미노, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 R4 기로 임의로 치환된 아릴 고리이고;
    R2는 -NHC(O)NHR5(여기서, R5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴에서 선택됨)이며;
    R3는 -C(O)NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 시클로알킬 및 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는데, 단 R6 및 R7은 둘다 H는 아님)이다.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    Figure pct00030

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 푸마레이트 또는 헤미-푸마레이트 염인 것인 방법.　
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
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